Il Carcinoma del Colon-Retto Metastatico:

Ruolo degli Inibitori dell’Angiogenesi

Mediterranean School of OncologyChieti, 7 Aprile 2011

A. NuzzoOncologia Medica, Lanciano-Vasto

ASL 2 Abruzzo

Angiogenesi:processo multifasico che genera nuovi vasi sanguigni dal pre-

esistente letto vascolare

L’angiogenesi è coinvolta nella formazione, crescita e metastatizzazione tumorale

Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Ruolo dell’angiogenesi nei diversi stadi della progressione tumorale

Stadio Premaligno

Tumore Maligno

Crescita Tumourale

Invasione Vascolare

MicrometastasiDormienti

Comparsametastasi

(Tumore non vascolarizzato)

(Switch angiogenico)

(Tumore vascolarizzato)

(Cellule tumorali intravasali)

(Seeding inorgani distanti)

(Angiogenesi secondaria)

Folkman J. N Engl J Med 1971; 285:11826

Ipotesi di Folkman (1971)

‘In assenza di vascolarizzazione, i tumori solidi rimangono quiescenti e con un volume

limitato a 2–3 mm3 dalla incapacità limitata dell’ossigeno e dei nutrienti di diffondere nel tumore’

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)

La famiglia VEGF include 6 membri:VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, PIGF

Il mediatore più importante dell’angiogenesi tumoraleè il VEGF-A, una glicoproteina omodimerica

VEGF e recettori

Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76

Migrazione – Permeabilità - Proliferazione - Sopravvivenza

Linfangiogenesi

– P– PP–

P–

– P– P

P– P–

– P– P

P– P–

VEGF-AVEGF-B

PlGF

VEGFR-1

VEGF-A

VEGFR-2

VEGF-CVEGF-D

VEGFR-3

Angiogenesi

VEGF-E

Razionale d’impiego degli inibitori dell’angiogenesi

A) Prevenzione dell’angiogenesi tumorale:

inibizione della crescita tumorale e della metastatizzazione

B) Riduzione della vascolarizzazione tumorale e

normalizzazione della permeabilità vascolare e della pressione interstiziale:

migliore penetrazione degli agenti chemioterapici nel tumore

C) Induzione di regressione vascolare:

possibilità di rendere il tumore “dormiente”

Anticorpi monoclonali antiVEGF (bevacizumab)

Inibitori TK – selettivi VEGFR– multitarget

inibitori dell’angiogenesi

Bevacizumab (BEV, rhuMab anti-VEGF)

Anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato anti-VEGF

Lega con alta affinità tutte le isoforme di VEGF-A

Sviluppato dall’anticorpo murino A4.6.1

93% umano, 7% murino

Affinità per VEGF simile all’anticorpo murino

Lega VEGF umano ma non VEGF murino

Non induce risposte immuni nell’uomo

Non tossicità additiva con chemioterapia

No angiogenesi

Tumore

Nolegame

SecrezioneVEGF

ComplessiBevacizumab +

VEGF

Bevacizumab: meccanismo d’azione

Studi preclinici

Anticorpi monoclonali anti VEGF inibiscono la crescita tumorale nei topi (Kim et al. 1993; Melnik et al. 1996)

In un modello sperimentale murino di metastasi epatiche bloccando il VEGF con l’anticorpo monoclonale A.4.6.1 le metastasi epatiche si riducono di taglia e di numero (Warren et al. 1995)

Modelli preclinici hanno suggerito un effetto sinergistico della combinazione tra anticorpi anti VEGF e la chemioterapia o la radioterapia (Klement et al. 2000, Lee et al. 2000; Kozin et al. 2001)

BEV: studi di Fase I

BEV è stato somministrato in sicurezza senza tossicità dose limitante sino a dosi di 10 mg/kg

BEV è stato ben tollerato

Dosi ≥ 0,3 mg/kg hanno un’emivita analoga

a quella di altri monoclonali umanizzati (21 gg)

Margolin et al JCO 2001; Gordon et al. JCO 2001

Effetti del Bevacizumab sulla vascolatura tumorale umana: disegno studio fase I

Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer

C.G. Willet - Nature Medicine 2004

Avastin 5 mg/kg

Avastin 5 mg/kg +5-FU i.c. +

Radioterapia

Patienti con ca rettale primario e non metastatico

(n=6)

Chirurgia

2 settimane 3 volte ogni 2 settimane

Sangue/urine TAC funzionale/PET Endoscopia Biopsia tumorale

Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

Effetti di Avastin sulla vascolatura tumorale umana: flusso e volume sanguigno

Effetti di Avastin sulla vascolatura tumorale umana: densità microvascolare (MVD)

Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7

Effetti di Avastin sulla vascolatura tumorale umana: pressione interstiziale

Misurazione endoscopica della IFP

Studi di

Fase II

Schedule N° OS

(mesi)

TTP

(mesi)

RR

Kabbinavar et al. 2003

FU/LV

FU/LV + BEV 5mg/kg

FU/LV + BEV 10mg/kg

36

35

33

13,8

21,5

16,1

5,2

9

7,2

6 (17%)

14 (40%)

8 (24%)

Kabbinavar et al. 2005

FU/LV

FU/LV + BEV 5mg/kg

105

104

12,9

16,6

NS

5,5

9,2

p 0,0002

15,2%

26%

NS

BEV +FU/LV in I linea: studi fase II

IFL-placebo vs IFL-Bev in I linea: fase IIIHurwitz et al. NEJM 2004

IFL-placebo vs IFL-Bev in I linea: fase IIIHurwitz et al. NEJM 2004

IFL

Plac.

IFL

BEV

RO 34,8% 44.8%

PFS 6,2 10,6

P< 0,001

OS 15,6 20,3

P< 0,001

26-2-2004: FDA approva Bev in I linea nel CCRavanzato

IFL-placebo vs IFL-Bev in I linea: fase III(Hurwitz et al. NEJM 2004)

Gia

nca

rlo P

ere

tti, 2

01

0

N° paz. 209

PFS m 11,1 mesi

OS m 22,2 mesi

RO 53,1%

DC 85,6%

BEV + FOLFIRI in I linea: fase IV (Sobrero et al. , Oncology 2009)

BEV + CT OXA-based in I lineaStudio NO 16966: Fase III dis. 2X2

(Saltz et. al. JCO 2008)

XELOX+BEVN° 350ITT 350

XELOX+ Plac.N° 350ITT 350

FOLFOX+ BEVN° 351ITT 351

FOLFOX+ Plac.N° 350ITT 349

N° 1401

BEV + CT OXA-based in I lineaStudio NO 16966

(Saltz et. al. Jco 2008)

PFSmesi

XELOX/FOLFOX + BEV

9.4

XELOX/FOLFOX + Placebo

8,0

HR 0,83P = 0,0023

(RR: 38% both arms)

BEV + CT OXA-based in I lineaStudio NO 16966

(Saltz et. al. Jco 2008)

OSmesi

XELOX/FOLFOX + BEV

21.3

XELOX/FOLFOX + Placebo

19,9

HR 0,89P = 0,0769

only 29% and 47% of bevacizumab and placebo recipients, respectively, were treated until progression

Overall PFS: 10,8 mesi Overall OS: 22,7 mesi

BEV + FOLFIRI vs BEV + FOLFOX: 23,7 vs 25,9 mesi (NS)

Studio osservazionale1965 pazienti arruolati per valutare sicurezza ed efficacia

BEV + FOLFOX 26%BEV + FOLFIRI 29%BEV + XELOX 18%BEV + FU/capecitabina 15%

Ann Oncol 2009

Continuazione di BEV dopo PD con I linea a base di BEV

Continuazione di BEV dopo PD con I linea a base di BEV

BEV ed anziani

Nel registro BRiTE 896 di 1953 pazienti 65 aa

(533 65-74 aa; 363 70 aa; 161 80 aa) PFS < 65 aa: 10,4 mesi PFS 65 aa: 10,1 mesi Safety paragonabile, a parte rischio leggermente

maggiore per TEA (basso PS e precedente storia di TEA)

L’analisi multivariata ha evidenziato che la minore OS dei pazienti 65 aa è correlata al peggiore PS, al sottoesposizione a CT o ad altre terapie dopo la prima progressione.

Kozloff et al Oncology 2010

RR % PFS mesi OS mesi

FOLFOX + BEV 22,7 7,3 12,9

FOLFOX 8,6 4,7

P < 0,0001

10,8

P = 0,0011

BEV 3,3 2,7 10,2

BEV + CT in II linea: fase III (studio ECOG-E3200, Giantonio et al., JCO 2007)

829 pts dopo fallimento di CT di I linea con IRI-FU-FA

BEV + CT con FU bolo/ic in III linea dopo fallimento di CT OXA ed IRI-Based

Fase II multicentrico N° pazienti: 350 Analisi di efficacia dopo i primi 100: RO 4% (1% ad una review indipendente) PFS mediana 3,5 mesi OS mediana 9 mesi Conclusioni: trattamento inefficace

Chen et al., JCO 2006

Inibizione duale VEGFR + EGFR: BEV + CETBOND-2: fase II randomizzato

Saltz et al. JCO 2007

BEV + Cetuximab (CET) +/- Irinotecano (IRI)

N° RR % TTP mesi OS mesi

BEV + CET + IRI 43 37 7,3 14,5

BEV + CET 40 20% 4,9 11,4

Inibizione duale VEGFR + EGFR: BEV + Panitumumab/CET (altri studi)

PACCE: BEV + FOLFOX o FOLFIRI +/- Panitumumab

Con aggiunta di Panitumumab peggiorano PFS e tossicità (Orlando 2008)

CAIRO II: XELOX+BEV +/- CET

Con aggiunta di CET peggiorano PFS ed alcune tossicità (ASCO 2008)

effetti detrimentali se KRAS mutato

nessun vantaggio in KRAS wt

CALGB 80405:

FOLFOX o FOLFIRI + CET o + BEV o + CET e BEV

(in corso; emendato per arruolare solo pazienti KRAS wt)

Profilo di sicurezza di BEV

Evento avverso %

Ipertensione qualunque grado 11-32

Ipertensione G3-G4 3,8-25

Proteinuria qualunque grado 10-38

Proteinuria G3-G4 0-1,1

Sanguinamenti (sp. epistassi) 30-53

Sanguinamenti G3-G4 0-9,4

Eventi tromboembolici arteriosi 1-10

Perforazioni gastrointestinali 0,3-2

Ritardo riparazione ferite 1,3-3,7

Leucoencefalopatia posteriore reversibile

< 0,1

Putillath et al. 2009

Ipertensione Hurwitz et. al 2004: 22,4% ; G3 11%; G4 0-1% Meccanismi non chiari: possibili alterazioni via

dell’ossido nitrico e del sistema renina-angiotensina Può manifestarsi a qualunque distanza da inizio BEV PA va testata prima di ogni ciclo e monitorata a

domicilio Se G2 anti-ipertensivo orale (ACE-inibitore o calcio-

antagonista o diuretico o betabloccante) Se G3 aumentare dosaggi o praticare terapia di

associazione Se G4 (crisi ipertensiva) sospendere BEV

Proteinuria

Potrebbe essere collegata agli effetti del VEGF sui capillari dei glomeruli renali

Controllo urine (dipstick o microscopico) basale e durante trattamento.

Se proteinuria 2+ → proteinuria 24 hh Se proteiunuria 2gr/24 hh stop BEV fino a <2gr/24 hh Se proteinuria con ipertensione valutare ACE inibitori in

primis come trattamento antiipertensivo Se insorge sindrome nefrosica (0,5%) stop BEV È utile ripetere un esame urine prima di ogni

somministrazione di Bevacizumab?

Tromboembolismi arteriosi (TEA) e venosi (TEV)

Rischio di TEA maggiore in pazienti sopra i 65 aa e con storia di pregressi TEA (in questi pazienti valutare rapporto rischio/beneficio)

L’uso profilattico di aspirina a basse dosi e la TAO in caso di TEV appaiono sicuri

Se TEV life-threatening sospendi BEV Dopo pregresso TEA aspettare almeno 6 mesi prima

di intraprendere BEV Se TEA in corso di BEV sospendere BEV

Sanguinamenti I più comuni sono epistassi autolimitanti (46%) I più significativi sono gastrointestinali (6%) Sanguinamenti da membrane mucocutanee in 20-40% Sospendere BEV se sanguinamenti che richiedono

intervento medico Nel registro BRiTE eventi seri in 2,5% paz. non

essendo esclusi pazienti con terapia antiaggregante (11%) e scoagulati (6,8%)

Pazienti con recente emottisi o con metastasi SNC (solitamente esclusi dai trial) non dovrebbero essere trattati con BEV

Complicanze nella riparazione delle ferite Deiscenze, ecchimosi, sanguinamenti Pazienti sottoposti a chirurgia entro 14 gg dall’impiego

di BEV sono a più alto rischio di complicanze BEV non dovrebbe essere intrapreso entro i 30 gg da

chirurgia maggiore Interventi di elezione dovrebbero essere pianificati a 6-

8 settimane da BEV (sola CT può essere intrapresa 2-3 settimane prima di Chir.)

BEV dovrebbe essere sospeso in caso di complicazioni come fistole o deiscenze o se si sviluppa un ascesso intraaddominale

Perforazioni gastrointestinali Si verificano nell’1,5-2,4% dei casi e sono associate

con la più alta mortalità BEV correlata. Maggior rischio nei pazienti con T in sede, precedente

RT per ca. retto, storia di uso prolungato di FANS (1 mese), ulcera peptica, diverticolosi e precedente chirurgia G.I.

In caso di sospetto ricorso immediato ad imaging radiologico. Ev. intervento come e quando appropriato (mortalità 12-30%)

Pazienti con malattia peptica attiva dovrebbero essere trattati con inibitori di pompa o anti-H2

Stop BEV in caso di perforazione GI

marker predittivi di efficacia

Ipertensione arteriosa Osterlund et al, Br J Cancer 2011

Cellule endoteliali circolanti Ronzoni et al, Ann Oncol 2010

VEGF-1 circolante Duda et al, Oncologist 2010

Polimorfismi del gene VEGF Formica et al, Int J Colorectal Dis

2011

oltre il bevacizumab

Edoardo Biondi

Altri farmaci antiangiogeneticiInibitori selettivi delle VEGFR TK (I)

Vatalanib (PTK/ZK): inibitore orale di tirosin-chinasi VEGFR- 1, -2 e -3

CONFIRM-1 (fase III placebo contr.): FOLFOX ± vatalanib in I linea (ca. 1200 pazienti: modico aumento PFS non confermato ad un’analisi indipendente).

CONFIRM-2: FOLFOX ± vatalanib in IRI-refrattari

(in 855 pazienti aumento PFS, non OS)

Hecht et al, ProcAsco 2005Koehne et al, ProcAsco 2006)

Cediranib (AZD2171): inibitore orale multichinasico (VEGFR-1, -3; PDGFR-I; FGFR-1; c-KIT; RET; B-RAF)

HORIZON I (fase II rand. CED+FOLFOX vs BEV+FOLFOX in CCRm pretrattato: attività paragonabile)

In corso studi in I linea:

HORIZON II (fase III CED+FOLFOX/XELOX vs sola CT)

HORIZON III (fase II-III CED+FOLFOX vs BEV+FOLFOX)

Altri farmaci antiangiogeneticiInibitori selettivi delle VEGFR TK (II)

Cunningham et al, ProcASCO 2008

Altri farmaci antiangiogenetici Inibitori multitarget TK con attività anti-VEGFR I

Sorafenib: inibitore orale di VEGFR, PDGFR e Raf

In corso trial con Sorafenib, CET + IRI in CCRm

Sunitinib: inibitore orale di VEGFR, PDGFRb, c-Kit e Flt3

In corso in I linea:

fase II rand. FOLFOX + Sunitinib vs FOLFOX + BEV

fase III FOLFIRI +/- Sunitinib

Altri farmaci antiangiogenetici Inibitori multitarget TK con attività anti-VEGFR II

Motesanib:inibitore orale di VEGFR, PDGFR e c-Kit

In corso trial con FOLFOX/FOLFIRI + panitumumab e motesanib

Axitinib:inibitore orale TK di VEGFR-1,-2,-3, PDGFR e c-Kit

Trial in combinazione con FOLFOX ± BEV

Mancanza un biomarker predittivo validato per i farmaci antiangiogenetici

Gli effetti tossici non correlano con l’efficacia del farmaco

La “financial toxicity” dei farmaci biologici può essere un problema quando le risorse sono limitate

problemi

Clo

doveo M

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