FARMACIA CORSO OZ 2015-16 Prof. Antonio Rosato CENNI DI IMMUNOLOGIA
IGIENE IGIENE IGIENE IGIENE Cenni di immunologiaCenni di immunologiaCenni di immunologiaCenni di immunologia
Dipartimento di Farmacia - Scienze del Farmaco
CORSO DI LAUREA IN FARMACIA
AA 2015-16
IMMUNOLOGIA
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L’insorgenza della malattia infettiva è il risultato del
collassamento delle difese dell’ospite.
A volte il sistema agisce contro l’organismo stesso
generando una malattia autoimmune.
Il sistema immunitario può determinare una risposta molto
elevata come nelle reazioni allergiche.
L’immunologia studia i meccanismi di difesa interna
dell’uomo.
L’ipotesi iniziale degli immunologi riguardava la capacità
di ogni organismo di riconoscere il sé dal non sé, in
quanto ogni organismo è biochimicamente unico.
Il sistema immunitario è in grado di riconoscere profili
diversi delle proteine in cellule estranee provenienti
dall’esterno, diverse quindi dalle proprie.
• Il sistema immunitario include vari sistemi di riconoscimento in grado di distinguere:
• Self• Non self
• L’operazione richiede l’intervento dei vari tipi di cellule e dei loro prodotti
• Cellule e prodotti hanno come obiettivo la neutralizzazione dell’agente infettivo
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ASPETTI DELL’IMMUNITA’ STRETTAMENTE COLLEGATI :
� Immunita’ innata rappresenta la prima linea difensiva aspecifica
� Immunita’ adattiva con compiti di riconoscimento e memoria del contatto con l’agente estraneo specifico
UMORALE LINFOCITI B
CELLULO MEDIATA LINFOCITI TCELLULE APC DENDRITICHE E MACROFAGI
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Immunità aspecifica innata
Barriere esterne ed interne (cellule specializzate e molecole),di tipo fisico e biochimico e microbiologico.
Immunità specifica adattiva
Cellulomediata e umorale
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CHEMOCHINE
Immunità innata(aspecifica)
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• Barriere esterne
• IMMUNITA’ INNATANon specifica con riconoscimento rivoltoalla distruzione del patogeno
• Barriere interne
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Barriere fisiche epiteli e mucose
Barriere biochimiche : enzimi, proteine, lisozima
Barrieremicrobiologiche microbiota
umano.
Monociti, macrofagi, neutrofili cellule
Macrofagi APC.
Componenti molecolari:Lisozima, complemento,
lecitina e citochine.
Immunità innata Barriere esterne
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Barriere fisiche: epiteli, cute e mucose, esempio
la presenza di cheratina prodotto difficilmente
degradabile, e delle secrezioni lipidiche tossiche
per i batteri che impediscono l’accesso ai canali di
accesso follicolari.
Secrezione mucotica a livello del tratto
respiratorio e sistema MALT: tessuto linfoide
associato alla mucosa responsabile della
protezione dei vari apparati: respiratorio, digerente
genitale e urinario.
Barriere biochimiche: lisozima, fosfolipasi, pH
cute e stomaco, acidi grassi, enzimi. Es. i
microorganismi che entrano a livello dello stomaco
sono distrutti dall’acidità e dagli enzimi
dell’ambiente gastrico.
Barriere microbiologiche: flora batterica
intestinale e cute. L’intestino crasso è colonizzato
da varie specie batteriche (microbiota).
Barriere esterne la cute
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Sono costituite sia da cellule specializzate che da
molecole che permettono di contrastare la presenza
dei patogeni penetrati all’interno.
Componenti cellulari: Fagociti e cellule Natural
killer
Componenti molecolari come proteine
plasmatiche come il sistema del complemento,
e fattori solubili che hanno attività generica
(lisozima, defensine, lecitine), e citochine con il
compito di coordinare l’attività della risposta
immune.
L’immunità innata sorveglia quindi
l’organismo, scansiona l’organismo, ed
elabora una strategia difensiva.
Tutto ciò è il prodotto dell’attivazione dei
suoi componenti o l’invio dei segnali
attraverso le citochine.
Immunità innata barriere interne
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Le barriere interne rappresentano la capacità
dell’organismo di resistere dall’attacco di
microorganismi.
Il processo di riconoscimento che si realizza non
è comunque di tipo specifico, anche se esiste un
riconoscimento generico del patogeno entrato, e
la sua conseguente distruzione.
Il superamento delle barriere esterne epiteliali
provoca il contatto con i fagociti che riconoscono
ingeriscono uccidono spesso molti patogeni
senza un vero e proprio riconoscimento
specifico.
Immunità innata barriere interne
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FAGOCITI:
Monociti : precursori dei macrofagi in circolo con attività fagocitica nel
sangue.
Macrofagi APC : producono proteine solubili dopo l’incontro con
l’antigene che rappresentano messaggeri chimici ad esempio le Citochine
che richiamano i neutrofili.
Risiedono nei vari organi fagocitano, e stimolano chimicamente i neutrofili
a raggiungere i siti di infezione.
Neutrofili più abbondanti nel sangue raggiungono i tessuti mediante
diapedesi attraverso l’endotelio dei vasi infetti richiamati dalle citochine e
chemochine, anticorpi e altri fattori come il complemento (chemiotassi)
svolgono azione di fagocitosi, dopo aver svolto il loro compito muoiono.
Cellule dendritiche APC : sono disseminate in tutta l’epidermide
importanti per la valutazione dei microbi e la presentazione degli antigeni
al sistema immunitario. Importanti nell’attivazione delle cellule T( cellule
langerans).
Immunità innata (aspecifica) barriere interne
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Riconoscimento e distruzione
PRM sulle membrane dei fagociti è presente il sistema PRM pattern
recognition receptors si tratta di profili molecolari di riconoscimento che
servono a riconoscere strutture molecolari condivise da diversi microrganismi,
più esattamente si parla di strutture molecolari generiche associate al
patogeno PAMPs pathogen associated molecular patterns : acidi
teicoici, peptidoglicano, lipopolisaccaridi, peptidi formilati.
Il fagocita tramite psudopodi dopo riconoscimento ingloba il patogeno.
Fagosoma, si fonde con il lisosoma formando il fagolisosoma. Uccisione
tramite meccanismi diversi, intermedi reattivi dell’ossigeno come ad esempio:
l’ anione superossido e radicali liberi inattivazione di proteine e danni al DNA.
Ossido nitro sintetasi, produzione di proteasi, lisozima, defensine, lattoferrina
destabilizzazione delle struttura microbiche e alterazione del metabolismo.
Natural killer sono grossi linfociti granulari,contrastano la presenza di batteri e
grossi virus (riconoscimento del sistema MHCII nelle cellule infettate) sono in grado di
rilasciare sostanze come perforine e granzimi uccidere quindi i microrganismi e sono in
grado inoltre di indurre apoptosi con distruzione delle cellule bersaglio eventualmente
infettate da virus e batteri. (la produzione di sostanze è stimolata dalle citochine dei
macrofagi. A loro volta producono interferone che induce i macrofagi a uccidere i microbi
fagocitati.
Immunità innata (aspecifica) barriere interne
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Complemento:
completa l’azione di altri sistemi di difesa.
Le sue proteine sono inattive finché non
vengono in contatto con un antigene, in alcuni
casi è attivato direttamente in altri dal sistema
antigene anticorpo. Le proteine non sono
specifiche agiscono contro un qualsiasi
antigene. Costituito da un sistema di 9
proteine, indirizza anche i fagociti verso il
focolaio infettivo. Attivazione finale di un
complesso proteolitico con inserimento sulla
membrana e lisi della cellula batterica.
Esistono vari sistemi di attivazione.
Immunità innata difese interna
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Le citochine sono glicoproteine solubili servono come
segnale per i meccanismi di difesa aspecifici ma anche
specifici inoltre regolano intensità e durata della risposta
infiammatoria. Le citochine possono attivare il sistema
complemento, si tratta di sostanze coordinatrici
dell’attività del sistema immunitario. Risposta
immunitaria sia innata che adattiva . Riparazione, crescita
cellulare, riconoscimento etc.
Citochine: Interferoni, interleuchine, cellule della necrosi
tumorale
Interferoni Ie sostanze in grado di inibire la crescita virale
attivazione delle NK, potenziano l’attività di altre cellule
immunitarie
Le interleuchine da macrofagi e linfociti regolano le relazioni
tra linfonodi e altri distretti corporei, il TNF distruggono le
cellule tumorali e stimolano le cellule immunitarie a iniziare
una risposta infiammatoria.
Immunità innata difese interna
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Tre diverse vie di attivazione del complemento
La via classica è un meccanismo effettore
dell’immunità adattiva, al contrario degli altri due che agiscono sulla immunità innata
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Antigene Th attivate
Barriere interna Difese aspecifiche e specifiche
APC e Linfociti
Immunità adattiva(specifica)
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• Immunità innata
• Riconoscimento non specifico rivolto alla distruzione del patogeno
• Immunità adattiva
• Riconoscimento specifico
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Barriere fisiche
Barriere biochimiche
Barrieremicrobiologiche
Neutrofili e cellule
dendritiche APC
monociti
Macrofagi APC
Componenti molecolari:Lisozima,
complemento, lecitina e citochine
Immunità umoraleanticorpi
Immunità cellulo mediataLinfociti T e B
Memoria immunitaria
Immunità adattiva
sistema di difesa dell’organismo che subentra al superamento
delle barriere epiteliali viene attivato dal contatto con i
linfociti degli organi linfoidi da parte dell’antigene.
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Caratteristiche dell’ immunità adattiva
1. Induzione del fenomeno al momento dell’ incontro con il patogeno negli organi
linfoidi periferici
2. È specifica per espressione di recettori da parte della componente cellulare in grado
di riconoscere specifiche strutture appartenenti a singoli patogeni estranei.
3. Memoria immunitaria conseguente all’ attivazione dell’immunità adattiva.
4. Identificazione e neutralizzazione dell’antigene.(Il riconoscimento delle strutture
esogene presuppone la mancata reattività contro le proprie, espressione della
tolleranza immunologica).
5. Immunità umorale (difesa da agenti esterni extracellulari) linfociti B e anticorpi e
cellulomediata linfociti T (difesa da agenti interni intracellulari).
6. Tolleranza immunologica non responsività del sistema verso i propri antigeni.
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Immunità adattiva
1. Difesa da agenti interni di tipo intracellulare la risposta è di tipo cellulomediata linfociti T
2. Difesa da agenti di tipo extracellulare la risposta è di tipo umorale cioè anticorpi originati dalla cellule B
Risposta specifica nei confronti di un microrganismi
estraneo e del suo corredo antigenico
• Linfociti B
• Linfociti T
• Cellule APC: macrofagi e cellule dendritiche
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Gli antigeni Si tratta di sostanze che introdotte in un organismo inducono la formazione di anticorpi o una risposta cellulo mediata.
1. Estranei all’organismo
2. Devono legarsi agli anticorpi o ai recettori specifici dei linfociti T mediante un determinante antigenico o epitopo (possono essere anche molti su un determinato antigene e quindi legare più anticorpi).
3. Immunogenici in grado cioè di stimolare una risposta immunitaria
4. La presenza di un antigene promuove sia la risposta anticorpale che immunogenica
5. I Linfociti T riconoscono i frammenti lineari di natura proteica presenti sulle cellule APC, i linfociti B riconoscono antigeni solubili proteici, ma anche polisaccaridici, lipidici.
6. Determinante antigenico, epitopo, produzione di anticorpi e cloni cellulari di linfociti T
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Immunità adattiva
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L’ attivazione della risposta immunitaria è indirizzata specificamente dalle seguenti proteine di superficie:
Immunoglobuline
Recettori linfociti T Tcr
Recettori linfociti B Bcr
Proteine MHC complesso maggiore di istocompatibilità
• Gli anticorpi
Sono proteine globulari del siero in grado di riconoscere ed eliminare agenti
extracellulari e tossine e di interagire con agenti infettivi intracellulari prima
che questi penetrino all’interno di una cellula.
Domini strutture: sequenze globulari presenti sulla struttura antigenica
variabili e costanti
Regioni ipervariabili che determinano la complementarietà responsabili del
legame con l’antigene e costituiscono il sito combinatorio.
Frammento FC parte carbossi-terminale delle catene pesanti, media le funzioni effettrici attraverso il legame con i fagociti
Fab contiene la parte variabile amino-terminale, due regioni Fab identiche, che comprendono i siti combinatori della molecola.
Natura proteica, lipidica, polisaccardidica, nucleosidica.
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Immunità adattiva
Immunità adattiva ANTICORPI
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Regioni ipervariabili e sito combinatorio
IMMUNOLOGIA relazione tra immunità adattiva e immunità innata
Protezione generale contro i microorganismi patogeni
Tossine e farmaci
Cellule cancerose
Risposta altamente specifica ogni molecola riconosciuta è detta antigene, gli antigeni sono in grado di indurre una risposta altamente specifica cellulo mediata.
Le proteine sono antigeni ma lo sono anche sostanze dinatura polisaccaridica, lipidica, oppure nuclosidica.
Gli anticorpi sono proteine in grado di riconoscere gli antigeni
Memoria immunologica
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Immunità umorale: è mediata dalla produzione di anticorpi
mediante stimolazione dei linfociti B alla produzione, verso antigeni
extracellulari e tossine microbiche.
Immunità cellulo mediata: mediante attivazione dei macrofagi, è
indirizzata al blocco delle infezioni da agenti infettivi intracellulari o
che sono sopravvissuti nelle cellule dei fagociti.
Le cellule Th ricevono lo stimolo dalle macrofagi e APC in questo
modo riconoscono l’antigene da eliminare.
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Gli anticorpiFunzioni effettrici :
Opsonizzazione: rivestimento e inglobamento da parte dei fagociti legando con la parte
FC il recettore CD40 delle cellule fagocitiche .
Neutralizzazione interazione con i microrganismi e tossine bloccando la capacità di interazione e ingresso nelle cellule.
Attivazione del sistema complemento.
Citotossicità degli anticorpi mediante opsonizzazione: rivestimento dei microbi e stimolo mediante il legame con i recettori CD16 dei NK degranulazione ed uccisione di microrganismi e cellule infette opsonizzate. (citotossicità cellulare mediata da anticorpi).
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Immunità adattiva
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FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI FUNZIONI EFFETTRICI DEGLI ANTICORPIANTICORPIANTICORPIANTICORPI
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Difese specifiche immunità umorale
Gli anticorpi sono molecole glicoproteiche
secrete dalle plasmacellule, il disegno
illustra la molteplicità delle funzioni da loro
svolte. Esistono 5 classi anticorpali :
IgM prima linea di difesa 8%-10%
IgG attraversano la barriera placentare
75% delle Ig sieriche attivazione del
complemento
IgA 15% delle Ig sieriche mucose del tratto
respiratorio, presenti nella saliva, lacrime,
colostro.
IgE 0,003% della frazione serica, mucosa
sottorespiratoria coinvolte nei fenomeni di
allergia
IgD 1% funzione ignota maturazione dei
linfociti ?
• Riarrangiamento genico a livello di DNA in modo da ottenere miliardi di combinazioni (si sviluppa
nei linfociti in fase di replicazione) partendo da un pool ristretto di geni.
• Cellule B: singoli cloni cellulari per un totale circa 109, espressione diversificata di anticorpi.
• Un miliardo di antigeni diversi, eliminazione di linfociti pericolosi diretti contro strutture autologhe.
• Organi linfoidi contatto e riconoscimento delle cellule B con l’antigene trasformazione in
plasmacellule.
• Espansione clonale dei cloni attivati dall’incontro con l’antigene.
• Produzione anticorpale specifica e pronta risposta in caso di un secondo incontro con l’antigene
• Produzione di linfociti B della memoria affinità maggiore per le successive generazioni.
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Immunità umorale e processo di maturazione
• Per riconoscere l’antigene i linfociti T devono interagire con cellule APC .
• Si tratta di un’ interazione altamente specifica attraverso delle componenti
molecolari.
• In seguito al riconoscimento dell’antigene i linfociti T si attivano e si
trasformano in cellule effettrici.
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Immunità cellulo-mediata adattiva
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Immunità cellulo mediata e umorale
T B
Capacità’ fagocitaria macrofago attivazione
Produzione anticorpi linfocita B attivazione
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Le difese adattive specifiche sono mediate da due risposte una affidata alle
cellule risposta cellulare e una agli anticorpi risposta umorale.
Le cellule APC che presentano l’antigene: macrofagi, cellule dendritiche, cellule
B (anche i linfociti B possono presentare l’antigene).
La risposta specifica cellulare è affidata alle
cellule T helper che vengono attivate dalla presentazione dell’antigene
portato dalle cellule APC (cellule dendritiche) con conseguente attivazione
della mitosi
In seguito le cellule T-helper stimolano mediante liberazione di citochine le
cellule Tc (linfociti T citotossici) a loro volta attivate dal complesso MHC
delle cellule infettate che migreranno direttamente nei tessuti rilasciando
proteine che distruggono le cellule infettate.
Il sistema MHC è dato da proteine che hanno la capacità di
combinarsi con l’antigene e presentare i frammenti antigenici alla
superficie cellulare.
MHCI MHCII MHCIII differiscono per struttura chimica e la loro presenza nei
tessuti. MHC II principalmente in cellule APC macrofagi, cellule dendritiche e
cellule B.
Immunità adattiva cellulo mediata
Attivazione T helper
Antigene estraneo MHC
citochine
Linfociti T citotossici
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Anche in questo caso abbiamo cellule APC
presentanti l ’antigene complessato sulla superficie
con il sistema MHC e cellule T helper che
liberano citochine che insieme con gli antigeni
attivano le cellule B cellule responsabili dell’immunità
anticorpo mediata
Conseguente mitosi delle cellule B e formazione delle
cellule della memoria.
La memoria immunologica delle cellule B è
anche conseguenza della grandissima
variabilità genetica nella ricombinazione DNA
che determina i vari tratti delle catene delle
IgG, esistono diverse tipologie di geni per le
catene leggere e pesanti che determinano la
grande variabilità degli anticorpi.
Le plasmacellule prodotte sono quindi in grado di
produrre anticorpi che si legano agli antigeni
Immunità adattativa umorale (anticorpo mediata)
Produzione linfociti B
Presentazione complesso MHC
antigene estraneo
Il ruolo delle cellule Th è cardine anche in questo caso
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Attivazione delle cellule B.
L’attivazione delle cellule
B, quindi la loro divisione
può anche essere avviata
dopo un contatto diretto
con l’antigene tramite la
stimolazione da parte delle
cellule T helper.
Immunità adattiva cellulomediata
Attivazione cellule B
Complesso MHC presente sulla superficie delle cellule B l’attivazione
delle cellule Th avvierà la successiva stimolazione di
cloni cellulari B
ORGANI LINFOIDI
� Timo e midollo osseo sono organi linofoidi primari nei quali avviene la
maturazione dei linfociti T e B.
� Le risposte immunitarie avvengono negli organi e nei tessuti linfoidi
secondari ove originano le cellule della memoria � cellule b
� Nei linfonodi si generano le risposte nei confronti degli antigeni circolanti nei
fluidi, nelle tonsille, placche di Peyer e altri tessuti linfoidi associati alle
mucose � si hanno risposte nei confronti di antigeni penetrati attraverso le
mucose
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Riassumendo:
L’insorgenza ella malattia infettiva è il
risultato del collassamento delle difese
dell’ospite.
A volte il sistema agisce contro
l’organismo se stesso generando una
malattia autoimmune.
Il sistema immunitario può determinare
una risposta molto elevata come nelle
reazioni allergiche.
Le risposte specifiche sono affidate a tre
tipi di cellule quelle che presentano
l’antigene APC e i linfociti.
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