Imp NPTEst Angiologia 5 - Omikron Italia

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atto

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. 3/2

007

NPT NUOVEPROSPETTIVEIN TERAPIA

Comitato Scientifico: Aulisa L, Bizzi B, Caione P, Calisti A, Chiozza ML, Cittadini A, Ferrara P, Formica MM,Ottaviano S, Pignataro L, Pitzus F, Pretolani E, Riccardi R, Salvatore S, Savi L, Sternieri E, Tortorolo G, Viceconte GRegistro del Tribunale di Roma n. 337 dell’1/6/1991 · Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L.353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma · Periodicità quadrimestrale · ©2007 Mediprint S.r.l.

Lanfranco ScaramuzzinoSpecialista in Chirurgia Vascolare, Studio Esculapio Napoli,

Centro CRN Napoli, Ospedale Internazionale Napoli

Rischio trombotico nelpaziente flebopatico:

prevalenza,inquadramento clinico eapproccio terapeutico

L’insufficienza venosa cronica costituisce una condi-zione clinica molto rilevante sul piano epidemiologi-co, socio-sanitario e sulla qualità di vita dei pazienti acausa degli elevati tassi di incidenza, prevalenza, mor-bilità e complicanze. Dal punto di vista epidemiologico, la patologia venosaviene riscontrata nel 50% (Fig.1) della popolazione ita-

liana, se si considerano tutte i quadri clinici, dalle for-me più lievi alla trombosi venosa grave (Figg. 2-7). Ilsesso femminile è inoltre colpito con una frequenzadoppia rispetto a quello maschile.La definizione e la classificazione delle patologie ve-nose riscontrate in ambito clinico sono spesso etero-genee e influenzate dalla tipologia di valutazione dei

Lanfranco Scaramuzzino

Rischio trombotico nel pazienteflebopatico:prevalenza, inquadramento clinico e approccio terapeutico

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In Angiologia

NPT

Figura 1. Frequenza della malattia.

Popolazione generale

Malattiavenosa

50% 50%

Figura 2. Teleangectasie.

Figura 3. Teleangectasie e varicosità reticolari.

Figura 4. Varicosità tronculari e teleangectasie.

segni e dei sintomi manifestati dai pazienti. Ai fini di ri-solvere tale eterogeneità, nel 1994 una commissionecostituita da specialisti provenienti da differenti nazio-ni, ha ipotizzato e realizzato un sistema classificativoinnovativo con l’obiettivo di definire una nuova moda-lità standardizzata di valutazione delle flebopatie. Talesistema è stato denominato CEAP, in quanto si basa suiseguenti criteri: Clinici (C), Eziologici (E), Anatomici(A) e Fisiopatologici (P).Una prima analisi del paziente deve essere effettuataper ricercare la presenza dei fattori che possono predi-sporre all’insorgenza della malattia venosa oppure checontribuiscono allo sviluppo di alcune complicanzequali la trombosi venosa superficiale (TVS), trombosi

venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o ul-cere (Tabb. I,II). Tra i fattori predisponenti un ruolo importante è svoltodalla familiarità. Sinora non è stata dimostrata una tra-smissione genetica della patologia. La presenza di unapredisposizione familiare si riscontra tuttavia nell’85%dei casi di varici agli arti inferiori; nel 22% dei casi lapatologia insorge in pazienti che non riferiscono alcu-na familiarità. Come evidenziato nell’ambito di numerosi studiepidemiologici, l’incidenza delle varici sembrereb-be essere correlata con la gravidanza e con il nu-mero dei parti espletati: da un’incidenza pari al 4-26%, riscontrata nelle donne nullipare, essa aumen-

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Rischio tromboticonel pazienteflebopatico:prevalenza,inquadramentoclinico e approccioterapeutico

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Figura 5. Varici. Figura 6. Varici.

ta fino al 10-63% nelle donne che hanno avuto figli.Un ulteriore fattore clinico da prendere in considerazio-ne è il peso corporeo. Infatti, i soggetti in sovrappeso,

soprattutto se di sesso femminile e residenti in aree civi-lizzate, sono maggiormente affetti da IVC e da malattiavaricosa rispetto a soggetti di peso normale: la preva-lenza varia dal 25 ad oltre il 70% (in entrambi i sessi) nelprimo gruppo rispetto al 16-45 % del secondo.Le manifestazioni cliniche e le complicanze della pato-logia venosa sono molteplici e variano in funzione dialcune caratteristiche del paziente.La presenza di vene varicose si riscontra maggiormen-te nella fascia di età compresa tra i 30 e i 40 anni; è in-fluenzata dall’ortostasi in misura del 40% e dai viaggiquotidiani per il 60%.Complessivamente l’edema e la comparsa di lesionitrofiche, l’iperpigmentazione e l’eczema, che costitui-scono le manifestazioni di malattia venosa, si osserva-no dal 3 all’11% della popolazione.L’edema si associa all’ortostasi per il 45%, all’obesitàper il 55% e alla sedentarietà per il 92%. Le discromie ele ulcere si manifestano in modo caratteristico nei pa-zienti con età maggiore di 60 anni e con pregressi epi-sodi tromboflebitici (84% dei casi); esse sono inoltrefortemente influenzte dalla familiarità.Le ulcere venose in fase attiva si riscontrano in circa lo0,3% della popolazione adulta occidentale e con unaprevalenza complessiva di ulcere attive e guarite pariall’1%; nel sottogruppo di soggetti con età superiore a70 anni, la prevalenza di ulcere venose sale al 3%.Nell’ambito della patologia venosa,è inoltre importantevalutare il rischio e gestire la possibile insorgenza dicomplicanze, quali la trombosi venosa, sia superficialeche profonda,e il tromboembolismo.La tromboflebite superficiale rappresenta una delle

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• Familiarità

• Pillola

• Vita sedentaria e lavoro

• Errori dietetici e sovrappeso

• Ambienti surriscaldati

Tabella I. Principali fattori predisponenti all’insuffi-cienza venosa, varici, ulcere, varici reticolari e ca-pillari (telangectasie).

• Sport agonistico

• Gravidanza

• Traumi

• Interventi chirurgici

Tabella II. Principali fattori scatenanti per insufficien-za venosa, varici, capillari, flebiti, trombosi ecc.

Figura 7. Trombosi venosa profonda.

complicanze più frequenti della malattia venosa. In ef-fetti, il 70% delle tromboflebiti superficiali che interes-sano gli arti inferiori insorge nel contesto di una flebo-patia cronica varicosa. La tromboflebite superficiale siosserva nel 50% circa dei pazienti affetti da vene vari-cose e, in particolare, nel 30-44% dei casi di varici lo-calizzate alle vene safeniche. La tromboflebite potreb-be inoltre costituire la spia di importanti patologie sot-tostanti, quali una malattia neoplastica o di malattia diBehçet (Tab. III).Tra i fattori di rischio, la gravidanza rappresenta un fat-tore predisponente non solo alla TVP, come comune-mente considerato, ma frequentemente anche allatromboflebite superficiale.

La sede maggiormente interessata è la safena interna alivello della faccia mediale del ginocchio e del terzomedio di coscia; più raramente sono coinvolte la venagrande safena a livello della faccia mediale del polpac-cio e la piccola safena (Figg. 8-11). Clinicamente si os-servano un’area cutanea edematosa e arrossata in cor-rispondenza del tratto venoso trombizzato, una celluli-te reattiva che può estendersi anche in profondità e unindurimento lungo il vaso interessato spesso apprez-zabile alla palpazione. Con una frequenza più rara, la tromboflebite su-perficiale può localizzarsi in altri distretti quali lavena toracica laterale (nella malattia di Mondor), lavena dorsale del pene, le vene dell’avambraccio

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Figura 8. Tromboflebite di safena interna.

Quadri clinici Isolata Recidivante

- Varicoflebite •

Tromboflebiti da anomalie della coagulazione e della fibrinolisi- Paraneoplasticche • •

- Gravidanze • •

- Da contraccetivi orali • •

Tromboflebiti da anomalie dell’endotelio- Malattie di Buerger •

- Malattie di Bençet •

- Malattia di Mondor •

Tromboflebiti da lesione dell’endotelio- Meccaniche •

- Chimiche •

- Settiche •

Tabella III. Caratteristiche cliniche delle tromboflebitisuperficiali.

Vena malata

Vena safena

(nelle tromboflebiti suppurative da cateterismo).La tromboflebite superficiale, oltre a costituire unacomplicanza della patologia venosa, può insorgere an-che su una vena precedentemente sana.Anche se la patologia viene considerata benigna, dalleevidenze pubblicate in letteratura emerge come l’evo-

luzione di una tromboflebite superficiale in trombosivenosa profonda e in embolia polmonare rappresentiuna evenienza tutt’altro che rara.Sulla base di queste considerazioni, si ritiene op-portuno sostituire la terminologia “tromboflebitesuperficiale” a favore della definizione “trombosivenosa superficiale” (TVS) che meglio illustra lastretta correlazione esistente tra queste due condi-zioni. Si calcola, infatti, che l’esistenza di una pre-cedente TVS si associata a una probabilità di svi-luppare una TVP oltre 4 volte superiore a quellaosservabile nella popolazione normale (odd ratio4,32; IC 1,76-10,61) (Tab. IV).Dal punto di vista fisiopatogenetico, affinché si deter-mini un evento tromboflebitico è necessaria l’attiva-zione del sistema emocoagulativo (Fig. 12) con suc-cessiva formazione del trombo. Nell’attivazione dellacoagulazione è necessario l’intervento di tre elemen-ti, che agiscono da soli oppure in associazione (tria-de di Virchow):1) lesione endoteliale;2) stasi circolatoria;3) ipercoagulabilità ematica.

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Figura 9. Trombosi safenica in corrispondenza dellacrosse.

Figura 11. Materiale trombotico asportato.

Figura 10. Esposizione della safena trombizzata.

La lesione endoteliale costituisce uno dei fattori piùimportanti da un punto di vista fisiopatologico ed epi-demiologico. L’endotelio è caratterizzato da proprietàsia pro-coagulative che anticoagulanti. La lesione en-doteliale porta a diverse conseguenze: esposizione delcollagene sub-endoteliale con conseguente aggrega-zione piastrinica, liberazione del fattore tissutale chedetermina attivazione della via emocoagulativa estrin-seca, deplezione locale di prostaciclina e ridotta pro-duzione di attivatore del plasminogeno. La lesione en-doteliale non deve necessariamente essere di tipomorfologico, ma è sufficiente anche una alterazionefunzionale dello stesso endotelio, soprattutto in parti-colari condizioni quali infezioni, stress, diabete, iperli-pemia, fumo. In tali condizioni infatti si può determi-nare una riduzione delle proprietà antitrombotiche en-doteliali, quali una riduzione della produzione ditrombomodulina che, legandosi alla trombina la tra-sforma da potente coagulante e pro-aggregante ad an-ticoagulante, tramite l’attivazione della proteina C conpredisposizione alla trombosi.Per quanto concerne la stasi, il ritorno venoso vieneassicurato principalmente dal movimento del piededurante la deambulazione e dalle pompe muscolo-ve-nose della gamba e della coscia. Il malfunzionamento

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Plate, 1985 4/28 14 Flebografia

Bergqvist, 1986 9/56 16 Flebografia

Prountjos, 1991 11/57 19,6 Flebografia

Skillman, 1990 5/42 12 Ecodoppler

Lutter, 1991 53/186 28 Ecodoppler

Jorgensen, 1993 10/44 23 Ecodoppler

Barellier, 1993 38/106 36 Ecodoppler

Blumenberg, 1996 20/232 8,6 Ecodoppler

Buonamoux & Reber-Wasem, 1997 31/551 5,6 Ecodoppler

Tabella IV. Sviluppo di trombosi venosa profonda (TVP) in corso di trombosi venosa superficiale (TVS).

Autore N % Metodica strumentale adottataper l’individuazione della TVP

Figura 12. Fisiopatologia della tromboflebite super-ficiale.

Alterazioni della viscosità

NeoplasieGravidanza

Traumi

Anomalie coagulazioneAnomalie fibrinolisi

OrmoniSepsi/infiammazione

VariciAlterazioni

emoreologiche

BechetBuergerMondor

Fattori iatrogeniSepsiVarici

Stasi Ipercoagulabilità

Trombosi

Lesioneendoteliale

Infiammazione=Tromboflebite

di questi meccanismi può favorire o accentuare la stasivenosa creando le condizioni favorevoli per lo svilup-po di una trombosi venosa superficiale. In questo con-testo la suola plantare, ossia il reticolo venoso compre-so tra la cute e l’arco osteo-articolare del piede rivesteun ruolo fondamentale in quanto tale struttura insiemealle pompe muscolo venose, alla stregua di un secon-do cuore è in grado di esplicare uno spiccato effettopropulsivo diretto verso il sistema venoso superficialee profondo (Fig. 13). È pertanto facilmente comprensi-bile come alterazioni posturali, quali il piattismo plan-tare, possano accentuare la stasi venosa e favorire lacomparsa di TVS. Inoltre quando il flusso ematico è la-minare gli elementi figurati del sangue tendono a oc-cupare la parte centrale del vaso mentre la stasi e ilflusso turbolento favoriscono il contatto tra endotelioe piastrine. Si viene pertanto a creare una situazionefavorente la trombosi.Il ruolo dell’ipercoagulabilità è sicuramente indiscussonel caso di deficit congenito di antitrombina III e diproteina C. Studi recenti dimostrano, inoltre, che inmolti casi di trombofilia a carattere familiare si può ve-rificare una resistenza all’azione anticoagulante della

proteina C attivata, dovuta a una mutazione del fattoreV; in seguito a tale mutazione il fattore V, conserva lesue proprietà coagulanti ma è reso inattaccabile daparte della proteina C attivata. Nella tabella V, sono illustrate le principali condizioni,acquisite o geneticamente determinate, che comporta-no nell’organismo uno stato di trombofilia.I momenti clinici della tromboflebite sono quindicaratterizzati dalla formazione del coagulo e dallostato infiammatorio della parete della vena e deitessuti circostanti.La patologia venosa trombotica può complicarsi e fa-cilitare l’insorgenza della embolia polmonare: dalcircolo superficiale infatti, i frammento del trombopossono passare al circolo profondo e successiva-mente, tramite le vene iliaca e cava, raggiungere lasezione destra del cuore e localizzarsi al distretto

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Figura 13. Reticolo venoso tra la cute e l’arco osteoarti-colare del piede.

• Difetti di proteina C

• Difetti di proteina S

• Difetti di antitrombina

• Resistenza alla proteina Cattivata (fattore V Leiden)

• Mutazione G20210A delgene della protrombina

• Iperomocisteinemia moderata (perlopiù da omozigosi per la mutazione C-T677 del gene della MTHFR*)

• Difetti combinati

• Disfibrinogenemie

• Difetti di plasminogeno

*Metilene tetraidrofolato reduttasi

• Gravidanza e puerperio

• Interventi chirurgici/traumi

• Immobilizzazione prolungata

• Neoplasie

• Infezioni

• Obesità/stasi venosa cronica/scompenso cardiaco

• Assunzione di estroprogestinici

• Anticorpi antifosfolipidi

• Sindrome nefrosica

• Malattie mieloproliferative

• Sindromi da iperviscosità

• Emoglobinuria parossistica notturna

• Anemia a cellule falciformi

• Plastinopenia da eparina (HIT tipo II)

Tabella V. Stati trombofilici.

Trombofilie genetiche Trombofilie acquisite

polmonare tramite l’arteria polmonare e i suoi rami.Le condizioni cliniche ed epidemiologiche che favo-riscono il rischio di tromboembolismo sono molte-plici e comprendono un pregresso episodio di trom-boembolia venosa, l’immobilità prolungata, la pre-senza di neoplasie, un’età avanzata (>65 anni) e lapresenza di vene varicose (Fig. 14). La terapia della tromboflebite non può prescindere dalquadro eziopatogenetico e clinico. L’obiettivo prima-rio del trattamento deve essere la riduzione di esten-sione del coagulo, la risoluzione dello stesso e il con-trollo dello stato infiammatorio. Andrà trattata o rimos-sa la noxa patogena causale (ormonale, settica, trau-matica, altra patologia). La malattia varicosa, se re-sponsabile della tromboflebite dovrà essere debita-mente trattata con l’opportuna terapia chirurgica, lascleroterapica e la terapia elastocompressiva.Per molto tempo la TVS è stata trattata con strategie

differenti: antinfiammatori non steroidei in associazio-ne con elastocompressione, cortisone nei casi più gra-vi, trombectomie nei pazienti con dolore intenso,stripping della safena o legatura della safena alla cros-se nelle tromboflebiti ascendenti e molto vicine allacrosse per scongiurare una migrazione al profondo.La somministrazione di antiflogistici non steroideipuò avere un razionale in quanto questi farmaci at-traverso la loro azione analgesica e antinfiammatoriapossono accelerare il riassorbimento della flogosiperivenosa e ridurre quindi la sintomatologia del pa-ziente; secondo alcuni autori inoltre vanno conside-rati gli importanti effetti antiaggreganti di questa ca-tegoria di farmaci.Studi recenti hanno comparato l’uso di farmaci anti-trombotici con la legatura safenica alla crosse nelleTVS senza TVP al fine di evitare l’insorgenza di com-plicazioni tromboemboliche. Il più importante tra que-

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Figura 14. Fattori di rischio per tromboembolismo.

25

20

15

10

5

0

Even

ti tr

ombo

embo

litici

(%)

Età>65 anni

Immobilità Neoplasie PregressoTEV

Obesità Venevaricose

Estro-progestinici

Insufficienzarespiratoria

cronica

Scompensocardiacocronico

sti è lo studio STENOX condotto su 427 pazienti, cheha preso in considerazione anche un gruppo di con-fronto trattato con placebo per una durata di 10 giorni

e che ha dimostrato la superiorità dell’utilizzo di epari-ne a basso peso molecolare (LMWH), quali l’enoxapa-rina, somministrate a dosi profilattiche. Altri due im-portanti trial hanno comparato la LMWH con antin-fiammatori non steroidei ed entrambi i risultati eranoin favore delle LMWH.Numerosi recenti studi hanno dimostrato una riduzio-ne delle manifestazioni cliniche e un miglioramento deidati strumentali in pazienti affetti da trombosi venosaprofonda e sindrome postflebitica che venivano trattaticon sulodexide (glicosaminoglicano), farmaco ad azio-ne antitrombotica (Fig.15) .Errichi et al., in uno studio pubblicato su Angiologynel maggio 2004, effettuato su 405 pazienti affettida TVP concludono che il sulodexide è risultato ef-ficace nel ridurre gli eventi trombotici ricorrentinei pazienti a rischio medio-elevato. Uno studio diCospite et al., concludeva che il trattamento consulodexide induce una costante, rapida e significa-tiva remissione dei principali sintomi e segni dellepatologie venose. Pinto inoltre ha posto a confron-to due gruppi di 30 pazienti affetti da trombosi ve-nose distali: un gruppo è stato trattato con sulo-dexide e l’altro con HMWH. Entrambi i trattamentihanno mostrato un’efficace attività antitromboticacon riduzione dei livelli alterati di fibrinogeno euna rapida scomparsa dei sintomi e segni clinicidella trombosi (arrossamento, ipertermia dolore ededema) già dopo il decimo giorno di trattamento.Tutti gli studi segnalano infine una maggiore tolle-rabilità del trattamento con sulodexide che vienesomministrato per via orale.Il sulodexide risulta quindi ideale, oltre che nel tratta-mento a medio e lungo termine della TVS, anche nelprevenire episodi ti trombosi venosa superficiale neipazienti affetti da vene varicose e nel ridurre la ricor-renza degli episodi trombotici.

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Figura 15. Sulodexide: attività antitrombotica (da: Bi-chenan M.R. 1994; Iacoviello L. 1996; Andriuoli G.1984; mod.).

Via intrinseca Via estrinseca

Xa ATIIISulodexide

Eparina b.p.m.Eparina

• Inibizione dellatrombina libera

•Prevenzione dellaformazione del trombo

IIaTrombina

LiberaATIII Eparina

IIaTrombina

LegataHCII Sulodexide

Dermatano

• Inibizionedella trombinalegata al trombo

• Inibizione della crescitadel trombo

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Anno XVII - n. 3/2007 - settembre-dicembreReg. del Trib. di Roma n. 337 del 1/6/1991Poste Italiane S.p.A - Spedizione in Abbonamento PostaleD.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46)art. 1 comma 1 DCB - RomaPubblicazione quadrimestrale

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