TERAPIA DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA METASTATICO E SESSUALITA Dr Vincenzo Ferrara.

TERAPIA DEL CARCINOMA TERAPIA DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA DELLA PROSTATA METASTATICO E METASTATICO E

SESSUALITA’SESSUALITA’

TERAPIA DEL CARCINOMA TERAPIA DEL CARCINOMA DELLA PROSTATA DELLA PROSTATA METASTATICO E METASTATICO E

SESSUALITA’SESSUALITA’

Dr Vincenzo Dr Vincenzo FerraraFerrara

Dr Vincenzo Dr Vincenzo FerraraFerrara

Fano 24 Maggio 2003

Fano 24 Maggio 2003

TerapiaTerapiaTerapiaTerapia Palliativa

Radioterapia linfonodi - ossa

Fano 24 Maggio 2003

TerapiaTerapiaTerapiaTerapia Sistemica

•Castrazione medica (analoghi LH-RH)

•Castrazione chirurgica (orchiectomia)

•Blocco androgeno combinato (castrazione +

antiandrogeni)

Fano 24 Maggio 2003

EFFETTI SULLA SESSUALITA'EFFETTI SULLA SESSUALITA'EFFETTI SULLA SESSUALITA'EFFETTI SULLA SESSUALITA'

Terapia

•Castrazione medica (analoghi LH - RH)

•Blocco androgeno combinato (castrazione + antiandrogeni)

•DES (dietilstilbestrolo)

Effetto

•Perdita libido

•Perdita potenza sessuale

•Vampate di calore

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Terapia

Castrazione chirurgica

Effetto

Fano 24 Maggio 2003

ATTUALMENTE SIAMO LONTANIATTUALMENTE SIAMO LONTANI

DALLA COMPRENSIONE DALLA COMPRENSIONE COMPLETACOMPLETA

DEL MECCANISMO DI TUTTI GLI DEL MECCANISMO DI TUTTI GLI EFFETTI COLLATERALI DEL EFFETTI COLLATERALI DEL TRATTAMENTO ENDOCRINOTRATTAMENTO ENDOCRINO

DEL CARCINOMA PROSTATICODEL CARCINOMA PROSTATICO

Fano 24 Maggio 2003

MECCANISMO MECCANISMO FISIOPATOLOGICOFISIOPATOLOGICO

DEL DEFICIT ERETTILEDEL DEFICIT ERETTILE

MECCANISMO MECCANISMO FISIOPATOLOGICOFISIOPATOLOGICO

DEL DEFICIT ERETTILEDEL DEFICIT ERETTILE

• Riduzione testosteroneRiduzione testosterone

• Riduzione gonadotropineRiduzione gonadotropine

• Aumento estrogeniAumento estrogeni

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FUNZIONE ERETTILEFUNZIONE ERETTILEED ORMONIED ORMONI


• Difficoltà a separare libido da Difficoltà a separare libido da deficit erettiledeficit erettile

• Erezioni possibili dopo castrazioneErezioni possibili dopo castrazione

Fano 24 Maggio 2003

• Erezioni notturne sono Erezioni notturne sono androgeno-dipendentiandrogeno-dipendenti

• Erezioni indotte sono androgeno-Erezioni indotte sono androgeno-indipendentiindipendenti

(Aversa, 2001)(Aversa, 2001)

RAPPORTO TRA RAPPORTO TRA ANDROGENI ED ANDROGENI ED

EREZIONEEREZIONE

RAPPORTO TRA RAPPORTO TRA ANDROGENI ED ANDROGENI ED

EREZIONEEREZIONE

Fano 24 Maggio 2003



CONCLUSIONE:CONCLUSIONE:

IL MAGGIORE EFFETTO DEGLI IL MAGGIORE EFFETTO DEGLI ANDROGENI SULLA FUNZIONE ANDROGENI SULLA FUNZIONE SESSUALE È AUMENTARE LA SESSUALE È AUMENTARE LA LIBIDO E NON CONTROLLARE LIBIDO E NON CONTROLLARE

L’EREZIONEL’EREZIONE

Fano 24 Maggio 2003

TUTTAVIA LA CASTRAZIONE SI TUTTAVIA LA CASTRAZIONE SI ASSOCIA IN MANIERA VARIABILE ASSOCIA IN MANIERA VARIABILE

AD ALTERAZIONI DEL AD ALTERAZIONI DEL COMPORTAMENTO SESSUALE COMPORTAMENTO SESSUALE

NELL’UOMONELL’UOMO

Fano 24 Maggio 2003

DOMANDA CHIAVE (I)DOMANDA CHIAVE (I)DOMANDA CHIAVE (I)DOMANDA CHIAVE (I)

• Is cure of prostate cancer Is cure of prostate cancer possible in those for whom it is possible in those for whom it is necessary? necessary?

• Is cure necessary in those for Is cure necessary in those for whom it is possible?whom it is possible?

Whitemore’s aphorism Whitemore’s aphorism

19861986

Fano 24 Maggio 2003

DOMANDA CHIAVE (II)DOMANDA CHIAVE (II)DOMANDA CHIAVE (II)DOMANDA CHIAVE (II)

È GIUSTIFICATO PRESERVARE LA È GIUSTIFICATO PRESERVARE LA LIBIDO E LA POTENZA SESSUALE LIBIDO E LA POTENZA SESSUALE

AL PREZZO DI ACCETTARE LA AL PREZZO DI ACCETTARE LA PROGRESSIONE DI MALATTIA NEL PROGRESSIONE DI MALATTIA NEL

FRATTEMPO?FRATTEMPO?

Fano 24 Maggio 2003

CONSENSO INFORMATOCONSENSO INFORMATOCONSENSO INFORMATOCONSENSO INFORMATO

• Riduzione libido e deficit erettile Riduzione libido e deficit erettile per ogni tipo di castrazione medica per ogni tipo di castrazione medica o chirurgicao chirurgica

• Possibile mantenimento in trial Possibile mantenimento in trial sperimentali sperimentali (monoterapia con (monoterapia con antiandrogeni puri, terapia antiandrogeni puri, terapia intermittente)intermittente)

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SOLUZIONISOLUZIONISOLUZIONISOLUZIONI

• OsservazioneOsservazione

• Monoterapia con antiandrogeni Monoterapia con antiandrogeni non steroideinon steroidei

• Terapia intermittenteTerapia intermittente• Terapia intermittente con Terapia intermittente con

antiandrogeni non steroidei!!!antiandrogeni non steroidei!!!Schroder, 1999Schroder, 1999

Fano 24 Maggio 2003

TERAPIA ORMONALE TERAPIA ORMONALE TARDIVATARDIVA

TERAPIA ORMONALE TERAPIA ORMONALE TARDIVATARDIVA

PRO:PRO:• Minori effetti collateraliMinori effetti collaterali• Minori costiMinori costi• Minor rischio ormonoresistenza?Minor rischio ormonoresistenza?

CONTRO:CONTRO:• Riduzione tempo di Riduzione tempo di

progressione e sopravvivenza?progressione e sopravvivenza?

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TERAPIA INTERMITTENTETERAPIA INTERMITTENTETERAPIA INTERMITTENTETERAPIA INTERMITTENTE

PRO:PRO:

• Minor costoMinor costo

• Migliore qualità di vitaMigliore qualità di vita

• Ridotto sviluppo ormonoresistenzaRidotto sviluppo ormonoresistenza

CONTRO:CONTRO:

• Terapia sperimentale!Terapia sperimentale!

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TERAPIA INTERMITTENTETERAPIA INTERMITTENTETERAPIA INTERMITTENTETERAPIA INTERMITTENTE

• Sospensione della deprivazione Sospensione della deprivazione androgenica = miglioramento funzione androgenica = miglioramento funzione sessuale e qualità di vita (90% paz.), sessuale e qualità di vita (90% paz.),

Rambeaud, 1999Rambeaud, 1999

• Ripresa immediata funzione sessuale Ripresa immediata funzione sessuale dopo monoterapia con antiandrogeni dopo monoterapia con antiandrogeni non steroideinon steroidei

• Approccio sperimentale!!!!!Approccio sperimentale!!!!!

Fano 24 Maggio 2003

Fano 24 Maggio 2003

MONOTERAPIA CON MONOTERAPIA CON ANTIANDROGENI PURIANTIANDROGENI PURIMONOTERAPIA CON MONOTERAPIA CON

ANTIANDROGENI PURIANTIANDROGENI PURI

UNO DEI PRINCIPALI VANTAGGI UNO DEI PRINCIPALI VANTAGGI CLINICI È IL MANTENIMENTO DELLA CLINICI È IL MANTENIMENTO DELLA POTENZA SESSUALE E DELLA LIBIDOPOTENZA SESSUALE E DELLA LIBIDO

• 71% dei paz., 71% dei paz., Abrahamsson, 2001,Abrahamsson, 2001,

• 77% dei paz.,77% dei paz.,Iverson, 2000Iverson, 2000

• 8% impotenza vs 5.3% placebo, 8% impotenza vs 5.3% placebo, Wirth, 2001Wirth, 2001

• 2.6% perdita libido vs 0.6% placebo,2.6% perdita libido vs 0.6% placebo,Wirth, 2001Wirth, 2001

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Terapia Effetto

Monoterapia con androgeni non steroidei

non influiscono sulla potenza sessuale

Fano 24 Maggio 2003

Fano 24 Maggio 2003

“ “ E’ difficile trovareE’ difficile trovareun uomo duro”un uomo duro”

Mae West

Fano 24 Maggio 2003

Fano 24 Maggio 2003

REGOLAZIONEREGOLAZIONEENDOCRINA DELLA ENDOCRINA DELLA

PROSTATAPROSTATA

REGOLAZIONEREGOLAZIONEENDOCRINA DELLA ENDOCRINA DELLA

PROSTATAPROSTATA

Testosterone Testosterone circolante:circolante:

• cellule leydig 95% cellule leydig 95%

• zona fascicolata e zona fascicolata e reticolare 5%reticolare 5%

Disegno asse ipotalamo-ipofisi-prostataDisegno asse ipotalamo-ipofisi-prostata

Fano 24 Maggio 2003

STORIA DELLA TERAPIA STORIA DELLA TERAPIA ORMONALEORMONALE

STORIA DELLA TERAPIA STORIA DELLA TERAPIA ORMONALEORMONALE

• 1941 Huggins: risposta alla 1941 Huggins: risposta alla castrazionecastrazione ed alla terapia ed alla terapia estrogenica del ca prostatico estrogenica del ca prostatico avanzatoavanzato

• Apoptosi regolata dagli Apoptosi regolata dagli androgeniandrogeni

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POTENZIALEPOTENZIALEAPOPTOSICO DELLE CELLULE APOPTOSICO DELLE CELLULE

PROSTATICHEPROSTATICHE

POTENZIALEPOTENZIALEAPOPTOSICO DELLE CELLULE APOPTOSICO DELLE CELLULE

PROSTATICHEPROSTATICHE

• Cellule androgeno-dipendenti Cellule androgeno-dipendenti (la deprivazione androgenica causa poptosi)(la deprivazione androgenica causa poptosi)

• Cellule androgeno-sensitive (non Cellule androgeno-sensitive (non necessitano di androgeni ma sono stimolate)necessitano di androgeni ma sono stimolate)

• Cellule androgeno-non sensitiveCellule androgeno-non sensitive

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• La risposta alla terapia La risposta alla terapia antiandrogena dipende dalla antiandrogena dipende dalla popolazione cellulare popolazione cellulare predominantepredominante

• La resistenza compare per La resistenza compare per adattamento o mutazione o adattamento o mutazione o entrambientrambi

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METODIMETODIDI DEPRIVAZIONEDI DEPRIVAZIONE

ANDROGENICAANDROGENICA

METODIMETODIDI DEPRIVAZIONEDI DEPRIVAZIONE

ANDROGENICAANDROGENICA

• Castrazione chirurgicaCastrazione chirurgica

• Castrazione medicaCastrazione medica (estrogeni, LH-(estrogeni, LH-RH analoghi)RH analoghi)

• Blocco cellule bersaglioBlocco cellule bersaglio(antiandrogeni puri e steroidei)(antiandrogeni puri e steroidei)

• Blocco androgenico massimaleBlocco androgenico massimale

• Inibizione 5-alfa-reduttasiInibizione 5-alfa-reduttasi

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TERAPIE ORMONALI DEL TERAPIE ORMONALI DEL CARCINOMA PROSTATICOCARCINOMA PROSTATICOTERAPIE ORMONALI DEL TERAPIE ORMONALI DEL

CARCINOMA PROSTATICOCARCINOMA PROSTATICO

• EstrogeniEstrogeni

• Antiandrogeni steroideiAntiandrogeni steroidei

• Antiandrogeni non steroideiAntiandrogeni non steroidei

• Analoghi LH-RHAnaloghi LH-RH

• OrchiectomiaOrchiectomia

• KetoconazoloKetoconazolo

• Estramustina fosfatoEstramustina fosfato

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ANTIANDROGENIANTIANDROGENIANTIANDROGENIANTIANDROGENI

• Antiandrogeni steroidei: Antiandrogeni steroidei: ciproterone acetato, megestrolo, ciproterone acetato, megestrolo, medrossiprogesteronemedrossiprogesterone

• Antiandrogeni non steroidei: Antiandrogeni non steroidei: flutamide, bicalutamide, flutamide, bicalutamide, nilutamidenilutamide

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LH-RH ANALOGHILH-RH ANALOGHILH-RH ANALOGHILH-RH ANALOGHI

• GoserelinGoserelin

• TriptorelinaTriptorelina

• BuserelinBuserelin

• LeuprolideLeuprolide

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INDICAZIONIINDICAZIONIALLA TERAPIA ORMONALEALLA TERAPIA ORMONALE

INDICAZIONIINDICAZIONIALLA TERAPIA ORMONALEALLA TERAPIA ORMONALE

• Neoadiuvante pre RT o PRNeoadiuvante pre RT o PR

• Adiuvante dopo RT o PRAdiuvante dopo RT o PR

• Carcinoma di stadio avanzatoCarcinoma di stadio avanzato

• Ripresa di malattia dopo RT o PRRipresa di malattia dopo RT o PR

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SCHEMI DI TERAPIA SCHEMI DI TERAPIA ORMONALEORMONALE

SCHEMI DI TERAPIA SCHEMI DI TERAPIA ORMONALEORMONALE

• NeoadiuvanteNeoadiuvante

• AdiuvanteAdiuvante

• Precoce/tardivaPrecoce/tardiva

• IntermittenteIntermittente

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EFFETTI TERAPIA EFFETTI TERAPIA ORMONALE SULLA LIBIDOORMONALE SULLA LIBIDO

E EREZIONEE EREZIONE



• Sorveglianza vs deprivazione androgenica Sorveglianza vs deprivazione androgenica (significativa) (significativa)

Lubeck, 2001Lubeck, 2001

• Castrazione medica vs castrazione Castrazione medica vs castrazione chirurgica (p = 0.01) chirurgica (p = 0.01)

Potosky, 2001Potosky, 2001 • Bicalutamide vs flutamide + goserelin (p = Bicalutamide vs flutamide + goserelin (p =

0.002)0.002)Boccardo, 2000Boccardo, 2000

Fano 24 Maggio 2003





• Antiandroni steroidei vs Antiandroni steroidei vs antiandrogeni non steroidei antiandrogeni non steroidei (significativa),(significativa),

Migliari, 1999Migliari, 1999

• Bicalutamide (150 mg) vs castrazione Bicalutamide (150 mg) vs castrazione chirurgica (p = 0.029)chirurgica (p = 0.029)

Iversen, 2000Iversen, 2000

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INCIDENZA IMPOTENZAINCIDENZA IMPOTENZAINCIDENZA IMPOTENZAINCIDENZA IMPOTENZA

• La terapia con LH-RH e La terapia con LH-RH e antiandrogeni steroidei quasi antiandrogeni steroidei quasi sempre causa impotenza e sempre causa impotenza e riduzione della libidoriduzione della libido

• La monoterapia con La monoterapia con antiandrogeni non steroidei antiandrogeni non steroidei determina raramente impotenza e determina raramente impotenza e riduzione della libidoriduzione della libido

Fano 24 Maggio 2003

EFFETTI PREVEDIBILIEFFETTI PREVEDIBILIEFFETTI PREVEDIBILIEFFETTI PREVEDIBILI

Riduzione libido e deficit erettile Riduzione libido e deficit erettile per ogni tipo di castrazione per ogni tipo di castrazione

medica o chirurgicamedica o chirurgica

Fano 24 Maggio 2003

EFFETTI PREVEDIBILI MABEFFETTI PREVEDIBILI MABEFFETTI PREVEDIBILI MABEFFETTI PREVEDIBILI MAB

• La perdita della libido e della La perdita della libido e della potenza è inevitabilepotenza è inevitabile

• Il 20% rimane potente per periodi Il 20% rimane potente per periodi di tempo variabilidi tempo variabili

• Tempo medio dall’inizio del Tempo medio dall’inizio del trattamento di circa un annotrattamento di circa un anno

• Conseguente utilità di una terapia Conseguente utilità di una terapia intermittenteintermittente

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STEP-UP ENDOCRINE STEP-UP ENDOCRINE THERAPYTHERAPY

STEP-UP ENDOCRINE STEP-UP ENDOCRINE THERAPYTHERAPY

Forme minimamente invasive di Forme minimamente invasive di terapia endocrina usate inizialmente terapia endocrina usate inizialmente e aumentate progressivamente e aumentate progressivamente quando si verifica la progressione:quando si verifica la progressione:

Inibitori 5-alfa reduttasi antiandrogeni in Inibitori 5-alfa reduttasi antiandrogeni in monoterapia castrazione terapia monoterapia castrazione terapia ormonale di seconda lineaormonale di seconda linea

Fano 24 Maggio 2003

TRATTAMENTO DEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA PROSTATICOCARCINOMA PROSTATICO

E FUNZIONE SESSUALEE FUNZIONE SESSUALE

TRATTAMENTO DEL TRATTAMENTO DEL CARCINOMA PROSTATICOCARCINOMA PROSTATICO

E FUNZIONE SESSUALEE FUNZIONE SESSUALE

La funzione sessuale è uno dei La funzione sessuale è uno dei maggiori problemi dopo il maggiori problemi dopo il

trattamento nel:trattamento nel:

• 58% prostatectomia radicale58% prostatectomia radicale• 48% radioterapia48% radioterapia• 64% terapia ormonale64% terapia ormonale• 45% crioterapia45% crioterapia• 30% osservazione !!!30% osservazione !!!

Catalona, 2000Catalona, 2000

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