Il test per la ricerca dell’HPV:

prospettive di utilizzo nello screening

Manuel Zorzi

Registro Tumori del Veneto - IOV

Riunione annuale screening citologico

Padova, 12 novembre 2008

Regione del VenetoIstituto Oncologico Veneto

Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico

www.gisci.it

Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV nello screening del

cervicocarcinoma

• triage delle ASC-US

• triage delle LSIL in donne > 35 anni

• come indicatore di recidiva post-terapia nelle lesioni CIN2 – CIN3

Utilizzo del test per la ricerca dell’HPV come test di screening

Pubblicazione dei risultati di due trial randomizzati

controllati che hanno paragonato la performance del

test per l’HPV con quella del pap test tradizionale.

- studio olandese

- trial svedese

Risultati preliminari del trial multicentrico italiano NTCC.

I dati definitivi saranno disponibili a fine 2008.

• 17.155 donne di età 29-56 anni

• follow up di 5 anni

Lesioni diagnosticate all’arruolamento

HPV PapSensibilità

Relativa (IC 95%)

CIN 2+ 98 63 1.56 (1.14-2.13)

CIN 3+ 68 40 1.70 (1.15-2.51)

Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e Sensibilità Relative per round di screening

Bulkmans, Lancet 2007.

Lesioni diagnosticate al re-screening

HPV PapSensibilità

Relativa (IC 95%)

39 74 0.53 (0.36-0.78)

24 54 0.45 (0.28-0.72)

Lesioni diagnosticate all’arruolamento

HPV PapSensibilità

Relativa (IC 95%)

CIN 2+ 98 631.56 (1.14-

2.13)

CIN 3+ 68 401.70 (1.15-

2.51)

Trial olandese. Diagnosi di CIN2+ e CIN3+ e Sensibilità Relative per round di screening

Lesioni diagnosticate al re-screening

HPV PapSensibilità

Relativa (IC 95%)

39 740.53 (0.36-0.78)

24 540.45 (0.28-0.72)

Totale lesioni HPV Pap

CIN2+ 137 137

CIN3+ 92 94

Rischio di anomalie cervicali

in donne HPV+ e citologia negativa

La maggioranza delle donne con test HPV+ in uno screening di popolazione hanno una citologia normale. Cosa succede negli anni successivi?

Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a

Tra le HPV + e citologia negativa

Pap test anormale entro 5 anni: giovani 18%, anziane 24%

CIN 3 o Cancro entro 10 anni: giovani 14%, anziane 21%

Conclusione: un test HPV+ ha un’alta predittività per lesioni citologiche di alto grado anche se la citologia è risultata negativa

Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006

Rischio di anomalie cervicali

in donne HPV- e citologia negativa

Popolazione studiata 7200 donne 22-32a e 1300 donne 40-50a

VPN per CIN2+ a 5 anni

99% nella coorte giovane e

99.6 % nella coorte anziana

Kjaer S et Al – Cancer Res 2006; 66: (21). Nov 2006

Dillner J. BMJ. 2008 Oct 13.

Incidenza cumulativa

I.C. 95%

HPV - 0.27% 0.12-0.45

PAP - 0.97% 0.53-1.34

PAP -

a 3 anni

0.51% 0.23-0.77

Studio di coorte europeo. Incidenza di casi CIN 3+

a 6 anni dal test negativo (n=24.295)

Convenzionale (Pap test)

Sperimentale (HPV)

Arruolate 24093 24565

Invii a colposcopia 3.4% 7.8%

Sensibilità relativa per CIN2+

25-34 anni 1 1.63

35-60 anni 1 3.50

VPP per CIN2+ 25-34 anni 8.9% 7.2%35-60 anni 9.0% 8.0%

Studio NTCC - fase 2 (25 – 60 anni)

Test di screening HPV

Test di screening HPV

NEGATIVORipetizione a 3 anni o +

NEGATIVORipetizione a 3 anni o +

POSITIVOCitologia

POSITIVOCitologia

NEGATIVAHPV e Citologia a 1 anno

NEGATIVAHPV e Citologia a 1 anno

≥ ASCUSColposcopia

≥ ASCUSColposcopia

Test HPV di primo livello con triage citologico

75%

Test HPV di primo livello con triage citologico

Razionale

1. Test più sensibile per primo:

NON SI PERDONO LESIONI

2. Test più specifico per secondo:

NON SI TROVANO LESIONI IN PIU’

PERO’

SI IDENTIFICANO DONNE A RISCHIO

AUMENTATO (HPV+, PAP-)

50% lesioni in più

COMUNICAZIONE

1. Riduzione degli invii a colposcopia

2. No sovradiagnosi

3. Possibilità di allungare l’intervallo di screening

4. Virtuale assenza di doppio test inadeguato

(riduzione della perdita di compliance)

Test HPV di primo livello con triage citologico

Quale screening in era vaccinale?

Se il vaccino funziona, si dovrà continuare a screenare?

• Il vaccino è registrato da 9 a 26 anni.

Per le donne ≥ 27 anni l’unica prevenzione possibile è lo screening. Esisterà quindi una popolazione target dello screening per oltre 30 anni.

• Il vaccino copre i due ceppi responsabili del 70% dei cancri invasivi. Lo screening triennale offre una protezione di più dell’80%. Passare al solo vaccino porterebbe a un aumento del rischio di cancro invasivo del 33%.

• Anche le donne vaccinate dovranno essere screenate. Come e quanto deve essere valutato.

P.Giorgi Rossi 2007

SCREENING CON IL PAP TEST IN UNA POPOLAZIONE NON VACCINATA

CIN2+

Si No Totale

+ PAP TEST

-

Totale 20.000

Dei 672 vetrini classificati come positivi, quelli con

lesione CIN2+ sono 75 (VPP = 11,2%)

PARAMETRIsensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 5 x 1000

100 19.900

75

25

597

19.303

672

SCREENING CON IL PAP TEST IN UNA POPOLAZIONE VACCINATA

CIN2+

Si No Totale

+ PAP TEST

-

Totale 20.000

Dei 636 vetrini classificati come positivi, quelli con

lesione CIN2+ sono 37 (VPP = 5,8%)

PARAMETRIsensibilità 75%, specificità 97%; proporzione di malate (CIN2+): 2.5 x 1000

50 19.950

37

13

599

19.351

636

PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA CITOLOGIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE

- Lavoro più noioso con calo dell’attenzione e del rigore: perdita di casi. Aumento dei falsi negativi e riduzione della sensibilità

- Maggior peso a lesioni reattive/infiammatorie: aumento dei falsi positivi e riduzione della specificità

- Ulteriore peggioramento del VPP

- Invii a colposcopia pressoché invariati (636 vs 672)

Riduzione progressiva della prevalenza di anomalie alla citologia

PEGGIORAMENTO DELLA QUALITA’ DELLA COLPOSCOPIA DOVUTO ALLA VACCINAZIONE

• peggiore VPP della citologia: casistica a

bassa prevalenza di lesioni

aumento del sovratrattamento

• quadri colposcopici da HPV non-16 sono di più difficile interpretazione ed a concordanza più bassa

1. Popolazione vaccinata a ridotta prevalenza di malattia

riduzione del VPP della citologia

2. Test HPV: protezione più durevole

intervallo di screening più lungo

minor n° di test nella vita

minor rischio di sovratrattamento

3. Triage citologico: popolazione HPV+ a maggior rischio

aumento del VPP della citologia

Il nuovo contesto

Casi osservati°

(no vaccino)

Screenate 24661

HPV+ (tutti i tipi) 1942 (7.9%)

CIN3+ 59

CIN2 78

CIN1 236

Negative 1440

° Ronco G. JNCI 2008;100:492-501. * Clifford. Lancet 2008;991-8.

EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING CON IL TEST HPV

Quota dovuta a

HPV 16/18*

52.1%

35.2%

30.0%

27.3%

Casi attesi nelle

vaccinate

1291 (5.7%)

28

51

165

1047PPV per CIN2+: 6,1%

PPV per CIN2+: 7,5%

EFFETTO DELLA VACCINAZIONE SULLO SCREENING CON IL TEST HPV

ULTERIORE RIDUZIONE DEL PPV

Storia naturale della malattia:

- la probabilità di progressione delle

infezioni da HPV non 16/18 è inferiore

STRATEGIE PER AUMENTARE IL VPP DEL TEST HPV NELLE VACCINATE

- triage citologico dei casi HPV+

- allungare ulteriormente l’intervallo di

screening

- alzare la soglia di positività al test

- utilizzare markers prognostici molecolari

per il triage

QUANTO AUMENTARE L’INTERVALLO DI SCREENING NELLE VACCINATE?

OBIETTIVO

Aumentare la prevalenza di malattia (lesioni di alto grado da HPV non 16/18)

- aumento del VPP

- riduzione n° test nella vita

e sovratrattamento

RISCHIO

Aumento dei cancri di intervallo

QUANTO AUMENTARE L’INTERVALLO DI SCREENING NELLE VACCINATE?

RAZIONALE

Storia naturale della malattia:

- HPV 16 è il più rapido nell’indurre la

trasformazione neoplastica

- HPV 16 e 18 sono responsabili dell’80%

degli AdK = parte rilevante dei cancri di

intervallo

Kotaniemi-Talonen L. Int J Cancer. 2008 Sep 12.

Test Positivity and Detection Numbers and Rates by Screening Test and Histological Lesion

CIN2+ CIN3+

Conventional cytology(N = 21,446)

n RR n RR

58 1.00 20 1.00

HPV test, rlu ratio cutoff (N = 18,438)

1.00

n RR n RR

77 1.54 22 1.28

2.00 77 1.54 22 1.28

3.00 77 1.54 22 1.28

5.00 73 1.46 21 1.22

10.00 70 1.40 20 1.16

Distribution of women according to HPV DNA and histology results (n=24661)

Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501

Distribution of women according to HPV DNA and histology results (n=24661)

Ronco G. J Natl Cancer Inst 2008;100:492–501

18% degli HPV+

Basate sul riconoscimento di cambiamenti associati all’oncogenesi, piuttosto che sull’infezione:

- P16-INK4A

- HPV mRNA

- markers dell’integrazione dell’HPV

- markers di metilazione

- anomalie cromosomiche

Nuove tecnologie a maggiore specificità

- intervalli più brevi

- utilizzo di un singolo test

- difficoltà a distinguere tra vaccinate e non

La difficile coesistenza con i Pap test spontanei

Goldhaber-Fiebert JD. JNCI. 2008;100(5):308-20

- copertura vaccinale inadeguata (<25%)

- riduzione del ricorso al Pap test (>30%)

- impatto negativo sul controllo del tumore della

cervice uterina

ALARM

Inadeguatezza della copertura vaccinale e/o dell’accesso allo

screening

Kim JJ. Vaccine 26S (2008):K76-86.

- se la copertura vaccinale nelle pre-adolescenti è a

carico della fascia a maggior adesione allo

screening, benefici marginali della vaccinazione

sullo screening pressoché inesistenti

- disparità di salute (incidenza e mortalità da

cancro) possono aumentare o ridursi fortemente

ALARMDisequità della copertura vaccinale

e dell’accesso allo screening

Tipizzazione virale

Discriminazione di HPV16/18 dagli altri tipi virali:

- sorveglianza epidemiologica sulle vaccinate

- follow up più stretto

Distinzione tra infezioni persistenti e subentranti

Sorveglianza epidemiologica della popolazione:

- prevalenza dell’infezione

- distribuzione dei tipi virali, fenomeni di rimpiazzo

CONCLUSIONI

- integrazione tra vaccinazione e screening

secondo criteri di qualità ed efficienza

- distinzione tra vaccinate e non

- introduzione di vaccini multivalenti: doppia

popolazione di vaccinate

- vaccinazione di giovani adulte HPV- a

bassa adesione allo screening

Campagna di vaccinazione anti HPV nel Veneto

il Veneto ha proposto a partire dal 1 Gennaio 2008,

l’offerta attiva e gratuita del vaccino anti-HPV alle ragazze nel corso del dodicesimo anno di vita - coorte 1996 e coorte 1997(dal compimento degli 11 anni fino al compimento dei 12 anni):

vaccino somministrato prima dell’inizio dell’attività sessuale protezione elevata prima di un eventuale contagio con il virus HPV

ragazze che frequentano la scuola dell’obbligo facilita l’offerta attiva anche a gruppi a rischio difficili da raggiungere.

La somministrazione del vaccino La vaccinazione anti-HPV verrà erogata attraverso le strutture delle

Aziende ULSS deputate alla somministrazione delle vaccinazioni.

Le utenti di altre coorti che lo richiedano (sotto i 26 anni), possono vaccinarsi presso i Servizi Vaccinali con pagamento di un prezzo agevolato (circa 50% del prezzo di mercato) di 105 euro a dose.

Età target della vaccinazione a cavallo tra infanzia ed età adulta

Importante ruolo nella promozione della vaccinazione:operatori sanitari dei DPpediatri di famigliamedici di medicina generaleginecologi.

Obiettivi di copertura del programma di vaccinazione

Raggiungimento di una copertura >95%, con tre dosi di vaccino, entro i cinque anni dall’inizio del programma di

vaccinazione

Es: per le ragazze nate nel 1996, che saranno invitate

attivamente alla vaccinazione nel 2008, la copertura vaccinale

sarà valutata al 31 dicembre 2009.

Avvio campagna vaccinale (dati del Servizio Sanità Pubblica e screening Regione Veneto)

AULSS Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Set Ott Nov Dic

1                        

2                        

3                        

4                        

5                        

6                        

7                        

8                        

9                        

10                        

12                        

13                        

14                        

15                        

16                        

17                        

18                        

19                        

20                        

21                        

22                        

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

%

coorte 1996 coorte 1997

% invitate al 31.07.2008

Adesione alla vaccinazione anti-HPV (al 31.07.2008)

Coorte 1996

81,0

020406080

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Med

ia R.

%