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FARMACIA CORSO OZ 2015-16 Prof. Antonio Rosato CENNI DI IMMUNOLOGIA

IGIENE IGIENE IGIENE IGIENE Cenni di immunologiaCenni di immunologiaCenni di immunologiaCenni di immunologia

Dipartimento di Farmacia - Scienze del Farmaco

CORSO DI LAUREA IN FARMACIA

AA 2015-16

IMMUNOLOGIA


L’insorgenza della malattia infettiva è il risultato del

collassamento delle difese dell’ospite.

A volte il sistema agisce contro l’organismo stesso

generando una malattia autoimmune.

Il sistema immunitario può determinare una risposta molto

elevata come nelle reazioni allergiche.

L’immunologia studia i meccanismi di difesa interna

dell’uomo.

L’ipotesi iniziale degli immunologi riguardava la capacità

di ogni organismo di riconoscere il sé dal non sé, in

quanto ogni organismo è biochimicamente unico.

Il sistema immunitario è in grado di riconoscere profili

diversi delle proteine in cellule estranee provenienti

dall’esterno, diverse quindi dalle proprie.

• Il sistema immunitario include vari sistemi di riconoscimento in grado di distinguere:

• Self• Non self

• L’operazione richiede l’intervento dei vari tipi di cellule e dei loro prodotti

• Cellule e prodotti hanno come obiettivo la neutralizzazione dell’agente infettivo


ASPETTI DELL’IMMUNITA’ STRETTAMENTE COLLEGATI :

� Immunita’ innata rappresenta la prima linea difensiva aspecifica

� Immunita’ adattiva con compiti di riconoscimento e memoria del contatto con l’agente estraneo specifico

UMORALE LINFOCITI B

CELLULO MEDIATA LINFOCITI TCELLULE APC DENDRITICHE E MACROFAGI


Immunità aspecifica innata

Barriere esterne ed interne (cellule specializzate e molecole),di tipo fisico e biochimico e microbiologico.

Immunità specifica adattiva

Cellulomediata e umorale


CHEMOCHINE

Immunità innata(aspecifica)


• Barriere esterne

• IMMUNITA’ INNATANon specifica con riconoscimento rivoltoalla distruzione del patogeno

• Barriere interne


Barriere fisiche epiteli e mucose

Barriere biochimiche : enzimi, proteine, lisozima

Barrieremicrobiologiche microbiota

umano.

Monociti, macrofagi, neutrofili cellule

Macrofagi APC.

Componenti molecolari:Lisozima, complemento,

lecitina e citochine.

Immunità innata Barriere esterne


Barriere fisiche: epiteli, cute e mucose, esempio

la presenza di cheratina prodotto difficilmente

degradabile, e delle secrezioni lipidiche tossiche

per i batteri che impediscono l’accesso ai canali di

accesso follicolari.

Secrezione mucotica a livello del tratto

respiratorio e sistema MALT: tessuto linfoide

associato alla mucosa responsabile della

protezione dei vari apparati: respiratorio, digerente

genitale e urinario.

Barriere biochimiche: lisozima, fosfolipasi, pH

cute e stomaco, acidi grassi, enzimi. Es. i

microorganismi che entrano a livello dello stomaco

sono distrutti dall’acidità e dagli enzimi

dell’ambiente gastrico.

Barriere microbiologiche: flora batterica

intestinale e cute. L’intestino crasso è colonizzato

da varie specie batteriche (microbiota).

Barriere esterne la cute



Sono costituite sia da cellule specializzate che da

molecole che permettono di contrastare la presenza

dei patogeni penetrati all’interno.

Componenti cellulari: Fagociti e cellule Natural

killer

Componenti molecolari come proteine

plasmatiche come il sistema del complemento,

e fattori solubili che hanno attività generica

(lisozima, defensine, lecitine), e citochine con il

compito di coordinare l’attività della risposta

immune.

L’immunità innata sorveglia quindi

l’organismo, scansiona l’organismo, ed

elabora una strategia difensiva.

Tutto ciò è il prodotto dell’attivazione dei

suoi componenti o l’invio dei segnali

attraverso le citochine.

Immunità innata barriere interne


Le barriere interne rappresentano la capacità

dell’organismo di resistere dall’attacco di

microorganismi.

Il processo di riconoscimento che si realizza non

è comunque di tipo specifico, anche se esiste un

riconoscimento generico del patogeno entrato, e

la sua conseguente distruzione.

Il superamento delle barriere esterne epiteliali

provoca il contatto con i fagociti che riconoscono

ingeriscono uccidono spesso molti patogeni

senza un vero e proprio riconoscimento

specifico.

Immunità innata barriere interne


FAGOCITI:

Monociti : precursori dei macrofagi in circolo con attività fagocitica nel

sangue.

Macrofagi APC : producono proteine solubili dopo l’incontro con

l’antigene che rappresentano messaggeri chimici ad esempio le Citochine

che richiamano i neutrofili.

Risiedono nei vari organi fagocitano, e stimolano chimicamente i neutrofili

a raggiungere i siti di infezione.

Neutrofili più abbondanti nel sangue raggiungono i tessuti mediante

diapedesi attraverso l’endotelio dei vasi infetti richiamati dalle citochine e

chemochine, anticorpi e altri fattori come il complemento (chemiotassi)

svolgono azione di fagocitosi, dopo aver svolto il loro compito muoiono.

Cellule dendritiche APC : sono disseminate in tutta l’epidermide

importanti per la valutazione dei microbi e la presentazione degli antigeni

al sistema immunitario. Importanti nell’attivazione delle cellule T( cellule

langerans).

Immunità innata (aspecifica) barriere interne


Riconoscimento e distruzione

PRM sulle membrane dei fagociti è presente il sistema PRM pattern

recognition receptors si tratta di profili molecolari di riconoscimento che

servono a riconoscere strutture molecolari condivise da diversi microrganismi,

più esattamente si parla di strutture molecolari generiche associate al

patogeno PAMPs pathogen associated molecular patterns : acidi

teicoici, peptidoglicano, lipopolisaccaridi, peptidi formilati.

Il fagocita tramite psudopodi dopo riconoscimento ingloba il patogeno.

Fagosoma, si fonde con il lisosoma formando il fagolisosoma. Uccisione

tramite meccanismi diversi, intermedi reattivi dell’ossigeno come ad esempio:

l’ anione superossido e radicali liberi inattivazione di proteine e danni al DNA.

Ossido nitro sintetasi, produzione di proteasi, lisozima, defensine, lattoferrina

destabilizzazione delle struttura microbiche e alterazione del metabolismo.

Natural killer sono grossi linfociti granulari,contrastano la presenza di batteri e

grossi virus (riconoscimento del sistema MHCII nelle cellule infettate) sono in grado di

rilasciare sostanze come perforine e granzimi uccidere quindi i microrganismi e sono in

grado inoltre di indurre apoptosi con distruzione delle cellule bersaglio eventualmente

infettate da virus e batteri. (la produzione di sostanze è stimolata dalle citochine dei

macrofagi. A loro volta producono interferone che induce i macrofagi a uccidere i microbi

fagocitati.

Immunità innata (aspecifica) barriere interne



Complemento:

completa l’azione di altri sistemi di difesa.

Le sue proteine sono inattive finché non

vengono in contatto con un antigene, in alcuni

casi è attivato direttamente in altri dal sistema

antigene anticorpo. Le proteine non sono

specifiche agiscono contro un qualsiasi

antigene. Costituito da un sistema di 9

proteine, indirizza anche i fagociti verso il

focolaio infettivo. Attivazione finale di un

complesso proteolitico con inserimento sulla

membrana e lisi della cellula batterica.

Esistono vari sistemi di attivazione.

Immunità innata difese interna


Le citochine sono glicoproteine solubili servono come

segnale per i meccanismi di difesa aspecifici ma anche

specifici inoltre regolano intensità e durata della risposta

infiammatoria. Le citochine possono attivare il sistema

complemento, si tratta di sostanze coordinatrici

dell’attività del sistema immunitario. Risposta

immunitaria sia innata che adattiva . Riparazione, crescita

cellulare, riconoscimento etc.

Citochine: Interferoni, interleuchine, cellule della necrosi

tumorale

Interferoni Ie sostanze in grado di inibire la crescita virale

attivazione delle NK, potenziano l’attività di altre cellule

immunitarie

Le interleuchine da macrofagi e linfociti regolano le relazioni

tra linfonodi e altri distretti corporei, il TNF distruggono le

cellule tumorali e stimolano le cellule immunitarie a iniziare

una risposta infiammatoria.

Immunità innata difese interna


Tre diverse vie di attivazione del complemento

La via classica è un meccanismo effettore

dell’immunità adattiva, al contrario degli altri due che agiscono sulla immunità innata



Antigene Th attivate

Barriere interna Difese aspecifiche e specifiche

APC e Linfociti

Immunità adattiva(specifica)



• Immunità innata

• Riconoscimento non specifico rivolto alla distruzione del patogeno

• Immunità adattiva

• Riconoscimento specifico


Barriere fisiche

Barriere biochimiche

Barrieremicrobiologiche

Neutrofili e cellule

dendritiche APC

monociti

Macrofagi APC

Componenti molecolari:Lisozima,

complemento, lecitina e citochine

Immunità umoraleanticorpi

Immunità cellulo mediataLinfociti T e B

Memoria immunitaria

Immunità adattiva

sistema di difesa dell’organismo che subentra al superamento

delle barriere epiteliali viene attivato dal contatto con i

linfociti degli organi linfoidi da parte dell’antigene.


Caratteristiche dell’ immunità adattiva

1. Induzione del fenomeno al momento dell’ incontro con il patogeno negli organi

linfoidi periferici

2. È specifica per espressione di recettori da parte della componente cellulare in grado

di riconoscere specifiche strutture appartenenti a singoli patogeni estranei.

3. Memoria immunitaria conseguente all’ attivazione dell’immunità adattiva.

4. Identificazione e neutralizzazione dell’antigene.(Il riconoscimento delle strutture

esogene presuppone la mancata reattività contro le proprie, espressione della

tolleranza immunologica).

5. Immunità umorale (difesa da agenti esterni extracellulari) linfociti B e anticorpi e

cellulomediata linfociti T (difesa da agenti interni intracellulari).

6. Tolleranza immunologica non responsività del sistema verso i propri antigeni.



Immunità adattiva

1. Difesa da agenti interni di tipo intracellulare la risposta è di tipo cellulomediata linfociti T

2. Difesa da agenti di tipo extracellulare la risposta è di tipo umorale cioè anticorpi originati dalla cellule B

Risposta specifica nei confronti di un microrganismi

estraneo e del suo corredo antigenico

• Linfociti B

• Linfociti T

• Cellule APC: macrofagi e cellule dendritiche


Gli antigeni Si tratta di sostanze che introdotte in un organismo inducono la formazione di anticorpi o una risposta cellulo mediata.

1. Estranei all’organismo

2. Devono legarsi agli anticorpi o ai recettori specifici dei linfociti T mediante un determinante antigenico o epitopo (possono essere anche molti su un determinato antigene e quindi legare più anticorpi).

3. Immunogenici in grado cioè di stimolare una risposta immunitaria

4. La presenza di un antigene promuove sia la risposta anticorpale che immunogenica

5. I Linfociti T riconoscono i frammenti lineari di natura proteica presenti sulle cellule APC, i linfociti B riconoscono antigeni solubili proteici, ma anche polisaccaridici, lipidici.

6. Determinante antigenico, epitopo, produzione di anticorpi e cloni cellulari di linfociti T


Immunità adattiva


L’ attivazione della risposta immunitaria è indirizzata specificamente dalle seguenti proteine di superficie:

Immunoglobuline

Recettori linfociti T Tcr

Recettori linfociti B Bcr

Proteine MHC complesso maggiore di istocompatibilità

• Gli anticorpi

Sono proteine globulari del siero in grado di riconoscere ed eliminare agenti

extracellulari e tossine e di interagire con agenti infettivi intracellulari prima

che questi penetrino all’interno di una cellula.

Domini strutture: sequenze globulari presenti sulla struttura antigenica

variabili e costanti

Regioni ipervariabili che determinano la complementarietà responsabili del

legame con l’antigene e costituiscono il sito combinatorio.

Frammento FC parte carbossi-terminale delle catene pesanti, media le funzioni effettrici attraverso il legame con i fagociti

Fab contiene la parte variabile amino-terminale, due regioni Fab identiche, che comprendono i siti combinatori della molecola.

Natura proteica, lipidica, polisaccardidica, nucleosidica.


Immunità adattiva

Immunità adattiva ANTICORPI


Regioni ipervariabili e sito combinatorio

IMMUNOLOGIA relazione tra immunità adattiva e immunità innata

Protezione generale contro i microorganismi patogeni

Tossine e farmaci

Cellule cancerose

Risposta altamente specifica ogni molecola riconosciuta è detta antigene, gli antigeni sono in grado di indurre una risposta altamente specifica cellulo mediata.

Le proteine sono antigeni ma lo sono anche sostanze dinatura polisaccaridica, lipidica, oppure nuclosidica.

Gli anticorpi sono proteine in grado di riconoscere gli antigeni

Memoria immunologica


Immunità umorale: è mediata dalla produzione di anticorpi

mediante stimolazione dei linfociti B alla produzione, verso antigeni

extracellulari e tossine microbiche.

Immunità cellulo mediata: mediante attivazione dei macrofagi, è

indirizzata al blocco delle infezioni da agenti infettivi intracellulari o

che sono sopravvissuti nelle cellule dei fagociti.

Le cellule Th ricevono lo stimolo dalle macrofagi e APC in questo

modo riconoscono l’antigene da eliminare.


Gli anticorpiFunzioni effettrici :

Opsonizzazione: rivestimento e inglobamento da parte dei fagociti legando con la parte

FC il recettore CD40 delle cellule fagocitiche .

Neutralizzazione interazione con i microrganismi e tossine bloccando la capacità di interazione e ingresso nelle cellule.

Attivazione del sistema complemento.

Citotossicità degli anticorpi mediante opsonizzazione: rivestimento dei microbi e stimolo mediante il legame con i recettori CD16 dei NK degranulazione ed uccisione di microrganismi e cellule infette opsonizzate. (citotossicità cellulare mediata da anticorpi).

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Prof. Antonio Rosato CENNI DI IMMUNOLOGIA

Immunità adattiva


FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI ANTICORPIANTICORPIANTICORPIANTICORPI


Difese specifiche immunità umorale

Gli anticorpi sono molecole glicoproteiche

secrete dalle plasmacellule, il disegno

illustra la molteplicità delle funzioni da loro

svolte. Esistono 5 classi anticorpali :

IgM prima linea di difesa 8%-10%

IgG attraversano la barriera placentare

75% delle Ig sieriche attivazione del

complemento

IgA 15% delle Ig sieriche mucose del tratto

respiratorio, presenti nella saliva, lacrime,

colostro.

IgE 0,003% della frazione serica, mucosa

sottorespiratoria coinvolte nei fenomeni di

allergia

IgD 1% funzione ignota maturazione dei

linfociti ?

• Riarrangiamento genico a livello di DNA in modo da ottenere miliardi di combinazioni (si sviluppa

nei linfociti in fase di replicazione) partendo da un pool ristretto di geni.

• Cellule B: singoli cloni cellulari per un totale circa 109, espressione diversificata di anticorpi.

• Un miliardo di antigeni diversi, eliminazione di linfociti pericolosi diretti contro strutture autologhe.

• Organi linfoidi contatto e riconoscimento delle cellule B con l’antigene trasformazione in

plasmacellule.

• Espansione clonale dei cloni attivati dall’incontro con l’antigene.

• Produzione anticorpale specifica e pronta risposta in caso di un secondo incontro con l’antigene

• Produzione di linfociti B della memoria affinità maggiore per le successive generazioni.


Immunità umorale e processo di maturazione

• Per riconoscere l’antigene i linfociti T devono interagire con cellule APC .

• Si tratta di un’ interazione altamente specifica attraverso delle componenti

molecolari.

• In seguito al riconoscimento dell’antigene i linfociti T si attivano e si

trasformano in cellule effettrici.


Immunità cellulo-mediata adattiva


Immunità cellulo mediata e umorale

T B

Capacità’ fagocitaria macrofago attivazione

Produzione anticorpi linfocita B attivazione


Le difese adattive specifiche sono mediate da due risposte una affidata alle

cellule risposta cellulare e una agli anticorpi risposta umorale.

Le cellule APC che presentano l’antigene: macrofagi, cellule dendritiche, cellule

B (anche i linfociti B possono presentare l’antigene).

La risposta specifica cellulare è affidata alle

cellule T helper che vengono attivate dalla presentazione dell’antigene

portato dalle cellule APC (cellule dendritiche) con conseguente attivazione

della mitosi

In seguito le cellule T-helper stimolano mediante liberazione di citochine le

cellule Tc (linfociti T citotossici) a loro volta attivate dal complesso MHC

delle cellule infettate che migreranno direttamente nei tessuti rilasciando

proteine che distruggono le cellule infettate.

Il sistema MHC è dato da proteine che hanno la capacità di

combinarsi con l’antigene e presentare i frammenti antigenici alla

superficie cellulare.

MHCI MHCII MHCIII differiscono per struttura chimica e la loro presenza nei

tessuti. MHC II principalmente in cellule APC macrofagi, cellule dendritiche e

cellule B.

Immunità adattiva cellulo mediata

Attivazione T helper

Antigene estraneo MHC

citochine

Linfociti T citotossici


Anche in questo caso abbiamo cellule APC

presentanti l ’antigene complessato sulla superficie

con il sistema MHC e cellule T helper che

liberano citochine che insieme con gli antigeni

attivano le cellule B cellule responsabili dell’immunità

anticorpo mediata

Conseguente mitosi delle cellule B e formazione delle

cellule della memoria.

La memoria immunologica delle cellule B è

anche conseguenza della grandissima

variabilità genetica nella ricombinazione DNA

che determina i vari tratti delle catene delle

IgG, esistono diverse tipologie di geni per le

catene leggere e pesanti che determinano la

grande variabilità degli anticorpi.

Le plasmacellule prodotte sono quindi in grado di

produrre anticorpi che si legano agli antigeni

Immunità adattativa umorale (anticorpo mediata)

Produzione linfociti B

Presentazione complesso MHC

antigene estraneo

Il ruolo delle cellule Th è cardine anche in questo caso


Attivazione delle cellule B.

L’attivazione delle cellule

B, quindi la loro divisione

può anche essere avviata

dopo un contatto diretto

con l’antigene tramite la

stimolazione da parte delle

cellule T helper.

Immunità adattiva cellulomediata

Attivazione cellule B

Complesso MHC presente sulla superficie delle cellule B l’attivazione

delle cellule Th avvierà la successiva stimolazione di

cloni cellulari B

ORGANI LINFOIDI

� Timo e midollo osseo sono organi linofoidi primari nei quali avviene la

maturazione dei linfociti T e B.

� Le risposte immunitarie avvengono negli organi e nei tessuti linfoidi

secondari ove originano le cellule della memoria � cellule b

� Nei linfonodi si generano le risposte nei confronti degli antigeni circolanti nei

fluidi, nelle tonsille, placche di Peyer e altri tessuti linfoidi associati alle

mucose � si hanno risposte nei confronti di antigeni penetrati attraverso le

mucose

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Riassumendo:

L’insorgenza ella malattia infettiva è il

risultato del collassamento delle difese

dell’ospite.

A volte il sistema agisce contro

l’organismo se stesso generando una

malattia autoimmune.

Il sistema immunitario può determinare

una risposta molto elevata come nelle

reazioni allergiche.

Le risposte specifiche sono affidate a tre

tipi di cellule quelle che presentano

l’antigene APC e i linfociti.

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