Il paziente iperteso ad elevato rischioglicometabolico: strategie di trattamento

farmacologico

Alessandro IadanzaUOC Emodinamica AOUS Siena

WORKSHOP REGIONALE ANMCO-SIC TOSCANA

LA CARDIOLOGIA CHE GUARDA AL FUTURO 2

FIRENZE 9 NOVEMBRE 2010

2

IGT è uno stadio intermedio tra la normoglicemia e il diabete

Genuth et al., for the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160–7

Diabete

IGT

i I(140 mg/dL) (200 mg/dL)

(100 mg/dL) -

(126 mg/dL) -

Glicemia 2 ore post-carico di glucosio

Glic

emia

a

digi

uno

*Definito come pazienti con IFG e/o IGTIFG: alterata glicemia a digiunoIGT: alterata tolleranza al glucosio

Criteri dell’American Diabetes Association

Normale

IFG

3

0

50

100

150

200

250

PAS (mm Hg)

Mort

alit

à C

V (

mort

i/10

.00

0 p

ers

one-

anno)

No diabete Diabete

120 120–139 140–159 160–179 180–199 200

Associazione tra pressione arteriosa sistolica (PAS) e mortalità CV nel diabete di tipo 2

Adattato da Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.

4

30

100

90

80

70

60

50

40

Pro

babili

tà d

i

sopra

vviv

enza

lib

era

da e

venti

(%

)

Tempo all’evento (anni)

0 3 6 9 12 15

I pazienti diabetici presentano un rischio di eventi cardiovascolari triplicato rispetto ai non diabeticiI pazienti diabetici presentano un rischio di eventi cardiovascolari triplicato rispetto ai non diabetici

Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;43:963–969.

No diabete

Diabete di nuova diagnosi

Diabetepre-

esistente

I pazienti con diabete di nuova diagnosi o pre-esistente presentano un rischio 3 volte superiore di eventi CV rispetto ai pazienti senza diabete

5

La mortalità aumenta del 50% nei soggetti IGT e raddoppia nei soggetti con diabete

DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–21

Risc

hio

cum

ulati

vo

Follow-up (anni)

n=25,364 follow up medio 7.3

0 2 4 6 8 10 120

0.1

0.2Diabetici

Diabetici secondo I criteri WHO (≥11.1mmol/L)

IGT (7.8–11.0 mmol/L)

Normali (<7.8 mmol/L)

X1.5 normale

X2 normale

6

DisfunzioneErettile30%

Retinopatia 30%30%

Neuropatia 15%15%

Nefropatia 20%

Circa il 75% di tutti i decessi nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono dovuti a malattia cardiovascolare

Diabete mellito di tipo 2complicanze, mortalità e morbidità

2° causa di cecità in Italia

1° causa di dialisi in Italia

2° causa di amputazione degli

arti inferiori in Italia

7

Il diabete incide significativamente sulle risorse sanitarie

Basato sulla spesa sanitaria diretta nel 2007. American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31:596–615

Popolazionegenerale

Pazientidiabetici

0

2,000

4,000

6,000

8,000

10,000

12,000Sp

esa

pro

capi

te (U

S $)

$2,935

$11,744

8

Il numero di pazienti IGT è in continuo aumento

626364656667686970717273

2010 2030

72.2 milioni

66.0 milioni

Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa)

IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010)

Num

ero

di s

ogge

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T (m

ilion

i)

9

Il 20–40% dei pazienti IGT progredisce a Diabete entro 3–4 anni

Trial Pazienti

N Follow-up

Medio/mediano (aa)

% progredita a diabete nel braccio placebo/controllo

Finnish Prevention Study1 Sovrappeso + IGT522

3.2 aa 23*

DREAM2 IFG, IGT o entrambe5,2693 aa

25

Diabetes Prevention Program3 IFG + IGT3,2342.8 aa

29

STOP-NIDDM4 IGT1,4293.3 aa

42

1Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50; 2The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;;368:1096–105;

3Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7;

5Nathan DM et al. Diabetes Care 2007; 30(3):753-9

*at 4 yearsPrevention of type 2 diabetes was a primary endpoint in these trials.DREAM=(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; STOP-NIDDM=Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus;IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance

Circa il 70% dei pazienti con IFG e/o IGT sviluppa diabete nel corso della vita.

10

L’incidenza dei casi di diabete nel mondo aumenterà del 50% nel 2030

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

2010 2030

55,2

26,8

66,2

36,0

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

Europe US

2010 2030Prevalenza mondiale

285

438

Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa)

IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010)

Pazi

enti

con

diab

ete

(mili

oni)

Pazi

enti

con

diab

ete

(mili

oni)

11

Ridurre la progressione da IGT a diabete mellito conclamato rappresenta

quindi un obiettivo maggiore sia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari sia per la riduzione della spesa sanitaria

12

DIABETE MELLITO:E’ POSSIBILE UNA

PREVENZIONE EFFICACE ?

13

Dieta, correzione dello stile di vita e antidiabetici orali, riducono la progressione a diabete di tipo 2

Studi PrincipaliN

Follow-up Medio/medianoTipo di Intervento Risultati

Da Qing1 5776 anni

Dieta e/o esercizio 31–46% RR

Finnish Prevention Study2

5223.2 anni

Correzione intensiva stile di

vita58% RR

Diabetes Prevention Program3

3,2342.8 anni

Metformina+

Corr. intensiva stile di vita

31% RR 58% RR

STOP-NIDDM4 1,4293.3 anni

Acarbosio 25% RR

1Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537–44; 2Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50;3Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7

Prevenzione del Diabete di Tipo 2 valutato come endpoint primario in questi studi. RR=riduzione del rischio.STOP-NIDDM: Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes.

14

PREVENZIONE DEL DIABETE MELLITO

MEDIANTE LA MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS

15

Angiotensina II

Pancreas

Muscolo

Adipociti

Vasi

Rene

FegatoHGOInfiammazione TNF-αAdiponectina

VasocostrizioneIpertrofiaInfiammazione

Specie reattive dell’ossigenoCitochine presclerotiche

proliferazioneAdiponectinaLeptinaFFA

Alterazione dell’architettura delle isole pancreaticheTGF-αFibrosiApoptosi

Alterazione del segnale perfusione, trasporto di glucosiospecie reattive dell’ossigeno

FFA: free fatty acids; HGO: hepatic glucose output TGF-α: transforming growth factor-αTNF-α: tumour necrosis factor-α

Olivares-Reyes et al. Mol Cell Endocrinol 2009;302:128–39

Effetti dell’angiotensina II che possono favorire la comparsa di diabete mellito

16

Studi HOPE, EUROPA, PEACE: Analisi Post Hoc suggeriscono una riduzione dei nuovi casi di diabete con

ACE-I

0

2

4

6

8

10

12

14

HOPE EUROPA PEACE Pooled data

Ne

w-o

ns

et

dia

be

tes

(%

)

Placebo ACEI

Dagenais GR et al. Lancet. 2006;368:581-8

N=23,340 senza diabete al basale

Ramipril 10 mg

Perindopril 8 mg

Trandolapril 4 mg

14% RRRRR 0.86 (0.78–0.95)P = 0.0023

(all trials)

ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; RRR=relative risk reduction; RR=relative riskHOPE= Heart Outcomes Prevention Evaluation ; EUROPA=EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease;PEACE=Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition

17

Studio DREAM: un’analisi prospettica dedicata non ha invece dimostrato alcun effetto significativo dell’ACE-I

Ramipril sul Diabete di Nuova Insorgenza o Morte

DREAM Trial Investigators. N Engl J Med. 2006;355:1551-62

Placebo

Ramipril

No. at riskPlaceboRamipril

Follow-up (anni)

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.00 1 2 3 4

26462623

25102498

22772287

12401218

200194

9% RRRHR 0.91 (0.81–1.03) P = 0.15

Risc

hio

cum

ulat

o

RRR=riduzione del rischio relativo; HR=hazard ratio

Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial

18

Dia

bete

di N

uova

inso

rgenza

(%

di pazi

enti

nel gru

ppo d

i tr

att

am

ento

)

0

2

4

6

8

10

12

14

Terapia a base di Valsartan

(n = 7649)

Terapia a base di Amlodipina(n = 7596)

13.1%

16.4%

23% Riduzione del Rischio con Valsartan

16

18

P < 0.0001

Julius S et al. Lancet. Giugno 2004;363.

Nello Studio Value Valsartan ha ridotto in maniera statisticamente significativa il diabete di nuova insorgenza

rispetto ad amlodipina

Nello Studio Value Valsartan ha ridotto in maniera statisticamente significativa il diabete di nuova insorgenza

rispetto ad amlodipina

19

Ictus/TIA

Anche nello Studio Kyoto Heart valsartan , oltre a Ictus, Angina ha ridotto il Diabete di nuova insorgenza

Ridu

zion

e de

l ris

chio

con

tera

pia

a ba

se d

i val

sart

an (%

)

Diabete dinuova insorgenza

Angina PectorisMorbilità CVS

0

20

40

60

80TIA = transient ischaemic attack*relative risk reduction vs non-ARB therapy;

45%* 33%*49%*45%*

p=0.00001 p=0.0149p=0.0106

p=0.0282

Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

20

LA MODULAZIONE DEL RAS EFFETTUATA CON IL BLOCCO RECETTORIALE SELETTIVO E’

QUALITATIVAMENTE DIVERSA DA QUELLA OTTENIBILE CON L’ACE

INIBIZIONE

21

Sistema Renina-Angiotensina Aldosterone

Angiotensinogeno

Vie Non-ACE(chimasi)

Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione Simpatica Aldosterone

renina Angiotensina I

Angiotensina II

ACE

Tosse,Angioedema

Benefici? Bradichinina

FrammentiInattivi

Vasodilatazione Inibizione della

Proliferazione Chinine

AT2

AT1

22Mod. Da Carnovali, Clin. Ter. 2001; Siragy, AJH 2002

Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2

Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan

Sele

ttivi

tà A

T 1 /

AT2

30.000

10.0008.50010.000 10.000

30.000

25.000

20.000

15.000

10.000

5.000

0

Olmesartan

12.500

23

Effetto di valsartan sulla sensibilità insulinica in pazienti ipertesi*

*Pazienti trattati con valsartan 80 mg/die.HOMA-IR = homeostasis model assessment – stima della resistenza insulinica. (IRI digiuno x glicemia/ 22,5)IRI: insulinemia valutata con metodo radioimmunologico

Normotesi Ipertesi pre-trattamento Ipertesi post-trattamento

Livelli di insulina a digiuno HOMA-IRHOMA-IR

0

5

10

15

20

25

P = .001

P = .001

µUI/

mL

Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20.

24

Lo studio NAVIGATOR è volto a valutare se la nateglinide, un ipoglicemizzante orale, agente insulinotropo ad azione rapida e di breve durata o l’antagonista del recettore AT1 dell’angiotensina II (ARB) valsartan siano in grado di:

- ritardare o prevenire l’insorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti con intolleranza al glucosio (IGT) e aumentato rischio CV

e

- ridurre gli eventi CV

25

Studio NAVIGATORDisegno fattoriale 2 x 2

Studio NAVIGATORDisegno fattoriale 2 x 2

Tutti i soggetti sottoposti a programma per la modificazione dello stile di vita

Dosaggi:

• Nateglinide 60 mg tid PO dopo il pasto

• Valsartan 160 mg/d PO

Valsartan/Nateglinide Placebo/Nateglinide(n = 2380) (n = 2380)

Valsartan/Placebo Placebo/Placebo(n = 2380) (n = 2380)

Confronto vs gruppo Nateglinide

Confronto vs gruppo Valsartan

26

Studio NAVIGATORObiettivi primari

Studio NAVIGATORObiettivi primari

3 endpoint co-primari:– Insorgenza di nuovi casi di diabete mellito– Endpoint CV “core” (mortalità CV, IMA, ictus e ospedalizzazione

per scompenso)– Endpoint CV “extended” (mortalità CV, IMA, ictus,

ospedalizzazione per scompenso, rivascolarizzazione e ospedalizzazione per angina instabile)

Analisi esploratorie:– Mortalità per tutte le cause– Episodi di iperglicemia– Variazioni della funzionalità renale– Variazioni del peso corporeo

27

Le caratteristiche della popolazione al basale evidenziano un basso profilo di rischio CVS

16,6

44,7

77,5

24,3

75,7

0 20 40 60 80 100

Ipertensione

LDL-C elevato o LLT

Anamnesi di coronaropatia

CVS=cardiovascolare; LLT=lipid-lowering therapy

% sulla popolazione totale in studio (n=9306)

Anamnesi di patologia CVS

Fatt

ori d

i ris

chio

CVS

No anamnesi di patologia CVS

Krum et al. Cardiovasc Ther 2010

28McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010

Incidenza di diabete

Placebo 1722 eventi (36.8%)Valsartan 1532 eventi (33.1%)

- 14% di riduzione relativa dell’incidenza di diabete

(riduzione assoluta 3.8%; follow-up mediano 5 anni)

29McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010

Outcome CV esteso e core

Placebo 693 eventi (14.8%)Valsartan 672 eventi (14.5%)

Placebo 377 eventi (8.1%)Valsartan 375 eventi (8.1%)

30

L’efficacia protettiva di valsartan è da ricondurre ad attività farmacologiche peculiari:

• effetto positivo sulla sensibilità all’insulina • aumento dell’utilizzazione del glucosio a livello periferico• riduzione della gluconeogenesi epatica• ridurce l’espressione di marker di stress ossidativi• ristabilisce parzialmente il contenuto di insulina nelle isole pancreaticheTuttavia per essere efficace tale modulazione deve avvenire attraverso un blocco recettoriale AT1 altamente selettivo

31

Valsartan è quindi l’UNICO modulatore del RAS per cui vi siano

evidenze, derivanti da un trial appositamente disegnato, relative

ad un effetto significativamente protettivo nel confronti dello sviluppo di diabete mellito.

32

Conclusioni L’obesità, il diabete e le malattie cardiovascolari associate

costituiscono una epidemia globale. Molti pazienti affetti da alterata tolleranza al glucosio (IGT)

svilupperanno a diabete nonostante la terapia. I cambiamenti nello stile di vita rimangono la pietra miliare nella

prevenzione del diabete e nella terapia dell’IGT. Ricercare i migliori trattamenti farmacologici e nel contempo

enfatizzare il ruolo dell’esercizio fisico e del controllo del peso corporeo per prevenire il diabete e le sue conseguenze in termini di morbidità e mortalità.

Lo studio NAVIGATOR dimostra che la molecola Valsartan, grazie alla sua unicità d’azione protettiva, consente di aggredire precocemente il rischio metabolico connesso alla potenziale evoluzione verso la forma conclamata di diabete mellito.

33