IL RISCHIO CARDIORENALE ELA SUA PROGRESSIONE:

LA SFIDA FUTURA DELLANEFROLOGIA

MANTOVA 05-03-2005

Gherardo Buccianti

• ESH-ESC 2003

• JNC7 2003

– Stratificazione del rischio cardiovascolare.Le nuove linee guida hanno funzione nonsolo prescrittiva ma soprattutto educativa

• K/DOQI CKD Classification– AJKD 2003

Prevalenza dell’IRC

0,1 %

0,2 %

4,3 %

3,0 %

3,3 %

30 - 59

60 - 89

> 90

15 - 29

<155

3

2

4

1

0,1 %

0,2 %

4,3 %

3,0 %

3,3 %

30 - 59

60 - 89

> 90

15 - 29

<155

3

2

4

1NKF-K/DOQINKF-K/DOQI

ESRD

IRC

Albuminuria

Microalbuminuria

CHF

CVE

CAD, LVH,Ispessimentointimale

Età, ipertensione, Diabete, obesità Malattia CV

Sarnak et al AJKD 2000

PROBABILI IPOTESI PATOGENETICHE

• La malattia renale e quella vascolare hanno simili meccanismiemodinamici e metabolici di progressione, in presenza di duepatologie non correlate

• La malattia renale precede e peggiora quella vascolare tramitel’accumulo di AGEs, attivanti numerosi fattori di crescita einducenti disfunzione endoteliale e aterosclerosi

• La patologia vascolare accelera quella renale inducendoipertensione glomerulare e conseguente progressione

• Meccanismi fisiopatologici comuni alle due patologie conducono auna combinazione delle tre ipotesi. La prevalenza di ciascunfattore fisiopatologico sull’altro determinerà la velocità diprogressione di una delle due patologie.

CARDIO-RENAL CONNECTIONMacIsaac RJ et alCurrent Opinion inNephrology, 2004

PROBABILI IPOTESI PATOGENETICHE

ECFV, CO, MAP, HEMODYNAMIC CONTROL

RENALFAILURE

HEARTFAILURE

CARDIO-RENAL CONNECTION

NO/ROS BALANCE

SYMPNERVOUSSYSTEM

RAS INFLAM

IRC E MORTALITA’

0,1 %

0,2 %

4,3 %

3,0 %

3,3 %

30 - 59

60 - 89

> 90

15 - 29

<155

3

2

4

1

RR=1.2

RR=3.2

RR=5.9

RR Globale RR cardiovascolare

RR=1.4

RR=2.8

RR=3.1

Go AS et al (mod) N Engl J Med 2004

Livelli di creatinina serica normale-alta e rischio CVnell’ipertensione: lo studio PIUMA

Follow-up, anniSchillaci G. et al., Arch Intern Med 2001

Q1 creat. s. (≤ 0.94 m; ≤ 0.79 f) Q2 creat. s. (0.95-1.04 m; 1.05-1.17 f) Q3 creat. s. (1.05-1.17 m; 0.87-0.95 f) Q4 creat. s. (≥ 1.18 m; ≥ 0.96 f)

0.9

0.8

0.6

0.5 (%) E

vent

i CV

per

pazi

ente

-ann

o

Sopr

avvi

venz

a se

nza

even

ti C

v

1

0.7

00 2 4 6 8

Q1

Q2

Q3

N= 1829, p < 0.003 con il test log-ranghi

Quartili di creatinina sierica

p < 0.05 Q1vs Q4

0

1

2

3

4

10

Q41 2 3 4

RR 1.30 (C.I. 1.07-1.59), p 0.01 per ogni 0.23 mg/dL ↑ Creat. S.

Corretto per età, sesso, fumo, colesterolo, LVH, protU, BP, Tx

La disfunzione renale lieve comporta un aumento dellamortalità CV nella popolazione generale:

lo studio Hoorn

RMA Henry et al., Kidney Intern 2002

RR di CVD (indipendentemente da PA, Htn, diabete, Hcyst.) :

•1.49 (CI 1.28- 1.73) per ogni ↑ di SD in creat. s.

•1.47 (CI 1.04- 2.08) per ogni ↓ di SD clear. creat.Formula di Cockroft-Gault

(140-età)*peso corporeo/(creat.*72)* .85 se disesso femminile

•1.77 (CI 1.33- 2.34) per ogni ↓ di SD clear. creat.Formula di Levey

170* (creat.) -0.999 * (età) –0.176 * (urea) -0.170 * (alb) 0.318 * 0.762 se di sesso femminile

95

90

Prop

orzi

one

di p

z se

nza

mor

te C

V

100

850 2 4 6 8

Follow-up, anni

N= 631,

età 64±7, creat. S. basale 91.7±19 umol/L;

Tertile Superiore, GFR > 72.2

Tertile medio, 63.4 <GFR ≥72.2

10

Tertile inferiore, ≤63.4

p <0.001

0

10

20

30

La disfunzione renale lieve è un forte fattore di rischio CV:lo studio HOT

Eve

nti /

100

0 pa

zien

ti-an

no

Mod

ifica

to d

a R

uilo

pe L

M, J

ASN

200

1

RR= 2

P < 0.001RR= 2.9

P < 0.0001RR= 3.2

P < 0.001

Eventi CV maggioriMortalità CV Mortalità Totale

Creat. S < 1.5 Creat. S > 1.5

Tutti i dati sono aggiustati per PA, età, sesso, fumo, precedente rischio CV, diabete, colesterolo totale.

Clear. Cr. > 60 Clear. Cr. < 60RR= 1.6

P < 0.001RR= 1.8

P < 0.001

RR= 1.6

P < 0.001

n= 18597

0

10

20

0

10

20

30

40

50

1 2 3 4

Eve

nts p

er 1

000

patie

nts y

ears

3238 37

49

STUDIO HOPE

<0.93 0.93-1.08 1.09-1.22 >1.22

Mann JFE et al, KI 2003

OUTCOMES OF PATIENTS WITH ANDWITHOUT CKD

62.5

30.6

15.9

51.1

34.9

17.8

8.6

23.1

0

10

20

30

40

50

60

70

CKD (n= 759) non CKD (n= 3519)

composite

Cardiac

Stroke

Mortality

%

Pl creat= 1.39±0.4 Pl creat= 0.86±0.19

Weiner DE et al AJKD 2004

36.410.59 173HOPE

29.13.16 321INSIGHT

12.32.518 790HOT

Clear. Creat.(< 60-70 ml/min) %

Creatinina Sierica(> 1.5, m; > 1.4 f) %N

Prevalenza della disfunzione renale lieve nelpaziente iperteso

Prevalenza di microalbuminuria nei pazienticon ipertensione arteriosa

Mod da Diercks et al Can J Cardiol 2002; 18: 525-35

38

29

33,7

6,7 6,14,1

19,9

0

10

20

30

40

Bigazzi, 1992 Calvino,1999

Grandi, 2000 Pontremoli,1997

Palatini, 1996 Jensen, 1997 media*

Albuminuria e rischio CV nell’ipertensioneessenziale: lo studio LIFE

Ris

chio

Rel

ativ

o

End-point composito: mortalità CV e globale, ictus e IMA

Modificato da Wachtell K et al. Ann Intern Med 2003

0,5

1,5

2,5

3,5

n= 7143 pazienti non diabetici

Decili di ACR1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Proteinuria come fattore predittivo di eventicardiovascolari nel DM tipo 2

0.9

0.8

0.6

0.5

Inci

denz

a (%

)

Sopr

avvi

venz

a se

nza

even

ti C

V

1

0.7

00 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Mesi

AB

C

Totale: p < 0.001

A: U-Prot < 150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot > 300 mg/L

Miettinen H et al. Stroke 1996;27:2033-2039.

Ictus Coronaropatie

p < 0.001

0

10

20

30

40

LA PRESENZA DI ALBUMINURIA, ESPRESSIONE DIUNA PERDITA DELL’INTEGRITA’ DELLA BARRIERA

EMATOURINARIA, INDICA UNA LESIONEMICROVASCOLARE, ESPRESSIONE DI DANNO

ALL’AUTOREGOLAZIONE RENALE CHE RENDE ILGLOMERULO VULNERABILE AGLI EFFETTI DELLE

VARIAZIONI PRESSORIE

IL SOLO CONTROLLO OTTIMALE DELLA PRESSIONEARTERIOSA CON RIDUZIONE/SCOMPARSA DELLA

MICROALBUMINURIA PUO’ PREVENIRE ILPASSAGGIO DALLA MICRO- ALLA MACRO-

PATOLOGIA VASCOLARE

Weir MR et al Current Op 2005

Trial e Prevenzione secondaria (prevenzione dellamacroalbuminuria nei microalbuminurici)

studio # pz follow-up farmaci esito

Ravid, ‘93 94 5 aa enalapril vs placebo ena > placebo

Lacourciere, ‘93 21 3 aa captopril vs convenz capto > conv

Lebowitz, ‘94 75 3 aa enalapril vs convenz ena > conv

Sano, ‘94 56 4 aa enalapril vs nifedipina ena > nifed

Velussi, ‘96 18 3 aa cilazapril vs amlodipina cilaz = amlo

Mosconi, ‘96 13 2.7 aa enalapril vs nitrendipina ena = nitren

Agardh, ‘96 335 1 a lisinopril vs nifedipina lis > nifed

Chan, ‘00 34 5.5 aa enalapril vs nifedipina ena > nifed

ABCD, ‘00 150 5.3 aa enalapril vs nisoldipina ena = nisol

Trial e Prevenzione terziaria (declino del GFR nei pazientimacroalbuminurici)

studio # pz follow-up farmaci esito

Lebowitz, ‘94 46 3 aa enalapril vs convenz ena = conv

Bakris, ‘96 52 6 a lisinopril vs verapamil lis = verap > vs atenololo atenoloNielsen, ‘97 43 3.5 aa lisinopril vs atenololo lis = aten

Bakris, ‘98 37 1 a trandolapril vs verapamil trand+verap >> vs trand + verap singoli

Fogari, ‘99 51 2 aa ramipril vs nitrendipina ram = nitrend

ABCD, ‘00 82 5.3 aa enalapril vs nisoldipina ena = nisol

Chan, ‘00 25 5.5 aa enalapril vs nifedipina ena = nifed

MicroHOPE*, ‘00 1140 4.5 aa ramipril vs placebo ram > plac

REIN 1997 352 2.5 aa ramipril vs placebo ram>plac

*Riduzione RR combinato microvascolare nefropatia, dialisi e laserretina 16%

RENAALTasso di progressione della patologia renale

(Pendenza mediana di 1/sCr)

Losartan Placebo0

-.02

-.04

-.06

-.08

dl/m

g/an

no -0,056

-0,069

p=0,01riduzione del 18%

(+TC) (+TC)Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.

RENAALComponenti primari

ESRD

Mesi

% c

on e

vent

o

0 12 24 36 480

10

20

30

p=0,002Riduzione del rischio:

28% P

L

ESRD o decesso

P (+ TC)L (+ TC)

Mesi

% c

on e

vent

o

0 12 24 36 480

10

20

30

40

50

751 714 625 375 69762 715 610 347 42

PL

p=0,010

Riduzione del rischio: 20%

Raddoppio della creatininasierica

Mesi

% c

on e

vent

o

p=0,006Riduzione del rischio:

25%

751 692 583 329 52762 689 554 295 36P (+ TC)

L (+ TC)

0 12 24 36 480

10

20

30

P

L

P (+ TC)L (+ TC) 751 714 625 375 69

762 715 610 347 42

Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.

Determination ofGFR – iohexol method

• Non-ionic, low osmolar radiocontrast agent

• Exogenous marker of GFR

• Minute quantities detected by HPLC

• Minimal extrarenal elimination

• Single-sample iohexol clearance 3–4 h after3–5 ml injection

• Lower limit of accuracy is 2–3 ml/minRippin et al. J Diabetes Complications 2002;16:195–200

Primary endpoint: GFR after 5years

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Telmisartan Enalapril

Baseline After 5 years

-14.8

-17.9-20

-18

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Telmisartan Enalapril

Telmisartan Enalapril

Change in GFR*Total GFR *

* p=NS

Soggetti(%)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Follow-up

(mesi)

60

0

10

20

30

40

50

60

70

IDNT Endpoint PrimarioCombinato:Tempo al raddoppio diCreatinina Sierica, ESRD, o Morte

Irbesartan

Amlodipina

Controllo

Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

RRR 20%P=0.02

P=0.69

RRR 23%P=0.006

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54Tempo di Follow-up (mesi)

010

2030

4050

60

% d

i paz

ient

i con

radd

oppi

o de

lla C

reat

. o E

SRD

PAS < 132 mm HgPAS 132 - 141 mm HgPAS 142 - 153 mm Hg PAS > 153 mm Hg

Impatto della riduzione di PAS sulla progressione deldanno renale: lo studio IDNT

Pohl MA et al, ASN Philadelphia 2002 SU.PO583

Valore di P95% CIRR

< 0.00011.09 - 1.221.16Δ 10 mmHg dellaPAS a 12 mesi

0.0651.00 - 1.111.05Δ 10 mmHg dellaPAS basale

The Covalent Group, Inc.

CAMELOT Results—Cumulative EventRates

Cum

ulat

ive

even

ts, p

ropo

rtio

n

Months0 6 12 18 24

0

0.25

0.20

0.15

0.10

0.5

PlaceboEnalaprilNORVASC

No. at riskPlacebo 655 588 558 525488Enalapril 673 608 572 553529NORVASC 663 623 599 574535

31% Risk reduction for NORVASC vs placebo (P=0.003)19% Risk reduction for NORVASC vs enalapril (P=0.10)

15% Risk reduction for enalapril vs placebo (P=0.16)

NNT : 16 (amlodipine vs placebo)

JAMA NOV 2004

The Covalent Group, Inc.

NORMALISE Results—IVUS LOWESSPlots

LOWESS Plot of Change in Percent LOWESS Plot of Change in Percent AtheromaAtheroma Volume Volumevs Change in BP in the Combined Treatment Groupvs Change in BP in the Combined Treatment Group

Cha

nge

in P

erce

ntA

ther

oma

Volu

me

-40 -30 -10 0 20-2.0

2.5

2.0

1.0

0

-1.0

10-20

1.5

0.5

-0.5

-1.5

The solid line represents the continuous relationship,surrounded

by the dashed lines representing 95% confidence intervals.

Change in Blood Pressure, mm Hg

LOWESS indicates locally weighted scatterplot smoothing.

EPIDEMIOLOGIA DELL’INSUFFICIENZACARDIACA

2

5

10

0

2

4

6

8

10

POPOLAZIONE

GENERALE

> 80 ANNI

Muller LW Cardiology Clinic 2001

%

PREVALENZA DI PAZIENTI CON Hb< 12 g/dlNELLE VARIE CLASSI NYHA

9,1

19,2

52,6

79,1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV

Pereira AA et al KI 2003

TERAPIA DELL’ANEMIA IN 179 PAZIENTICON IRC E SCOMPENSO CARDIACO

Silveberg D et al NDT 2003

POSTPREPOSTPRE

68.3±36.165.3±45EPOUI/Kg/sett

13.1±1.310.4±1.112.9±1.210.5±1Hb %

39.8±8*34.8±13.537.6±11.7*35±15.5FE %

2.53±0.42*3.89±0.242.55±0.48*3.91±0.25NYHA

0.13±1.54-1.18±1.490.21±1.3-1.12±1.3Δ GFRml/min

2.2±0.85 2.14±0.802.55±0.48 2.37±1.14Creat mg/dl

(95)NON DIABETICI(84)DIABETICI

ACETIL CoA

HMG CoA

MEVALONATO

ISOPENTENIL PIROFOSFATO ISOPENTENIL tRNA

GERANIL PIROFOSFATO

UBICHINONE DOLICOLI

SQUALENE

COLESTEROLO

MEVALONATO PIROFOSFATO

FARNESIL PIROFOSFATO

HMG CoA-REDUTTASI

LE STATINE: INIBIZIONE DELLA SINTESI DELCOLESTEROLO

ATORVASTATINA RIDUCE LAPROTEINURIA

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

-12 -6 0 3 6 9 12

* ** ***: p<0.05**: p<0.01

Bianchi et al AJKD 2003

PI-3K

AkteNOS

AGII

ERK

Nitric Oxidestatine

IRS-1 e IRS-2

Azione delle statine

Riduzione del colesterolo

Riduzione Ox-LDL

PPAR

R-OH

Effetto pleiotropico

AkteNOS

CRF

0 24 48 72 96mesi

Intervento multifattoriale per la protezione CV nelpaziente a elevato rischio

End

poin

t pri

mar

io c

ompo

sito

%0

10

20

30

40

50

Tx Conv.

Tx Int.

P= 0.007Nefropatia 0.39 (0.17-0.87) 0.003

Retinopatia 0.42 (0.21-0.86) 0.02

Neuropatia Aut. 0.37 (0.18-0.79) 0.002

Neuropatia Perif. 1.09 (0.54-2.22) 0.66

0

Int Tx. migliore Tx Conv. migliore

10.5 1.5 2.0

Variabile RR (C.I.) P

Modificato da Gaede P et al. N Eng J Med 2003

BP,mmHg 146/78 132/73HbA1c,% 9.0 7.9LDL-C,mg/dl 118 81ASP+STAT,% 45 86ACE±ARB,% 70 97

DIFFERENTE COMPORTAMENTO DELCARDIOLOGO E DEL NEFROLOGO DI

FRONTE AL RISCHIO CARDIOVASCOLAREGLOBALE NELL’IRC

• CARDIOLOGO: Di fronte alla malattia coronaricamaggior aggressività con una terapia antiipertensivapiù sostenuta

• NEFROLOGO: Non tiene conto della valutazioneecocardiografica in caso di CAD e non somministra β-bloccanti. I pazienti in ERSD sono trattati in manierasubottimale

LA SFIDA FUTURA DELLANEFROLOGIA

• Rallentare/arrestare la progressionedell’insufficienza renale nel pazientecardiopatico

• Rallentare/arrestare la progressionedella cardiopatia nel pazientenefropatico