Patologia dell’apparato digerente 2

Lobulo epatico

Spazio e triade portale

Vena centrolobulare

Struttura dell’acino epatico, e zone di distribuzione del flusso sanguigno arterioso.

Si distinguono tre settori:

1.1. zona zona periportaleperiportale (maggiore ossigenazione);(maggiore ossigenazione);

2.2. zona medianazona mediana;;

3.3. zona zona centrolobularecentrolobulare (minore ossigenazione).(minore ossigenazione).

Lobulo epatico

V. centrolobulare

Vena di scarico

V. sottolobulare

- VCI

-vv epatiche

Vena porta (sangue venoso da v. lienale e vv mesenteriche)

a. Epatica (tronco celiaco)Condotto biliare

Lobulo e vasi del fegato

Lo spazio di Disse coincide con il tessuto connettivale, e sono presenti fibre collagene e fibroblasti (non mostrati).

Nello spazio di Disse sono presenti le cellule di Ito (o cellule stellate), APC che processano Ag proteici e lipidici.

Le ampie fenestrazioni delle cellule endoteliali (LSEC) permettono liberamente il passaggio di plasma: di fatto, gli epatociti sono a diretto contatto con il sangue.

Le cellule di Kupffer vigilano nei sinusoidi; si legano a LSEC, e occasionalmente agli epatociti attraverso le fenestrazioni.

Organizzazione dei sinusoidi epatici

Metabolismo dei carboidrati-Gluconeogenesi (sintesi di glucosio da alcuni amminoacidi, lattato o glicerolo) -Glicogenolisi (ottenimento di glucosio a partire dal glicogeno) -Glicogenesi (sintesi di glicogeno da glucosio)

Sintesi e secrezione di bile (necessaria per emulsionare i grassi introdotti con la dieta)

Metabolismo dell’insulina e di altri ormoni

Metabolismo proteico (sintesi di albumina, di mediatori plasmatici dell’infiammazione, dilipoproteine)

Metabolismo lipidico-Sintesi di colesterolo-Produzione di trigliceridi

Sintesi di fattori della coagulazione: I (fibrinogeno), II (protrombina), V, VII, IX, X. XI

Degradazione dell’emoglobina, metabolismo della bilirubina

Conversione di NH3 a urea

Deposito di vit. B12, Fe, Cu

Metabolismo di sostane tossiche e di farmaci

Funzioni metaboliche del fegato

1, la produzione della bilirubina dall’eme (0.2-0.3 g/dì) deriva dall’emocateresi, e in piccola parte da proteine contenenti eme.

2, In circolo, la bilirubina si lega all’albumina, e viene trasportata al fegato.

3, la captazione epatocitaria e la

4, glicuronoconiugazione nel RE produce mono- e di-glicuronato di bilirubina, idrosolubile, escretacon la bile.

5, batteri intestinali deconiuganola bilirubina degradandola a urobilinogeni. Gli uribilinogeni e residui di bilirubina non degradata sono escreti con le feci, e in parte sono riassorbili ed escreti con l’urina.

Metabolismo della bilirubina

colorazione giallastra della sclera, delle mucose e della pelle, causata da iperbilirubinemia (>1.5 mg/dL, ca tre volte il valore normale di 0.5 mg/dL).

Classificazione fisiopatologica

L’interferenza con il metabolismo ed escrezione della bilirubina, può dipendere da diverse cause, e l’ittero èclassificato in tre categorie:

•- Ittero pre-epatico: la causa è a monte del fegato

•- Ittero epatico: la causa è localizzata nel fegato

•- Ittero post-epatico: la causa interferisce con l’escrezione della bilirubina coniugata

Ittero

Ittero pre-epaticoQualunque circostanza che determini un aumento dell’emolisi

Ittero epatico- Qualunque circostanza che determini necrosi epatocitariariduce la capacità di metabolizzare e secernere bilirubina. - Ittero neonatale (sistema di coniugazione ed escrezione non maturo).

Ittero post-epaticoDovuto a interruzione del drenaggio della bile nel sistema biliare (anche chiamato ittero ostruttivo). - calcolosi biliare - carcinoma della testa del pancreas

Ittero

Le epatiti sono malattie su base infiammatoria del fegato; possono essere acute e croniche, su base infettiva, tossica, e immunologica.

epatiti

Epatiti virali

Non disponibile

Non disponibile

Vaccinazione HBV

Non disponibile

Profilassi Igvaccinazione

Profilassi Igvaccinazione

Immunità

?FrequenteFrequenteMolto raraRaraRaraNecrosiacuta

?NoSì, 10-40% Sì, 40-70%Sì, 10% adulti, 90% neonati

NoPortatori/EC

?15-60 gg30-180 gg15-160 gg, fino a anni 90 la piùcomune E. post-trasfusionale

30-180 gg15-45 gg, epatite del viaggiatore, epidemie

Incubazione

Simile a HCV?

Oro-fecaleParenterale, virus incompleto, + HBV

ParenteraleParenteraleSessualeperinatale

Oro-fecaleTrasmissione

G(RNA)

E(RNA

D (RNA)

C(RNA)

B(DNA)

A(RNA)

virus

Epatiti virali acute

• Fase prodromica (7-15 gg prima dell’ittero), sintomi simil-influenzali con disturbi GE

• Fase itterica (ittero con prurito, epatomegalia dolorosa e febbre; sintomatologia generale attenuata)

• Fase di guarigione (debolezza e malessere anche per alcuni mesi)Complicazioni:

• Epatite acuta fulminante (B, D, E) per necrosi epatica massiva

• Epatite cronica (mancata guarigione entro 6 mesi) (B, C, D)• Carcinoma epatocellulare (B, C)

Epatiti croniche• Sequela di Epatite virale acuta (HBV,

10%; HCV, 50%) con necrosi e infiammazione protratte per almeno 6 mesi, ma anche possibile dopo epatite da farmaci, autoimmune, idiopatica.

• Classificazione:• EC persistente (infiltrazione linfocitica

limitata agli spazi portali, scarsa componente fibrotico-rigenerativa; forma in genere non evolutiva.

• EC lobulare (variante della precedente, con lesioni infiammatorie-necrotiche focali).

• EC attiva (zone di necrosi estese al di fuori dello spazio portale in tutto il parenchima; fibrosi a ponte fra spazi portali e vena centrolobulare; frequente evoluzione cirrotica.

Epatite cronica persistente (in alto) e attiva (in basso)

Epatiti croniche

Epatiti virali: guarigione o progressione?

• L’esito di una EV dipende dal sistema immunitario (che deve eliminare il virus).

• SI compromesso: frequente esito in EC.

• SI iperreattivo: possibile necrosi epatica massiva.

• Probabilità di cronicizzare:• 1) HBV perinatale, altissima (90%);

HBV in giovane adulto immunocompetente, 1%.

• 2) HCV cronicizza nel 40-60% dei casi dopo una fase acuta con pochi sintomi (o silente); evoluzione a cirrosi nel 10% dei casi.

Patologie epatiche da alcol (etanolo): Steatosi epatica, Epatite alcolica, Cirrosi alcolica

• In relazione alla diversa suscettibilità individuale, non esiste una dose soglia, anche se dosi giornaliere di 30-40 g (donne) e 50-80 g (uomini)/10-20 anni indicano abuso e sono in grado di produrre lesioni.

• 1 l vino, ca. 80 g• 30 ml superalcolico, 330 ml birra, ca. 10 g

Metabolismo dell’etanolo (è mostrato anche il ruolo nella cancerogenesi)ADH, alcool deidrogenasi

CYP2E1, cit. P450

NAD, nicotinamide adenin dinucleotide

ALDH, acetaldeide deidrogenasi

Patogenesi delle patologie epatiche da alcol

• Legata al metabolismo dell’etanolo, in particolare per gli effetti di tipo cronico.

• EtOH si distribuisce facilmente nei tessuti e nelle cellule a concentrazioni in equilibrio con quelle ematiche.

• Nel citoplasma degli epatociti, l’alcool-deidrogenasi produce acetaldeide, NADH, e H+; l’acetaldeide viene poi deidrogenata a formare acetato, NADH, H+, e quindi Acetil-CoA.

• L’eccessiva produzione di acetaldeide, acetato, acetil-CoA, e NADH è responsabile dei danni biochimici degli epatociti.

Patogenesi delle patologie epatiche da alcol

NADH

NAD+/NADH Alterazione potenziale redox

Inversione di reazioni biochimiche

1) aumento sintesi trigliceridi: steatosi

2) aumentata sintesi acido lattico e beta-idrossibutirrico: acidosi metabolica, cui

contribuisce l’acetil-CoA.

Aumento di NADH e alterazione del potenziale redox epatocitario

acetaldeide Acetaldeide-proteine

(tubulina)

Alterazioni del citoscheletro, con difetti multipli delle funzioni epatocitarie

Un importante meccanismo di tossicità è associato all’attività di cross-linkingdell’acetaldeide, che unisce a ponte siti reattivi su diverse molecole. Le alterazioni strutturali interferiscono con la funzione.

Acetaldeide e cross-linking

Steatosi epatica

Epatite alcolica

Cirrosi alcolica

Epatopatia alcolica (forme cliniche)

Epatopatia alcolica: forme cliniche

• Steatosi epatica: fegato aumentato di volume (colore giallo-bruno), gli epatociti (inizialmente nella zona centrolobulare) contengono una singola goccia di grasso che schiaccia il nucleo alla periferia. Il quadro è reversibile, ma si può sviluppare anche dopo un singolo episodio di abuso.

• Clinica: manifestazioni molto modeste, ittero raro

Steatosi epatica

Conseguente a ripetuti episodi di abusoQuadro patologico: Fegato ingrossato e dolente, con steatosi, necrosi epatocitaria, infiltrazione di PMN, fibrosi centro-lobulare. Segni laboratoristici di sofferenza epatica. Anemia da carenza di ac. folico.Sintomi: quadro variabile, con malessere generale, anoressia, febbre, ittero, nausea, vomito.Esiti- quadro reversibile in condizioni di astinenza totale.- episodi ripetuti di insufficienza epatica (20% mortalità).- cirrosi alcolica (30% dei casi).

Quadro di steatosi (in basso a Sn), necrosi epatocitaria e infiltrato infiammatorio (in alto a Dx)

Epatite alcolica

La cirrosi alcolica è la forma piùfrequente di cirrosi epatica (65% dei casi), seguita dalla cirrosi post-epatite virale (HBV, HCV, HDV, 10-30% dei casi).

Sintomi: insufficienza epatica e ipertensione portale

1 La cirrosi è un quadro di patologia epatica caratterizzato da fibrosi diffusa a tutto il parenchima, e presenza di noduli rigenerativi.

Cirrosi epatica1

Patogenesi

L’evoluzione fibrotica inizia quando le cellule di Kupfer, le cellule endoteliali, le cellule infiammatorie, e gli stessi epatociti rilasciano citochine (IL-1, IL-6, TNF) che stimolano la laproduzione di collagene.

La fibrosi altera e oblitera le strutture vascolari, determinando un aumento di pressione nel sistema sinusoidale.Fra i fasci fibrosi sono presenti noduli di rigenerazione epatocitaria, la cui capacità funzionale è compromessa dalla disorganizzazione strutturale.

Cirrosi alcolica

Epatopatia alcolica

Correlazione fra steatosi, epatite alcolica, e cirrosi, e principali caratteristiche morfologiche. 1, i corpi di Mallory sono costituiti da aggregati proteici.

1

Insufficienza epatica

• IE acuta (epatite acuta fulminante) per infezione virale (HBV, HDV), intossicazione acuta (acetaminofene, micotossine), senza ipertensione portale.

• IE cronica (evoluzione di cirrosi), con ipertensione portale.

Insufficienza epatica

Principali caratteristiche dell’insufficienza epatica

• Difetti multipli del processo coagulativo(il fegato produce tutti i fattori della coagulazione, eccetto vW).

• Ipoalbuminemia e riduzione della pressione oncotica (edemi e ascite)

• Encefalopatia: rallentamento onde EEG, alterazioni umore, sonnolenza, tremori, incontinenza e coma. Patogenesi: mancata detossificazione epatica del sangue portale (ammoniaca, acidi grassi, fenoli).

• Alterata capacità di metabolizzare ormoni steroidei, iperestrismo che nel maschio determina ginecomastia, e atrofia testicolare.

• Insufficienza renale pre-terminale a meccanismo ignoto

Il sangue proveniente dal tratto gastrointestinale e dalle ghiandole associate è raccolto nel sistema portale. La vena porta si forma alla confluenza della vena splenica e della vena mesenterica superiore (la vena mesenterica inferiore confluisce nella vena splenica).

In condizioni di ostacolo del passaggio di sangue attraverso il fegato, si può determinare ipertensione portale. Una delle conseguenze è che il sangue portale si scarica nel sistema venoso periferico attraverso anastomosi porta-cava esofagee (1), lombo-renali (2), paraombelicali (3), rettali (4).

Sistema portale

Aumento della pressione nel sistema portale (> 20-25 mm Hg) per aumento delle resistenze sinusoidali (cirrosi), pre-sinusoidali (trombosi della vena porta), o post-sinusoidali (trombosi delle vene epatiche).

L’aumento di pressione idrostatica determina ascite (raccolta di liquido in addome), con ipovolemia, splenomegalia, e apertura di anastomosi porta-cava. L’ipovolemia attiva il sistema renina-angiotensina-aldosterone, che determina ritenzione di Na e acqua.

Ipertensione portale

Principali conseguenze cliniche dell’ipertensione portale in corso di cirrosi epatica.

Nella donna, l’ipogonadismo può determinare oligo-amenorrea e sterilità.

Malattie della cistifellea

• Fisiopatologia della cistifellea. La Cistifellea raccoglie (e concentra 10x) la bile nel periodo interdigestivo (sfintere di Oddi chiuso). Lo svuotamento è innescato da CCK (cellule enterocromaffini della mucosa duodenale, rilasciata in risposta alla presenza di aminoacidi e grassi) che fa contrarre la Cistifellea e rilasciare lo sfintere di Oddi. Circa 80% del contenuto si svuota nel duodeno.

• A causa dell’attività di concentrazione della bile, la cistifellea è il principale luogo di formazione dei calcoli biliari.

Malattie della cistifellea

Calcolosi delle vie biliari

• Comune condizione sia di uomini (10-20%) che donne (20-40%).

• I calcoli derivano da precipitazione di soluti biliari (colesterolo, calcio, e bilirubina) con formazione di cristalli che si aggregano in strutture che vanno da pochi mm a 2-3 cm.

• 80% dei calcoli (in occidente) colesterolo+ Ca-bilirubinato.

• Meccanismo di formazione: • 1) sovrasaturazione della bile con

colesterolo• 2) formazione di cristalli sulle pareti

dell’organo (azione favorente del muco).

Calcolosi delle vie biliari

Condizioni favorenti lo sviluppo di calcoli

(colesterolo-Ca-bilirubinato)

• 1) aumento della secrezione biliare di colesterolo (obesità, diete ipercaloriche, assunzione di farmaci ipocolesterolemizzanti)

• 2) azione degli estrogeni• 3) Riduzione di sali biliari e lecitina

(fattori solubilizzanti il colesterolo)• 4) ridotta contrattilità della cistifellea

Condizioni favorenti lo sviluppo di calcoli

(colesterolo-Ca-bilirubinato

Segni e sintomi clinici

• Nell’80% dei casi, i calcoli rimangono a lungo asintomatici; i sintomi si manifestano quando i calcoli determinano infiammazione della colecisti (colecistite) o ostruzione per migrazione nelle vie biliari (dotto cistico e coledoco).

• L’ostruzione determina aumento della pressione endoluminale a monte e sovradistensione della cistifellea = colica biliare.

Segni e sintomi clinici

Caratteristiche generali della colica biliare

• Dolore repentino e costante (4-5 ore) nel quadrante addominale superiore Dx, spesso irradiato all’area interscapolare o scapolare Dx, spesso accompagnato da nausea e vomito.

• Complicazioni: ostruzione del dotto cistico (e conseguente colecistite acuta) o del coledoco (colangite acuta e ittero colestatico); colecistite cronica; fistola enterobiliare e ileo calcolotico; pancreatite acuta e aumento di incidenza del cancro della cistifellea.

Caratteristiche generali della colica biliare

Colecistite acuta e cronica

• Nel 90-95% dei casi la colecistite acuta segue l’ostruzione del dotto cistico da parte di un calcolo. La patogenesi consiste in una infiammazione chimica, cui segue un’infezione batterica (E. coli). Il dolore è simile a quello della calcolosi biliare; si aggiunge febbre, e a volte segni di irritazione peritoneale.

• La colecistite cronica segue episodi ripetuti di colecistite acuta; la sintomatologia è variabile: da asintomatica, a esordio con complicazioni.

Colangite ascendente

Ittero colestatico

Pancreatite acuta

Ileo calcolotico

Mucocele

Colecistite

carcinoma

Effetti clinici e complicazioni della calcolosi biliare

Pancreas

Il pancreas, circondato da una capsula connettivale molto sottile, è una ghiandola mista con aree separate per la secrezione esocrina (acini pancreatici) ed endocrina (isole di Langherans).

La secrezione esocrina è regolata dalla stimolazione vagale e da peptidi di provenienza duodenale: secretina (che induce la produzione di fluido ricco in HCO3) e colecistochinina (che induce la produzione di tripsina, carbossipeptidasi, nucleasi, lipasi, e amilasi).

Pancreas: considerazioni anatomo-funzionali

• Posizione retroperitoneale: non palpabile, e di difficile visualizzazione anche con tecniche più avanzate.

• Carenza di una capsula robusta: in caso di necrosi delle cellule pancreatiche, gli enzimi liberati danneggiano l’organo e anche le strutture circostanti (milza, vasi splenici, peritoneo,duodeno, dotti biliari, diaframma).

• La presenza del coledoco nella testa del pancreas spiega l’ittero ostruttivo nel ca della testa del pancreas.

• Per la stretta connessione duodeno-pancreas, un’ulcera duodenale può fistolizzare nella testa del pancreas.

Funzione digestiva del pancreas

• Secerne ca. 1,5-3 l/giorno soluzione alcalina (pH >8) contenente più di 20 enzimi diversi (amilolitici, lipolitici, proteolitici, RNasici), bicarbonato.

• Meccanismo di secrezione enzimatica: 1) acidi grassi a lunga catena, alcuni aa, e succo gastrico stimolano le cellule endocrine della mucosa del duodeno a secernere secretina e colecistochinina (CCK); 2) la CCK stimola la sintesi e la secrezione degli enzimi pancreatici.

Pancreatite acuta

Reazione infiammatoria acuta che coinvolge il pancreas e strutture più o meno vicine.Nell’80% dei casi dovuta a calcoli ostruenti a livello dell’ampolla duodenale.

Patogenesi1) attivazione degli zimogeni per meccanismi non chiari: aumento pressorio dei dotti, tossine (alcol).2) digestione proteolitica nella cavità addominale con edema, emorragie e necrosi. Sovrainfezione nel 50% dei casi.

• Reazione infiammatoria cronica dovuta nell’80% dei casi (adulti) all’alcolismo.

Forme patologiche

• PC calcifica: formazione di calcoli intraduttali

• PC ostruttiva: ostruzione dei dotti maggiori per tumori o stenosi

Pancreatite cronica

Pancreatite cronicaDolore (90%)

Diabete mellito

30-40%)

Malassorbimento

Ittero

5-10%