I TUMORI MALIGNI: AGENTI MICROBICI E MACROPARASSITI E FATTORI GENETICI

Prof. Francesco Donato

Sezione di Igiene, Epidemiologia e Sanità Pubblica, Università degli Studi di Brescia

Agenti infettivi tipi di cancroN° casi di cancro

attribuibili ad infezione (1990 totale mondiale)

virus di Epstein-Barr (1964) Linfoma di Burkitt 6100Carcinoma naso-faringeo 56 200Malattia di Hodgkin 26 200Linfoma post-trapianto

Virus Epatite B (1965) Carcinoma epatocellulare 228 900

HTLV-1 (1980) Leucemia T-cell 2 600

Papilloma virus (2000) Cancro della cervice 327 000Cancro ano-genitale 26 400Pelle ?

HIV (1983) associato con:

Herpes virus-8 (1994) Sarcoma di Kaposi 43 600virus di Epstein-Barr Linfoma B-cell 8 800Papilloma virus (1983) Cancro in situ della cervice, vulva/vagina/pene ?Virus Epatite C (1988) Carcinoma epatocellulare

Helicobacter pylori (1983) Carcinoma Gastrico 337 800Linfoma Gastrico 8 300

Schistosoma Cancro della Vescica 9 500Vermi epatotropi Colangiocarcinoma 800

TOTALE 1 191 900

Il ruolo degli agenti infettivi nell’insorgenza del cancro nell’uomo

Agenti infettivi e tumori umani: rischio relativo (RR) di neoplasia in presenza di infezione (Parkin et al, 1999)

Agenti infettivi e tumori umani: rischio relativo (RR) di neoplasia in presenza di infezione (Parkin et al, 1999)

AGENTI INFETTIVI RR

HPV - HBV - HCV - EBV - HIV - HHV8 Alto

(20-100)

H. pylori, Schistosoma haematobium, Basso /MedioSalmonelle, Opisthorchis viverrini (2-20) Clonorchis sinensis

In totale si stima che il 15% dei tumori nel mondo sia causato da agenti infettivi

Infection-attributable cancers in 2002

From Parkin, 2006

Developed countries Developing countries

7.7% of all cancers 26.3% of all cancer

HPV: >4% of cancer in women HPV: >15% of cancer in women

Other: 0.2% H.pylori:

7%

HPV: 7.7%

HBV & HCV: 8.2%

EBV: 1.6%

HIV/HHV-8: 1.6%

HIV/HHV-8:

0.3% EBV:

0.3% HBV & HCV:

1%

HPV:

2.2%

H.pylori: 3.9%

IL CANCRO DEL FEGATO E LE INFEZIONI DA VIRUS DELL’EPATITE B E C (HBV , HCV)

From Parkin, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.

Age-standardized Incidence Rates for Liver Cancer

Prevalenza di HBsAg positività nel mondo

CDC 2002

Prevalenza di infezione da HCV nel mondo

WHO 2003

Il cancro del fegato in Italia :

i dati dei Registri tumori (1998-2002) e i dati ISTAT

• Incidenza (stimata):– 3.4% nei maschi e 2% nelle donne sul totale dei tumori– 12 000 casi ogni anno in Italia– rapporto M:F di 2:1

– HCC: 85% dei casi (colangioca. 5%, adenoca. 4%)

• Mortalità– 6.4% nei maschi e 4.5% nelle femmine sulla mortaltà totale per

tumori– 6 000 morti l’anno (dati 2002)

– 6^ causa di morte tumorale nei maschi

• Sopravvivenza a 5 anni: 11%

15

20

25

30

35

40

45

Cirrosi

Trend dei tassi di mortalità standardizzati per età per cirrosi e HCC in Italia, 1969 - 2000

0

2

4

6

8

10

12

69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0

anni

HCC

● Trattamento del sanguinamento da varici● -blocc. per prevenzione del sanguin.● Terapia dell’ascite e ipert. portale● Trattamento dell’alcolismo

mor

talit

à x

100.

000

Le cause dell’HCC: i fattori principali e secondari

• emocromatosi, sovraccarico marziale

• deficit di alfa1 AT, Wilson, cirrosi biliare primitiva, m. autoimmuni

• tossici ambientali (arsenico) ed esposizioni occupazionali (MVC)

• diabete, obesità, s. metabolica (insulino-resistenza)

• alimentazione, caffè

• fumo di tabacco

• contraccettivi orali

HCV HBV alcol aflatossine

La presenza di cirrosi epatica è di per sé il principale fattore di rischio per

HCC, qualunque ne sia la causa

Studi di coorte sul rischio di sviluppare HCC in relazione alla sieropositività per HBsAg

Autore

(Stato, anno)

HBsAg N° Soggetti

Follow-up (anni)

N° casi HCC

Rischio Relativo

(95% IC)

Beasley et al

(Taiwan, 1991)

+

-

3 454

19 253

11.3

10.3

184

10

103

(57-205)

Sakuma et al

(Giappone, 1988)

+

-

513

25 034

7.3

7.3

9

21

21

(9.6-40)

Lee et al

(Corea, 1998)

+

-

71 792

297 648

3.8

3.8

155

13

49.4

(28.1-87)

Yang et al

(Taiwan, 2002)

+

-

2 361

9 352

8.5

8.5

82

29

11.6

(7.5-18.3)

Il rischio di HCC per infezione da HCV

1) Gli studi caso controllo con il test anti-HCV di seconda generazione (Donato et al, 1998) (n=21 studi)

2) Lo studio di coorte sui donatori di sangue di Osaka in circa 8 anni di follow-up (Tanaka et al, 2004)

N° casi HCC N° controlli OR (IC 95%)

Anti-HCV+

Totale %

637 / 3 094

(20.6%)

175 / 4 802

(3.6%)

17.3

(13.9-21.6)

N° soggetti N° casi

HCC

Tasso incidenza (per 105)

RR

(IC 95%)

- 150 379 27 2.2 1

+ 1 927 52 334 126 (79-202)

Odds Ratio (ORs) per HCC da consumo di alcol in relazione alla presenza di HBsAg e HCV RNA (Morgan et al, 2004)

Proporzione dei casi di HCC a Brescia con infezione da Proporzione dei casi di HCC a Brescia con infezione da HCV o HBV o con consumo elevato di alcol (>60 g/die)HCV o HBV o con consumo elevato di alcol (>60 g/die)Proporzione dei casi di HCC a Brescia con infezione da Proporzione dei casi di HCC a Brescia con infezione da HCV o HBV o con consumo elevato di alcol (>60 g/die)HCV o HBV o con consumo elevato di alcol (>60 g/die)

Alcol (33.8%)

HCV + alcol

(15.6%)

HBV + alcol

(12.7%)

HBV + HCV + alcol

(1.5%)

HCV (19.5%)

HBV (9%)

HBV + HCV

(2.2%)

Altri fattori (5.8%)

Fattori di rischio per la cirrosi epatica in Italia: rischio attribuibile % (da Corrao et al, 1998)

67.9

40.1

4.4

85.5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

risch

io re

lativ

o (%

)

Alcol HCV HBV Alcol+HCV+HBV

IL CANCRO DELLA CERVICE UTERINA E L’INFEZIONE DA PAPILLOMA VIRUS (HPV)

500 000 casi invasivi e 275 000 morti per cancro della cervice nel mondo nel 2002

From Parkin, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.

FIGURE 11 Age-standardized Incidence and Mortality Rates for Cervix Uteri Cancer

La maggior parte dei tumori origina dalla giunzione squamocellulare (zona di trasformazione), tra la portio e il canale

endocervicale

Il papillomavirus è il principale fattore di rischio per il cancro della cervice e per altri tumori anogenitali

E’ un virus a DNA a doppia catena

Si conoscono più di 70 tipi di HPV numerati sequenzialmente in base alla loro caratterizzazione, di cui più di 20 infettano le cellule della cervice (i tipi 6 e 11 provocano il condiloma acuminato e i polipi laringei)

Viene individuato su campioni di materiale cervicale, ottenuti con metodi non invasivi, mediante PCR

PAPILLOMA VIRUS (HPV)

1976 Prima individuazione dell’HPV in donne con K cervice

Anni ’70-‘80 Molti studi mostrano che l’infezione è comune nelle donne con il cancro ma anche in donne sane

1989 La IARC conclude che i dati disponibili non provano un’associazione causale tra infezione da HPV e K cervice

1992-95 Diversi studi mostrano una forte associazione tra alcuni genotipi di HPV e il K cervice

1995 La IARC classifica alcuni genotipi HPV come cancerogeni umani

1999 Si ritiene che l’HPV sia una causa necessaria del k cervice

1999 Prime applicazioni di test per l’HPV come test di screening

2001 Prime applicazioni sull’uomo di un vaccino contro l’HPV-16

866 biopsie

800 HPV+ (93%) 66 HPV-

55 rianalizzati

21 inadeguati34 adeguati

32 HPV + 2 HPV -

La prevalenza effettiva dell’HPV nel cancro è del 99.7%: è la più alta proporzione di casi associati a un singolo fattore tra tutti i tumori umani

Genotipi 16 e 18: cancerogeni per l’uomo

Genotipi 31 e 33: probabilmente

cancerogeni per l’uomo

Genotipi 6 e 11: non cancerogeni per

l’uomo

Classificazione IARC della cancerogenicità dei sierotipi di HPV

L’HPV è trasmissibile con i rapporti sessuali

L’HPV è un determinantew del cancro del pene

In uno studio condotto in Spagna si è visto un aumento del rischio di cancro della cervice se il marito:

• aveva l’HPV sull’uretra o glande (RR=5)• aveva avuto 20 o più partner nella vita (RR=11)• aveva avuto rapporti con 10 o più prostitute (RR=8)

Nello stesso studio si è visto che la prevalenza dell’HPV nel marito era maggiore nei ceti sociali più bassi

Benchè l’infezione da HPV sia presente in oltre il 90% dei casi di tumore della cervice essa è anche comunemente presente in donne che non sviluppano la neoplasia

Solo una piccola frazione delle donne con infezione da HPV sviluppano la neoplasia

Fattori ormonali, il fumo di tabacco, la parità, l’uso di contraccettivi orali, la dieta e altre infezioni potrebbero essere cofattori determinanti per lo sviluppo del tumore

Gynecol Oncol. 2007 Nov;107(2 Suppl 1):S2-5. Human papillomavirus infection: epidemiology and

pathophysiology. Steben M, Duarte-Franco E.

• More than 120 different types of the human papillomavirus (HPV) have been isolated; >40 of these types infect the epithelial lining of the anogenital tract and other mucosal areas. • In the majority of individuals, HPV infections are transient and asymptomatic with most new infections resolving within 2 years. • The prevalence of HPV infection in a representative sample of US women is highest in those aged 20-24 years (44.8%). • HPV infection has been firmly established as the primary cause of cervical cancer. • It is not clearly understood why HPV infections resolve in certain individuals and result in cervical intraepithelial neoplasias in others. Several factors are thought to play a role: individual susceptibility, immune status and nutrition, endogenous and exogenous hormones, tobacco smoking, parity, co-infection with other sexually transmitted agents such as HIV, herpes simplex virus type 2 and Chlamydia trachomatis as well as viral characteristics such as HPV type, concomitant infection with other types, viral load, HPV variant and viral integration. • Pharmacoeconomic data from the US indicate that HPV infection and HIV were associated with similar total direct medical costs, and HPV infection was more costly than genital herpes and hepatitis B combined in the 15-25 age group.

IL CANCRO DELLO STOMACO, L’INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORI E LA DIETA

From Parkin, D. M. et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.

FIGURE 8 Age-standardized Incidence Rates for Stomach Cancer

Andamento dei tassi di mortalità per tumore dello stomaco in Italia e in Lombardia dal 1980 al 1998

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Anno

Ta

ss

i S

tan

da

rd x

10

0.0

00

Italia - M

Italia - F

Lomb. - M

Lomb. - F

La scoperta dell’ H. Pylori come causa di gastrite

The 2005 Nobel Prize in Physiology or Medicine

3 October 2005

The Nobel Assembly at Karolinska Institutet

has today decided to award

The Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2005

jointly to

Barry J. Marshall and J. Robin Warren

for their discovery of

"the bacterium Helicobacter pylori and its role in gastritis and peptic ulcer disease"

Helicobacter pylori (in nero) posti sulla faccia luminale delle cellule epiteliali dello stomaco e all’interno del muco ad esse

adeso. I microrganismi non infiltrano i tessuti.

Potenziali conseguenze a lungo termine dell’infezione da H. Pylori

Storia naturale del carcinoma gastrico

Assunzione di determinati alimenti e tumori dello stomaco

Componente alimentare Effetto(Rischio/Prot.)

Evidenzaattuale

cibi affumicati R ++

cibi conservati sotto sale e in salamoia, pesce secco salato

R ++

insaccati in genere R ++

vegetali e frutta fresca P +++

vegetali verdi (insalata, lattuga, cavoli, broccoli) P +++

vitamina A e carotenoidi P ++

vitamina C P +

fibre alimentari P +/-

I GENI COME CAUSA

DEL CANCRO: IL RUOLO

DELLE ALTERAZIONI

GENETICHE

Geni, ambiente, cancro:quanti tumori sono “ereditari”

La presenza di familiarità per una malattia implica necessariamente la presenza di un difetto genetico

(ereditario) in comune?

B+B+ E+

Famiglia con un difetto genetico senza esposizioni comuni (R: 0.1 0.5)

Famiglia senza difetto genetico ma con esposizioni comuni (R: 0.1 0.3)

B+ E+

E+ E+ E+

Figlia con cancro alla mammella

Figlia con cancro alla mammella

Fattori ereditabili come causa del cancro: studio dei gemelli del Nord Europa (Lichtenstein et al, NEJM 2000)

44 788 paia di gemelli (sia monozigoti che dizigoti)

10 803 persone hanno sviluppato almeno un tumore su 9512 paia di gemelli

Tutte le sedi tumorali negli uomini:

GemellaritàN° coppie

concordanti con il cancro (%)

N° coppie discordanti

Rischio relativo

Monozigoti 262 (29%) 1252 3.8

Dizigoti 356 (22%) 2459 2.6

Studio dei gemelli del Nord Europa: effetto dei fattori ereditabili ed ambientali per alcuni tipi di tumore

Sede

Quota attribuibile (%)

Fattori ereditariFattori ambientali

condivisiFattori ambientali

non condivisi

Stomaco 28 10 62

Colorettale 35 5 60

Polmone 26 12 62

Mammella (F) 27 6 67

Cervice 0 20 80

Prostata 42 0 58

Vescica 31 0 69

In totale, la quota ai tumori non spiegata da fattori ereditari o dalla familiarità è del 60-80%

Rischio assoluto (entro i 75 anni) se un gemello era affetto da cancro:

TumoreGemelli

monozigotiGemelli dizigoti

Rischio relativo per monozigoti

Quota attribuibile (%)

Colorettale 0.11 0.05 2.2 54 %

Mammella (F)

0.13 0.09 1.4 28 %

Fattori ereditabili come causa del cancro: studio dei gemelli del Nord Europa

Mutazioni genetiche e cancro nella popolazione generale caucasica

Mutazioni genetiche

ALTA PENETRANZA

BASSAPENETRANZA

BASSAFREQUENZA

ALTA FREQUENZA

Fattori di rischio genetici e cancro: il concetto di penetranza

PENETRANZA: frequenza con cui si manifesta la caratteristica (fenotipo che

il gene controlla) = % di casi con la malattia sui portatori della mutazione.

A C G A G A

T G C T G C T

A C G A C G A

T G C T G C T

A

Alterazione genetica

=

GENOTIPO

cancro

Cellula sana

FENOTIPO

Le sindromi neoplastiche da geni ad alta penetranza

Rischi relativi per alcuni tumori per mutazioni in geni a bassa penetranza

Sede del tumore Gene Rischio relativo

Polmone CYP1A1 Esone 7 (Caucasici) 1,30

CYP2D6 1,26

GSTM1 1,34

Vescica NAT-2 “lento” 1,37

GSTM1 1,57

Colon NAT-2 “rapido” 1,19

Ruolo delle alterazioni genetiche a bassa penetranza coinvolte nel metabolismo dei cancerogeni

ATTIVAZIONEINATTIVAZIONE/

ESCREZIONE

ENZIMI DI FASE I (es. CYP1A1)

ENZIMI DI FASE II(es. NAT2)

Il “peso” delle mutazioni genetiche ad alta penetranza:l’esempio delle mutazioni BRCA 1 (B+) per il cancro della

mammella (popolazione Caucasica)

10 000 donne

20 B+9 980 B- (0.2 %)

998 casi di cancro mammella

10 casi dicancro mammella

R = 0.1 R = 0.5

Su 1 008 casi di cancro alla mammella 8 (1 %) sono attribuibili a BRCA 1

Rischio relativo di cancro polmonare in relazione alla durata dell’abitudine fumatoria e al polimorfismo CYP1A1

Il ruolo dei geni a bassa penetranza: l’esempio del GSTM1 e del cancro polmonare

Il GSTM1 “nullo” (G +) aumenta la suscettibilità a sviluppare il cancro polmonare per diversi congeneri, tra cui il fumo di tabacco (RR = 1,34)

2000 fumatori

1000 G-1000 G+

335 casi cancro polmonare

250 casi cancro polmonare

R = 0.335 R = 0.25

85 per effetto del fumo e G+

225 per effetto del fumo

225 per effetto del fumo

1000NON fumatori

R = 0.025

25 casi cancro polmonare

535 su 585 casi attribuibili al fumo (91%)

La predittività delle alterazioni genetiche di suscettibilità nei confronti dei cancerogeni ambientali

(geni a bassa penetranza, con un aumento modesto del rischio)

Lo sviluppo del cancro è un processo complesso che coinvolge

parecchi cambiamenti nella stessa cellula staminale

Poiché tutte le cellule staminali hanno la stessa struttura genetica e

sono esposte agli stessi fattori ambientali, diversi cloni maligni

dovrebbero svilupparsi contemporaneamente

In realtà in genere si sviluppa un solo clone neoplastico in un

individuo, presumibilmente solo per effetto del caso

LA PREDITTIVITA’ DELLE ALTERAZIONI GENETICHE DI

SUSCETTIBILITA’ E’ SOLO PROBABILISTICA (E NON DETERMINISTICA)

Screening genetico: l’offerta del mercato

- 7 geni valutati (CYP1A1, GST;…)- “rapporto personalizzato” con quadro genetico e consigli

nutrizionali e possibilità di consultazione di un esperto- US $ 445 (2004)

- 7 geni valutati (gli stessi di Genelex)- quadro genetico e consigli nutrizionali (+ counselling)- US $ 1000 (2004)

GENELEX

SCIONA

1. Avere un parente di 1° grado con tumore comporta un rischio aumentato di avere lo stesso tipo di tumore (dal 50 al 100%).

2. I geni ad alta penetranza (retinoblastoma, neurofibromatosi, ecc.) portano alla comparsa di un tumore nel 90 -100% dei casi ma nell’insieme spiegano <1% del totale dei tumori.

3. Le mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 portano a un aumento del rischio di cancro mammario di 5 volte ma si riscontrano solo nell’ 1-2% dei casi in una comunità.

4. I polimorfismi di enzimi implicati nel metabolismo dei cancerogeni (NAT-1, NAT-2, GST, CYP ecc.) comportano un modesto aumento di rischio di cancro, del 30-50% (bassa penetranza) e solo in esposti a specifici cancerogeni.

FATTORI GENETICI E CANCRO: IL RUOLO DELLA NATURA (individuo)

La genetica tra razionale scientifico e finanziamenti

Il peso dei fattori ambientali e genetici nell’insorgenza del cancro

AMBIENTE

AMBIENTE

GENETICA

GENETICA

il peso dei fattori ambientali e genetici nella distribuzione dei finanziamenti sulla ricerca sul cancro

Il peso delle alterazioni genetiche nell’insorgenza dei tumori

Gli studi sui gemelli, sulle famiglie a rischio e sui migranti

mostrano, nel loro complesso, che la maggior parte dei tumori più

comuni sono dovuti a fattori ambientali

L’individuazione di alterazioni in geni a bassa penetranza è

scarsamente utile per la prevenzione del cancro sia:

- a livello individuale = indica solo un rischio teorico, ma è poco

sensibile e poco specifico (LO SCREENING GENETICO NON E’

UTILE)

- a livello collettivo = anche gli individui a genotipo favorevole

sono a rischio di ammalarsi se esposti a cancerogeni ambientali

Geni, ambiente, cancro: quale prevenzione?

Individuare i soggetti con alterazioni in geni a bassa

penetranza NON serve alla prevenzione del cancro

La rimozione/riduzione di esposizione ai fattori ambientali noti

RIDUCE CONSIDEREVOLMENTE L’INCIDENZA DI CANCRO

come sta già avvenendo in diversi paesi occidentali