Il concetto di autoimmunità fu coniato agli inizi del XX secoloDal premio Nobel Paul Ehrlich (1854-1915).Horror autotoxicusla capacità di reagire contro i costituenti del proprio organismo

Reazioni del sistema immunitario contro i costituenti self

IgM a basso titolo

Reazioni autoimmuni

che si traducono in un danno

per l’organismo

Colpiscono 3% della popolazione: importante causa di morbilità e mortalità

Terapia difficile

non si può eliminare la causa, si tende ad agire sui meccanismi patogenetici

Interazione tra fattori

Endogeni: geni, età, sesso

e

Ambiente: virus, batteri,radiazioni

Studio dei meccanismi patogenetici comuniinvece dell’organo

La patologia autoimmune

è caratterizzata dalla:

1.Produzione di anticorpi che reagiscono contro i tessuti self

2.La reazione non deve essere conseguenza di una lesione tissutale

ma deve essere la causa primaria della malattia

Il danno ai tessuti è riconducibile a reazioni di ipersensibilità di II e III tipo

2.Produzione di cellule T effettrici reattivi contro i peptidi self

Il danno è indotto da reazioni di ipersensibilità di IV tipo

Autoanticorpi fisiologici, IgM, servono per rimuovere detriti

Autoanticorpi malattie autoimmuni IgG

Maggiore causa di morbilità e mortalità nel mondoIncidenza nella popolazione occidentale è del 5-7%

Possono essere organo-specifiche o sistemiche

Difficile terapia Recenti successi terapia anti TNF

Tiroidite di Hashimoto

Malattia emolitica autolimmune

Gastrite atrofica autoimmune (anemia perniciosa)

Sclerosi multipla

Orchite autoimmune

Sindrome di Goodpasture

Trombocitopenia autoimmune

Diabete mellito di I tipo

Miastenia grave

Malattia di Graves

Cirrosi biliareEpatite autoimmune

Colite ulcerosa

Lupus eritematoso sistemicoArtrite reumatoideSindrome di Sjogren Miopatie infiammatorie

SclerodermiaPoliarterite nodosa

?

?

Studi di famigliee

Gemelli monozigoti

Molteplici meccanismi permettono di eliminare le cellule autoreattive

Nessuno meccanismo è perfetto

Ciascun meccanismo influenza la risposta immunitaria ad un diverso livello

Attivazione risposta immunitaria

Infiammazione

Incontro con il ligando quando il linfocita è immaturo

Concentrazione elevata e costante dell’antigene

Interazione con il ligando in assenza di segnali costimalatori

Mancata interazione risposta innata e specifica

Tolleranza centrale e Tolleranza centrale e perifericaperiferica

Tolleranza centralelifociti T

Selezione negativa: nel timo i linfociti T self-reattivi vanno incontro ad apoptosi

Nel midollo I Linf B autoreattivi effettuano

la revisione recettoriale(riarrangiamento in Linf B non autoreattivi,

25-50%)

Tolleranza centralelifociti B

Self antigens

Nel midollo Linf B autoreattivi vanno in apoptosi

Self antigens

Apoptosis

Anergia

Delezione

Soppressione

…se cloni autoreattivi sfuggono alla tolleranza centrale

Tolleranza periferica

Mancanza del doppio segnale

Ag presentato da cellule prive di segnali costimolatori

CD40L

APC CD40

Produzione di citochine

Valido anche per i linf B

Segnali inibitori

Delezione clonale attraverso l’apoptosi indotta dall’attivazione

I linfociti T autoreattivi esprimono BIM non controbilanciata

da proteine Bcl-2 antiapoptotiche

BIM

Fas

I linfociti T autoreattivi esprimono FasFasL

Anche i linfociti B autoreattivi esprimono Fas

Linf B autoreattivo

FasFasL

Linf T

Iperespressione del recettore per IL-2 e inibizione del legame con IL-2Non attivazione

L’interazione di Fsa e FasL provoca apoptosi delle cellule T attivate ed è alla base della delezione delle cell T autoreattive

Topi con mutazioni di Fas (lrp) o con FasL (gld) manifestano sintomi simile al LES

Rilevante morte cellulare associata

inadeguata capacità apoptotica

Rilascio CpGnon metilate

TLR9

Rilasciodi antigeni

intracellulari

Treg CD4 CD25 originano nel timo, hanno elevato CTL4A, FOXP3

Tr1, CD4 , producono: IL-10, TGF-β, INF-γ, IL-5 e bassi livelli di IL-2 e IL-4

Th3: TGF-β, IL-4 e IL-10

Critica la trascrizione di Il-2

Soppressione di cellule T regolatorie:

Alterata espressione di Foxp3 è associato a malattie autoimmuni nell’uomo

Perché la tolleranza viene distrutta?

Fattori genetici ereditari Predisponenti alterano la tolleranza verso gli Ag self

Fattori ambientali(infezioni, lesioni)attivano i linfociti autoreattivi

Alterazioni nella risposta immunitaria

Geni che regolano l’immunoreatività:Fas, FasL, Bcl-2Citochine

Geni che regolano la presentazione /riconoscimento del Ag HLATCR

Associazione malattie autoimmuni e alcuni alleli del locus DR (2,3,4 e 5) del MHC

Organo specifiche

Non organo specifiche

Intermedie

Prodotti derivati da microorganismi agiscono da adiuvanti per le cellule dell’immunità innata

LPS, DNA batterico e virus

Il rapporto Th1 e Th2 può essere sbilanciato da

infezioni batteriche e virali o

da elminti

Iodio e tiroideUV e LESConcausa

Autoimmunità e infezioni

Le infezioni possono aumentare l’espressione di molecole costimolatorie

Autoimmunità e infezioni

Errori nella tolleranza periferica

Errori nella tolleranza centrale

Rilascio di antigeni anatomicamente sequestrati (cristallino,testicoli)

Ipotesi del molecular mimicry

Neo-self determinants

Meccanismi di distruzione degli eritrociti nell’anemia emolitica autoimmune

Morbo di Graves

Malattie autoimmuni della tiroide

Miastenia grave

Terapia:Farmaci anticolinesterasici

L’inibizione dell’enzima AchE permette all’Ach di interagire ripetutamente con i recettori liberi.

Glucocorticoidi Immunosoppressori

ES. di antigeni anatomicamente sequestrati

Gli anticorpi verso gli antigeni della parete streptococcica cross-regiscono con gli Ag del tessuto cardiaco e con il connettivo delle

valvole(miocardite e lesione delle valvole)

Ipotesi del molecular mimicry e reattività crociata

Farmaci immunosoppressori: corticosteroidi, azatioprina, ciclosporinaA, rapamicina, ecc.

Terapia con Ag

Anti- TNF

Malattia multisistemica a patogenesi autoimmune cronica

interessa

vasi, articolazioni, pelle e rene

Artrite, eruzioni cutanee e glomerulonefrite

Colpisce prevalentemente donne tra 20 e 60 anni

HLA-DR2 e HLA-DR3

Linf T reattivi contro proteine nucleari

Anticorpi anti nucleo in circolo

Eritema a farfallaManifestazioni polmonari

Manifestazioni cardiache

Nefriti

Artrite

Fenomeno di Raynaud

Rash Fotosensibilità

Ulcere orali Artrite

SierositeDanno renale

proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria

Alterazioni neurologicheconvulsioni, psicosi

Alterazioni ematologicheanemia emolitica,

bianchi <4000, linfociti <1500,

piastrine <100.000Disordine immunologico

Anticorpi anti-DNA, anti-Sm, VDRL

ANA pos

Criteri per la classificazione del LES

Formazione di Ab diretti contro varie componenti del nucleo e del citoplasma

ANA

1.anti-dsDNA: specifico, correla con attività di malattia2.Anti-istoni: LES e LES da farmaci3.Antiribonucleoproteine (RNP)4. Antinucleolo

Altri Ab legano antigeni di superficie epressi su:

globuli rossi: anemia emoliticapiastrine: trombocitopenia autoimmuneneutrofili e linfociti: leucopeniaoppure legano proteine plasmatice, quali: Protrombina, Annessina V, Proteina C e proteina S,β-2 glicoproteina e successivamente vengono esposti ai fosfolipidi. (anticorpi antifosfolipidi)

HLA-DR2HLA-DR3

Alterazioni nei componenti C1q e C4 compromettono la rimozione dei complessi Ag-Ab

Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici

Alterazioni nei componenti C1q e C4 del sistema del complemento comprometteno la rimozione dei complessi Ag-Ab

Carenza di C1q porta ad una alterata rimozione dei corpi apoptotici

Le componenti citoplasmatiche e nucleari delle cellule apoptotiche non rimosse

possono diventare immunogene

Fattori ambientali:

Radiazioni UV

Infezioni virali: EBV

Farmaci: idralazina, procainamide, penicillamina

Ormoni: durante l’età riproduttiva il LES è 10 volte più frequente nelle donne che negli uomini

Fumo

Cellule apoptotiche liberano

Ag che inducono la produzione di autoanticorpi

Linfociti B specifici per il DNA autologo legano complessi proteine nucleari-DNA

Processano le proteine

Presentano ai Linf TH

Produzione di Ab anti-DNA

Alterazioni immunologiche:

Eventi dei segnali mediati dal TCR o BCR

Aumentata produzione di proteine tirosine fosforilate e un

aumentato flusso di calcio

Aumentata espressione di FasL nei linfociti di Lupus

Formano immunocomplessi:

– DNA-antiDNA

• dsDNA: specifico, correla con attività di malattia

• istoni: LES e LES da farmaci

• Sm (specifico, poco sensibile)

• SS-A / SS-B : fotosensibilità, lupus neonatale, Sjogren

• LAC e ACA (2-GPI): trombosi, aborti ricorrenti, deficit neurologici focali, livedo reticularis, piastrinopenia

Anemia, Trombocitopenia Granulocitopenia

VasculiteGlomerulonefrite

Artrite

Autoanticorpi opsonizzano:globuli rossi: anemia emoliticapiastrine: trombocitopenia autoimmuneneutrofili e linfociti: leucopenia

Meccanismo della lesione tissutale