IL FEGATO COME CENTRALE METABOLICA E I FATTORI DI DANNO OLTRE I VIRUS EPATITICI

Caso Clinico: una patologia apparentemente benigna

Gi M i P tiGian Maria PratiU.O. Gastroenterologia

Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina ElenaUniversità degli Studi di Milano

Milano

Maschio 71 anniMaschio, 71 anni

Anamnesi Familiare

- padre morto per tumore polmonared ff tt d DM 2- madre affetta da DM 2

Anamnesi Fisiologica

- peso: 85 kg- altezza: 1.68 m

BMI 31- BMI: 31- circonferenza vita: 104 cm- dieta: libera- dieta: libera - potus: negativo

Anamnesi Patologica Remota g

- appendicectomia a 15 aa

- safenectomia sx a 45 aa

- prostatectomia per adenocarcinoma a 63 aa

- ipertensione arteriosa in terapia con losartan/idroclorotiazide

Anamnesi Patologica Recente

- 12/2007: riscontro occasionale di ipertransaminasemia (ALT x 2 UNL, v.n. 50)

OEsame Obbiettivo

- paziente orientato S/T, flapping-tremor negativo

- non ittero sclerocutaneo

- non segni cutanei di cirrosi (spider nevi, eritema palmare)

- fegato a 2 cm dall’arco costale di consistenza aumentata, milza non palpabile; non ascite

- non edemi declivi

Esami EmaticiEsami EmaticiWBC (x103/mm3) 6.6 elettroforesi n.n.Hb (g/dL) 14 2 IgA IgG IgM n nHb (g/dL) 14.2 IgA IgG IgM n.n.PLT (x103/mm3) 197

ALT (UI/ml) 72 anti-HCV/HCV-RNA neg.ALT (UI/ml) 72 anti HCV/HCV RNA neg.AST (UI/ml) 68 HBs Ag neg.gGT (UI/ml) 48 ANA AMA ASMA LKM neg. FA (UI/ml) 58 α1-antitripsina n.n. ( ) pBil tot. (mg/dl) 0.9 ceruloplasmina n.n.Alb. (g/dl) 3.9 saturazione transferrina n.n.pCHE (UI/l) 6477 INR 1.12

Glucosio (mg/dl) 119Hb1A (%) 5 7Hb1Ac (%) 5.7Colestero tot. (mg/dl) 103HDL (mg/dl) 45LDL (mg/dl) 110LDL (mg/dl) 110TG (mg/dl) 97

Ecografia Addome

Fegato con margini irregolari, di dimensioni aumentate ad ecostruttura disomogenea ed iperriflettente come da steatosi di grado severo. Si visualizzano numerose lesioni focali:visualizzano numerose lesioni focali: - area di 4.7 x 3.9 cm in IV-VIII segmento- 2 aree di 1.8 e 1.5 cm in II-III segmento- area di 1 8 cm in V segmento- area di 1.8 cm in V segmento- area di 1.5 cm in VI segmento- 2 aree di 1 cm nel lobo caudato

Vie biliari intra ed extra-epatiche non dilatate. Vena porta e vene sovraepatiche regolari. Milza di dimensioni ai limiti superiori (diametro bipolare 12.6 cm). Non ascite.p )

Epicrisi

- 71 aa

- sindrome metabolica

- ALT x 2 UNL (negatività di cause virali, autoimmunitarie, metaboliche, vascolari)

- funzionalità epatica conservata

- US: segni ecografici di cirrosi epaticasteatosi severa multiple lesioni focali

Criteri NIH (ATPIII) per la definizione di Sindrome MetabolicaCriteri NIH (ATPIII) per la definizione di Sindrome MetabolicaCriteri NIH (ATPIII) per la definizione di Sindrome MetabolicaCriteri NIH (ATPIII) per la definizione di Sindrome Metabolica

1. Obesità CentraleCirconferenza Vita >102 cm (M), >88 (F)

2 Al R l i d l Gl i2. Alterata Regolazione del GlucosioGlicemia a digiuno > 110 mg/dL

3 I t i A t i3. Ipertensione ArteriosaPA Sistolica > 130 mmHg o PA Diastolica > 85

4 Ipertrigliceridemia4. IpertrigliceridemiaTrigliceridi a digiuno > 150 mg/dL

5 Ridotto Colesterolo-HDL5. Ridotto Colesterolo HDLColesterolo-HDL < 40 mg/dL (M) or < 50 (F)

La positività per almeno 3 criteri identifica i soggetti con Sindrome MetabolicaLa positività per almeno 3 criteri identifica i soggetti con Sindrome Metabolica

Problemi AttiviAttivi

1. Diagnosi eziologica dell’epatopatia biopsia epatica

2. Severità dell’epatopatia fibroscan + biopsia epatica

3. Tipizzazione delle lesioni focali markers, imaging, FNB

Diagnosi eziologica - Severità dell’epatopatia (1)Diagnosi eziologica - Severità dell epatopatia (1)

Fibroscan: 7.2 kPa (IQR 2.6; SR 100%) non attendibile per elevato IQR

Biopsia epatica extralesione (1): sottili frustoli con intensaBiopsia epatica extralesione (1): sottili frustoli con intensa steatosi macrovescicolare, diffusi corpi di Mallory, pleiomorfismo epatocitario e modesto inflitrato infiammatoriopleiomorfismo epatocitario e modesto inflitrato infiammatorio negli spazi portali (lunghezza frustoli 1.6 cm) non diagnostica

Diagnosi eziologica - Severità dell’epatopatia (2)

Biopsia epatica extralesione (2): frustolo di tessuto epatico con struttura sovvertita da noduli di rigenerazione circondati da setti. I setti contengono infiltrato infiammatorio di modesta entità che a tratti sconfina nel parenchima con necrosi piecemeal. Intensa steatosi. Cirrosi moderatamente attiva con steatosi (lunghezza frustolo 2.6 cm).

Tipizzazione delle lesioni focali (1)Tipizzazione delle lesioni focali (1)

Markers: AFP, CEA, CA 19 9, PSA: negativi

US con mdc su lesione in IV VIII segmento: precoceUS con mdc su lesione in IV-VIII segmento: precoce enhancement in fase arteriosa, rapido svuotamento in fase portale, isoecogenicità con il restante parenchima in faseportale, isoecogenicità con il restante parenchima in fase venosa tardiva; quadro compatibile con HCC.

Tipizzazione delle lesioni focali (2)

RM addome superiore: fegato ingrandito con ipertrofia relativa del lobo sx e del caudato, a profili bozzuti. Parenchima epatico steatosico Multiple lesioni focali iperintense inT2 e ipointense in T1steatosico. Multiple lesioni focali iperintense inT2 e ipointense in T1, caratterizzate da incremento di segnale dopo contrasto in fase arteriosa, ipointense con cercine periferico iperintenso in fase

t di i i t i f t ifi Il t d tvenosa e tardiva, ipointense in fase epatospecifica. Il reperto, data l’epatopatia di base, appare in prima istanza compatibile con lesioni multiple tipo HCC; non si può, tuttavia, escludere l’ipotesi di lesioni p p ; p , , psecondarie. Pervietà dell’asse spleno-portale. Milza di dimensioni normali (diametro bipolare di 10 cm).

Tipizzazione delle lesioni focali (3)

FNB su lesione in IV-VIII segmento (1): due sottili frustoli con steatosi e fibrosi prevalentemente perisinusoidale. Modesto infiltrato infiammatorio. Non atipie. → non diagnostica

FNB su lesione in IV-VIII segmento (2): epatocarcinoma moderatamente differenziato

GRAZIEGRAZIE

Natural history of NAFLDNatural history of NAFLD

SteatosisSteatosis 16-28%

Steatohepatitis and/or ild fib i

12-35% 0-12%

mild fibrosis

12-35%HCC

Advanced fibrosis

12 35%

1-2%?

Harrison 2003Fassio 2004

CirrhosisFassio 2004Adams 2005 Saksena 2005

NASH - HCC BibliografiaNASH HCC Bibliografia

case reports- case reports(Cotrim et al. Am J Gastroenterol 2000)

t di di ità- studi di comunità 420 pz con NAFLD con follow up di 7 aa 2 HCC(Adams et al. Gastroenterology 2005)( gy )

- studi prospettici 42 NASH (di i t di di ità) f ll di 21 1 HCC42 pz con NASH (diversi stadi di severità) con follow up di 21 aa 1 HCC(Powell et al. Hepatology 2006)

54 pz con cirrosi NASH con follow up di 5 aa 0 HCC54 pz con cirrosi-NASH con follow up di 5 aa 0 HCC(Hui et al. Hepatology 2003)

Paziente cirrotico *

Nodulo scoperto occasionalmente Nodulo diagnosticato in corso di sorveglianza ecografica

≥ >1 cm < 1 cm < 1 cm ≥> 1 cm≥ >1 cm < 1 cm < 1 cm ≥> 1 cm

Ecografia ogni 3 mesi

St di di i i Studio di imagingStudio di imagingcon m.d.c.**

Studio di imagingcon m.d.c.**

NoduloIpervascolare***

Noduloipovascolare

Emangiomao shunt a.v.

NoduloIpervascolare***

Noduloipovascolare

≥ 2 cm < 2 cm < 2 cm≥ 2 cm < 2 cm ≥ 2 cm

HCC Biopsia Ecografia ogni 3 mesi Biopsia HCC

* Soggetto disponibile per trattamenti curativi qualora diagnosticato HCC** Tecniche di immagine con mezzo di contrasto, inclusa ecografia, TAC spirale e RM*** La lesione è considerata nodulo ipervascolare in fase arteriosa a due tecniche di immagine o ipervascolare in fase arteriosa e ipovascolare

in fase venoso-portale o tardiva ad una tecnica di immagine