Il Contributo dell’Infermiere nella Prevenzione del Rischio Cardiovascolare

Fattori di Rischio Emergenti

Pompilio Faggiano

Learning Center ANMCO Area Prevenzione ed Area Nursing

Firenze 10 – 11 Aprile 2002

Distribuzione del colesterolo totale: Pazienti con e senza eventi coronarici

Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.

Il 35% di eventi coronarici si verifica in pazienti con TC < 200 mg/dL

150 200Colesterolemia totale (mg/dL)

250 300

Senza eventi

Con eventi

Framingham Heart Study—26 anni di Follow-up

Lipoproteina (a)

Omocisteina

Fibrinogeno

Indici di infezione (Chlamidiae, CMV)

Indici di flogosi (Proteina C-reattiva)

Inibitori dell’ attivatore del

plasminogeno

Stato postmenopausale

Fattori di rischio diversi dai lipidi

Nuovi parametri di valutazione del rischio coronarico

Requisiti dei nuovi fattori di rischio cardiovascolare

“Consistenza” degli studi prospettici

Forza dell’associazione

Indipendenza dell’associazione

Incremento del valore predittivo

Misura standardizzata

Bassa variabilità

Alta riproducibilità

“Plausibilità” biologica

Basso costo

Modificabilità

Rischio relativo di infarto miocardico0 1.0 2.0 4.0 6.0

Lipoproteina(a)Omocisteina

FibrinogenotPA Antigene

hs-PCRhs-PCR + Col tot/HDL-C

Colesterolemia totale

Col tot/HDL-C

Ridker PM. - Ann Intern Med 1999; 130: 933-937

Rischio relativo di infarto miocardico tra uomini di mezza età apparentemente sani: Physician’s Health Study

Lipoproteina(a) nell’aterosclerosi

• Identica alle LDL , eccetto per la presenza di una glicoproteina , definita apo (a)

• Ha affinità strutturale con il plasminogeno per cui può interferire con la fibrinolisi

• Può essere fagocitata dai precursori delle cellule schiumose

• Si accumula nella placca aterosclerotica

Lp(a): An Independent CHD Risk Factor in Men of Framingham Cohort Bostom AG et al. JAMA. 1996;276:544-548.

Una recente meta-analisi di 27 studi prospettici condotti su 5436 soggetti ha concluso che livelli elevati di Lp(a) (terzile superiore) indicano un rischio relativo di 1.7 nei soggetti senza coronaropatia e di 1.3 in quelli con coronaropatia preesistente Danesh, Circulation 2000;102:1082

1.9 1.8 1.81.2

2.73.6

RR

0.1

1

10

2

5

0.20.5

Lp(a) TC HDL-C HT GI Smoking

Lp (a) - Studi di intervento• Programmi igienico-dietetici controllati e terapie farmacologiche con

statine o fibrati non hanno modificato i livelli plasmatici di Lp(a)• Contro : Nessun dato a favore di una riduzione di incidenza di eventi

CV per riduzione dei livelli di Lp(a)• Pro : la riduzione del Colesterolo LDL in soggetti con

ipercolesterolemia e livelli di Lp(a) aumentati riduce il rischio aterogeno

Cause di iperomocisteinemia

Deficit enzimatico e mutazioniCistationina ß-sintetasiMetionina sintetasiMetilenetetraidrofolato-reduttasi

Mutazioni della cobalaminaDeficit di vitamine

FolatiVit B6Vit B12

Aumentato consumo di metioninaCaratteristiche demografiche

EtàSesso maschileTabagismoInattività fisicaPost-menopausa

Patologie cronicheInsufficienza renaleLESMalattie iperproliferativePsoriasi graveIpotiroidismoDiabete mellitoTrapianto

Patologie in fase acutaFarmaci

Agenti anticonvulsiviAntagonisti di folati (metotrexate)Antagonisti Vit B12 (NO)Antagonisti Vit B6Farmaci che riducono il colesterolo

(colestiramina, colestipolo, ac. Nicotinico)Diuretici tiazidiciCiclosporine

Livelli plasmatici di OMOCISTEINA e MORTALITA’ in pazienti con cardiopatia ischemica

Valutazione prospettica di 587 pazienti con cardiopatia ischemica, seguiti per 4.6 anniLivelli plasmatici di omocisteina misurati in condizioni basaliRelazione diretta tra omocisteinemia e mortalità globale

Nygard O et Al - N Engl J Med 1997; 337: 230-236

Omocisteinemia (µmol/L) Mortalità: rischio relativo

9 - 14.915 - 19.9

20

1.92.84.5

Studio prospettico di relazione tra incidenza di cardiopatia ischemica e omocisteinemia

Risultati Studio ARIC

I pazienti arruolati nell’ ARIC sono stati 15792; il follow-up è stato di 3,3 anni

I livelli di omocisteina, folati, Vit B12 e B6 non sono stati predittivi

Nessun determinante genetico è risultato essere associato con la cardiopatia ischemica

Conclusioni: l’ omocisteina non è risultato un fattore di rischio indipendente per cardiopatia ischemica

Circulation 1998;98:204

Omocisteina, dieta e patologia cardiovascolare: AHA Science Advisory Report

La maggior parte degli studi prospettici (ma non tutti) suggeriscono un aumento del rischio di cardiopatia ischemica, ictus e patologia vascolare periferica in presenza di livelli di omocisteinemia > 15 µmol/L.

Potrebbe esserci una relazione tra livelli di omocisteinemia > 10 µmol/L, mortalità totale e cardiaca.

Non esistono al momento attuale trials clinici che abbiano valutato l’effetto di una riduzione dell’ omocisteina sugli eventi cardiovascolari.

Non è consigliato il dosaggio dell’ omocisteina di routine ma solo nei pazienti ad alto rischio o con cardiopatia ischemica in età giovanile.

Il trattamento consigliato è con 1 mg di ac. Folico, 25-50 mg di Vit, B6 e 0,5 mg di Vit. B12 al giorno.

Riduzione dell’ omocisteinemia: Trials clinici randomizzati in corso

VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 3600 pazienti arruolati con anamnesi positiva per stroke o TIA Terapia: folati 2,5 mg

Vit. B6 25 mg vs folati 0,2 mg Vit. B6 1 mg

SEARCH ( Study of Effectiveness of Additional Reduction in Cholesterol and Homocysteine) - US (Vitamin Intervention for Stroke Prevention) - US 12000 pazienti arruolati con o senza patologia vascolare Terapia: folati 2 mg

Vit. B12 1 mg vs placebo con simvastatina 20 o 80 mg/die Vit. B12 1 mg vs placebo senza simvastatina 20 o 80 mg/die

Fibrinogeno plasmatico elevatoFattore di rischio maggiore ed indipendente

Studi epidemiologici

Analisi cross-sectional

Studi clinici

Confermano il ruolo del fibrinogeno come un fattore di rischio maggiore ed indipendente per malattie cardiovascolari.

Ernst E et Al - Eur Heart J 1995; 16 (suppl A): 47-53

0

2

4

6

8

10

12

14

Inci

denc

e pe

r 10

00Fibrinogeno

SRR 1,76

Fattore VIII

SRR 1,10

VonWillebrand

FactorSRR 1,19

Protein C

SRR 0,98

AntithrombinIII

SRR 0,93

WBC

SRR 1,68

mg/dl % % mg/dl % 1000/mm3

MEN

A R Folsom et al. - Circulation 1997; 96: 1102-1108

Hemostatic factors and incidence of CHD. ARIC Study

Impact of Serum Fibrinogen and Total Cholesterol Levels on Risk of Coronary Events in ECAT

Thompson SG. N Engl J Med 1995;332:635-641.

0

1

2

3

4

5

6

7

Fibrinogeno

BassoMedio

Alto

Alto

Medio

Basso

Colesterolo totaleRischio

di eventi

(%)4/306

9/261 10/282

5/311

3/247 10/281 11/266

16/304

21/305

Effetti dei farmaci ipolipidemizzanti sul fibrinogeno

Nessun beneficio consistente è stato documentato con le statine

I fibrati hanno dimostrato un beneficio in molti studi

Livelli ridotti con aferesi

L’ acido nicotinico ha dimostrato una modesta riduzione in alcuni studi ma non in tutti.

Parametri di infezione• Chlamydia pneumoniae e Cytomegalovirus riscontrati in

lesioni ateromasiche in sede aortica - coronarica e carotidea• Ipotesi patogenetica: danno vasale - processo infiammatorio

(cronico?) - attivazione del meccanismo aterosclerotico• Numerosi studi retrospettivi sembrano indicare una

associazione tra vari agenti infettivi e malattia coronarica (problemi: durata di esposizione alla infezione - fattori confondenti esempio status socioeconomico)

0 5 10 15

C. Pneumoniae Cytomegalovirus Number Cases/Controls

NO

YES

NO

YES

NO

NO

YES

YES

15/36

50/52

15/20

39/9

Odds Ratio

12,5(4,0 - 39)

1,9(0,6 - 5,5)

1,9(0,8 - 4,6)

“ Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of myocardial infarction at a young age.” M Gattone et Al - Am Heart J 2001; 142: 633-640

Chlamydia pneumoniae - Trial clinici: ROXIS Gurfinkel E et al - Eur Heart J 1999; 20:121-7

• Pilota – multicentrico su 202 soggetti di entrambi i sessi

• Criteri di inclusione :Angina instabile o IMA non-Q

• Roxitromicina 150 mg b.i.d vs placebo per 30 giorni

• Follow-up : 6 mesi con Endpoint primari : Mortalità coronarica - IMA fatale e non fatale - recidiva di angina instabile

• Risultati : riduzione degli eventi coronarici (p<0.05) nei soggetti trattati

.

ACADEMIC Muhlestein JB et al - Circulation 2000; 102: 1755 Pilota – multicentrico su 302 soggetti (89% maschi, 64 + 10 anni)Criteri di inclusione : Storia di IMA-CABG-Stenosi cor > 50% con sierologia + Clam. Pn.Azitromicina 500 mg/settimana vs placebo per 3 mesi Follow-up : 2 anni con Endpoint primari : Mortalità cardiovascolare - IMA non fatale - angina instabile - procedure di urgenzaRisultati : non differenze significative (22 vs. 25 eventi)

•Pilota – multicentrico su 302 soggetti (89% maschi, 64 + 10 anni)

•Criteri di inclusione : Storia di IMA-CABG-Stenosi cor > 50% con sierologia + Clam. Pn.

•Azitromicina 500 mg/settimana vs placebo per 3 mesi

• Follow-up : 2 anni con Endpoint primari : Mortalità cardiovascolare - IMA non fatale - angina instabile - procedure di urgenza

•Risultati : non differenze significative (22 vs. 25 eventi)

Trial in corso -WIZARD• Target: 3500 soggetti di entrambi i sessi

• Età: > 17 anni

• Criteri di inclusione : IMA> 6 settimane/IgG + Chlamydie

• Multicentrico

• Azitromicina vs placebo per 12 settimane

• Follow-up: 2 - 3 anni

• Endpoint primari : Mortalità totale - IMA fatale e non fatale - ospedalizzazione per eventi coronarici

• Arruolamento concluso (1.7.98)

• Risultati preliminari presentati all’ACC 2002: nessuna differenza significativa tra trattamento e placebo

.

Infiammazione ed aterosclerosi

L’ infiammazione può determinare instabilità di placca

Gli infiltrati leucocitari sono più evidenti nelle placche instabili

Le cellule T, i macrofagi predominano nei siti di rottura

Citochine e metalloproteine influenzano entrambe la stabilità e la

degradazione del cappuccio fibroso

La riduzione dei lipidi può ridurre l’ infiammazione di placca attraverso:

Riduzione del numero dei macrofagi

Ridotta espressione di enzimi collagenolitici (MMP-1)

Aumento del collagene interstiziale

Ridotta espressione di E-selectina

Riduzione dei depositi di calcioLibby P. - Circulation 1995; 91: 2844-2850. Ross R. - N Engl J Med 1999; 340: 115-126.

“ The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina” G. Liuzzo et Al - New Eng J Med 1994; 331: 417-24

Un valore di proteina C-reattiva 0,3 mg/dl al momento del ricovero ha una sensibilità del 90% ed una specificità dell’ 82% nel predire futuri eventi cardiovascolari (morte cardiaca, infarto miocardico o necessità di rivascolarizzazione d’ urgenza). La sensibilità sale al 100% nei pazienti con PCR > 1 mg/dl rilevata al momento del ricovero e in quei pazienti in cui viene documentato un suo incremento durante i primi giorni.

PCR e hs-PCR

La PCR è una proteina della fase acuta prodotta dal fegato in risposta alla produzione di citochine (IL-6, IL-1, tumor necrosis factor) in concomitanza con danno tissutale, infiammazione o infezione.

I test di misurazione standard della PCR permettono di misurare livelli aumentati fino a 1000 volte in risposta ad infezioni o danni tissutali ma non possono valutare adeguatamente i valori all’ interno del range di normalità

I metodi di misura della PCR ad alta sensitività (hs-CRP), come il Dade Behring, permettono di rilevare livelli di PCR entro i limiti di normalità che sono quelli in grado di predire gli eventi cardiovascolari futuri.

Population Distribution of hs-CRP in Apparently Healthy American Men and Women

Highest0.39–1.505

High0.20–0.384

Moderate0.12–0.193

Mild0.07–0.112

Low0.01–0.0691

Risk EstimateRange (mg/dL)Quintile

Ridker PM et al. Circulation 2001; 103: 1813.

0

1

2

3

hs-PCR e rischio di futuro infarto miocardico in soggetti apparentemente sani Physician Health Study

Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

1<0.055

Ris

chio

rel

ativ

o d

i in

fart

o

P = 0.03

Quartili di hs-PCR (range, mg/dL)

20.056–0.114

30.115–0.210

4>0.211

P < 0.001 P < 0.001

P Trend <0.001

0

1

2

3

4

5

6

7

hs-PCR e rischio di futuri eventi cardiovascolari in donne apparentemente sane Women Health Study

Ridker PM et al. - Circulation 1998; 98: 731-733.

1<0.15

Ris

chio

rel

ativ

o

Quartili di hs-PCR (range, mg/dL)

20.15–0.37

30.37–0.73

4> 0.73

P Trend <0.002

Qualunque evento

IMA o ictus

Quartile of TC: HDL-C

Quartile of hs-CRP

43

21 1

23

4

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

hs-CRP, Lipids, and Risk of Future Coronary Events: Women's Health Study (WHS)

Ridker PM et al. - N Engl J Med 2000; 342: 836-843.

0

1

2

3

4

5

hs-PCR, Aspirina e rischio di infarto miocardico: Physicians' Health Study

Adapted from Ridker PM et al. - N Engl J Med 1997; 336: 973-979.

Quartili di Proteina C-reattiva1 2 3 4

Aspirina

Placebo

Ris

chio

rela

tivo d

i IM

A

Conclusioni importanti del Physicians’ Health Study

I livelli “ basali ” di infiammazione, valutati attraverso la concentrazione plasmatica di PCR, sono predittivi del rischio di infarto miocardico ed ictus ischemico, indipendentemente dai livelli degli altri fattori di rischio.I livelli ematici di PCR non sono associati con un rischio aumentato di trombosi venosa, un evento vascolare non correlato all’ aterosclerosiLa PCR non è solamente un marker prognostico a breve termine (come è stato dimostrato nell’ angina instabile), ma è anche un indicatore di prognosi per periodi di tempo relativamente lunghi (> 6 anni).I risultati positivi dell’ Aspirina sembrano dipendere almeno in parte dai livelli di infiammazione, osservazione che sottolinea un’ azione anti-infiammatoria oltre a quella antiaggregante.

Effect of HRT on hs-CRP: the PEPI Study3.0

2.0

1.0hs-

CR

P (

mg

/dL)

Months0 12 36

Cushman M et al. Circulation 1999; 100: 717-722.

CEE + MPA cyclicCEE + MPA continuousCEE + MPCEE

Placebo

Post-menopausa

• Rischio coronarico doppio nelle donne in menopausa chirurgica non trattate con terapia sostitutiva (Nurses’ Health Study)

• Studi epidemiologici mostrano una riduzione di eventi coronarici e della mortalità totale nelle donne trattate con terapia sostitutiva in post-menopausa

• Ma lo studio HERS (2.700 pazienti in prevenzione secondaria) non ha mostrato benefici dal trattamento sostitutivo

Log rank P=0.91.* Combined incidence of nonfatal MI and CHD death.† 0.625 mg conjugated equine estrogens plus 2.5 mg medroxyprogesterone acetate.Hulley S et al. JAMA. 1998;280:605-613.

HERS: Combined HRT Does Not Reduce Primary CHD End Points*

Estrogen-Progestin*

Placebo

0(2,763)

1(2,631)

2(2,506)

3(2,392)

4(1,435)

5(113)

Incidence (%)

Follow-up, yr (No. at risk))

0

5

10

15

Adapted from Ridker PM et al. - Circulation 1999; 100: 230-235.

Pravastatina

Placebo

Con

cen

trazi

one m

ed

ia d

i h

s-PC

R (

mg/d

l) –21.6%(P=0.007)

0.25

0.24

0.23

0.22

0.21

0.20

0.19

0.18Basale 5 Anni

Effetto a lungo termine della pravastatina sulla hs-PCR:CARE

0

1

2

3

Infiammazione, Pravastatina e rischio relativo di eventi coronarici ricorrenti: CARE

Ridker PM et al. Circulation 1998; 98: 839-844.

Pravastatina

Ris

chio

re

lati

vo

InfiammazioneAssente

P Trend = 0.005

Placebo Pravastatina Placebo

InfiammazionePresente

hs-PCR: Applicazioni cliniche potenziali

In associazione allo screening lipidico nella valutazione di pazienti ad alto rischio per coronaropatia

Valore prognostico nella sindrome coronarica acuta

Strumento per migliorare il target della terapia con statine nella prevenzione primaria

L’ infiammazione rappresenta un nuovo target per la prevenzione ed il trattamento delle malattie cardiovascolari.