Il futuro della contraccezione ormonale: quale sarà il ruolo occupato dall’etonogestrel?

Dott. Demetrio CostantinoDirigente Medico I livello Azienda USL Ferrara Centro Salute Donna

Ferrara 15.06.2012

A.GI.COAssociazione Ginecologi Consultoriali

CONTRACCETTIVO CONTRACCETTIVO IDEALEIDEALE EfficaciaEfficacia ReversibilitàReversibilità Sicurezza sulla Sicurezza sulla salutesalute TollerabilitàTollerabilità

ETONOGESTREL “NEXPLANON”

Contraccettivo ormonale, a lunga durata d’azione, efficace per 3 anni

Impianto contenente solo progestinico: etonogestrel (precaricato in un applicatore monouso)

Nexplanon è radiopaco e bioequivalente a Implanon

Trials clinici con Implanon in 17 Paesi

Trials clinici con Nexplanon in 6 Paesi (bioequivalenza e inserimento)

Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 2010

ETONOGESTRELMeccanismo d’azione

☺ Inibizione dell’ovulazione Nei trials clinici non sono state osservate ovulazioni

nei primi due anni d’uso e solo raramente nel terzo

anno1

☺ Aumento della viscosità del muco

cervicale1

1-Tratto da Riassunto delle Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 2010

ETONOGESTREL : Farmacocinetica

Distribuzione - 63% legato all’albumina

- 35% legato all’SHBG

Eliminazione - emivita 25 ore

- clearance 7.5 L/h

- biodisponibilità 94-99%

- urine 60%, feci 40%

Assenza di accumulo di ENG

Huber J. Contraception 1998;58:85S-90S

Rapida reversibilitàM

ea

n e

ton

og

est

rel c

on

cen

tra

tion

(p

g/m

l)

Time after removal (hours)

n=20• Livelli di etonogestrel non rilevabili

entro 1 settimana dalla rimozione

• Ritorno della fertilità solitamente entro 3 settimane

• Gravidanze verificatesi anche durante la prima settimana dopo la rimozione

Dossier di registrazione

Dose giornaliera di ENG Dose giornaliera di ENG necessaria per inibire necessaria per inibire l’ovulazionel’ovulazione

90 pg/ml90 pg/mlo Dopo 8 ore dall’impianto sono dosabili Dopo 8 ore dall’impianto sono dosabili

concentrazioni pari a 265,9concentrazioni pari a 265,9±80,9 pg/ml±80,9 pg/mlo Massima concentrazione dopo 4 giorni, Massima concentrazione dopo 4 giorni,

con variabilità individuale da 1 a 13 con variabilità individuale da 1 a 13 giornigiorni

o Ad un anno: 196 pg/mlAd un anno: 196 pg/mlo A 3 anni: 156 pg/mlA 3 anni: 156 pg/ml

Croxatto HB. Contraception 2002;65:21-27; Implanon package insert. 2006Croxatto HB. Contraception 2002;65:21-27; Implanon package insert. 2006Organon USA Inc: Roseland, NJ; Makarainen L et al, Fertil Steril 1998;69:714-21;Organon USA Inc: Roseland, NJ; Makarainen L et al, Fertil Steril 1998;69:714-21;Diaz S et al, Contraception 1991;44:393-408; Implanon Approval Letter,2006Diaz S et al, Contraception 1991;44:393-408; Implanon Approval Letter,2006

Efficacia

Ha un’efficacia superiore al 99%1

Nessun metodo contraccettivo è efficace al 100%1

La maggioranza delle gravidanze indesiderate riportate

nella pratica clinica sono correlabili a problemi di

inserimento (timing non corretto, non-inserimento, ecc.)1

I farmaci che riducono l’efficacia dei contraccettivi

orali riducono anche l’efficacia di Etonogestrel.

1-Graesslin et al, European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 2008; 13(S1):4–12 2-Blumenthal et al, European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 2008 ;13(S1):29–36

Nexplanon nelle donne obese  In 130 donne di peso > a 70 kg, dopo due o tre anni di trattamento, non è stata riscontrata alcuna gravidanza.Però l’effetto contraccettivo è correlato ai livelli plasmatici di etonogestrel, che sono a loro volta inversamente correlati al peso corporeo e tendono a diminuire nel tempo dopo l’inserimento.Nelle donne in soprappeso, deve essere presa in considerazione una sostituzione più

precoce dell’impianto.

Benefici, rischi e possibili effetti collaterali:

1. Elevata efficacia per 3 anni2. Nessun metodo contraccettivo è efficace al

100%3. Rapido ritorno alla fertilità4. Se correttamente inserito, può essere

facilmente rimosso in qualunque momento 5. La dismenorrea probabilmente migliorerà6. Non deve essere usato per più di 3 anni 7. Nessuna protezione contro MST o HIV8. Effetti collaterali (soprattuttol cambiamento

del profilo mestruale)

Profilo mestrualeo Durante l’uso di Nexplanon spesso il profilo

mestruale subisce variazioni rispetto al consueto

o Tali variazioni possono riguardare la frequenza del sanguinamento (assente, meno frequente, più frequente o prolungato), l’intensità (ridotto o aumentato) o la durata.

o Amenorrea è stata riportata in 1 donna su 5 e sempre 1 donna su 5 ha avuto sanguinamento frequente e/o prolungato.

o La valutazione del sanguinamento vaginale deve essere fatta ad hoc per escludere una patologia ginecologica o una gravidanza.

Mansour et al, European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 2008; 13(S1):13–28

o Anche se è probabile che il profilo mestruale cambi per molte donne, l’andamento osservato nei primi 3 mesi è altamente predittivo dell’andamento futuro del bleeding

o Il profilo mestruale tende a mantenersi

o Un aumento dei giorni di sanguinamento si verifica solo in una minoranza di soggetti

o Almeno il 50% delle donne con profilo sfavorevole sperimenta un miglioramento

o Informazione, counseling e uso di un diario mestruale possono migliorare l’accettabilità del profilo mestruale da parte della donna

o Nei trials clinici le variazioni del profilo mestruale sono la più comune causa di abbandono del trattamento (11%)

Mansour et al, European Journal of Contraception and Reproductive Health Care 2008; 13(S1):13–28

Ritorno dell’ovulazioneo In 41 donne è stato monitorato il ritorno di cicli

ovulatori dopo la rimozione dell’impianto1

o L’ovulazione è stata determinata mediante controllo ecografico e misurazioni seriate dei livelli plasmatici di progesterone (P > 16nmol/L )2

o >90% soggetti ha ovulato entro 3 mesi dalla rimozione, nella maggior parte dei casi entro 3 settimane2

o Rapido ritorno del ciclo mestruale dopo la rimozione dell’impianto1

o Negli studi clinici e nella pratica clinica, numerosi casi di concepimento si sono verificati entro 1 settimana dalla rimozione dell’impianto2

1-Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 20102-Graesslin et al, European Journal of Contraception and Reproductive Health Care, 2008 13(S1):4–

12

Densità Minerale Osseao I livelli plasmatici di estradiolo rimangono sopra il

limite adeguato al mantenimento di una normale massa ossea 1

o In uno studio di confronto con Implanon (n=44) vs. IUD non ormonale (n=29), la densità ossea è rimasta inalterata per oltre 2 anni, senza differenze rilevabili tra I due gruppi 2

o In un altro studio di confronto con Implanon (n=56) vs. impianto al levonorgestrel (n=55), in entrambi I gruppi si è riscontrato un decremento di BMD a livello ulnare, ma nessuna variazione a livello radiale 3

o Questa riduzione risulta entro il limite di 1 SD e non ha un significato clinico degno di rilievo 31. Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 2010

2. Beerthuizen R, et al. Human Reproduction, 2000; 15:1, 118-122

3. Bahamondes L, et al. Human Reproduction, 2006; 21:2 pp. 466–470.

Effetti sulla dismenorrea

81%

14%5%

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

riduzione nessuncambiamento

aumento

% d

onne

n=187

Funk S, et al. Contraception 2005;71:319–326

Uso durante l’allattamento

o Piccole quantità di etonogestrel vengono escrete nel latte materno (~ 0.2% della dose materna assoluta stimata)1

o Studio comparativo : Cu-IUD (n=38) vs. Implanon (n=42), bambini seguiti fino a 36 mesi:

Nessun effetto rilevato su qualità o quantità del

latte2

Nessuna differenza nella crescita e sviluppo del

lattante tra Implanon e IUD3

1. Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 20102. Reinprayoon D. Contraception, 2000; 62, 239–246

3. Taneepanichskul S. Contraception 2006; 73 , 368– 371

1. Dossier di registrazione2. Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 2010

3. Hardy et al, Pharmacoepidemiology and drug safety 2006; 15: 555–5644. Cochrane Review Progestogen for preventing miscarriage The Cochrane Library 2007

o Se si instaura una gravidanza durante l’uso di Nexplanon, l’impianto deve essere rimosso2

o Dati di farmacovigilanza non indicano un aumentodi rischio di effetti dannosi sul feto

o Numerosi studi pubblicati sull’esposizione ad ormoni contraccettivi non hanno dimostrato effetti dannosi3

o Il proseguimento della gravidanza dopo esposizione a Implanon non richiede alcun particolare intervento supplementare4

o Nel corso degli studi clinici non sono state osservate gravidanze durante i 35.057 cicli di esposizione; il Pearl Index osservato è stato pari a 0,00 (95% limiti di confidenza: 0,00-0,14).

GRAVIDANZA NEXPLANON

Parametri metabolici

Sistemi Sistemi metabolicimetabolici

EffettiEffetti

Emostasi* Effetti bilanciati su coagulazione e fibrinolisi

Lipidi** Non clinicamente significativi

Carboidrati** Media resistenza all’insulina

Enzimi epatici*Non clinicamente significativi

(*Egberg et al. Contraception 1998;58:93-8)(**Data on file, N.V. Organon)

Interazioni farmacologicheNella pratica clinica il 5% delle gravidanze segnalate sono dovute a interazioni farmacologiche

Interazioni possono verificarsi con prodotti medicinali che inducono gli enzimi microsomiali, specificamente gli enzimi del citocromo P450, risultandone un aumento della clearance degli ormoni sessuali, quali:

fenitoina fenobarbitale

primidone

carbamazepina

rifampicina

Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 2010

oxicarbazepina

Topiramato

Felbamato

Griseofulvina

Erba di San Giovanni

Anche gli inibitori delle HIV proteasi (ritonavir, nelfinavir) e gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (nevirapina), o una combinazione di questi farmaci, possono influenzare il metabolismo epatico

Controindicazionio Disordini tromboembolici venosi in atto

o Tumori maligni sensibili agli steroidi sessuali (noti o sospetti)

o Anamnesi di epatopatia grave finchè I tests di funzionalità epatica non siano rientrati nella norma

o Sanguinamento vaginale non diagnosticato

o Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualunque degli eccipienti di Nexplanon

Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 2010

IN SINTESI:o Contraccettivo ormonale sottocutaneo

a lunga durata d’azione

o Radiopaco

o Efficacia > 99%

o Durata d’azione 3 anni

o Rapido inizio dell’azione contraccettiva

o Rapida reversibilità

o Consolidato uso clinico dell’impianto con etonogestrel.

A CHI?

A tutte le donne che lo richiedono!!! A tutte le donne che lo richiedono!!! Sicuramente a donne con: Sicuramente a donne con: IpertensioneIpertensioneDiabete complicatoDiabete complicatoAnemia Anemia Controindicazioni all’uso di EPControindicazioni all’uso di EPDonne che allattanoDonne che allattano

ETONOGESTREL NEXPLANON

Membrana a rilascio controllato Membrana a rilascio controllato (0.06 mm): EVA(0.06 mm): EVA

4 cm2 mm

Core: etilen vinil acetato (EVA)Core: etilen vinil acetato (EVA)etonogestrel (68 mg)etonogestrel (68 mg)

Rilascio ormonale: 60–70 µg/die inizialmente, Rilascio ormonale: 60–70 µg/die inizialmente, riduzione a 25–30 µg/die alla fine del 3° annoriduzione a 25–30 µg/die alla fine del 3° anno

Approvato dal FDA nel Approvato dal FDA nel 20062006

QUANDO INSERIRE NEXPLANON

Nexplanon è efficace subito dopo l’inserimento, se viene inserito nel periodo raccomandato

Se viene inserito in un altro momento: escludere la gravidanza* e usare un metodo di barriera per almeno 7 giorni

* La possibilità di ovulazione e concepimento prima dell’inserimento deve sempre essere considerata e deve essere esclusa una gravidanza

Timing di inserimento raccomandato

Condizione precedenteTiming di inserimento

Nessuno Giorno 1-5 del ciclo

Metodo combinato (COC, cerotto, anello) Durante l’intervallo libero

POP – Progestogen Only Pill (Cerazette) In qualunque momento

Implanon/IUSNello stesso giorno della rimozione

Progestinici iniettabiliAl momento della successiva iniezione

Aborto del primo trimestre Nello stesso giorno

Aborto del secondo trimestre Giorno 21-28Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 2010

APPLICATORE

o Applicatore monouso, precaricato, sterile

o Disegnato per facilitare il corretto inserimento sottocutaneo dell’impianto

o Deve essere usato solo da medici che hanno familiarità con la procedura d’inserimento

o Anche chi ha già inserito il vecchio Implanon dovrà fare pratica col nuovo Nexplanon

Elementi dell’applicatore:

o Meccanismo di blocco del cappuccio con leva

o Impianto contenuto nell’ago prima dell’inserimento

o Movimento di scorrimento con una sola mano

o Ago parzialmente visibile

Dove inserire l’impiantoDove inserire l’impianto

Nel braccio NON dominanteNel braccio NON dominante

8-10 cm al di sopra del gomito8-10 cm al di sopra del gomito

Verifica del corretto inserimento Verifica del corretto inserimento dopo l’applicazione tramite dopo l’applicazione tramite palpazione del bracciopalpazione del braccio

Hohmann H and Creinin MHohmann H and Creinin MClinical Obstetrics and Gynecology Clinical Obstetrics and Gynecology 2007;50:907-17.2007;50:907-17.

Localizzazioneo La localizzazione è un elemento essenziale della

procedura di inserimento e rimozione

o L’impianto va sempre localizzato:

subito dopo l’inserimento

subito prima della rimozione

o La localizzazione inizia con la palpazione

o Se l’impianto non è palpabile dopo l’inserimento, la sua presenza nel braccio va confermata con tecniche di imaging (ecografia, radiografia) il prima possibile

o La donna deve utilizzare un metodo contraccettivo di backup fino a presenza confermata dell’impianto

Tratto da Riassunto Caratteristiche del prodotto Nexplanon. Nov. 2010

o Una chirurgia esplorativa in assenza di un’esatta conoscenza della localizzazione dell’impianto è del tutto sconsigliabile

o La rimozione di impianti inseriti in profondità deve essere fatta con cautela al fine di prevenire un danno alle strutture nervose e vascolari più profonde del braccio e deve essere eseguita da operatori che abbiano familiarità con l’anatomia del braccio

Impianto radiopaco Localizzazione radiografica

Localizzazione ecograficaDeve essere eseguita da un operatore con

apparecchiatura appropriata: Sonda lineare 7-15 (meglio 12-15) MHz Con tecnica e sonda corrette la maggior parte degli impianti possono

essere localizzati

Eseguire la rimozione subito dopo o durante la localizzazione ecografica aumenta l’accuratezza della procedura

Caratteristiche ecografiche

Ombra acustica lineare sotto l’impianto in posizione trasversa

L’impianto è un piccolo punto iperecogeno (2 mm) se visto in posizione trasversa

Nexplanon inserito correttamente

acoustic shadow

implant

IMMAGINE TRASVERSALE

Impianto localizzato sotto la fascia muscolare

implant

acoustic shadow

Impianto inserito profondamente nel muscolo bicipite

acoustic shadow

implant

Localizzazione alla RMN

o L’impianto radiopaco appare come un’area

ipodensa.

o Importante è la differenziazione da un vaso sanguigno.o L’immagine può essere vista per 40

mm.

Localizzazione profonda nel muscolo bicipite

Test ENG Livelli sierici di etonogestrel…

o Possono indicare la presenza, ma non confermare

la localizzazione

o Da determinare quando non si è in grado di localizzare

l’impianto mediante palpazione e tecniche di imaging

o La donna non deve usare altri ormoni contraccettivi

(cross reattività)

o Eseguibile solo dai laboratori dell’azienda produttrice

o I campioni ematici vanno inviati all’azienda produttrice

o Contattare il produttore per ulteriore assistenza

Nexplanon: Sostituzioneo La sostituzione di Nexplanon deve essere

eseguita solo in condizioni di asepsi e solo da un operatore esperto nella procedura di inserimento e rimozione

o La sostituzione può essere fatta subito dopo la rimozione dell’impianto precedente

o La procedura di sostituzione è simile alla procedura di inserimento

o Il nuovo impianto può essere inserito nello stesso braccio e attraverso la stessa incisione dalla quale è stato rimosso il vecchio impianto

o Se l’impianto viene sostituito immediatamente, non è necessario nessun altro metodo contraccettivo di backup

Se viene usata la stessa incisione, si devono tenere in considerazione anche le seguenti istruzioni:

o La piccola incisione fatta per la rimozione può essere usata come apertura d’ingresso dell’ago del nuovo applicatore

o Anestetizzare il sito d’inserzione lungo il “canale d’inserimento” con 2 ml di lidocaina (1%) applicata subito sotto la cute partendo dall’incisione e scorrendo lungo il canale

o E’ fondamentale inserire l’ago in tutta la sua lunghezza; altrimenti l’impianto sarà parzialmente visibile dall’incisione di rimozione sulla cute

o Se l’impianto protrude parzialmente, rimuoverlo e reinserirne uno nuovo sterile

o Dopo il reinserimento del nuovo impianto, chiudere l’incisione con steri-strip e applicare un bendaggio adesivo

o Applicare una garza sterile con un bendaggio compressivo per limitare il trauma locale. La paziente potrà rimuovere il bendaggio compressivo 24 ore dopo e quello adesivo 3-5 giorni dopo

GRAZIE PER L’ATTENZIONE