IL PAZIENTE CIRROTICO E LE SUE COMPLICANZE

Dr. G. Bernasconi

U.O. Medicina 1 – indirizzo Gastroenterologico

Ospedale Busto A

CIRROSI EPATICA

• La cirrosi epatica è una malattia cronica, diffusa del fegato, ad andamento lento e progressivo, caratterizzato da un'intensa fibrosi che trasforma la normale architettura epatica in noduli con una struttura anomala.

• Rappresenta l'esito finale di numerose malattie del fegato che hanno in comune la capacità di causare la morte e la rigenerazione delle cellule epatiche e di innescare il processo dalla fibrosi.

• E’ irreversibile?

CIRROSI: EZIOLOGIA

• Virus B e C dell’epatite (HBV, HCV)

• Esotossica

• Alcool (alcoholic liver disease)

• Farmaci

• Autoimmunità

• Epatite autoimmune tipo I (ANA e ASMA positiva)

• Epatite autoimmune tipo II (anti-LKM positiva)

• Colangite biliare primitiva

• Colangite sclerosante

• Dismetabolismo

• Glicidico-lipidico (steatoepatitenon alcolica)

• Marziale (emocromatosiprimitiva e secondaria)

• Cupreico (morbo di Wilson)

• Deficit di 1-antitripsina

• Criptogenetica

CIRROSI EPATICA - PROGNOSI

Aspettativa di vita media• Cirrosi compensata 10-13 anni

• Cirrosi scompensata 2 anni

In cirrosi compensata probabilità in 10 anni di• Ascite 47%

• Encefalopatia epatica 28%

• Emorragia da varici 25%

PATOGENESI

• Gli epatociti, vanno incontro a fenomeni degenerativi e morte e vengono sostituiti da un tessuto fibroso cicatriziale che circonda noduli rigenerativi del tessuto epatico rimanente.

• La presenza di queste formazioni altera la struttura dell’organo e ne impedisce le normali funzioni.

PATOGENESI

FEGATO SANO

CIRROSI MACRO-NODULARE

CIRROSI MICRONODULARE

CIRROSI: DIAGNOSI CLINICA

• La cirrosi non comporta di per sé sintomi soggettivi

• I sintomi precoci sono aspecifici

• La comparsa di sintomi è spesso conseguenza del sopraggiungere di una complicanza o dell’ insufficienza epatica

STRUMENTI DIAGNOSTICI (I)

• Gli esami di laboratorio di routine possono essere totalmente normali

• Alternativamente, può esservi incremento degli indici di citolisi(transaminasi), di colestasi (bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma GT), e dei livelli di gammaglobuline, anemia, piastrinopenia, ecc.

• Il dosaggio dei marcatori sierologici e dei virus epatitici, degli autoanticorpi, delle immunoglobine, può aiutare a precisare l’eziologia della cirrosi

DIAGNOSI

• Teoricamente: istologica

• Biopsia epatica

• Praticamente: clinica

• Segni e sintomi

• Esami di laboratorio

• Segni ecografici ( nodularità, irregolarità, iperecogenicità, atrofia, doppler portale..)

• Complicanze

STRUMENTI DIAGNOSTICI (II)

• Ecotomografia, TAC, RMN permettono di:

• Porre il sospetto di cirrosi se evidenziano epatomegalia, splenomegalia, nodularità, irregolarità dei margini epatici

• Evidenziare la presenza di complicanze (ascite, circoli venosi collaterali, trombosi portale, lesioni focali)

VALUTAZIONE DELLA FIBROSI: SCOPO?

• Indicazioni terapeutiche

• Pazienti HBV e HCV

• NAFLD

• Indicazioni di follow-up

• Inizio sorveglianza per HCC

• Inizio sorveglianza per varici esofagee

CHE STRUMENTI ABBIAMO PER VALUTARE L’ EVOLUTIVITÀ DELLA CIRROSI ?

• Strumenti classici• Biopsia

• Indici clinici

• Strumenti “nuovi”• Marcatori sierologici

• Fibroscan

• ARFI

ISTOLOGIA

FIBROSCAN ed Elastografia basata su ultrasuoni

•3.5 MHz ultrasuoni trasmessi da una vibrazione attraverso i tessuti•Acquisizione di ultrasuoni pulse-echo direttamente correlati alla rigidità tissutale. •Più rigido il parenchima, più velocemente si propagano le onde•L’operatore utilizza immagini in real tiame•Valutata una porzione di fegato di almeno 6 cm senza strutture•La misura in profondità è tra I 25 e I 65 mm al di sotto della cute

CARATTERISTICHE

• Vantaggi• Piu’ rappresentativo di tutto il parenchima• Non invasivo• Ripetibile

• Limitazioni• attendibilità limitatata in caso di :

• Obesità• Flogosi acuta• Colestasi intraepatica

• Utilizzo per la diagnosi e stadiazione della fibrosi epatica• Potenzialità di predire complicanze nella cirrosi

Gut 2009;58;157-160

EVOLUZIONE DELLA FIBROSI

Asintomatica Complicanze

COMPLICANZE DELLA CIRROSI SECONDARIE AD IPERTENSIONE PORTALE O INSUFFICIENZA EPATICA

Insufficienza

epatica

Emorragia da

varici

Cirrosi

Ascite

Ipertensione portale

Peritonitebattericaspontanea

Sindromeepatorenale

Encefalopatia

Ittero

STORIA NATURALE DELLE MALATTIE EPATICHE CRONICHE

CompensataMalattia

cronica

di fegato

Cirrosi scompensata Morte

Sviluppo di complicazioni

Emorragia da varici

Ascite

Encefalopatia

Ittero

COMPLICANZE MAGGIORI DELLA CIRROSI

• sanguinamento da varici

• ascite

• peritonite batterica spontanea

• encefalopatia epatica

• Carcinoma epatocellulare

• Sindrome epatorenale

• Sindrome epatopolmonare

• Idrotorace epatico

• Ipertensione porto-polmonare

• Cardiomiopatia

Child-Pugh Score

Measure 1 point 2 points 3 points

T.Bil (mg/dl) <2 2-3 >3

S.Albumin

(g/dl)

>3.5 2.8 – 3.5 <2.8

PT <4.0 4.0 – 6.0 >6.0

Ascites None Mild Mod to Sev.

Hep.Encph. None Grade I-II Grade III-IV

Points Class 1 yr survival 2 yr survival

5-6 A 100% 85%

7-9 B 81% 57%

10-15 C 45% 35%

MELD Score

• Il Modello per End-Stage Liver Disease,

o MELD, è uno score per valutare la

severità delle CLD (e.g. Cirrosi).

• Utile per determinare la prognosi e

indirizzare la priorità per il trapianto

• MELD = 3.78×ln[Bil. sierica (mg/dl)] +

11.2×ln[INR] + 9.6×ln[Creat. sierica (mg/dl)]

+ 6.43

• *Se il paziente è stato dializzato due

colte negli ultimi 7 gg, il valore usato

per la Creat. Sierica è 4.0

Cont…

• MELD Score e mortalità a 3 mesi nei

pazieneti ospedalizzati:

40 or more 71.3% mortality

30-39 52.6% mortality

20-29 19.6% mortality

10-19 6.0% mortality

<9 1.9% mortality

IPERTENSIONE PORTALE

Defininizione: incremento della pressione venosa portale.

- pressione venosa portale normale: 5-10mmHg.

- ipertensione portale:>12mmHg

- flusso ematico portale normale:1-1.5L/minute

- aumentata resistenza al flusso ematico portale

+ circolazione iperdinamica formazione di

collaterali porto sistemici che spostano il flusso

verso la circolazione sistemica by-passando il fegato

MECCANISMO DELL’IPERTENSIONE PORTALE

La pressione (P) resulta dall’interazione della resistanza (R) ed

il flusso (F):

P = R x F L’ipertensione portale è causata:

incremento della resistenza nel flusso portale e/o

Incremento della portata del flusso venoso portale

CAUSE DI IPERTENSIONE PORTALE E SEDE DELLA PATOLOGIA

Extraepatica post-sinusoidale

Budd-Chiari syndrome

Intraepaticapost-sinusoidala

Veno-occlusive disease

Sinusoidale

CirrhosisMalattia cistica epaticaTrasformazione nodulare parziale del

fegato

Malattie maligne metastatiche

Intraepaticapre-sinusoidaleSchistosomiasi

• Sarcoidosii

• CoFibrosi epatica congenita

• Clorulo di vinile

• Farmaci

Extraepaticapre-sinusoidalaTrombosi portale da sepsi(flogosi porto ombelicale) oprocoagulopatie (malattie trombotiche, contraccettivi orali)

Abdominal trauma, disease of

pancreas or liver Pancreatitis

Congenital

Normal Liver

Hepaticvein

Sinusoid

Portalvein

Liver

Splenic vein

Coronary vein

Portal systemic collaterals

Distorted sinusoidal

architectureleads to

increased resistance

Portalvein

Cirrhotic Liver

Splenomegaly

• L’aumento della pressione portale comporta lo sviluppo di circoli collaterali che consentono shunt spontanei fra circolazione portale e circolazione sistemica.

• I principali shunt sono 1. nel cardias attraverso le vene gastro-esofagee2. nel canale anale attraverso le vene emorroidarie3. nel legamento falciforme del fegato attraverso le vene

paraombelicali;4. nella parete addominale e nei tessuti retroaddominali.

• Le varici esofagee si sviluppano ed aumentano con il passare del tempo.

• I fattori che promuovono lo sviluppo delle varici sono: 1. il danno epatico; 2. l’entità dello shunt porto-sistemico.

IPERTENSIONE PORTALE

Small

varices

Large

varices

No

varices7-

8%/year

7-

8%/year

Varices Increase in Diameter Progressively

Merli et al. J Hepatol 2003;38:266

VARICES INCREASE IN DIAMETERPROGRESSIVELY

Predictors of hemorrhage:

Variceal size

Red signs

Child B/C

NIEC. N Engl J Med 1988; 319:983

Variceal hemorrhage Varix with red signs

• Il sanguinamento avviene nel 20-50% dei cirrotici. La mortalità per sanguinamento è correlata con la gravità della cirrosi (classe Child).

• I fattori che favoriscono l’emorragia non sono ancora chiari. Tra di essi assumono importanza:

• La pressione portale: è necessario un gradiente porto-sistemico di almeno 12 mmHg per lo sviluppo delle varici ed il loro sanguinamento, anche se non vi è una relazione tra gradiente e rischio emorragico; non vi è sanguinamento con un gradiente inferiore a 12 mmHg.

• la grandezza delle varici. • l’aspetto della parete e la tensione delle varici: la tensione è

proporzionale al raggio; la presenza dei segni rossi (microteleangectasie);

• la severità dell’insufficienza epatica (Child)

IPERTENSIONE PORTALE

SCREENING PER VARICI ESOFAGO-GASTRICHE

Tutti i pazienti con cirrosi dovrebbero essere sottoposti a screening per varici esofagee

Razionale:

•Identificare e trattare i pazienti con varici porta a miglioramento clinico

•La profilassi primaria con Beta-bloccanti non selettivi o EVL riduce il rischio

emorragico e la mortalità legata all’emorragia

•Trend di riduzione della mortalità globale nei cirrotici trattati con NSBb ed

EVL

SCREENING PER VARICI ESOFAGO-GASTRICHE

• ESOFAGO GASTRODUODENOSCOPIA

• Score clinici predittivi (piastrine, diametro splenico)

• Video Capsula endoscopica

CLASSIFICAZIONE VARICI (Beppu)

Small F1 piccole, lineari

F2 ingrandite, tortuose, occupanti meno di 1/3 del lumeLarge

F3 larghe, rilevate, occupanti più di 1/3 del lume

Segni rossi presenti, assenti

{

PROFILASSI

• Non c’è indicazione alla prevenzione della formazione delle varici (pre-primaria)

• Indicazione alla profilassi con beta bloccanti anche in pazienti con varici piccole con segni rossi e/o Child C

• Varici F2-F3: profilassi con beta bloccanti non selettivi o legatura

De Franchis R, J Hepatol.2010;53:762-768

De Franchis R , J Hepatol 2005;43:167-176

PROFILASSI DEL PRIMO SANGUINAMENTO

• Beta-bloccanti non selettivi (propranololo, nadololo) ad un dosaggio tale da ridurre la frequenza cardiaca del 25%, comunque non al di sotto di 55/min. Il trattamento è efficace se la pressione portale scende al di sotto di 12 mmHg o se scende almeno del 20%.

• Legatura endoscopica delle varici esofagee

• Nelle condizioni in cui entrambe le terapie non siano possibili possono essere indicati i nitroderivati (isosorbidemononitrato).

ALGORITMO PREVENZIONE PRIMARIA

Endoscopia

Non varici

Controllo a 3 anni

Varici piccole non segni rossi;

Child AB

Controllo a 1-2 anni

NSBB?

Varici piccole , segni rossi,

Child C

Beta bloccanti non selettivi

(NSBB)

Varici F2-F3

NSBB; legatura

EMORRAGIA DIGESTIVA

• Tre fasi terapeutiche:

• A) Profilassi del primo sanguinamento

• B) Terapia della emorragia in atto

• C) Prevenzione del risanguinamento

EMORRAGIA DIGESTIVA DA IPERTENSIONE PORTALE

• Problema a gestione ospedaliera

• Il sanguinamento gastroenterico superiore in paziente cirrotico è nel 50-90% dei casi da varici

• Nel paziente cirrotico ogni sanguinamento gastroenterico superiore deve essere considerato da varici fino a prova contraria.

• La corretta diagnosi (endoscopia in urgenza) è obbligatoria (esclude altre cause di sanguinamento come Mallory-Weiss, Gastropatia ipertensiva, GAVE, Ulcera peptica)

TERAPIA DELLA EMORRAGIA IN ATTO

• Stabilizzazione emodinamica

• Emoderivati, plasma-expander, fattore VIIa ricombinante?

• Derivati della vasopressina: terlipressina (2 mg e.v. ogni 4-6 ore per 24 ore poi 1 mg e.v. ogni 6 ore per 4 gg)

• somatostatina (250 mcg/ora e.v. per 5 gg), octreotide

• Sonda di Sengstaken-Blakemore (varici esofagee) o di Linton(varici gastriche)

• Endoscopia diagnostica e terapeutica

• Varici esofagee: legatura o scleroterapia

• Varici gastriche: iniezione di colle (bucrilato, cianoacrilato)

Nei non-responder:

• TIPS in urgenza

Endoscopic Variceal Band Ligation

Controllo del sanguinamento 90%

Recidiva di sanguinamento 30%

Rispetto alla scleroterapia:

Minor risanguianmento

Minor mortalità

Minor complicanze

Meno sedute di trattamento

VARICI

Legatura Esiti

EMORRAGIA DA VARICI ESOFAGEEPROFILASSI ANTIBIOTICA

• Terapia antibiotica per breve periodo (max 7 gg)

• Introdotta in tutti i pazienti

Cefalosporine

Chinolonici

Evitare aminoglicosidi

Riduzione infezioni

Riduzione mortalità

SONDINO DI SENGSTAKEN-BLAKEMORE

Right atrium

Left gastric vein

Splenic vein

Superior

mesenteric vein

1

2

3

Hepatic

vein

TIPS

Right portal

tract

TIPS

COMPLICANZE TIPS

Procedurali 10-15% emorragia intraaddominale

emolisi

emobilia

sepsi

insufficienza cuore destro

insufficienza renale transitoria

A lungo termine Encefalopatia 23-29%

Refrattarietà alla terapiamedica 3-5%

Deterioramento della funzioneepatica

Transitoria 10-20%

Progressiva insufficienzaepatica 3-8%

Liver 1998;18(2):73-89

PREVENZIONE DEL RISANGUINAMENTO

• Legatura endoscopica delle varici esofagee fino alla loro eradicazione

• Beta-bloccanti non selettivi.

• TIPS più efficace del trattamento endoscopico nel prevenire il risanguinamento, ma non migliora la sopravvivenza e peggiora l’encefalopatia

• Shunt chirurgico porto-cava o spleno-renale

BETA BLOCCANTI NON SELETTIVI

• Incremento della mortalità in pazienti con ascite refrattaria e con peritonite spontanea batterica

• Interrompere la terapia con beta bloccanti non selettivi se cirrosi scompensata, se SBP, Iperazotemia, epatite alcolica severa, ipotensione, sanguinamento

ASCITE

• >45 % dei cirrotici sviluppa ascite a 10 anni dalla diagnosi

• La sopravvivenza a 5 anni dalla comparsa di ascite èdel 15-40%

• Circa 10-20 % all’ anno dei pazienti ascitici divengono refrattari alla terapia medica

COMPLICANZE DELL’ASCITE

• Aumento della pressione endoaddominale:• sollevamento ed ipomobilità degli emidiaframmi• ipoventilazione dei lobi polmonari inferiori

• idrotorace• ernie addominali• compressione sui visceri addominali• Dolore addominale• Significativo peggioramento della qualità di vita• Peritonite batterica spontanea• Sindrome epatorenale

TERAPIA DELL’ASCITE INDICAZIONI GENERALI

• Ridurre al minimo l’uso di FANS, ACE inibitori, sartani, agenti bloccanti alfa 1 adrenergici

• Limitazione modesta del consumo di sale (4,5-7 gr/die) = non aggiungere sale nella cirrosi ma se ascite limite di 2 gr/die

• Restrizione idrica (1000 ml/die), solo se vi è iponatriemia (< 125 mmol/l) con ascite o edemi.

TRATTAMENTO DELL’ASCITE NON COMPLICATA

Terapia diuretica

Dosaggio

Spironolactone 100-400 mg/die

Furosemide (40-160 mg/die) se inadeguata perdita di peso o

sviluppo di iperKaliemia

Aumentare i diuretici se la perdita di peso <1 kg nella prima

settimana e < 2 kg/settimana in seguito

Ridurre I diuretici se la perdita di peso >0.5 kg/die nei pazienti

senza edema e >1 kg/die in quelli con edema

Effetti collaterali

Altetrazione funzione renale, iponatremia, iperkalemia,

encefalopatia, ginecomastia

MONITORAGGIO DOMICILIARE DEL PAZIENTE ASCITICO

• Monitoraggio di peso e diuresi

• Monitoraggio degli edemi declivi

• Controllo periodico di funzionalità renale ed elettroliti

• Verifica dello stato di idratazione di cute e mucose se si modifica la terapia diuretica

ASCITE REFRATTARIA

• Ascite che non risponde più all’impiego dei diuretici

(Spironolattone 400 mg/die, Furosemide 160 mg/die)

• Ascite in pazienti con ricorrenti effetti collaterali (encefalopatia

epatica , iponatriemia , insufficienza renale…) in terapia con

basse dosi di diuretico.

• Ascite che ricompare frequentemente subito dopo la

paracentesi

PARACENTESI

• Rappresenta un mezzo efficace, sicuro e ripetibile per rimuovere l’ascite.

• E’ il trattamento di scelta per i pazienti con ascite tesa e in quelli con ascite refrattaria alla terapia diuretica.

• Per paracentesi superiori ai 5 litri è consigliato infondere 8 g di albumina per ogni litro di ascite rimosso.

TERAPIA DELL’ASCITE

• Diuretici (calo ponderale non deve essere >0.5-1 kg/dì)

• Spironolattone 100 – 400 mg per os/dì

• Furosemide 20 – 160 mg per os/dì

• Midodrina per os (5 mg per 3/dì > dosaggio)

• Albumina umana e.v.

• Nessuna evidenza scientifica

• Paracentesi (quando ascite tesa)

• Infondere 8 g di albumina per ogni litro di ascite rimossa

• TIPS

• Trapianto epatico

TIPS INDICAZIONI

• Necessità di paracentesi molto frequenti o intolleranza a paracentesi

• Child-Pugh classe A o B

• MELD score< 18

• Età < 65 anni

• Presenza di caregiver a domicilio

• Paziente senza epatite alcolica

• Frazione di eiezione cardiaca > 60%

• Assenza di encefalopatia epatica spontanea o severa né di danni SNC

PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (SBP)

• Problema a gestione ospedaliera

• Caratterizzata da spontanea infezione dell’ascite in assenza di una fonte di infezione intraaddominale

• Nel 10-30% dei cirrotici con ascite

• PMN nel liquido ascitico : almeno 250/mm3 + es.colturalepositivo

• Necessaria la paracentesi , non è sufficiente la diagnosi clinica

PERITONITE SPONTANEA BATTERICA

• Diagnosi precoce

• Mantenere la diuresi

• Diagnosi e trattamento precoce delle infezioni (cistiti, celluliti…)

• Controllo dei farmaci non necessari es PPI

• Sospensione Beta bloccanti non selettivi

PERITONITE BATTERICA SPONTANEA (>250 NEUTROFILI/ML)

• Cefalosporine di 3° generazione: ceftriaxone 2 g e.v./dì o cefotaxime 1-2 g e.v. x 3/dì per 5 g

Infusione di albumina umana (se creatinina >1 mg/dl o bilirubina > 4 mg/dl)

• Norfloxacina 400 mg per os/dì riduce recidive

ENCEFALOPATIA EPATICA

• E’ una complessa sindrome neurologica e neuropsichiatrica secondaria allo squilibrio tra le componenti inibitorie ed eccitatorie della neurotrasmisione.

• Esistono vari gradi dalla forma subclinica al coma profondo. L’insorgenza può essere acuta o progressiva, ricorrente o permanente. E’ reversibile.

• E’ dovuta all’insufficienza funzionale del fegato e alla presenza di shunts porto-sistemici ( aumento dell’ammonio, Recettori GABA, variazione neurotrasmettitiori SNC…)

ENCEFALOPATIA EPATICA

Importanti gli aspetti clinici e la storia

Escludere altre cause di danno al SNC

L’ammoniemia ha una scarsa correlazione con la diagnosi

Importante diagnosticare gli stadi iniziali

All’EEG ritmo lento dominante

Di aiuto test psicometrici

E’ UNA DIAGNOSI CLINICA

23

46

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23

24

5 Begin1

End

25

Number Connection Test

Sample handwriting

Draw a star 7

grado quadro clinico E.O. neurologico

0 Normale Normale

Alterazione dei test psicometrici

1 Agitazione psicomotoria

Irritabilità

Alterazioni del ritmo sonno-veglia

Tremore

Alterazione della coordinazione dei movimenti fini e della scrittura

2 Disorientamento temporale

Amnesia, Letargia

Comportamento incongruo

Asterixis

Disartria

Iporeflessia

3 Disorientamento spaziale

Sopore responsivo agli stimoli

Confusione, aggressività

Asterixis

Iperreflessia, Ipertono

Segno di Babinski

4 Coma Decerebrato

STADIAZIONE DELL’ENCEFALOPATIA (WEST-HAVEN)

OBIETTIVI DELLA TERAPIA

• Assicurare una buona qualità di vita

• Permettere di espletare un lavoro

• Consentire normali attività come la guida di autoveicoli senza creare pericoli

• Mantenere un normale ritmo sonno/veglia

• Prevenire l’insorgenza di encefalopatia clinicamente evidente

• Evitare fattori scatenanti

TERAPIA DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA

• Identificazione e rimozione dei fattori precipitanti

• Farmaci: sedativi, eccesso di terapia diuretica

• Emorragia gastro-intestinale, TIPS, Infezioni, IR

• Stipsi, Dieta iperproteica

• Dieta non ipoproteica (1-1,5 gr proteine /Kg)

• Lattulosio, lattitolo per os e per clisma

• Antibiotici:

• Paromomicina

• Rifaximina 550 mg x 2

• BCAA? probiotici? PEG? Acarbosio? Flumazemil? Sodio benzoato? Zinco? Melatonina? Embolizzazione di Shuntsporto sistemici?

EPATOCARCINOMA (HCC)

• il carcinoma epatocellulare è una neoplasia multifocale del fegato la cui incidenza è in aumento nei paesi occidentali.

• i principali fattori di rischio predisponenti sono le cirrosi HBV e HCV correlate e da cause metaboliche

• l’incidenza di HCC in Italia (dati 2008) è di 13.4/100000 maschi/anno e di 4.4 femmine

HCC

• Il 90% dei casi avviene in pazienti a rischio• HBV, HCV

• Alcool

• Cirrosi

• aflatossine

• l’occorrenza di un HCC in assenza di una cirrosi epatica è rara ma possibile

• le metastasi sono rare e si localizzano al polmone, alle ossa ed ai linfonodi.

• le metastasi cerebrali sono eccezionali.

EPATOCARCINOMA (HCC): DIAGNOSI

• Alfafetoproteina

• Ultrasonografia

• TC spirale

• Risonanza Magnetica

• Angiografia

• Biopsia epatica ecoguidata o TC guidata

ALFAFETOPROTEINA

• I valori normali nell’adulto sono compresi fra 0 e 20 ng/ml.

• Nel paziente cirrotico l’elevazione dell’AFP > 200 ng/ml in assenza di lesioni ecografiche deve indurre il sospetto di HCC

• Il reperto ecografico di nodulo in un fegato cirrotico con AFP> 200 è patognomonico di HCC.

• L AFP non è contemplata nelle linee guida internazionali per lo screening

RADIOLOGIA

• Ultrasonografia (US)

• E’ l’indagine di primo livello non invasivo, poco costoso, facilmente ripetibile ed ha una sensibilità di circa 80%

• color-power-doppler e CEUS

• TC spirale

• Ha assunto un ruolo dominante per la diagnosi e la stadiazione dell’HCC. E’ attualmente considerata la tecnica di scelta (accurata e sensibile piu’ disponibile ed economica della RM)

RADIOLOGIA

• RMN• Alternativa/ complementare alla TC

• Angiografia• Viene attualmente eseguita solo in casi selezionati, per meglio studiare

la vascolarizzazione delle lesioni o per eseguire un trattamento locoregionale.

• Biopsia epatica ecoguidata• E’ la procedura che consente di fare la diagnosi istologica di HCC. E’

indispensabile nei casi in cui US, TC e RMN non forniscono una diagnosi certa.

• La negatività del reperto bioptico non esclude la diagnosi e impone una rivalutazione clinica ogni 3 mesi.

EPATOCARCINOMA (HCC): PREVENZIONE E SCREENING

• Prevenzione:

• Vaccinazione HBV

• Trattamento HBV e HCV secondo linee guida

• Screening:

• Le linee guida raccomandano l’ ecografia (eseguita da mani esperte!!) ogni 6 mesi

• Alfafetoproteina ? ( negli studi usata soprattutto come test diagnostico, quindi non indicata nello screening)

HCC: TERAPIA (BCLC)

CIRROSI EPATICA: GOALS

• Rallentare o invertire la progressione della malattia

• Prevenire insulti epatici sovrapposti

• Identificare i farmaci utili e precisare l’aggiustamento del dosaggio (antipertensivi, B-bloccanti, analgesici, PPI, sedativi..)

• Trattare i sintomi e valutare le anormalità del laboratorio

• Prevenire, identificare e trattare le complicanze

• Determinare l’appropriatezza e il «timing» del trapianto epatico

FOLLOW-UP DEL PAZIENTE CIRROTICO COMPENSATO O SENZA COMPLICANZE

• Controllo periodico:

• esame clinico (ogni 3-6 mesi)

• esami bioumorali (ogni 6 mesi)

• Emocromo, transaminasi, quadro proteico, attività protrombinica, bilirubina, azotemia, glicemia, creatininemia, elettroliti.

• endoscopia digestiva (ogni 1 – 3 anni)

• in base alla presenza e alla gravità delle varici esofagee

• ecografia epatica e splenica (ogni 6 mesi)

VACCINAZIONI SUGGERITE

• anti epatite A e B nei soggetti che non sono già immuni. Dopo la vaccinazione occorre controllare il titolo anticorpale perché tra i cirrotici le percentuali di risposta sono ridotte;

• la vaccinazione anti influenzale da ripetere ogni anno in autunno;

• la vaccinazione anti pneumococcica da ripetere ogni 5 anni

BIBLIOGRAFIA

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Hypertension: update 2009 Hepatology 2010

• Vilstrup H Hepatic encephalopathy in cirrhosis liver disease 2014 Practice guidelines by American

Association for the study of the liver disease and the European Association for the study of the liver

Hepatology 2016

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

Dr. G. BernasconiU.O. Medicina 1 – indirizzo Gastroenterologico

Ospedale Busto A.

bibliografia

• Phillips et alt Treatment of patients whit cirrhosis N. Eng. J. Med 2016

• Fleming KM All cause mortality in people whit cirrhosis Liver Int. 2012

• De Franchis Expanding consensus in portal hypertension Baveno consensus Workshop J. Hepatol 2015

• Hweng JH The role of endoscopy in the management of variceal hemorrage Gastrointest Endosc 2014

• Bruix J Management of hepatocellular carcinoma. Un update Hepatology 2011

• Ge PS The changing role of Beta-blocker therapy in patients with cirrhosis Hepatol 2014

• Lewis JM Review article: Prescribing medications in patients with cirrhosis. A practical guide Aliment Pharmacol Ther2013

• Bernard B Antibiotic Prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients whit gastroentestinalbleeding: a meta analysis Hepatology 1999

• EALS Clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenalsyndrome in cirrhosis J Hepatol 2010

• Bayer TD American associations for the study of the liver: the role of TIP in the management of portal Hypertension: update 2009 Hepatology 2010

• Vilstrup H Hepatic encephalopathy in cirrhosis liver disease 2014 Practice guidelines by American Association for the study of the liver disease and the European Association for the study of the liver Hepatology 2016

TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTO-SYSTEMIC SHUNT

TIPS

DIAGNOSI CLINICA

Se vi è ipertensione portale:varici esofago / fondo gastricovarici duodeno / colon gastropatia congestizia portale

Sanguinamento digestivo con ematemesi e/o melena

L’emorragia da varici tende spesso a recidivare (60% entro un anno) ed ha un’elevata mortalità (30-50%)

STRUMENTI DIAGNOSTICI (III)

• La biopsia epatica è l’esame più importante per una diagnosi certa di cirrosi

• Essa però non sempre è praticabile (specie se il paziente ha alterazioni coagulatorie), e non ha una sensibilità del 100% (si possono avere falsi negativi dovuti ad errori di campionamento)

• L’esofagogastroduodenoscopia permette di osservare la presenza di varici esofagee o gastriche, segno certo di ipertensione portale

FIBROSCAN E CIRROSI

kPa75

7

9,5

13-15

2,5

Cirrosi

Fibrosi severa

Fibrosi moderata

Assenza di fibrosiFibrosi minima

INDICI CLINICI: CLASSIFICAZIONE DI CHILD-PUGH

PUNTI 1 2 3

Encefalopatia NO Lieve Grave

Ascite NO Lieve Importante

Bilirubina (mg/dl) < 2 2-3 > 3

Albumina (g/dl) > 3,5 3-3,5 < 3

T. Quick > 70 % 50-70 % 50 %

CHILD-PUGH A B C Totale 5-6 7-9 •>10

Model for End stage Liver Disease

INDICI CLINICI: MELD

Meld >=9 10-19 20-29 30-39 >=40

ospedalizzati 4% 27% 76% 83% 100%

ambulatoriale 2% 6% 50%

Mortalità a 3 mesi in accordo allo score di MELD

SERVE ? HBV PARADIGMA DI STRESA

CIRROSI: DIAGNOSI CLINICA

• SEGNI OBIETTIVITA’ ADDOMINALE:• Epatomegalia con fegato di consistenza aumentata

• Splenomegalia

• SEGNI CUTANEI:• Ittero

• Lesioni da grattamento (prurito)

• Eritema palmare; Spider naevi

• Ematomi spontanei da difetto di coagulazione

• Ginecomastia

CIRROSI: DIAGNOSI CLINICA

• Se vi è ritenzione idrosalina:

• ascite (distensione addominale, aumento di peso corporeo)

• edemi declivi

• Se vi è encefalopatia porto-sistemica:

• tremori agli arti (flapping tremor)

• turbe della coscienza più o meno marcate

EVOLUTIVITÀ

• Valutare l’ evolutività di una epatopatia:

• E’ possibile ?

• Ci serve ?

• Biopsia epatica = gold standard ?

• Alterazioni non omogenee nel fegato

• Esame invasivo non utilizzabile come monitoraggio

• Esitono metodi alternativi ?

VALUTAZIONE DELLA FIBROSI

• Questi indicatori sono poco praticabili (biopsia) o comunque sistemi di valutazione di una situazione gia’ avanzata (Child e MELD)

• Ma ci serve realmente valutare la progressione della fibrosi ?

• Modifica in qualche modo il nostro atteggiamento clinico ?

Child Pugh score

• CORRELA co SOPRAVVIVENZA

• Sopravvivenza a 1 anno

• Child Pugh A 100%

• Child Pugh B 80%

• Child Pugh C 45%

• Correla con sviluppo i complcanze

STADI DELL’ENCEFALOPATIA EPATICA

• Stadio1: manifestazioni varie, spesso diagnosticate retrospettivamente, tra le quali apatia, alterazioni della vigilanza, ansia, irrequietezza, rallentamento del pensiero, alterazioni del ritmo sonno-veglia

• Stadio 2: letargia, confusione, disorientamento, incontinenza

• Stadio 3: sonnolenza profonda (ma il paziente può essere svegliato, almeno in modo transitorio), eloquio incoerente

• Stadio 4: coma: il paziente risponde o non risponde a stimoli dolorosi

TEST DI CONNESSIONE NUMERICA

2

87

12

6

11

3

10

1 9

4

5

Encefalopatia epaticaPrevenzione

• Controllo clinico costante

• Dieta

• Controllo infezioni

• Farmaci (sedativi)

• Squilibri elettrolitici

ACOUSTIC RADIATION FORCE IMPULSE

• Ecografia con caratteristiche particolari che consente di valutare la fibrosi

• Ancora da validare in molti campi ma promettente

FIBROSCAN

• Non puo’ considerarsi un sostituto della biopsia

• Un uso ponderato puo’ essere d’ aiuto nell’ identificarepazienti da sottoporre ad altre indagini (EGDS per ricercavarici, biopsia epatica..)

• Puo’ essere di valido aiuto nel follow-up dei pazienti con NAFLD

FIBROSCAN ed Elastografia basata su ultrasuoni

•3.5 MHz ultrasound transmitted from the vibrator toward the tissues •pulse-echo ultrasound acquisitions are performed which is directly related to tissue stiffness. •The harder the tissue, the faster the shear wave propagates•The operator, assisted by ultrasound time-motion images•liver portion at least 6 cm thick and free of large vascular structures•The measurement depth is between 25 and 65 mm below the skin surface

Liver insufficiency

Variceal hemorrhage

Complications of Cirrhosis Result from Portal Hypertension or Liver Insufficiency

Cirrhosis

Ascites

Portal hypertension Spontaneous

bacterial peritonitis

Hepatorenal syndrome

Encephalopathy

Jaundice

COMPLICATIONS OFCIRRHOSIS

Compensatedcirrhosis

Decompensated cirrhosis Death

Chronicliverdisease

Natural History of Chronic LiverDisease

NATURAL HISTORY OF CHRONIC LIVERDISEASE

Development of complications

Variceal hemorrhage Ascites Encephalopathy Jaundice

MELDScore

• The Model for End-Stage Liver Disease,

or MELD, is a scoring system for assessing

the severity of CLD (e.g. Cirrhosis).

• Useful in determining prognosis and

prioritizing for receipt of a liver transplant.

• MELD = 3.78×ln[serum Bil. (mg/dl)] +

11.2×ln[INR] + 9.6×ln[serum Creat. (mg/dl)]

+ 6.43

• *If the patient has been dialyzed twice

within the last 7 days, then the value for

serum Creat. used should be 4.0

PORTAL HYPERTENSION

Definition:it is an increase in portalvenous pressure.

-normal portalpressure:5-10mmHg.

-portal hypertension;>12mmHg

-normal portal bloodflow:1-1.5L/minute

-- increased resistance to portal bloodflow

+hyperdynamic circulatio formation of porto systemic collaterals that diver blood to

systemic circulation bypassing theliver

Mechanisms of PortalHypertension

Pressure (P) results from the interaction of resistance (R) and flow (F):

P = R x F

Portal hypertension can result from: increase in resistance to portal flow

and/or

increase in portal venous inflow

MECHANISMS OF PORTALHYPERTENSION

CAUSESCAUSES OF PORTAL HYPERTENSION ACCORDING TO SITE OFABNORMALITYExtrahepaticpost-sinusoidal

Budd-Chiari syndrome

Intrahepaticpost-sinusoidal

Veno-occlusive disease

Sinusoidal

Cirrhosis•

•

•

Cystic liver diseasePartial nodular transformation of theliver

Metastatic malignant disease

Intrahepaticpre-sinusoidalSchistosomiasis

• Sarcoidosis

• Congenital hepatic fibrosis

• Vinyl chloride

• Drugs

Extrahepaticpre-sinusoidalPortal vein thrombosis due to sepsis* (umbilical, portal pyaemia) or procoagulopathy (thrombotic diseases, oral contraceptives, pregnancy), or secondary to cirrhosis

•

•

•

•

Abdominal trauma, including surgery

Malignant disease of pancreas or liver

Pancreatitis

Congenital

Endoscopic Variceal Band Ligation

Bleeding controlled in 90%

Rebleeding rate 30%

Compared with sclerotherapy:

Less rebleeding

Lower mortality

Fewer complications

Fewer treatment sessions

Management of Uncomplicated Ascites

Definition: Ascites responsive to diureticsin the absence of infection and renal dysfunction

Sodium restriction Effective in 10-20% of cases

Predictors of response: mild or moderate ascites, Urine Na excretion > 50 mEq/day

Diuretics

Should be spironolactone-based

A progressive schedule (spironolactone furosemide) requires fewer dose adjustments than a combined therapy (spironolactone + furosemide)

MANAGEMENT OF UNCOMPLICATED ASCITES

Early Diagnosis ofSBP

Diagnostic paracentesis:

If symptoms / signs of SBP occur

Unexplained encephalopathy and / or

renal dysfunction

At any hospital admission

Diagnosis based on ascitic fluid

PMN count >250/mm3

Rimola et al., J Hepatol 2000; 32:142

Hepatic Encephalopathy Is A Clinical Diagnosis

Clinical findings and history important

Ammonia levels are unreliable

Ammonia has poor correlation with diagnosis

Measurement of ammonia not necessary

Number connection test

Slow dominant rhythm on EEG

Diuretic TherapyDosage

Spironolactone 100-400 mg/day

Furosemide (40-160 mg/d) for inadequate weight loss or if hyperkalemia develops

Increase diuretics if weight loss <1 kg in the first week and < 2 kg/week thereafter

Decrease diuretics if weight loss >0.5 kg/day in patients without edema and >1 kg/day in those with edema

Side effects

Renal dysfunction, hyponatremia, hyperkalemia, encephalopathy, gynecomastia

Management of UncomplicatedAscites

MANAGEMENT OF UNCOMPLICATED ASCITES: DIURETICTHERAPY

HCC: TERAPIA

MARCATORI SIEROLOGICI INDIRETTI DI FIBROSI

TRATTAMENTO DELL’ASCITE NON COMPLICATA

Definizione: Ascite responsiva ai diuretici in assenza di infezione e disfunzione

Riduzione assunzione di Sodio

Effettiva nel 10-20% dei casi

Fattori predittivi di risposta: ascite lieve o moderata, escrezione urinaria di Na > 50 mEq/day

Diuretici

Spironolattone o simili

Una modalità progressiva (spironolactone furosemide) richiede minori aggiustamenti di dose rispettoalla terapia combinata (spironolactone + furosemide)

SINDROME EPATORENALE

• Gestione ospedaliera

• Caratterizzata da insufficienza renale dovuta a severa vasocostrizione renale.

• Tipo I: insufficienza renale severa, a rapida evoluzione. Tipica di pazienti con funzione epatica molto compromessa. La sopravvivenza media è di 2 settimane.

• Tipo II: insufficienza renale relativamente stabile. Tipica di pazienti con ascite refrattaria, ma con funzione epatica non definitivamente compromessa. Sopravvivenza media di 6 mesi.

PATOGENESI

DIAGNOSI PRECOCE DI SBP

Paracentesi diagnostica:

Se sono presenti sinptomi / segni di SBP

Encefalopatia non spiegata e/o alterazione della

funzione renale At any hospital admission

La diagnosi si basa sulla conta dei PMN nel

liquido ascitico >250/mm3

Rimola et al., J Hepatol 2000; 32:142

DIAGNOSI HCC

ENCEFALOPATIA: DIAGNOSI

• Prima escludere altre cause di danno SNC

• Aumentati livelli di ammoniemia nel 90% dei pazienti ; ma anche nel 69% di pazienti senza encefalopatia

• Il problema è diagnosticare gli stadi iniziali

TRATTAMENTO DELLA SBP

• Eradicare l’infezione

• Prevenire l’insufficenza renale

• Decontaminare l’intestino (profilassi)

TERAPIA DEL PAZIENTE CIRROTICO CON ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA

Regole di carattere generale:

• in assenza di segni clinici, valutare periodicamente il paziente, se praticabile con test psicometrici

• porre particolare attenzione alla dieta e agli squilibri idro-elettrolitici

• mantenere l’alvo regolare

• in presenza di segni clinici manifesti ospedalizzare il paziente

STAGING

• la sopravvivenza è determinata principalmente dal grado e dalla progressione della sottostante malattia del fegato (complicanze della cirrosi) piuttosto che dalle dimensioni dell’HCC dall’eventuale presenza di metastasi e dai risultati della terapia chirurgica o loco-regionale.

• pertanto, nella valutazione della prognosi, occorre prendere in considerazione non solo le caratteristiche del tumore (numero e dimensioni dei noduli), ed in particolare la diffusione ai vasi circostanti, ma, soprattutto, le condizioni della funzionalità del fegato e la presenza di complicanze (classe di Child).