Le metastasi

Prof.ssa Malaguarnera

• Descrizione del processo metastatico

• meccanismi molecolari coinvolti nel processo metastatico

• Prospettive future

Descrizione del processo metastatico

• E’ il processo attraverso il quale si formano tumori secondari, in un nuovo sito, lontano dalla neoplasia originale.

2. Crescita di cellule neoplastiche

La Cascata metastatica1.Trasformazione iniziale

3. Distacco di cellule neoplastiche dal tumore primitivo

4. Invasione locale della matrice extracellulare da parte delle cellule tumorali

5. Intravasazione delle cellule tumorali nei linfatici e nei vasi sanguigni

6. Sopravvivenza della cellula tumorale in circolo e inibizione dell’attacco immunitario

7. Adesione 8. Extravasazione

9. Neovascolarizzazione ed angiogenesi

10. Sopravvivenza e proliferazione nel parenchima dell’organo

Espansione clonale, crescita,diversificazione

cellula trasformata

Tumore primario

Membrana basale

Matriceextracellulare

Tumore metastatico

Membrana basale

Piastrine

Venule

Linfocita

Subclone metastatico

Adesione e invasionedella membrana basale

Passaggio attraverso la matriceextracellulare

Intravasazione

Interazioni con i linfociti

Embolo di cellule tumorali

Adesione alla membrana basale

Extravasazione

depositometastatico

La conseguenza finale della progressione tumorale è la generazione di cellule con competenza metastatica

Cellula metastatica

Cellula Tumorale

1. Cellula somatica normale

2.Espansione clonale con mutazione iniziale

4.Ulteriore espansione di un subclone con mutazione addizionle

3. Espansione di un subclone A con una nuova mutazione + la mutazione iniziale

Alterazioni molecolari nelle metastasi

Molecole di adesione

Fattori di crescita

Azione enzimatica

HLA

AlterazioneGenica

Componenti matrice extracellulare

Motilitàcellulare

AlterazioniGeniche

Cellula tumorale

Competenzametastatica

Perdita di funzione di uno o più geni oncosoppressori

Abnorme espressione di uno o più oncogeni

Traslocazione:Un gene si trova in un nuovo

locus, sotto un nuovo controllo

Amplificazione genica:Copie multiple di un gene

Mutazionepuntiforme

Proteina in eccesso Proteina in eccesso Proteina iperattiva

NuovoPromoter

gene

Oncogene Type of cancer Activation mechanism

D1 Bladder, breast, esophageal, liver, and lung carcinomas

Amplification

erbB-1

erbB-2

Breast, bladder, oesophagus carcinomas, melanomas

Breast , stomach and ovarian carcinomas

Amplification

Amplification

c-myc Breast and lung carcinomas Amplification

L-myc Lung carcinoma Amplification

N-myc Neuroblastoma, lung carcinoma

Amplification

K- ras

Bcl-2

Colon, lung, pancreatic, and thyroid carcinomasBreast cancer carcinoma

Point mutation

Amplification

Meccanismi molecolari delle metastasi:

AngiogenesiFattori di crescita

VEGF

FGFb

EGF

TGF-alfa

TNF

RAS

Angiogenina

AngiostatinaTrombospondina

AP-1

I promoters diMetalloproteasi

hanno siti di legame per

AP-1

MAPK

p53 nella progressione Metastatica

La Trombospondina é Positivamente regolata

da p53

geni antimetastatici

• Nm23 è ridotto in neoplasie ad elevato potenziale metastatico

• Bassi livelli di nm23 = Bassa sopravvivenza

• KISS-1 (metastin): riduce il # di metastasi polmonari

• E’ presente ad elevate quantità nella placenta

Distacco di cellule neoplastiche dal tumore primitivo

Motilità cellulare

Molecole di adesione

Motilità cellulare

Integrine:Vitronectinea2b1Integrina

Caderine:E-caderina

SelectineP-selectina

Superfamiglia delle Ig:N-CAM

CD44

Proteolisi della matrice extracellulare ed invasione

Azione degli enzimi

Metalloproteasi(matrixine)

Collagenasi IVStromelisine

Collagenasi tipo I-III-X

Attivatori del Plasminogeno:

t–PAu-PA

Catepsine:Catepsina D

HER2/neu

EGF, TGF-a, PDGF

PAI

TIMPs

Metalloproteinasi della Matrice (MMP):se ne conoscono 25

Alcuni prodotti della loro attività possono sopprimere la crescita (angiostatina; endostatina) inibiscono l’attività protesica

http://jcs.biologists.org/content/vol115/issue19/images/large/JCS10079F1.jpeg

Fattori coinvolti nella motilitàcellulare

Citochine

Scatter Factor (SF)

Autocrine motility Factor(AMF)

Principali modalità di metastatizzazione

Via Ematica

CarcinomiVia Linfatica

Sarcomi

La disseminazione per via ematica è caratteristica di molti sarcomi, di qualche Carcinoma (renale, prostatico, tiroideo ed epatico), del corioepitelioma e di tumori che insorgono in distretti privi di vasi linfatici. Per la crescita metastatica è fondamentale il contributo della rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno

La disseminazione per via ematica

Angiogenesi

La formazione di nuovi vasi comporta l’attivazione di un processo proliferativo e differenziativo nelle cellule endoteliali dei capillari dell’ospite, dai quali originano gettoni cellulari solidi che successivamente si canalizzano e si strutturano in formazioni vasali più o meno regolari.

Per questo processo è necessario che una sottopopolazione delle cellule neoplastiche del tumore primitivo assuma il fenotipo angiogenico, per attivare la secrezione di uno o più fattori positivi, oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o reclutare cellule dell’ospite

I macrofagi , che producono proprie proteine angiogeniche: il basic fibroblast growth factor (bFGF) il vascular endotelial growth factor (VEGF).

Disseminazione per via linfatica

Caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori, come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi apillari(linfangiogenesi), o incrementano il diametro di quelli esistenti, interagendo con specifici recettori (VEGF-R3).

Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici ove assumono un aspetto:• a cordoni solidi (permeazione) • aggregati cellulari (embolizzazione).La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e lungo le altre stazioni linfatiche.

Una volta che le cellule neoplastiche siano giunte nei linfonodi regionali possono verificarsi varie evenienze:• proliferano e sostituiscono le cellule linfoidi locali; il flusso della

linfa efferente viene quindi circuitato o convogliato all’indietro trascinando con sé le cellule neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si vanno a depositare in stazioni linfatiche situate più a valle (il linfonodo regionale si comporta in pratica da sorgente di ulteriori metastasi, le metastasi secondarie);

• le cellule neoplastiche muoiono in loco, o in seguito a qualche deficienza metabolica o per azione degli elementi immunocompetenti presenti nel linfonodo;

• le cellule neoplastiche sopravvivono nel linfonodo, ma in uno stato di latenza, e non generano metastasi secondarie.

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Sistema venoso vertebrale Sistema di Batson

Principali modalità di metastatizzazione

Disseminazione per contiguità

La disseminazione per contiguità o per cavità:• carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio

possono metastatizzare in cavità peritoneale;

• carcinomi della mammella, del polmone e dell’esofago diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica;

• tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere lungo la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione di metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di eccezionale riscontro

Conclusioni

• I tumori maligni sono eterogenei

• Dalle sedi tumorali si selezionano subcloni forniti di maggiore competenza metastatica con instabilità genica che si incrementa progressivamente

• L’attivazione di protoncogeni e l’inattivazione degli oncosoppressori appare correlabile anche con il fenomeno della progressione dal fenotipo tumorale al fenotipo metastatico

• La composizione cellulare di un tumore non è statica ma dinamica per il subentrare di processi come: alterazioni dell’adesività, grado di immunogenicità, produzione di enzimi proteolotici, capacità migratoria

Conclusioni

• Le alterazioni molecolari rendono le cellule metastatiche, altamente specializzate, capaci di completare ogni fase della diffusione

• Le alterazioni geniche conferiscono alle cellule metastatiche un selettivo vantaggio di crescita

Quadri di disseminazione metastatica

Organi più metastatizzati

• Fegato• Polmoni• Ossa• Midollo• Linfonodi• Ghiandole surrenali

• Organi raramente metastatizzati• Muscolo scheletrico• Cuore• Milza