MALATTIE DEL FEGATO

-Patologie infettive

-Patologie da tossici

-Patologievascolari-Patologievascolari

-Patologie comportamentali (alcool)

-Patologie neoplastiche

a. epatica (max parte afflusso O2)sinusoidi epatici ⇒ v. epatica

v. porta

Acino epatico(Rappaport) = unità funzionale fornita da ramo terminale a. epatica (≠ lobulo epaticocentrato dalla vena centrolobulare)

Rifornimento vascolare e aspetti funzionali

Sangue portale: 3-13 mmHg 1000-1300 ml/min ( manometria atriale=post-sinusoidale, manometria splenica=peri-sinusoidale )

Lobulo= diversità funzionali degli epatociti (strutturazione in lobuli funzionali)

1) Zona 3:

Minore apporto di sangue ossigenato⇒ > suscettibilità all’ipossia

Più ricca di cellule non parenchimatose (Kupffer, canalicolari)

Cyt. P450:� tossicità da paracetamolo� necrosi epatocellulare

2) Zona 1:

Maggiore apporto di sangue ossigenato⇒ < suscettibilità all’ipossia

Metabolizzazione di tossici

Entità cliniche delle epatopatie

1) Epatite acuta2) Epatite cronica3) Degenerazioni4) Cirrosi epatica

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RIGENERAZIONE EPATICARIGENERAZIONE EPATICARIGENERAZIONE EPATICARIGENERAZIONE EPATICA

Reservoire proliferativo:

Epatociti maturi

Progenitori duttali

Staminali periduttali

Epatociti (prevalenti)

Cellule biliari

Pluripotenti

RIGENERAZIONE EPATICARIGENERAZIONE EPATICARIGENERAZIONE EPATICARIGENERAZIONE EPATICA

��TrascrizioneTrascrizione�� rilascio proteasico dalla ECMrilascio proteasico dalla ECMRecettore epatocitario: METRecettore epatocitario: MET

FIBROSI EPATICAFIBROSI EPATICAFIBROSI EPATICAFIBROSI EPATICA

DANNO EPATICODANNO EPATICO

Ridotto e/o limitato Ridotto e/o limitato nel temponel tempo

Persistente e/o Persistente e/o estesoesteso

≠ infiltrato ≠ infiltrato infiammatorioinfiammatorio

RigenerazioneRigenerazione(microrigenerazione)(microrigenerazione)

RiparazioneRiparazione

CirrosiCirrosi( componente rigenerativa)( componente rigenerativa)

FibrosiFibrosi

Cellule di Cellule di ItoIto��

miofibroblastimiofibroblasti

Insufficienza epatocellulare (riduzione del parenchima oltre il 60-70%)Metabolismo protidico, glucidico, lipidicoDetossificazione

a) Dismetabolismo protidicoFegato ⇒ sintesi proteine plasmatiche escluso Ig I.E. ⇒ ipoalbuminemia ⇒ edema (concorre all’ascite)I.E. ⇒ deficit fattori coagulazione ⇒ diatesi emorragicaI.E. ⇒ deficit deaminazione aminoacidi e trasformazione ammoniaca in ureab) Dismetabolismo glucidicob) Dismetabolismo glucidicoI.E. ⇒ ⇓ gluconeogenesi ⇒ ipoglicemia (+ evidente nelle forme acute, grandi riserve)c) Insufficiente detossificazioneConiugazione con glucuronidi, solfati, aminoacidi ⇒ detossificazione molti agenti ⇒ escrezione- Farmaci (depressivi come barbiturici, morfina) ⇒ rischio di coma-Aldosterone ⇒ alterato riassorbimento Na ⇒ ascite ed edemi- ⇓ inattivazione ⇒ eccesso estrogeni ⇒ ginecomastia, atrofia testicolare, perdita peli, amenorrea- Encefalopatiad) Malattie epatiche croniche ⇒ deterioramento intellettivo

⇓⇓

Atassia, tremore, alterazioni personalità (forme progressive), coma e convulsioni (forme acute)Shunt porta-cava⇒ grave tossicità(necessaria dieta ipoproteica) (sostanze azotate: ammoniaca, octopamina, GABA, etc.) ⇒ comada carico proteico (aggravato da sanguinamento varici esofagee per riass. ematico)e) Osteodistrofia (osteomalacia, osteodistrofia)f) Manifestazioni terminali-⇓ Na (deviazione intracellulare) ⇒ evitare somministrazione per rischio di edemi- Sindrome epatorenale ⇒ ⇑ azoto ureico da I.R.

Ittero

Sintomo appariscente da accumulo di bilirubina in tutti i tessuti (i primi sono le sclere) per eccesso di concentrazione plasmatica (normale < 1.2 mg/dl; ittero >2.5 mg/dl)

Emazie distrutte ⇒ emoglobina ⇒monocito-macrofagi ⇒bilirubina (+albumina) ⇒fegato

a) captazione (legame con ligandine)a) captazione (legame con ligandine)b) glucuronoconiugazione (bilirubina diglucuronide)c) secrezione nella bile

15-20% bilirubina da: a) eritropoiesi midollare inefficace (talassemia, anemia perniciosa)

b) metabolismo altre porfirine

Risposte epatiche al danno

1) Steatosi2) Colestasi3) Necrosi epatocitaria4) Fibrosi5) Tesaurismosi

Limitato gruppo di risposte al danno

5) Tesaurismosi

1) STEATOSIDiete inadeguate, eccessive, epatotossicità, etilismo acuto e

cronicoRimozione causa ⇒ risoluzione

- Stress metabolico- Ipossia- Tossici (alcool, farmaci, etc.)- Sindromedi Reye(influenzaA eB + aspirina?)- Sindromedi Reye(influenzaA eB + aspirina?)- Gravidanza

2) COLESTASIIperbilirubinemia coniugata e alta fosfatasi alcalina (dalle mebrane cellulari dei canalicoli biliari)a) Intraepaticab) Extraepatica

3) NECROSI EPATOCELLULAREa) Morte di cellule isolate (apoptosi) (Corpi di Councilman)b) Morte di cellule a gruppi (~25) (Necrosi a macchie) (virale)c) Morte di cellule in zone (centrolobulare da ipossia e paracetamolo, periportale da fosforo) (Zonale)d) Morte in forma sparsa (vicino connettivo tratto portale)(Necrosi sparsa) (epatite cronica attiva)e) Necrosi che collega zone centrolobulari o spazi portali ecentrolobulari (Necrosi a ponte)f) Necrosi massiva(tossici, virale)

3.1) RIGENERAZIONE E FIBROSIDanno epatico(inclusa epatectomia)⇒rigenerazione epatocellulare ordinataDanni ripetuti⇒ rigenerazione distorta dalla fibrosi riparativa e quindi non funzionaleInfiammazione⇒ citochine + riparazione⇒differenziazione cellule di Ito (spazi di Disse) in fibroblasti

4) TESAURISMOSIEmocromatosi ed emosiderosiM. di WilsonGlicogenosiGlicogenosiEtc.

Malattie vascolari del fegato

Doppia circolazione⇒raro infarto

1) InfartoPuòverificarsi per:- legatura accidentale a. epatica o trauma chirurgico- Embolizzazione o legatura terapeutica- Endocarditebatterica- Endocarditebatterica- Eclampsia- Poliarterite nodosaAree ipoconsistenti, tessuto necrotico giallastro

2) Fegato da stasiI.C.D. (specie insuff. tricuspide)Dilatazione vene centrolobulari⇒ atrofia epatociti centrolobulari+ ipotensione arteriosa⇒ necrosi centrolobulare

3) Ipertensione portale

Aumento persistente pressione venosa nel distretto portale

⇑ pressione⇒ splenomegalia, ascite, shunt porto-sistemici⇒ variciVarici:- III inferiore esofago- Periombelicali (caput medusae)- Ano-rettali (emorroidi)Cause:- Pre-sinusoidali

- Trombosi vena porta (sepsi, policitemia, malformazioni artero-venose di milza e intestino)- Occlusione rami intraepatici⇒ infarti rossi (di Zahn)

- Sinusoidali- Cirrosi- Fibrosi tratto portale (schistostomiasi)- Idiopatica- Malattia policistica del fegato

- Post-sinusoidali(occlusione rami intraepatici ed extraepatici)- Alcool (fibrosi centrolob)- Alcool (fibrosi centrolob)- Farmaci citotossici (fibrosi centrolob)- Irradiazione (fibrosi centrolob)- Alcaloidi in infusi di erbe (fibrosi centrolob) (forme endemiche in Jamaica)- Sindrome di Budd-Chiari ( trombosi vene sovraepatiche) (mortale senza shunt)

- EpatoK- Policitemia- Gravidanza- Contraccettivi- Idiopatica

Ipertensione portale

⇓

a) Anastomosi porto-sistemiche

Numerose anastomosi nel digerente (pericolose le esofagee), parete addominale (caput

medusae), plesso emorroidario

b) Shunt porto-sistemico

Passaggio sostanze tossiche in circolo (specie ammoniaca) ⇒ manifestazioni neuropsichiche

Batteri fecali in circolo ⇒ sepsi e shock settico

Necrosi epatocellulareNecrosi epatocellulare

c) Splenomegalia congestizia

d) Ascite

Epatiti

Virus, alcool, farmaci, autoimmunitarie⇒simile aspetto AP

Epatiti virali

Molti virus hanno un tropismo per gli epatocitiVirus epatotropispecificisono:Virus epatotropispecificisono:1) Contagio orofecale: A, E2) Contagio parenterale: B, C, D, GNon sempre manifestazione clinica della malattia

Epatite APicornavirus (RNA)Presente nelle feci nei 7-14 gg prima dell’esordioPiccole epidemie in comunitàAlimenti contaminati (frutti di mare, frutta, etc.) da acque luride2-4 settimane di incubazioneFebbre vomito anoressia malessereGuarigione 100% (spesso subclinica)⇒ immunità

Epatite B

Virus a DNA (ds incompleto) [core centrale (=particelle di Dane) + capside]

Sangue e secrezioni ⇒ trasmissione parenterale e verticale

HBsAg (Ag. Australia) superficiale, prodotto in eccesso ⇒Ab proteggenti

HBcAg profondo, normalmente non presente, negli epatociti, si associa a HBeAg (infettività) ⇒Ab

non proteggenti

DNA polimerasi e DNA viraleDNA polimerasi e DNA virale

Ceppi mutanti ⇒diverso decorso clinico?

Incubazione da 6 settimane a 6 mesi

Quadri clinici:

1) Epatite acuta autolimitante

2) Epatite acuta fulminante

3) Epatite cronica (positivo oltre i 6 mesi)

4) Portatore sano (positivo oltre i 6 mesi senza markers di proliferazione virale, integrazione?⇒K?)

5) Malattia subclinica

Epatite CVirus ad RNA, flavivirusStessa trasmissione ed epidemiologia di HBVIncubazione circa 2 mesiAlmeno 6 sierotipiFrequente cronicizzazione, in genere in forma attiva che progredisce in cirrosi e talvolta in K

Epatite EVirus ad RNA simile ai calicivirusStessa trasmissione ed epidemiologia di di HAV1 mese di incubazione

Epatite DVirus ad RNA ma difettivo, necessita di coinfezione con virus HBVA volte superinfezioneStessa trasmissione di HBV60% cronicizza

1 mese di incubazioneAutolimitante, tranne che in gravidanza ove può dare forme fulminantiNo cronicizzazione

Epatite GVirus ad RNA Trasfusioni? Copre solo una piccola percentuale delle epatiti nonA-E

Epatite F ?

Epatiti davirus nonsquisitamenteepatotropi(EBV, HSV, HV6, togavirus,etc.)

Epatite Virale:1) Rigonfiamento epatociti2) Apoptosi⇒corpi di Councilman3) Infiltrazione linfoide nelle vene portali4) Scompaginazione lobulare per rigenerazione epatocitaria5) Lieve colestasi6) Nei casi gravi necrosi a ponte, gravissimi la necrosi massiva

Epatiti davirus nonsquisitamenteepatotropi(EBV, HSV, HV6, togavirus,etc.)

Infezioni non viraliBatteriche e parassitarieVie di estensione al fegato:- diffusione ascendente (colonizzazione vie biliari)- Via portale da focolai settici addominali (ascessi metastatici)- SetticemieRilevanti leptospirosi, sifilide e TBC (miliare)

Epatopatia acuta da farmaci

Frequente nei paesi occidentali

a) Epatotossine intrinseche (dose)b) Epatotossine idiosincrasiche (immunità, ipersensibilità, etc.)

Epatopatie croniche infiammatorie

Danno epatico progressivo nell’arco di parecchi mesi od anni da varia etiologia

1) Necrosi epatocitaria2) Fibrosi (distorsione normale architettura)3) Rigenerazione epatocitariaSe diffusa può condurre alla cirrosi

EpatitecronicaEpatitecronicaSindrome a varia etiologiaAnormalità delle prove di funzionalità epatica che persiste oltre i 6 mesiPaziente:- Pregressa epatite acuta che non guarisce- Progressiva anoressia, perdita di peso, compromissione- Reperto occasionale di HCV o HBV

Classificazione istologica-clinicaA) Epatite cronica attivaA) Epatite cronica attivaB) Epatite cronica persistenteC) Epatite cronica lobulare

Classificazione eziologica (+ adeguata)

Epatite cronica B

1) Oltre i 6 mesi2) HBsAg (epatociti a vetro smerigliato)3) Necrosi (anche a ponte) ed infiltrato Lφ

Epatite cronica C

1) Oltre i 6 mesi2) Follicoli linfocitari e steatosi3) Flogosi dei dotti

Epatite cronica autoimmune (lupoide)

1) Prevalentemente donne (con tiroiditi, artriti, etc.)2) Ipergammaglobulinemia, auto-Ab anti SM e anti-nucleo (non causano il danno)3) Cloni di Lφ autoreattivi (citotossicità verso epatociti?)4) Andamento alternante

Prevalenza: 0.1-1/100000 abitanti. Si distinguono 3 forme basate sulla presenza di autoanticorpi: Presenza di ANA(anticorpi anti nucleo)LKM1 (anticorpi anti-CYPIID6)SLA-LP( anticorpi anti antigene solubile epatico). La presenza di tali anticorpi non consente comunque di fare diagnosi certa. Stadi diagnostici:Sintomi clinici, aumento transaminasi

Epatiti croniche autoimmuni

Sintomi clinici, aumento transaminasiStoria clinicaTest per epatiti virali, emocromatosi, calcolosiRicerca di Ig, ANA, LKM, SLA-LP e valutazione istologicaValutazione aplotipo HLARisposta ad immunosoppressori

Epatite autoimmune di tipo I: risulta essere prevalente in giovani ed anziani soprattutto di sesso femminile. Sono presenti ANA e risponde bene all’immunosoppressione.Epatite autoimmune di tipo II : 1)tipo IIa: presenza di anticorpi anti LKM1, prevalente nei bambini; si osserva diminuita risposta all’immunosoppressione e può essere confusa con un’epatite acuta. 2) tipoIIb : correlata alla presenza di HCV.Epatite autoimmune di tipo III : presenza di anti SLA- LP, prevalenza nel sesso femminile, quadro clinico simile al tipo I.

Ipotesi etiologica: combinazione di fattori genetici, infettivi, ambientali. In base all’immunogenetica variano suscettibilità e severità(sono principalmente coinvolti HLA-A1, -B8,- DR3, -DR4, CTLA4).

Epatite cronica da farmaci

Fegato ⇒ disintossicazione da farmaci (intermedi tossici)Suscettibilità individuale particolare ad alcuni farmaci (eritromicina estolato, paracetamolo, CCl4,

furosemide, metotrexate, etc.)( steroidi ed estrogeni ⇒ ittero colestatico)Le reazioni possono essere immunomediate (febbre, artralgie, eosinofilia, etc.)A.P.• Epatite colestatica (clorpromazina)• Epatite acuta (≅ virale) fino alla necrosi (alotano, rifampicina, isoniazide)• Epatite acuta (≅ virale) fino alla necrosi (alotano, rifampicina, isoniazide)

Cirrosi biliare primaria

Donne = 10x uominiImportante causa di cirrosi nelle donne > 50aaInizio subdolo (iperbilirub. e prurito) ⇒ cirrosi dopo anniEziologia non chiara: autoimmunitaria (infiltrazione dotti biliari da cellule linfoidi) (Ab anti-mitocondrio?)

Distruzione cronica dei dotti biliari

Colangite sclerosante primaria

Infiammazione cronica dei dotti biliari con ostruzione fibrotica

Prevalente nei maschiAssociata frequentemente ad enteropatie croniche (non sempre evidenti aspetti autoimmunitari)Canali biliari intra- ed extraepatici che sviluppano stenosi e restringimenti segmentaliIttero e cirrosi nell’arco di 10 anni

Malattie tossiche del fegato

Epatopatia da alcool

Frequente nei paesi occidentali legata alla quantità

Donne + suscettibili dei gli uominiMax 50-60g maschi e 30-40g donneCataboliti tossiciCataboliti tossiciDanni:1) Steatosi (reversibile)2) Epatite acuta (necrosi focale, ⇑transaminasi e ⇑ GGT) (processo che si limita con l’astinenza)3) Cirrosi (progressione fibrosi centrolobulare) (talvolta insidiosa)

Malattie metaboliche del fegato

Emocromatosi primariaEreditaria autosomica recessiva a carico del gene HFE (Cys282Tyr e His63Asp (simile a HLA-H))Eccesso di accumulo intestinale di ferroAccumulo di emosiderina (fegato⇒necrosi e cirrosi; pancreas ⇒ diabete; cuore ⇒ cardiomiopatia e I.C)Elevatissima saturazione transferrina, alti ferro e ferritinaPigmentazione parenchimi (biopsia)

Emocromatosi secondaria (emosiderosi)Accumulo di ferro per:AlcoolismoTrasfusioniTalassemia – anemie emolitiche

+ Efestina

(-)

+ Efestina

Malattia di WilsonAutosomica recessiva (proteina con attività ATPasi necessaria per l’escrezione cellulare del rame)Bassi livelli di ceruloplasminaAccumulo: epatico (necrosi e cirrosi); cervello (alterazioni neurologiche e psichiatriche)

Malattie metaboliche del fegato

Malattie metaboliche del fegato

Deficit di α1-antitripsina (Pi)Molti alleli diversi il + frequente è l’allele ZFenotipo normale PiMM, eterozigote PiMZ (rischio enfisema); omozigote PiZZ (enfisema ed epatopatia)A volte esordio neonatale, altre volte riscontro occasionale in soggetti con funzionalità epatica alterata

Cirrosi

La normale architettura è sostituita da noduli separati da bande fibrose

Stadio terminale di molte epatopatie (progressivo in epatopatici o già termianle i dopo inizio subdolo)Elementi:1) Distruzione epatocitaria (necrosi epatocitaria)2) Fibrosi(stimolata da citochine cellule infiammatorie, cellule di Kuppfer ed epatociti) operta dalle

cellule simil mio-fibroblastiche di Ito che depongono collagene3) Noduli di rigenerazione epatocitaria3) Noduli di rigenerazione epatocitaria

Vecchia classificazione(parziale corrispondenza con le cause):- Micronodulare (noduli < 3mm)- Macronodulare (noduli > 3mm fino ad oltre 2cm)

Conseguenze:- Insufficienza epatica (progressivama con aggravamenti- Insufficienza epatica (progressivama con aggravamenti

improvvisi associati a sollecitazioni funzionali, stress, etc.)- Ipertensione portale- Immunodeficienza- ⇑ aumento rischio epatoK- ⇑ aumento rischio trombosi porta

Tumori

1)Amartomi (emangiomi) frequenti senza significato patologico2)Adenomi (estro-progestinici?)3)Carcinoma + spesso su cirrosi (4-10%) (+aflatossine ⇒60%)

a) Epatocarcinoma: in cirrotici (ipertensione portale, α-fetoproteina)b) Colangiocarcinoma: adenocr. o cr. squamoso non associato a cirrosic) Metastatici (36% di tutti i tumori alla diagnosi) (stomaco, colon, mammela, melanomi)

VIE BILIARIVIE BILIARI

ColelitiasiOvunque, +spesso nella colecistiDonne:uomini=4:1Calcoli: colesterolo, pigmenti biliari (bilirubinato di calcio), misti (multipli)Cause: composizione bile, stasi, flogosi, infezioni (N.B. i pigmenti biliari mantengono il colesterolo solubile in micelle ⇒terapia con chenodesossicolato e ursodesossicolato)Complicazioni:coliche ⇒ ittero intermittente; pancreatiti; infezioni da ristagno e flogosi, peritonite biliare da perforazioneColecistite acutaColecistite acutaDolore, febbre, vomitoSpesso calcoli ⇒stasi ⇒concentrazione ⇒flogosi ⇒superinfezioni ⇒infartiColecistite cronicaFibrosi, ristagno, disturbi digestiviColangiocarcinomaDonne in età avanzata; paucisintomatico ⇒diagnosi spesso tardivaAmpullomi maligni Ittero, pancreatiti, etc.

Letture consigliateLetture consigliatewww.pubmed.org

Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Rubin “Patologia” 2006 Casa Editrice Ambrosiana

Stevens - Lowe – Scott “Patologia” Casa Editrice Ambrosiana

Eco fegato: http://www.youtube.com/watch?v=IMCSNGZw7gA

Cirrosi epatica: http://www.youtube.com/watch?v=FqMXaZS7J2sCirrosi epatica: http://www.youtube.com/watch?v=FqMXaZS7J2s