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15 3 DECRETON ..................... .

I REGIONE DEL VENETO J gl!unta regionale

2 8 OIC. 2017 DEL ......................... .

OGGE1ì0: Approvazione del Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDT A) per i pazienti affetti da tumore del polmone.

NOTE PER LA TRASPARENZA:

Con il presente provvedimento, si approva il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) per la diagnosi e cura dei pazienti affetti da tumore del polmone, elaborato dalla Rete Oncologica Veneta .

IL DIRETTORE GENERALE

DELL'AREA SANITA' E SOCIALE

VISTA la Legge Regionale 29 giugno 2012 n. 23 di approvazione del Piano Socio Sanitario Regionale (PSSR) 2012-2016, secondo la quale le reti cliniche integrate con il territorio devono rispondere a due principi cardine garantendo a tutti i cittadini del Veneto una uguale ed uniforme accessibilità alle migliori cure sanitarie, nel luogo e con una tempistica adeguati, e garantendo allo stesso tempo la sicurezza delle prestazioni al paziente, strettamente correlata all'expertise clinica e ad una appropriata organizzazione;

VISTA la Delibera della Giunta Regionale n. 2067 del 19 novembre 2013 che, nell'attuare il dettato del Piano Socio Sanitario Regionale 2012-2016, ha istituito la Rete Oncologica Veneta attribuendo all'istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS il ruolo di centro Hub per il coordinamento, in stretta sintonia con le Aziende Ospedaliere di Padova e Verona, delle attività di alta specializzazione ed eccellenza e per altre attività condotte per conto delle Aziende ULSS del territorio;

CONSIDERATO che tra i compiti della Rete Oncologica Veneta rientrano la definizione e la condivisione dei Percorsi Diagnostici Terapeutici Assistenziali (PDTA) per i vari tipi di tumore, nonché l'attivazione dei sistemi di verifica e degli indicatori per il monitoraggio dell'appropriatezza di percorsi di cura e del trattamento oncologico, orientati alla qualità e alla sicurezza del paziente;

CONSJDERATO, altresì, che in adempimento alle disposizioni di cui alla DGR n. 2067/2013, la Rete Oncologica Veneta ha attivato un gruppo di lavoro per la definizione di un PDTA per i pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) che considerasse da un lato le caratteristiche biologiche del tumore e dall'altro i bisogni del singolo paziente per ottenere la migliore sopravvivenza e qualità di vita dell'individuo;

RlTENUTO, pe1tanto, necessario procedere all'approvazione del Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDT A) per i pazienti affetti da tumore del polmone, che costituisce l'Allegato A parte integrante e sostanziale del presente provvedimento;

RILEVATO, infine, che il PDTA di cui all'Allegato A può essere oggetto degli eventuali aggiornamenti che si renderanno opportuni a lla luce di nuove acquisizioni in tema di diagnosi e trattamento;

Mod B-copia

DECRETA

1. di considerare le premesse quali pa1ti integrant i e sostanz iali del presente provvedimento;

2. di approvare il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenzia le (POTA) per i pazienti affetti da tumore del polmone, di cui a li' Allegato A, che costitu isce parte integrante e sostanziale del presente atto;

3. di incaricare la Direzione Programmazione Sanitaria del monitoraggio in ordine al rispetto del POTA di cui al precedente punto;

4. di dare atto che il presente decreto non comporta spesa a carico del bilancio;

5. di disporre la pubblicazione del presente atto nel Bollettino Ufficia le della Regione Veneto.

omenico Mantoan

Mod. B - copia Ddr n. 15 3

del 2 8 D IC. 2017 pag. 2 di2

[~~li REGIONE on VENETO j giunta regionale

Allegato A al Decreto n. 15 3

~---~ Rete Oncologica Veneta

Coordin atore PIERFRANCO CONTE

Coordi namento Tecnico-Sci entifi co ALBERTO BORTOLAMI

Coor din amen t o Organizzativo FORTUNATA MARCHESE

Coordinatori Scient ifi c i

del

MASSIMO CASTORO , FEDERICO REA, GIAMPAOLO TORTORA

2 8 OIC. 2@11

PDTA per: pazienti affetti da tumore del

polmone

Componenti Gruppo di lavoro POTA PER I PAZIENTI AF FETII DA TUMORE Al POLMONE

pag. 1/77

FILIPPO ALONGI, ALBERTO AMADORI , GAETANO SENATI, MARZIO BEVILACOUA, EMILIO BRIA, COSIMA BROLLO, FIORELLA CALABRESE, MASSIMÒ CASTORO, LORIS CERON, GIANLUCA DE SALVO, ADOLFO FAVARETIO , STEFANO FERRETI I, FRANCO FIGOLI, MASSIMO GION, STEFANO INDRACCOLO, ALESSANDRO INNO, GIOVANI MANDOLITI, GIULIA PASELLO, VINCENZO PICECE, ROBERTA POLVEROSI, FEDERICO REA, ANTONIO SANTO, MARCO SCHIAVON, GIAMPAOLO TORTORA, PIETRO ZUCCHEITA

~ -· - ·- - . - Edizione 1:2017 · · ·

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Allegato A al Decreto n. 1 5 3 del 2 8 DIC. 2011 pag. 2/77

PRESENTAZIONE

La condivisione di percorsi diagnostici terapeut ici e assistenziali (POTA) costituisce un elemento fondamentale di governance delle reti oncolog iche . Nell 'ambito di tale processo vengono valorizzate le buone pratiche cliniche e definiti i modelli organizzativi più idonei per rispondere con efficacia ed efficienza alla rich iesta di salute dei cittadini .

A seguito della delibera n. 2067 del 19 novembre 2013 che istituiva la Rete Oncologica del Veneto, è stato attivato un gruppo di lavoro regionale per la definizione di un POTA di riferimento per i pazient i affetti da tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC). L'orientamento del gruppo è stato di considerare l'approccio multidisciplinare come cardine imprescindibile del percorso di cura di

questi pazienti , e ha definito la qualità delle procedu re richieste , valorizzando le eccellenze presenti in Regione , al fine di garantire a tutti i cittadini la migliore cura , in ogn i fase di malattia . Il valore aggiunto di questo POTA è anche quello di aver considerato ogni fase di malattia, dalla diagnosi alle cure palliative/hospice o follow-up, nell'ottica di favorire un coordinamento e condivisione tra servizi/ unità operat ive ospedaliere e territorial i co involte nel POTA, in accordo a quanto previsto dal Piano socio sanitario 2012-2016 della

Regione Veneto . L'obiettivo finale è di garantire a tutt i i pazienti affetti da tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) una medicina personalizzata che teng·a conto da un lato delle caratteristiche biologiche del tumore , e dall'altro , dei bisogni del singolo paziente, per ottenere come ricaduta la migliore sopravvivenza e qual ità di vita dell'individuo. La definizione del POTA garantisce anche una corretta allocazione di risorse indispensabile per rendere oggi governabile il sistema. Le proposte contenute nel documento non devono essere interpretate come indicaz ion i definitive e non modificabili. Sarà compito del gruppo di lavoro che ~a redatto questa prima edizione , aggiornare le varie problematiche alla luce di nuove acquisizioni in tema di diagnosi e trattamento .

Prof . Federico Rea Dr. Massimo Castoro Prof. Giampaolo Tortora

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 DJC. 2017 pag . 3/77

ELENCO COMPONENTI DEL GRUPPO DI LAVORO

Coordi natori Scientifici: CASTORO MASSIMO , REA FEDERIC O, TORTORA GIAMPAOLO

ALONGI FILIPPO Direnore UOC Radioterapia - Ospedale Sacro Cuore Don Calabria . Negrar (VR)

AMADORI ALBERTO Prof. Ordinano di Immunolog ia Università di Padova - Direttore Immunologia e Diagnostica Molecola re Oncologica. IOV IRCCS Padova

SENATI GAETANO Medico di Medicina Generale (FIMMG)

BEVILACQUA MARZIO Direttore UOC Terapia del Dolore -Azienda ULSS 2 Marca Trevigiana - Treviso

BRIAEMILIO Prof. Associato Oncologia - Azienda Ospedaliera Universitar ia Integrata - Verona

BROLLO COSIMA Rappresentan te Associazione CEAV Padova

CALABRESE FIORELLA Prof. Associato di Anatomia Patologi ca - Univers ità di Padova - Dirigente medico - Patologia Cardiovascolare -Azienda Ospedaliera Padova

CASTORO MASSIMO U.V.T.A. (Unità di Valutazion e Technology Assessment) Azienda Ospedaliera di Azienda Ospedaliera Padova

Padova - Esperto HTA

CERON LORIS Dketto re Pneumo logia - Azienda ULSS 3 Seren issima - Venezia Mestre

DE SALVO GIANLUCA Responsabile SS Speri mentazioni Cliniche, Biostatistica e Nucleo di Ricerca Clinica IOV IRCCS - Padova

FAVARETTO ADOLFO Direttore UOC Oncologia - ULSS 2 Marca Trevigiana - Treviso

FERRETTI STEFANO U.V.T.A. (Unità di Valutazione Techno logy Assessment) Azienda Ospedaliera di Padova

FIGOLI FRANCO Direttore Nucleo Cure Palliative - ULSS 7 Pedemontana - Thiene (VI)

GJON MASSIMO Responsab ile Centro Regionale Biomarcatori, Azienda ULSS 3 Sereniss ima - Venezia Mestre

INDRACCOLO STEFANO Dirigente medico - Immunologia e Diagnostica Molecolare Oncolog ica - IOV IRCCS Padova

INNO ALESSANDRO Dirigente medico - UOC Oncologia - Ospedale Sacro Cuore Don Calab ria - Negrar (VR)

MANDOLITI GIOVANNI Direttore SOC Radioterapia - ULSS 5 Polesana - Rovigo

PASELLO GIULIA Dirigente medico - UOC Oncolog ia Medica 2 - Istituto Oncologico Veneto IRCSS

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 DIC. 2011 pag. 4/77

PICECE VINCENZO Dirigente medico • UOC Oncologia - Ospedale Sacro Cuore Don Calabria · Negrar (VR )

POLVEROS I ROBERTA Direttore Radiologia - San Donà di Piave (VE)

REA FEDERICO Prof. Ordinario di Chirurgia Toracica Università di Padova - Direttore Chirurgia Toracica - Azienda Ospedaliera Padova

Dirigente medico - U.S.O GIVOP (Gruppo lnterdisdp linare Veronese Oncologia Polmonare) SANTO ANTONIO UOC di Oncologia - Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona

Presidente Nazionale FONICAP (Forza Operativa Nazionale Interdiscip linare contro il Cancro al Polmone )

SCHIAVON MARCO Ricercatore Univers itario di Chirurgia Toracica - Azienda Ospedaliera/Univers ità di Padova

TORTORA GIAMPAOLO Prof. Ordinario di Oncolog ia Università di Verona - Direttore UOC di Oncolog ia Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona

ZUCCHETTA PIETRO Dirigente medico - Medicina Nucleare - Az ienda Ospedal iera Padova

Coordinatore Rete Oncologica Veneta (ROV) : CONTE PierFranco Coordinamento Tecnico-Scientifico ROV: BORTOLAMI Alberto Coordinamento Organizzativo ROV: MARCHESE Fortunata

https ://salute .regione .vene to.it/web/rov/

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 a mc. 2011 pag. 5/77

IL PRESENTE DOCUMENTO FA RIFERIMENTO Al SEGUENTI DOCUMENTI INFORMATIVI:

• CANCER CARE ONTARIO 2011 • AIOM, Linee Guida 2014 Neoplasia del Polmone

• DIAGNOSIS ANO MANAGEMENT OF LUNG CANCER , 3RD ED: ACCP GUIDELINES , CHEST 2013 • Raccomandazioni Farmaci Innovativi Regione Veneto approvate dalla Commissione Tecnica Regionale Farmaci , ex DGR n.

952/2013

• Sapino A et al. La prescrizione dei test molecolari multigenici di prognosi dei tumori: linee guida per la redazione di raccomandazion i a cura del gruppo di lavoro del Consiglio Superiore di Sanità . www .ministerodellasalute .it, 2016 .

• Linee guida dell'Associazione Italiana Radioterapia Oncologica -AIRO , 2016. • Registro Tumori del Veneto - SER Epidemiologia del Tumore del Polmone in Veneto, 2015. • Linee guida AIOM "Follow-up" AIOM 2016. • Documento di consenso sulle cure simulianee. AIOM 2013 .

• Gion M., Trevisiol C., Rainato G., Fabricio A.S.C . Marcatori Circolanti in Oncologia: Guida all'Uso Clinico Appropriato . I Quaderni di Monitor, Agenz ia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali , Roma. 2016.

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 D IC. 2017 pag. 6/77

INDICE

EPIDEMIOLOGIA DEL TUMORE DEL POLMONE IN VENETO ........................................ .......... ........ ........ ................ . 7

MAPPE ....................... ............... ................ ................... ........................... .................... ................................. ................. 14

NOTE ................... ........................ ............ ................ ............. ........................................ ....................................... .......... 25

ALLEGATO .................................................................................................................................................................... 47

INDICATORI ................. ............. ......... ...................... ....... ........... ....... ...................... ............ ...................... .................... 76

Allegato A al Decreto n. -del 2 8 DIC. 2017 pag . 7/77

EPIDEM IOLOGIA DEL TUMORE DEL POLMONE IN VENETO

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 S DIC. 201i pag. 8/77

Nel trienn io 2007 -09, il tasso grezzo di incidenza del tumore del polmone nella popolazione coperta dal Registro Tumori del Veneto è

stato di 96.4 casi x 100 ,000 negli uomini e 36.2 x 100,000 nelle donne . Negli ultimi 20 ann i l'incidenza del tumore del polmone (codice ICD-10 C33-34) ha registrato un calo progressivo nei maschi, particolarmente rilevante negli anni 2000 , quando il decremento medio annuoè stato del 5%.Nelle donne si è invece osservato un lieve

aumento dell 'incidenzadurante l' intero periodo di osservazione.

Figura 1.Andamento temporale dal 1990 al 2009 dei tassi di incidenza standardizzati sulla popolazione europea .

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Nei maschi la riduzione dell' incidenza è a carico sia della fascia d'età più anziana , a partire dal 2001, che , con un trend in decremento che risale ai primi anni '90, delle fasce di età più giovani (Figura 2). Tale andamento è riconducibi le alla riduzione dell'abitudine al

fumo , che rappresenta il più importante fattore di rischio per questo tumore .

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 OlC. 2011 pag. 9/77

Nelle femmine il lieve incremento registrato nell'intero periodo di osservazione è sostanzialmente attribuibile alle donne ultrasettan tenni , per le quali l'incidenza è cresciuta negli anni '90 per poi stab ilizzarsi , mentre nelle classi di età più giovani l'incidenza risulta stazionar ia.

Figura 2.Andamento temporale dal 1990 al 2009 dei tassi di incidenza standard izzat i sulla popolazione europea , per fasce di età .

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Ana lizzando gli andamenti temporali per tipo istologico si nota che nei masch i tutte le forme sono in forte diminuzione dall'inizio del periodo di osservazione, tranne l'adenocarcinoma che mostra una flessione a partire dalla fine degli anni '90. Questo andamento è spiegabile se si considera che questa forma tumora le sembra essere maggiormente correlata alle sigarette con filtro , il cui consumo si é diffuso più tardi rispetto alle sigarette tradizionali. Nelle donne si osserva invece un"incidenza in calo per le forme squamose e a grandi cellule , in aumento per l'adenocarcinoma.

Allegato A al Decreto n. 1 5 3 del 2 8 DlC. 2017 pag. 10/77

Figura 3.Andamento temporale dal 1990 al 2009 dei tassi di incidenzastandardizzati sulla popolazione europea, per gruppo istologico .

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Il Registro Tumori ha stimato il nume ro di nuovi cas i attesi nel 2015, applicando I tassi di incidenza età-specific i relativi all'ult imo biennìo di registrazione alla popolaz ione residente nelle singole ASL del Veneto nel 2015 (dati ISTAT). Si tratta complessivamente di 3337 nuove diagnosi. La Tabella 1 riporta le stime, aggregate a livello provinciale .

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 s U\C. 2011

pag. 11/77

Tabella 1. Stima del numero di nuov i casi di tumore del polmone diagnosticati in Veneto nel 2015 , per provincia .

Provincia Maschi Femmine Totale Belluno 114 44 158 Padova 454 173 627 Rovigo 133 51 184 Treviso 420 158 578 Venezia 451 172 622 Verona 441 167 608 Vicenza 406 154 560 Totale Veneto 2418 I 920 3337

L'analisi dell'incidenza nelle diverse fasce d'età mostra un aumento progressivo dei tassi di incidenza con l'aumentare dell'età .

Figura 4. Tassi di incidenza del tumore del polmone , per età . Registro Tumori del Veneto , 2007-2009 .

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classe di età

Considerando il totale dei casi di tumore del polmone registrati in Veneto nel triennio 2007-2009 , il 36% riguarda soggetti con età compresa tra i 50 e i 69 anni e il 61% soggettì più anziani.

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 OIC, 2917 pag. 12/77

Nel 2014 i decessi causa ti da tumore del polmone in Veneto sono stati 2569 (1790 uomini e 779 donne ), per un tasso grezzo di mortalità pari a 7 4.5 x 100.000 nei maschi e 30.9 x 100.000 nelle femmine. L'andamento nel tempo dei tassi standard izzati di morta lità mostra nei masch i una progress iva riduzione del rischio di morte per questo tumore , con 80.4 decess i x 100.000 nel 2014 , rispetto a valor i che si ponevano a ridosso dì 137 decessi x 100.000 nei primi anni '2000 . Nelle femm ine non si registrano invece modifiche nel periodo cons iderato .

Figura 5. Anda mento temporale dei tassi di morta lità, standardizza ti sulla popolaz ione del Veneto 2007. Periodo 2000-2014.

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La sop ravvivenza relativa a 5 anni dalla diagnosi dei soggetti con tumore del polmone diagnosticato nei quadriennio 2006-2009 è stata pari al 12.3% nei maschi e al 15. 7% nelle femmine . Dalla Figura 6 si evince che nei maschi non vi è stato un miglìoramento della soprawivenza nel tempo; nelle femmine si è osseN ato un incremento di 6 punti percentu ali rispetto al 9.5% della coorte di donne con tumore diagnosticato nel periodo 1990-1993 .

Figura 6. Sopravvivenza relativa (%) calco lata fino a 5 anni dalla diagnosi, per periodo di incidenza. Tumore del polmone. Registro Tumori del Veneto, 1990-2009 .

MASCHI FEMMINE

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o 2 3 4 5 o 2 3 4 5

anni dalla diagnosi anni dalla diagnosi

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 1. 8 OIC. 2017 pag. 14/77

MAPPE

Allegato A al Decreto n. 15 3 2 8 D!C. 2017 pag. 15/77

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NOTE

Allegato A al Decreto n. del 2 8 DIC .• 2017 pag. 26/77

1) SOSPETTO CA POLMONE

Anamnes i: tosse persistente da oltre 3 settimane, o cambiamento delle caratteristiche della tosse abituale (fumatore o bronchitico cronico) ; emottis i; dolore toracico; dispnea di recente insorgenza ; disfon ia; calo ponderate; sintomi sistemici recenti sugges tivi di sindromi paraneoptastiche.

Obiettività : segni toracici (ottusità , reperti a focolaio), clubbing digitale, linfoadenopatie sopraclavear i o laterocervicali.

Qualunque dei precedentì sfntomì o segni che durìno da più di 3 settimane. Pazientì con fattori dì rischio noti possono essere presi in considerazione anche prima (es. esposizione a fumo attivo o passivo , storia di malattia polmonare cronica ostruttiva, esposizione

all'asbesto , storia personale o familiare di neoplasìa) .

2) RXTORACE

Una persona dovrebbe avere un RX Torace entro due giorni lavorativi se presenta alcuni dei sintom i o segni della nota 1 che durino da tre o più settimane . o meno se appartenente ad un gruppo ad alto rischio.

3) TC TORACE SENZA MDC E TECNICA AD ALTA RISOLUZIONE VOLUMETRICA

Preferibilmente entro due settimane per i pazienti che presentano :

• RX torace con anomalie sospette per cancro al polmone;

• RX torace normate , ma che presentano un sospetto elevato dì cancro al polmone basato sul giudizio clinico.

Se la HRTC evidenz ia un nodulo solido indeterm inato e con diametro < flmm (in cui la PET non può essere dirimente per la possibilità di falsi negativi) , oppure un nodulo a vetro smer igliato o un nodulo misto con diametro < 5 mm; il paziente esce dal POTA e ritorna al MMG per il monitoraggio TC del nodulo secondo le linee guida per noduli solidi , a vetro smeriglia to o misti.

"Naidich OP, Bankier AA, MacMahon H et al. Recommendations for the management of subsolid pulmonary nodules detected at CT: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2013 : 266 :304-317 .

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 DIC. 2011

4) MONITORAGGIO MMG

Gestione del MMG per diagnosticare la natura della sintomatologia e/o per un approfondimento dei fatto ri di rischio .

5) VISITA PNEUMOLOGICA da pneumologo dedicato (allegato 1-2-3-4}

Competenze pneumologo: diagnosi e stadiazione, in collegamento con la rete del team multidisciplinare

Awio indagini :

• Indagini endoscopiche (Broncoscopia, EBUS, EUS, Broncoscopia con biopsia);

• PFR (funzionalità respiratoria) :

• PET-TC con '8FOG;

La prima broncoscopia diagnostica deve poter garantire materiale adeguato in:

pag. 27/77

• lesioni bronchiali/peribronchiali: broncoaspirato/lavaggio broncoalveolare e biopsie bronchiali o transbronchiali (4-5 prelievi) , agoaspirazioni trans bronchiali {TBNA) ;

• linfonodi ingranditi: agoaspirato transbronchiale EBUS-TBNA o TBNA (almeno 3-4 aspirazion i per LN, se ROSE non disponibile) ;

• lesioni periferiche >2 cm :-biops ia transbronchiale (TBB) o ago aspi rato transbronchiale (TBNA) con guida fluoroscopia e/o ecoendoscopica (EBUS radiale) ;

In caso di malattia avanzata non suscettibile di intervento chirurgico saranno eseguiti, in aggiunta agli esami istologici/immuno istochim ici, le indagini molecolari necessarie per la scelta del trattamento in quanto rappresentano test predittivi di risposta ai farmaci a bersaglfo molecolare , e forniscono importanti informazioni prognos tiche utili nella pianificazione della strategia terapeutica per ciascun paziente . È pertanto auspicabile che la quantità di materiale prelevato (citologico/istologico) consenta l'esecuzione di tali indagini aggiuntive come riportato recentemente nelle linee guida delle società internazionali per la processazione dei frustoli bioptici e campioni citologici : a tal fine è anche opportuno che il materiale citologico, oltre che strisciato su vetrino , sia raccolto in provetta (cell-block).

La stadiazione endoscopica deve poter essere condotta con ecoendoscopi .a transbronchiale e/o trans esofagea.

In caso di insuccesso valutare ricorso a Bio-TAC o biopsia sotto guida ecografica ,

Nei casi con versamento pleurico esecuzione di toracentesi diagnostica per esame citologico del liquido .

Allegato A al Decreto n. del 2 a mc. 2011 pag. 28/77

Tutti i prelievi bioptici o citologici che giungono nei laboratori di Anatomia Patologica devono essere accompagnati da informazioni cliniche/radiolog iche ed endoscopiche . Preferenzialmente potrebbe essere adottata da ogni centro una scheda raccolta dati .

Lo studio funziona le è necessario nel paziente potenzialmente chirurgico (I e Il stadio); può essere indicato anche in altri stadi a discrezione dello pneumologo e deve comprendere :

- sempre : spirometria , DLCO, EGA, valutazione del rischio cardiovasco lare;

- quando richiesto : test da sforzo (stair climbing , shuttle test, test da sforzo cardiopolmonare) , scintigrafia polmonare perfusoria e eventuale ventilatoria con valutazione della perfusione regionale.

PET-TC con 18FDG per stadiazione:

Nei pazienti con neoplas ia periferica in stadio clA oppure opacità tipo ground glass .:: 1 cm o noduli a densità mista con parte solida s 1 cm e senza ulteriori repert i patologici alla TC del torace, la PET-TC non è necessaria per completare la stadiazione. Negli altri casi la PET-TC è indicata per la stadiazione (eccetto cerebra le) se il paziente è candidato ad un trattamento curativo , pure con clinica negativa e TC con mdc negat iva per lesioni extratoraciche.

6) VALUT~IONE MULTIDISCIPLINARE

11 core team del gruppo multidisciplina re deve essere composto come minimo dalle seguenti professionalità : chirurgo toracico , oncologo medico, radioterapista oncologo e pneumologo e radiologo (in rapporto alla stadiaz ione). La figura del palliativista si associa al core team nei casi che non accedono ai trattamenti e/o necessitano di cure simultanee.

A seconda della necessità o della disponibil ità può essere integrato dalle seguenti figu re professionali : anatomo-patologo , psicologo

e medico nucleare.

Il meeting è il momento in cui avviene la discussione multidisciplinare dei casi clinic i con l'intento di definire la diagnosi e lo stadio della malatt ia, cui segue la formulaz ione della strategia terapeutica con indicazioni precise sull 'approccio chirurgico , radioterapico , sulle terapie oncologiche sistemiche con valutazione della relativa risposta, sugli approcci riabilitativi. cure simultanee, di supporto e di follow-up, in rapporto a linee guida condivise . li team fornisce inoltre secondi pareri su richiesta di medici, o di pazienti.

Competenze gruppo : completamento diagnosi ; eventuale comp letamento stadiazione ; Definizione piano terapeut ico, Definizione

piano palliativo .

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 DI C .• 2011 pag. 29/77

Sulla base delle caratteristiche della neoplasia la VM può richiedere un approfondimento stadiativo:

1) Cerebrale in base alle indicazioni sotto riportate :

- Nei pazienti con adenocarc inoma con diametro > 3 cm, nei tumor i di Pancoast o con ade nopat ie mediast iniche anche in assenza di sintomatolog ia neurologica è necessar ia la stadiazione con MR con mdc .

- Nei pazie nti con sintomi neurologici o controin dicazione all'uso del gadolinio o della RMN va eseguita la TC con mdc .

2) Osseo :

utilizzo di scintigrafia scheletri ca total body (completa re da parte dei medici nucleari) : nei casi con sospetto clinico, soprattutto qua lora siano presenti altre sedi di metastasi e in fase di ristad iazione dopo chemioterap ia per valutare la risposta in sedi spec ifiche.

7) OPERABILE

Il paziente non è candidabile a chirurgia per due motiv i:

1. limitaz ione funz ionale su lla base di esam i preoperatori ;

2 . mancato consenso da parte del paziente ai rischi con nessi all' intervento ;

8) INTERVENTO CHIRURGICO

Raccomandazioni intervento chiru rgico

-? Esecuzione d ì esame istologico estemporaneo nei casi senza diagnosi preoperatoria se fattibile ;

7 Resezioni anato miche :

- Lobectom ie (preferibili)

- Segm entec tomi e (se paziente unfi t per lobectomi a)

- Wedge resection con margin i adeguati (se paz iente unfit per resez ione segmentar ia)

-? Linfadenectomia sistematica

7 Approccio VATS se possibile

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 D!C. 2011 ,,

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9) FOLL OW-UP CHI RU RGICO

Il follow-up chirurgico prevede l'esecuz ione di una radiografia del torace in duplice proiezione a 40 giorni dalla dimissione, quindi TAC torace e addome superiore con mdc e, a secondo del giudizio clinico, esami ematochimici a 6, 12, 18,24 mesi dall ' intervento e poi a

cadenza annua le per almeno 5 anni) .

10) RAD IOTERAP IA STERE OTASSICA

Stadio IA-B (T1 - T2a NO) i pazient i ritenuti non operabili o che rifiutano l'intervento chirurgico sono candidabili ad un trattamento radicale esclusivo con tecniche di precisione a dosi ablative (SBRT/SABR) , cioè equivalent i ad una dose biologicamente efficace uguale o super iore a 100-105Gy. In questo setting , i dati di controllo locale si attestano a valori superiori all'S0-85%. In caso di lesioni central i (S 1 cm dal mediast ino) si valuterà la fattibil ita del trattamento o una prescrizione adattata al rischio.

11) FOLLOW-U P RA DIOTERAPICO

Il follow-up prevede l'esecuz ione di una TC torace a 45-60 giorni dal termine del trattamento radioterapico stereotass ico. Nel successivo primo anno i controll i TC sono intervalla ti da 3 a 6 mesi, mentre , dal secondo anno tale esame è programmabile annualmente per almeno 4 anni . La tossicità acuta/cronica della radioterapia si può associare alla comparsa di fibrosi o di OP (polmonite organizzata) post attinica che, in alcuni casi , è da porre in diagnosi differenziale con progressione di malatt ia polmonare . La PET-TC con FDG può essere ritenuta utile in questo setting, soprattutto con quadro radiologico suggestivo o sospetto per ripresa di malattia. Inoltre, in caso di ulteriore sospetto di progressione , è auspicabile l'esecuzione di biopsie polmonari di conferma istologica . Tali metodiche potrebbero consen tire di differenz iare con maggiore accuratezza un quadro di progress ione di malattia da esiti flogistici/post-attinici .

12) RA DIOT ERA PIA o RA DIOTERAPIA + CHEMIOTERAPIA

Stadio IIA (T1-T2a N1 - T2b NO), Stadio 11B (T2b N1 - T3 NO per dimens ione o nodulo satellite) e nei pazienti non operabili o che

rifiutano intervento chi rurgico sono candidab ili a trattamento radioterap ico esclusivo se cNO. In caso di cN1 il trattamento standard è rappresentato da chemo -radioterapia concomitante. Il trattamento chemioterap ico e radioterapico sequenziale o radioterap ico

esclusivo deve essere considerato nei pazient i fragili non in grado di tollerare concom itanza .

Allegato A al Decreto n. del 2 8 OIC .• 2017 pag. 31/77

• Radioterap ia

Dosi di almeno 60Gy sulla malattia macroscopica . In caso di trattamento radiante esclusivo dosi tra 60 e 66 Gy sono considerate appropriate.

• Chemioterapia

-Carbop latino AUC2 , d1 + Paclitaxel 45-50 mg/mq, d1; q1w; per 8 cicli, concomitante a RT.

Eventualmente fatta precedere da 1 ciclo di induzione con Carboplatino AUC6,d 1 + paclitaxet 175 mg/mq, d1; q3w.

-Cisplatino 50 mg/mq d1, 8, 29, e 36; etoposide 50 mg/mq d 1-5, 29-33.

13) FOLL OW-UP

Il follow-up è da esegu irsi possibilmen te in ambito multidiscip linare, se non fosse possibile garantire la presenza di tutti i profession isti del core team come descritto in nota E>, è necessa ria la presenza almeno di un oncologo medico. Prevede l'esecuzione di una radiografia del torace in duplice prolezione a 40 giorni dalla fine dell' intervento chirurgico e/o medico, quind i TAC torace e addome superiore con mdc ed , a secondo del giudizio clinico , esami ematochimici ogni 4 mesi per il I anno, ogni 6 mesi per il 11-111 anno e poi a cadenza annuale per il IV e V anno .

Nelle richieste TC di follow up in pazienti in chemioterapia è necessario segnalare i farmaci utilizzati per una corretta diagnos i differenz iale tra tossicità da farmaci e progressione di malattia in caso di comparsa di nuove lesioni polmonari.

14) INTERVE NTO CH IRURGICO

Raccomanda zioni intervento chirurgico :

7 Esecuzione di esame istologico estemporaneo nei casi senza diagnosi preoperatoria se fattibile;

7 Resezioni anatomiche :

- Lobectomie (preferibil i)

- Segmentec tomie (se paziente unfit per lobectomia)

- Preferibilmente evitare pneumonec tomia , preferendo interventi con ricostruzion i bronco-vasco lari in centri di li i livello

7 Resezion i parietale (T3N0)

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 D\C. 2011 pag. 32/77

Se l'interessamento della parete è limitato alla pleura parietale può essere sufficiente una dissezione extrapleur ica della malattia, lasciando l'eventua le asportaz ione della parete solo se i margini di resezione risultano positivi ad un esame estemporaneo al congelatore . Nei pazient i in cui l'asportazione della parete aumenti rischi chirurgici o in quelli già sottoposti a radioterapia neoadiuvante , la dissez ione extrapleurica può essere sufficien te

La resezione en-bloc della parete è indicata se il tumore è strettamente adeso ad essa.

Le coste interessa te devono essere resecate con adeguato margine sano.

La ricostruzione protes ica della parete è indicata nei casi in cui vi possa essere una alterazione nella dinamica respiratoria o per motivi estetici.

7 Linfadenectom ia sistematica

15) TE RAPIA ADIUVANTE

Il trattamento post-operatorio è indicato in tutti i casi a meno di controindicaz ioni general i del paziente o rifiuto dello stesso. Prevede la chemioterap ia in tutti i casi, integrata dal trattamento radioterap ico in caso di: margini positivi R1-R2 (per qualsiasi stadio di pT),

interessamento parietale (T3).

16) RAD IOTERAP IA/C HEMIOTERAPIA

Chemioterapia adiuvante (qualunque istologia)

Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Vinorelbina 25-30 mg/mq, d1-8; q3w; per 4 cicli

Cisp latino 75-80 mg/mq , d1 + Gemcitabina 1000 mglmq , d1-8; q3w; per 4 cicli

Radioterapia Adiuvante:

Dosi almeno di 50Gy sono cons igliate. In caso di residui o malattia macroscop ica dosi tra 54 e 60 Gy sono considerate appropr iate.

17)

Allegato A al Decreto n. del 2 8 OIC. 2017 pag . 33/77

17) RAD IOTE RAPIA+ CH EMIOTERAP IA

Stadio I IIA (T3 N 1 - T 4 per estensione N0-1) se non candidabi li a chirurgia devono essere sottoposti a trattamento concomitante chemio-radioterapico . Il trattamento chemioterap ico e radioterapico sequenziale o radioterap ico esclusivo deve essere considerato nei pazient i fragili non in grado di tollerare concom itanza.

• Radioterapia

Dosi di almeno 60Gy sulla malattia macros copica. In caso di trattamento radiante esclusivo dosi tra 60 e 66 Gy sono considerate approp riate.

• Chemio terapia

-Carboplatino AUC2 , d1 + Paclitaxe l 45-50 mg/mq , d 1; q1w; per 8 cicli , concomitante a RT.

Eventualmente fatta precedere da 1 ciclo di induzione con Carboplatino AUC6 ,d1 + pacl itaxel 175 mg/mq, d1: q3w.

-Cisplatino 50 mg/mq d1 , 8, 29, e 36; etoposide 50 mg/mq d 1-5, 29-33 .

18) INTERVENTO CHIR URGICO

Raccomandazioni intervento chirurgico:

Resezioni anatomiche:

- Lobectomie (preferibili)

- Segmentectomie (se paziente unfit per lobectomia o patologia a moderata malignità)

- Preferibi lmente evitare pneumonectomia , preferendo interventi con ricosiruzioni bronco -vascolari in centr i di li i livello

- Linfadenectomia sistemat ica

Se l' interessamento della parete è limitato alla pleura parietale può essere sufficiente una dissezione extrapleur ica della malattia , lasciando l'eventuale asportazione della parete solo se i margini di resezione risultano positivi ad un esame este mporaneo al congelatore. Nei pazienti in cui l'asportazione della parete aumenti rischi chirurg ici o in quelli già sottoposti a radioterapia neoad iuvante . la dissezione extrapleurica può essere sufficiente .

La resezione en-bloc della parete è indicata se il tumore è strettamente adeso ad essa .


del 2 8 DJC. 2017 pag. 34/77

Le coste ìnteressate devono essere resecate con adeguato margine sano.

La ricostruzione protes ica della parete è indicata nei casi in cui vi possa essere una alterazione nella dinamica respiratoria o per motivi estetici .

19) T4 RESECABILE

Il T 4 è considerato non resecabile nei casi di infi ltrazione massiva del mediastino , infiltrazione della trachea non suscettibile di ricostruzione , infiltrazione del cuore o dei grossi vasi non suscettibil i di ricostruzione/sostituz ione , infiltrazione dell'esofago , infiltrazione delle vertebre non suscettibili di ricostruz ione/sostituzione. Sempre necessaria valutazione collegiale con chirurghi specialisti.

20) CHIRURGIA DIRETTA

Valutazione su caso individuale . In genere non indicata nei casi di sospetta infiltrazione vertebrale preferendo una terap ia neoadiuvante

pre-operatoria.

In pazient i con interessamento del corpo vertebrale (T4) candidabi li a intervento chirurgico, il trattamento chemio -radioterapico concomitante deve essere pianificato con tecniche ad intensità modulata e con dosi di prescrizione di 60-66 Gy in 30-33 frazioni. Le aree di malattia in stretta prossimità al canale midollare riceveranno una dose equivalente alla tolleranza del midollo spinale (45-50 Gy).

21) TERAPIA NEOADIUVANTE

PaclitaxelCarboplatino Gemcitab ina TCG (tripletta): Paclitaxe l (200 mg/mq), d1+ Carboplatino AUC5-6, d1 + Gemcitabina

1000 mg/mq, d1-8; q3w; per 3-4 cicli, con rivalutazione radiologica dopo 3°ciclo

Cisplatino 75-80 mg/mq , d1 + Gemcitabina 1000 mg/mq, d1-8; q3w ; per 3-4 cicli

Cisplatino 75-80 mg/mq , d1 + Vinorelbina 25-30 mg/mq , d1-8 ; q3w ; per 3-4 cic li

In pazienti non candidat i a terapia con Cisplatino : CarboplatinoAUC5-6 , d1 + Paclitaxe l 175 mg/mq , d1; q3w

In pazienti con interessamento del corpo vertebrale (T4) candidabili a intervento chirurgico , il trattamento chemio-radioterapico concomitante deve essere pianificato con tecniche ad intensità modulata e con dosi dì prescrizione di 60-66 Gy in 30-33 frazioni. Le aree di malattia in stretta prossimità al canale midolla re riceveranno una dose equivalente alla tolleranza del midollo spinale (45-50 Gy).

Allegato A al Decreto n. èiel 2 8 D!C. 2017 pag. 35/77

22) ELEGGIBILE A TRATTAMENTO -CHIRURGICO

Il paziente non è candidabile a chirurgia per progressione clinica e radiologica del la malattia alla riva lutazione TAC e PET.

la rivalutazione radio logica di stadiazione dopo terapia neoadiuvante deve prevedere. l'esecuzione della RM cerebrale con mdc per il rischio di metastasi cerebral i misconosciute non sintomatiche.

le valutazioni PET-TC sono da eseguirsi presso lo stesso Centro di Medicina Nucleare .

23) INTERV ENTO CHIRURGICO T4

Raccomandazioni intervento chirurgico :

"? Resezioni anatomiche:

- Preferibilmente evitare pneumonec tomia, preferendo interventi con ricostruzioni bronco-vascolar i in centri di Ili livello

"? linfadenectomia sistematica

"? Even tuali interventi chirurgici combinati con altri specialisti

24) FOLLOW-UP

Da eseguirsi in ambito multidisciplinare con presenza possibilmente di onco logo , chirurgo e radioterap ista. Prevede l'esecu zione di una radiografia del torace in duplice proiezione a 40 giorni dalla dimissione , quind i TAC torace e addome super iore con mdc ed , a seconda del giud izio clinico , esami ematochim ici comprendenti markers neoplastici (CEA, CYFRA 21.1, NSE in casi di tumore neuroendocrino;

pro-GRP ogni 4 mesi per i primi 2 anni e poi ogni 6 mesi fino al V anno di follow-up. L'uso dei tumorali non è comunque consigliato nel follow-up dei pazienti asin tomatici trattati con intenti curativi.

25) RADIOTERAPIA/ CHEMIOTERAPIA

Chemioterapia adiuvante (qualunque istolo gia)

Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Vinorelbina 25-30 mg/mq , d1-8; q3w; per 4 cicli

Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Gemcitabina 1000 mg/mq , d1-8 ; q3w; per 4 cicl i


Radioterapia Adiuvante:

Dosi di almeno 60Gy sulla malattia macroscopica . ln caso di trattamento radiante esclus ivo e/o sequenziale dos i tra 60 e 66 Gy

sono considerate appropriate .

26) RADIOTERAPIA e/o CT

La scelta della terapia di completamento dopo trattamento neoadiuvante dipende dal tipo di progressione avuta dal paziente .

In caso di sola progressione locale è indicato un trattamento radioterapico radicale con una dose di prescrizione di 60-66 Gy

in 30-33 frazioni .

Nei casi di progressione sistemica è indicato un trattamento sistemico tra i seguenti :

Terapia della malattia metastatìca (istologia non-squamosa) non-oncogene addicted

Prima linea di trattamento

Cisplatino 75 mg/mq , d1 + Pemetrexed 500 mg/mq , d1 ; q3w ; per 4-6 cicli

Pemetrexed mantenimento, solo se esegu iti 4 cicli di induzione(regimi con o senza pemetrexed) nei qua li la ma lattia non ha

progredito immediatamente -500 mg/mq , d 1: q3w : (allegato 6)

Bevacizumab 15mg/Kg, d1 + Carboplatino AUC 5-6 , d1 + Pacl itaxel 175-200 mg/mq, d1 : q3w ; per 4-6 cicl i

Bevac izumab 15mg /Kg , d1 + Carbo platino AUC 5-6 , d1 + Pacli taxel 80 mg/mq , d1-8- 15 ; q3w ; per 4-6 cicli

Bevacizumab 7.5-15 mg/Kg , d1 + Cisplatino 80 mg/mq, d1 + Gemcitabina 1000-1200 mg/mq , d1-8; q3w ; per 4-6 cicli

Bevadzumab (mantenimento ) 7 .5-15 mg/Kg , d1 ; q3w : fino a PD o tossicità inaccettab ile

Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Gemcitabina 1000 mg/mq, d1-8; q3w: per 4-6 cicli

Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Vino relb ina 25-30 mg/mq , d1-8 ; q3w ; per 4-6 cicli [Ca rboplatino AUC 4-6 al posto del Cìsplatino per i pazienti non cand idat i a terapia con Cisplatino]

Carboplatino AUC 5-6 , d1 + Pac litaxe l 175 mg/mq , d1; q3w ; per 4-6 cicli

Carboplatino AUC 5-6 , d1 + Pacli taxel 80 mg/mq , d1-8-15; q3w ; per 4-6 cic li

Pembrol izumab 200 mg q3w (se PDL 1 TPS 2: 50% )

Allegato A al Decreto n. del 2 8 DIC. 2011 pag. 37/77

In caso di pazienti unfit per cisplatino o carboplat ino è possibile prescrivere un trattamento monochemioterapico con docetaxel , gemcitabina, vinorelbina secondo i regimi descritt i nel seguente paragrafo

Seconda linea di trattamento

Docetaxel (trisettimanale) 75 mg/mq , d1 ; q3w ; per 4-6 cicli

Docetaxel (settimana le) 25-30 mg/mq , d 1-8-15 ; q3w ; per 4-6 cicli

Docetaxel 75 mg/m2 d1 + nintedan ib 200 mg orally twice daily days 2-21 , q3w

Pemetrexed (2° linea monoterapia) 500 mg/mq , d1: q3w ; fino a PD o tossicità inaccettabile

Gemcitabina 1000-1200 mg/mq , d1-8; q3w; per 4-6 cicli

Vinorelb ina 25-30 mg/mq. d1-8; q3w; per 4-6 cicli

Vinorelb ina per os 60-80 mg/mq, d1-8; q3w; per 4-6 cicli (il dosaggio settimanale totale è somministrabile anche suddiviso in 3 dosi: d1-3-5 e d8-10-12)

Nivolumab ev, 3 mg/kg q2w (indicato anche in terza linea)

Pembrolizumab 2 mg/kg q3w (se PDL 1 TPS ~ 1%)

Terapia della malattia metastatica (istologia non-squamosa) oncogene-addicted

Gefitlnib 250 mg/die per os; q4w ; continuativo fino a PD o tossicità inaccettabile (se mutazione attivante di EGFR)

Erlotinib 150 mg/die per os ; q4w ; continuativo fino a PD o tossicità inaccettabìle (se mutazione attivante di EGFR)

Afatinib 40 mg/die per os; q4w ; continuativo fino a PD o tossicità inaccettabile (se mutazione attivante di EGFR) (allegato 6)

Crizotin ib 250 mg x 2/die per os; q4w ; continuativo fino a PD o tossic ità inaccettabile (se riarrangiamento di ALK-EML4) (allegato 6)

Terapia della malattia metastatica (istologia squamosa)


Cisplatino 75-80 mg/mq , d1 + Gemcitabina 1000 mg/mq , d1-8 ; q3w; per 4-6 cicli

Allegato A al Decreto n. del 2 8 OIC. 20iì pag. 38/77

Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Vinorelb ina 25-30 mg/mq, d1-8 ; q3w ; per 4-6 cicli [Carbop latino AUC 4-6 al posto del Cisplat ino per i pazient i non candidati a terapia con Cisplatino]

Carboplatino AUC 5-6, d1 + Paclitaxel 175 mg/mq , d1; q3w; per 4-6 cicli

Carboplatino AUC 5-6, d1 + Pacl itaxel 80 mg/mq, d1-8-15 ; q3w ; per 4-6 cicli

Pembrolizumab 200 mg q3w (se PDL 1 TPS ~ 50%)

In caso di pazient i unfit per cisplatino o carboplat ino è possibile prescrivere un trattamento rnonochemioterapico con docetaxel ,

gemcitabina , vinorelbina secondo i regimi descritti nel seguente paragrafo


Docetaxe l (trisettirnanale) 75 mg/mq , d1; q3w; per 4-6 cicl i

Docetaxel (sett imanale) 25-30 mg/mq , d1-8-15; q3w; per 4-6 cicli

Gemci tabina 1000-1200 mg/mq , d1-8; q3w; per 4-6 cicli

Vinore1bina 25-30 mg/mq, d1-8; q3w; per4-6 cicl i

Vinorelbina per os 60-80 mg/mq, d1-8; q3w ; per 4-6 cicli (il dosaggio settimanale tota le è somministrabile anche suddiviso in

3 dosi : d1-3-5 e d8-10-12)

Nivolumab ev, 3 mg/kg q2w (allegato 6)

Pembrolizumab 2 mg/kg q3w(se PDL 1 TPS ~ 1 %)

27) N2 BULKY

Accertamento istologico su N2 da valutare per ogni singolo paz iente. Mandatar io nel caso di unica possibilità di ottenimen to di

definizione istologica.

Allegato A al Decreto n. 1 5 3 del 2 B DJC. 2011 pag. 39/77

28) N2 PLURISTAZIONE SELEZIONATO E/O MONOSTAZIONE

Valutazione per chirurgia su caso individuale per interessamento di più stazioni. Accertamento istologico su N2 da valutare per ogni singolo paziente. Mandatorio nel caso di unica possibilità di ottenimento di definiz ione istolog ica.

29) DIAGNOS I ISTOLOGICA POSITIVA PER NEOPLAS IA N2

Prefer ibilmente da ottenere mediante TBNA, riservando la mediastinoscop ia ad una eventuale rivalutazione istologica post trattamento neoadiuvante. Nei casi di interessamento mediast inico stazioni 5-6-8-9 può trovare indicazione l'approccio VATS. Possibilità derogare dall'accertamento diagnostico del N2 se la PET è particolarmente orientativa per malattia mediastinica e la diagnosi si presenta difficol tosa.

30) ELEGGIB ILE A TRATTAMENTO CH IRURG ICO

li paziente non è candidabile a chirurgia per progressione clinica e radiologica della malattia alla rivalutazione TAC e PET

La rivalutazione radiologica di stadiazione dopo terapia neoadiuvante deve prevedere l'esecuzione della RM cerebrale con mdc per il rischio di metastas i cerebra li misconosciute non sintomatiche

Le valutazion i PET sono da eseguirsi presso lo stesso Centro di Medicina Nucleare

L'intervento chirurgico è indicato qualora alle indagini radiologiche e PET risulti una risposta/stab ilità dell'N.

31) INTERVEN TO CH IRURG ICO N2

Decisione anche in base a scelta del paziente e pianificata in ambito multidisciplinare

Raccomandazioni intervento chirurgico :

~ Resezioni anatomiche :

- Preferibilmente evitare pneumonectomia, preferendo interventi con ricostruzioni bronco-vasco lari in centri dì lii livello, mandatorio in caso di interessamento linfonodale multistazione o malattia T4 (l llb)

~ Linfadenectomia sistemat ica

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 DIC. 2011

32) RADIOTERAPIA e/o CT

• Chemioterapia (se non eseguita come trattamento neoadiuvante)

Cisplatino 75-80 mg/mq , d 1 + Vinorelbi na 25-30 mg/mq, d1-8; q3w; per 4 cicli

Cisplat ino 75-80 mg/mq, d1 + Gemcitabina 1000 mg/mq, d1-8 ; q3w; per 4 cicli

• Radioterapia

pag . 40/77

- In caso di positività pN2-3 - R0 è indicatQ un trattamento radioterapico adiuvante comprenden te il moncone bronchiale , le sedi linfonodali di malattia mediastin ica e le stazioni linfonodali a maggior rischio di ricaduta per una dose di 50 Gy in 25 fraz ioni.

- In caso di positività pN2-N3 - R1 è indicato un trattamento radioterapico adiuvante con i medesimi volum i descr itti precedentemente e una dose di prescr izione fino a 54 Gy in 27 frazioni .

- In caso di positivi tà pN2-N3 - R2 è indicato un trattamento radioterapico comprendente il residuo di malattia , le sedi linfonodali di malatt ia mediastinica e le stazion i linfonoda li a maggior rischio di ricaduta e una dose di prescr izione di 60-66 Gy in 30-33 frazioni.

33) VALUTAZIONE MULTIDISCIPLINARE

Possibilità di ipotesi chirurgica dopo terapia neoadiuvante in casi selezionati , vedi nota 21-22, in rapporto all 'entità dell 'interven to

demolitivo .

34) CASI SELEZIONATI

Valutazione su base indiv iduale all 'interno del team mult idisciplinare . Possibil ità di considerare chirurgia dopo terapia neoadiuvante nei casi di skip metastasis sovraclaveari omolatera li o di resezioni labari super iori con linfonodo controlaterale asportab ile in corso di interven to in assenza di interessamento linfonodo carenale . Necessaria valutazione in centr i di lii livello.

35) OLIGOMETASTATICO

Singola loca lizzaz i.one metastas i a distanza che possa essere trattata con terapie locali per ottenere un prolungamento della

sopravvivenza .

M1 Cerebra le

Allegato A al Decreto n. del 2 8 DIC .• 2017 pag. 41/77

7 Nei pazienti con neoplasia polmonare NO, 1 resecabile e una singola metastasi cerebrale (sincrona o metacrona), in assenza di altre localizzazioni , è indicata la resezione chirurgica o il trattamento radiochirurgico della metastasi cerebrale in associazione al trattamento chirurgico della neoplasia primitiva polmonare . La radiochirurgia è una opzione terapeutica in caso di localizzazioni multiple preferibilmente fino 5 lesioni encefaliche , in pazienti con ottimo perfomance status e controllo di malattia extracranica·

M1 Surrenalica

7 Nei pazienti con neoplasia polmonare NO, 1 resecabile e una singola metastasi surrenalica (sincrona o metacrona), in assenza di altre localizzazion i, è indicata la resezione chirurgica della metastasi surrenalica in assòciazione al tumore primitivo . In caso di inoperabilita o in pazienti che rifiutano procedure invasive la radioterapia stereotassica è una opzione . se tecnicamente effettuabile .••

Nodulo polmonare controlaterale

7 Nei pazienti con NSCLC e una localizzazione polmonare contro laterale , in assenza di metastasi mediastiniche (linfonodali) o a distanza , è indicata l'asportazione di entrambe le lesion i, purchè il paziente abbia una adeguata riserva polmonare. In caso di inoperabilita o in pazienti che rifiutano procedure invasive la radioterapia stereotassica è una opzione, se tecnicamente effettuabile""'

*Chang et al Lancet Onco/ 2009 , 10:1037-44 ; Yamamoto et al, Lancet Onco/ 2014 , 15:387-95 ; Alongi et al Lancet Onco/ 2014 , 15(7).e246 -7; Kocher et al, JCO 2011; 29:134-41

w*Corbjnetal , JCO 2013 , 31 (11):13 84-90;Alongiet al . Oncologist . 2012; 17(8):1100 -7; Gomezet al. LancetOncol . 2016Dec ; 17(12) :1672-1682.

36) TERAPIA NEOADIUVANTE IN MALATTIA OUGOMENTASTAT ICA

Il trattamento sis temico ad intento citoriduttivo nella malatt ia oligometastatica prevede la somministrazione di un regime chemioterapico a scelta tra quelli della nota 21 e quell i della nota 37, con rivalutazione radiologica dopo 3-4 cicli e discussione multidisciplinare per la indicazione chirurgica in base alla risposta ottenuta .

37) INTERVENTO CH IRURGICO

Raccomandazion i intervento chirurg ico:

- Resezioni anatomiche :

- Lobectomie (preferibili)


- Segmentectomie (se paziente unfi t per lobectomia o patolog ia a moderata malignità )

- Preferibilmente evitare pneumonectomia , preferendo interventi con ricostruzion i bronco-vascolari in centri di li i livello

- Linfadenectomia sistematica (deve includere a destra almeno stazion i 2R , 4R, 7, 8, 9 e le stazioni ilari ; a sinist ra almeno 5,6,7,8 ,9 e le ilari )

- Nei casi di interessamento parietale : se l' interessamento della parete è limitato alla pleura parietale può esse.re sufficiente una dissezione extrap leurica della malatt ia, lasciando l'eventuale asportazione della parete solo se i margini di resez ione risultano positivi ad un esame estemporaneo al conge latore . Nei pazienti in cui l'asportazione della parete aument i rischi chirurgici o in quelli già sottopost i a radioterap ia neoadiuvante , la dissezione extrapleur ica può essere suffic iente

La resezione en-bloc della parete è indicata se il tumore è strettamente adeso ad essa.

Le coste interessate devono essere resecate con adeguato margine sano .

La ricos truzione protesica della parete è indicata nei casi in cui vi possa essere una alterazione nella dinamica respirator ia o per motivi

estet ici

- Col laborazione con altr i chirurgh i special isti (neuroch irurghi, chirurghi general i) o radioterapisti per il trattamento della lesione

metasta tica .

38) CHEMIOTERAP IA

Terapia de/la malattia metastatica (istologia non-sauamosa) non-oncogene addicted

Prima linea di trattamen to

Cisplat ino 75 mg/mq, d1 + Pemetrexed 500 mg/mq , d1; q3w ; per 4-6 cicli

Pemetrexed mantenimento , solo se esegu iti 4 cic li di induzione(reg imi con o senza pemetrexed) nei quali la malattia non ha

progredito immedia tamente -500 mg/mq , d1; q3w ; (allegato 6)

Bevacizumab 15mg/Kg, d1 + Carbop latino AUC 5-6, d1 + Paclitaxe l 175-200 mg/mq , d1 ; q3w ; per 4-6 cicli

Bevacizumab 15mg/Kg , d1 + Carboplatino AUC 5-6, d1 + Paclitaxel 80 mg/mq , d1-8-15; q3w ; per 4-6 cicli

Bevac izurnab 7.5-15 mg/Kg, d1 + Cisplatino 80 mg/mq , d1 + Gemcitab ina 1000-1200 mg/mq, d1-8 ; q3w ; per 4-6 cic li

Bevacizumab (manten imento ) 7.5-15 mg/Kg , d1; q3w ; fino a PD o tossicità inaccettab ile

Allegato A al Decreto n. 15 J del 2 8 DIC. 2017

- Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Gemcitabina 1000 mg/mq, d1-8; q3w; per 4-6 ciel.i

Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Vinorelbina 25-30 mg/mq, d1-8; q3w ; per 4-6 cicli [Carbop latìno AUC 4-6 al posto del Cisplatino per i pazienti non candidati a terapia con Cisplatino]

- CarboplatinoAUC 5-6, d1 + Paclitaxel 175 mg/mq, d1; q3w; per4-6 cicli

- Carboplatino AUC 5-6. d1 + Paclitaxel 80 mg/mq, d1-8-15 ; q3w; per 4-6 cicli

Pembrolizumab 200 mg q3w (se PDL 1 TPS ~ 50%)

pag. 43/77

In caso di pazienti unfit per cisplatino o carboplatino è possibile prescrivere un trattamento monochemioterap ico con doce taxel, gemcitabina, vinorelbina secondo i regimi descritti ne l seguente paragrafo

Seconda linèa di trattamento

Docetaxel (trisettiman ale) 75 mg/m q, d 1; q3w; per 4-6 cicli

Docetaxel (setti mana le) 25-30 mg/mq, d1-8-15; q3w; per 4-6 cicli

Docetaxel 75 mg/m2 d1+ ninted anib nintedanib 200 mg orally twice daily days 2-21, q3w

Pemetrexed (2° linea monoterapia) 500 mg/mq , d1; q3w; fino a PD o tossicità inaccettabile

Gemcitabina 1000-1200 mg/mq, d1-8; q3w; per 4-6 cicli

- Vinorelbina 25-30 mg/mq, d1-8; q3w; per 4-6 cicli

- Vinorelbina per os 60-80 mg/mq, d1-8; q3w; per 4-6 cicli (il dosaggio settimanale totale è somministrabile anche sudd iviso in 3 dosi : d1-3-5 e d8-10-12)

Nivolumab ev, 3 mg/kg q2w (indicato anche in terza linea)

Pembrolizumab 2 mg/kg q3w(se PDL 1 TPS ~ 1%)

Terapia della malattia metastatica {istologia non-squamosa) oncogene-addicted

- Gefitinib 250 mg/die per os; q4w ; continuativo fino a PD o tossicità inaccettab ile (se mutazione attivante di EGFR)

Erlotinib 150 mg/die per os; q4w ; continuativo fino a PD o tossicità inaccettab ile (se mutazione attivante di EGFR)

- Afatinib 40 mg/die per os; q4w ; continuativo fino a PD o tossicità inaccettabile (se mutazione attivante di EGFR) (allegato 6)


Crizotinib 250 mg x 2/die per os; q4w ; continuat ivo fino a PD o tossic ità inaccettabile (se riarrangiamento di ALK-EML4) (allegato 6)

Terapia della malattia metastatica /istologia squamosa)


Cisplatino 75-80 mg/mq , d1 + Gemcitabina 1000 mg/mq , d1-8 ; q3w ; per 4-6 cicli

Cisplatino 75-80 mg/mq, d1 + Vinorelb ina 25-30 mg/mq, d 1-8; q3w; per 4-6 cicli [Carboplatino AUC 4-6 al posto del Cisplatino per i pazienti non candidati a terapia con Cisplatino]

Carboplatino AUC 5-6, d1 + Paclitaxel 175 mg/mq , d1; q3w ; per 4-6 cicli

Carboplat ino AUC 5-6, d1 + Paclitaxe l 80 mg/mq , d1-8- 15; q3w ; per 4-6 cicli

Pembrolizumab 200 mg q3w (se POL 1 TPS .!: 50%)

In caso di pazient i unfit per cisplatino o carboplat ino è possibile prescrivere un trattamento monochemioterapico con docetaxel , gemcitabina , vinorelbina secondo i regimi descritt i nel seguente paragrafo


Docetaxel (trisett imanale) 75 mg/mq , d 1; q3w ; per 4-6 cicli

Docetaxe l (settima nale ) 25-30 mg/mq , d1-8-15 ; q3w; per 4-6 cicli

Gemcitabina 1000-1200 mg/mq, d1-8; q3w ; per 4-6 cicli

-Vinorelbina 25-30 mg/mq , d1-8; q3w; per 4-6 cicli

Vinore lbina per os 60-80 mg/mq, d1-8; q3w ; per 4-6 cicli {il dosaggio settimanale totale è somminis trabile anche suddiviso in

3 dosi : d1-3-5 e d8-10-12)

Nivolumab ev, 3 mg/kg q2w (allega to 6)

Pembrolizumab 2 mg/kg q3w(se PDL 1 TPS .!: 1%)

Allegato A al Decreto n. 1 5 3 -........ ·del 2 S D IC. 2017 pag. 45/77

39) CURE SIMULTANEE

Le Cure Simultanee , sono una modalità di assistenza che consente di associare le cure palliative alle terapie antitumorali . con l'integrazione degli operatori dell'UO di cure palliat ive e del medico di medicina generale, all'equ ipe specialistica che ha in cura il malato con cancro del polmone.

Devono essere attuate quando il malato presenta, nel corso del programma di cura, una condizione di sofferenza correlata a sintomi non controllati oppure a bisogni assistenziali che influenzano l'efficace realizzazione del percorso di cura stesso. L'obiettivo è di migliorare la sopravvivenza e la qualità della vita del malato con la precoce associazione delle cure palliative

I criteri per avviare i malati ad un programma di cure simu ltanee sono :

- Malattia avanzata, non terminale ;

- Terapie antitumorali in corso ; Necessità di ricevere cure continuative anche domiciliar i;- Presenza di segni e sintomi , come ad esempio:

• dispnea

• dolore

• sanguinamento

• problemi nutrizionali

• distress psicologico

In presenza di sintomi non controllati ed evidenza di problemi assistenziali , le cure palliative simultanee sono raccomandate in tutti i malati che presentano malattia avanzata e non guaribile. In questi malati, l'introduzione precoce delle cure simultanee, accanto ad una migliore gestione dei sintomi con miglioramento della qualità di vita, permette di fa.cii/tare il successivo accesso alle cure palliative esclusive per la gestione della terminalità.

Le cure simultanee vengono attivate con:

• contatto diretto del/'UO cure palliative ;

• attivazione del percorso assistenziale tramite la Centrale Operativa Territoriale (COT) dell'ULSS ove il malato è domiciliato .

Queste modalità di att ivazione , si applicano anche quando emerge l'indicazione all'attivazione delle cure palliative esclusive per i malati giudicati con malattia terminale dai medici special isti responsabili del programma di cura, in presenza di :

Allegato A al Decreto n. 15 3 """'i

':del 2 8 DIC. 2017 pag . 46/77

• esaurimento , assenza o evidenza clinico-strumenta le della inutilità delle terapie attive oncologiche per la cura del tumore, o rifiuto da parte del malato ad eseguire cure ;

• presenza di un quadro clinico che comporta limitazioni dell'autonomia con Indice di Karnofsky < 50:

• condizione clinica e/o diffusione di malattia compatibile con sopravvivenza < a 3 mesi.

40) TUMORE DI PANCOAST

Tumore polmonare che origina a livello dell 'apice dei lobi superiori e che coinvofge le strutture della volta della parete toracica a livello della I costa o superiormente . Spesso , ma non necessa riamente , interessa il plesso brachiale , i vasi succlavi o la colonna vertebrale. Può essere classificato come T3 (e quindi Stadio 2) se interessa le radici spinali di T 1 o T2 o la prima costa, T4 (e quindi Stadio 3) se interessa le radici spinali di C8 o superiori , i vasi succlav i o le vertebre .

41) TERA PIA NEOADIUVANTE

È indicata la terapia neoadiuvante solo nei pazienti resecabili.

Chemio -radioterapia concomitante (qualunque istologia)

- Carboplatino AUC2 , d1 + Paclitaxel 45-50 mg/mq, o docetaxel 25-30 mg/mq d1 ; q1w; per 8 cicli , concomìtante a RT. Eventualmente fatta precedere da 1 ciclo di induzione con Carboplatino AUC5-6 , d1 + paclitaxel 175 mg/mq o docetaxel 75 mg/mq d1; q3w .

- Cisplatino 50 mg/mq d1, 8, 29, e 36; etoposi de 50 mg/mq d 1-5, 29-33 concomitante a RT.

42) FOLLOW UP ONCOLOGICO

Il follow-up oncologico del la malattia metastatica in corso di chemiote rapia prevede una rivalutazione radiologica (con la medesima indagine diagnostica scelta al basale) ogni 3-4 cicli di terapia sistemica .

Una volta concluso il programma di terapia sistemica il follow-up prevede visita oncologica , diagnostica radiologica ed eventuali esami

ematochimici a discrezione dell'oncologo ogni 2-3 mesi.

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 O\C. 2011 pag. 47/77

ALLEGATO


ALLEGATO 1

2 8 OIC. 2017

SCHEDA ~\CCOL T,, D,, TI BIOPSIE BRO:SCIIJALlt'TR.'\:SSBRO:-.CIHAL I E CITOLOGIE PER SOSPETTE

PATOLOGIE :--EOPLASTICIIE POD1OSARI

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ESPOSl:UOSE PROFtSSlO1' ,ù.E :

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FAMILIARJT,\ PÈR NEOPLASIE :

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E\'E.>,'TlJALI ESA~ll ISTOLOGICI t .\JOU :COLAJU PRECEDENTI: .~11,gor, v ripcrrtV< :I r'tf t:no. st· çil.fp<n:1bfl1:: s~ rtff~rw 11c>1: d:spominle ~·.tr.dJìc-at·,: :J t,pu d1 1=<t>pl0.>:t:.

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pag. 48/77

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 a mc. 2n11 pag. 49/77

ALLEGATO 2

I frustoli bioptici ottenuti da esame broncoscopico o con ago biopsia TAC guidata vanno descr itti macroscopicamente (numero e dimensioni} , inclusi in paraffina , sezionati al microtomo (evitando di effettuare sezioni seriate o di perdere sezioni durante il taglio) e colorati con e.matossilina eosina.

La classificazione istopatologica raccomanda ta è quella della WHO 2015, formulata da un comitato di esperti internazionali che vede coinvolti insieme ai patologi, specialistiafferenti alle varie discip line dedicate allo studio e alla cura del cancro del polmone (WHO classification of tumours of the Lung, Pleura , Thymus , and Heart, 2015). Negli ultimi anni la terapia e la precisa definizione istologica dei carcinomi del polmone non a piccole cellule (NSCLC, non small celllungcancer) è divenuta critica per le nuove terapie istotiporelate. La diagnosi si fonda su un'attenta valutazione 1) dei criteri morfologici convenzionali sui preparati colorati con ematossilina eosina e 2) del le caratter istiche immunoistochimiche che andrebbero applicate sempre quando a) vi è adeguatezza di campionamento b) nelle forme scarsamente differenziate .

I criteri morfologici si basano sulla presenza di cheratinizzazione e ponti intercellulari nel carcinoma squamoceHulare,di architettura ghiandolare (sotto forma di acini , papille , micro papille , o mucina citoplasmatica} nell'adenocarcinoma e di crescita organoide nelle neoplasie neuroendocrine. I gradi di differenziazione della neoplasia squamocellulare(G 1: ben differenziato; G2: moderatamente differenziato; G3: scarsamente differenziato) i pattern di crescita (lepidico, acinare, papillare,micro papillare, mucinoso) della neoplasia adenocarcinomatosa ; i criteri morfologici distintivi delle neoplasie neuroendocrine benigne o a basso grado di malignità

(mitosi e necrosi puntata) vanno sempre riportali nella descrizione del campione chirurgico (vedi Allegato 5).La distinzione , tuttavia, basata unicamente su questi criteri può risultare difficoltosa nelle forme poco differenziate dove questi aspetti possono essere abortivi o foca li. Questa difficoltà è particolarmenteamp lificatane lle piccole biopsie o nel materiale citologico dove la focale eviçjenza della differenziazione morfologica può non essere visibile a causa della scarsa rappresentatività cellulare o per artefatti tecnici (es: distorsione architetturale da pinzamento). Poiché circa il 70% dei NSCLC al primo rilievo diagnostico sono già ad uno stadio avanzato, non trattabili chirurgicamente, l'unico materia le diagnostic o è rappresentato dai prelievi bioptici nei quali il patologo deve cercare di giungere ad una precisa definizione istologica per un appropriato trattamento terapeutico . L'applicazione dell' immunoistochimica ha sicuramente incrementato l'accuratezza e riproducibi lità e minimizzato il rate dei NSCLC NAS (non altrimenti specificato) .

La caratte rizzazione immunoistochimica prevede l'applicazione di un pane! di minima di anticorpi : TIF1 (clone 8G7G3/1 , più specifico) e P63. Nelle neoplasie neuroendocrinelacromogranina , sinaptofisina e CD56 sono i migliori marcatori neuroendocrini. Tali marcatori vanno utilizzati solo se la neoplasia presenta un pattern di crescita neuroendocrino. In alcune biopsie con marcate alterazioni artefattuali (da pinzamento, necrosi etc) può essere utile l'applicaz.ione dell'anticorpo MIB1 rivolto verso l'antigene nucleare

Allegato A al Decreto n. --,

J

iiel 2 8 OlC. 2017 pag. 50/77

Ki67 che presente nelle neoplasie neuroendocr ìne ad elevato grado di malignità (carcinoma a piccole cellule) un elevato indice proliferativo .Per quanto concerne i due markers più utilizzati nella caratterizzazione del NSCLC bisogna comunque ricordare che: a) la coespressione di TIF1 e P63 nelle stesse cellule tumorali va interpretato una neoplasia con profilo adenocarcinomatoso b) l'esp ressione dei due markers in due popolazion i cellular i differenti nello stessò tumore suggerisce invece una forma neoplastica tipo adenosquamoso. Esistono comunque immunofeno tipi anomali (es. adenocarcinoma negativo per TTF1 e positivi per P63 o forme negative per entrambi i markers). In queste circostanze è necessario: a) una attenta correlazione clinico-patologica (analitica lettura della scheda dati clinici , Allegato 1 e valutaz ione MTD) , b) applicazione di altri markers quali P40 (marcatore più specifico per l'istot ipo squamo cellulare), di napsina (marcatore positivo nell'istotipo adenocarcinoma con un range dal 58% al 91% (Ordònez 2012) nelle forme adenocarcinomatose , mai positivo in forme squamocellulari) e di alcune citocheratine quali CK 5/6 (più frequentemente espresse nelle forme squamocellular i) . In caso di esiguità di materiale le forme negative per entramb i i markers (TTF1 e P63) vanno diagnosticate come neoplasie a favore della forma adenocarcinomatosa se esistono controlli interni che documentano l'efficienza della reazione di immunoistochimica (ad es. P63 è positivo nelle cellule basali della pàrete bronchiale) e dopo aver escluso eventuali forme metastat iche. Un semplice algoritmo come riportato nella tabella 1 può essere di aiuto per una corretta interpretazioni di forme morfo logiche di difficile interpreta zione

Le forme che non risultano caratterizzabili con gli anticorpi immuno istochìmici sopra-riportat i vengono diagnosticate come NSCLC

NAS.

Le indagini di immunoistochimica possono essere applicati anche sui campioni citologici (bronco aspirati , bronco lavaggi e TBNA) . Di grande utilità è l'a llestimento di cito-inclus i (cell-block) previa fissazione in formalina del campione citologico.

Per quanto concerne il prelievo effettuato mediante EBUS-TBNA , dove possibile , è raccomandabile porre parte del materiale aspirato in formalina per facilitare l' inclusione in paraffina . Nonostante non vi sia sufficiente evidenza che una lettura citologica in sede (ROSE) possa migliorare la qualità e la quantità de campionamento ai fini diagnostici , tale procedura può essere raccomandata per ridurre il numero dei campionamenti e le sedi campionate , riducendo così la complessità dell 'esame endoscopico e le complicanze (Guideline

for the Acquisition and Preparation of Convetional and Endobronchia/UltrasoundGuidedtransbronchia/NeedleAspirationSpecimens

for the Oiagnosis and MolecularTesting of Patients with knownSuspectedLungCancer . Respiration 2014)


Tabella 1 A lgoritmo nelle neop lasie NSCL mediante la valutazione immunoistochimica dei markers utilizzati di routine.

Markers Interpretazione TTF1/Napsina P63 P40CK5-6 +(diffuso) - . - NSCLC in favore di

adenocarcinoma +(diffuso/ + {focale/diffuso) . - NSCLC in favore di focale) adenocarcinoma +(diffuso/ + (focale/diffuso) + - NSCLC in favore di focale) (focale) adenocarcinoma +(diffuso/ - - + (focale) NSCLC in favore di focale) adenocarcinoma - Uno dei markers diffusamente positiv i NSCLC in favore di

squamocellulare - - - - NSCLC possibi le

adenocarcinoma • - - - - NSCLC NOS ..

*Quando i controlli interni reagiscono appropriatamente e le informazioni cliniche non suggeriscono una forma metastatica o una forma tumorale inusuale;•• In assenza di controll i di immunoistochimica.

In sintesi il referto istologico/citologico deve riportare:

• Una breve descrizione dei caratter i isto/citologici che consentono la definizione della neoplasia (SCLC vs NSCLC e nelle forme NSCLC caratterizzaz ione della forma squamocellulare vs adenocarcinomatosa)

• Elencazione degli anticorpi utilizzat i

• Diagnos i conclusiva

• Eventuale referto aggiuntivo inerente la caratterizzazione molecolare


Valutazione immunoistochimica di possibili target terapeutici

ALK : L'espress ione della prote ina ALK potrebbe rappresenta re un potenz iale marcatore di avvenu to riarrangiamento del gene e/o di risposta agli inibitori di ALK . Il riarrangiamento dell'oncogene ALK con l'oncogene ELM4 sul braccio corto del cromosoma 2, attiva una spec ifica tiros inkinas i coinvolta nei processi di proliferazione e sopravv ivenza cellulare , presente nel 5-8% degli adenocarcinom i polmonari Sono ogg i in commerc io tre anticorpi monoclona li anti-ALK, il clone 5A4 (Leica/Novocas tra, e pr.e-diluito Abcam) , il clone ALK1 (Dako) e il clone D5F3 (Cell Signalling Technology). I risul tati ottenuti da studi comparativi con la metodica FISH dimostrano una buona effic ienza e sens ibilità della applicaz ione dell ' immuno istochimica. L'indagine molecolare FISH va attua ta solo nei camp ioni con espress ione esigua o modesta , seguendo l'agoritmo della fig iura1 si ottiene un notevole risparm io sia in termini di costo che tempi (FISH attuata solo in casi con esigua o modes ta espressio ne di ALK) .

Figura 1

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Tratta da Gelsomino F et a l JThoracDis 2015;7(3):220-223

Allegato A al Decreto n. 2 8 DIC. 2017 pag. 53/77

EGF R: esistono in commercio almeno 3 differenti anticorpi per EGFR. Il più specifico è quello rivolto alla valutazione delle mutazìoni presenti negli esoni 19 e 21. Purtuttavia l'ut ilizzo di questi anticorpi consente la valutazione solo di questi due targets . Secondo le recenti linee guida AIOM/SIAPEC la valutazione di EGFR viene attuata medìante l'applicazione di tecniche molecolari (allegato 4).

PD-L 1:

PD-L 1 è una proteina transmembrana in grado di downregolare le risposte immunitarie mediante il legame ai suoi due recettori inibitori P0-1 e 87.1. Questo legame comporta l'inibizione dell'attivazione dei linfociti Te la produzione di citochine. L'espressione di PD-L 1 è stata osservata recentemente non solo in cellule immunitarie ma anche in quelle tumorali , dove la sua espressione aberrante impedisce la naturale immunità antitumorale con conseguente evas ione dal sistema immunitar io da parte del tumore . L'interruzione delpathway PD-L 1/PD-1 rappresenta quindi una strategia interessante per rinvigorire l'immunità dei linfociti T tumore-specifici.

Sono oggi in commercio diversic loni per l'anticorpo anti PD-L 1 prodotti da diverse ditte valevoli per terapia mirata sia di prima che di seconda linea.

Quelli che hanno una maggiore sensibilità relative agli attuali bersagl i terapeutici sono riportat i nella tabel la sotto :

TABEL LA 1

NOME PRODO TTO CLONE DITTA

PD-L1 IHC 22C3 DAKO

VENTANA PD-L 1 (RABB IT MONOCLONAL PRIMAAY SP263 ROCHE

ANTIBOOY)

PD-L 1 rabbit monoclonal antibody E1L3N CELL SIGNALING

TECHNOLOGY


La valutazione immunoistoch imica dovrà essere riportata nel referto mediante il "TumorProportion Score (TPS)" come da tabella sotto :

TABELLA2

NESSUNA BASSA ESPRESSIONE ESPRESSIONE ESPRESSIONE ALTA

ESPRESSIONE PD- TPS < 1% TPS 1%-49 % TPS ~ 50% L1 PREVALENZA (n) 43 .0% (433) 34.2% (344) 22.8% (230)

Allegato A al Decreto n. )

del 2 8 UIC. 2617 pag. 55/77

ALLEGATO 3

In pazienti con malattia avanzata è fortemente raccomandato di proseguire con una caratterizzazione molecolare nelle forme di adenocarcinoma, nelle forme di neoplasia NSCLC a favore di adenosquamoso e di NSCL NOS (come indicato nel sottostante algoritmo proposto dalle società internazionali americana ed europea per lo studio dell'adenocarcinoma polmonare Travis et al J Thorac Onco! 2011 ).

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del 2 8 DlC. 2017 pag. 56/77

ALLEGATO 4

La diagnostica molecolare ha assunto un ruolo fondamentale nella caratterizzazione dei processi patologici , permettendo di effettuare una diagnos i più accurata e adeguata agli sviluppi clinici attua li. Ciò risulta utile per un corretto inquadramento del paz iente ai fini della prognos i e del trattamento , in partico lare con farmac i di nuova generaz ione per terapie personalizzate .

I frustoli bioptici o i campioni chirurg ici sui qua li è stata effettuata la diagnosi di adenocarcinoma del polmone (secondo indicazioni degli Allegati 2 e 5) devono essere processati mediante tecnologie molecolar i in laborator i di patologia molecolare diagnostica allesii ti secondo determinate linee guida .

Recentemente (Maggio 2016) il gruppo italiano di Patologia Molecolare e Medicina Predittiva (PMMP) ha formulato alcune raccomandazioni su " li laboratorio di patologia molecolare diagnostica in anatomia patologica" , sottolineando che l'allestimento e il corretto funzionamento di un laboratorio di diagnos tica molecolare nell'ambito di una anatomia patologica richiede ampi spazi dedicaii , strumentazione al passo con le innovazioni tecnologiche , personale con competenze specifiche nell'ambito di patologia molecolare (medico , biologo molecolare e tecnico laureato ). Tali laboratori devono avere una Cert ificazione secondo la norma europea ISO 15189 o perlomeno secondo la norma italiana ISO 9001 .

A) STR UTIURA DEL LABORATORIO I laborator i dedicati all 'analisi deg li acidi nucleici prevedono l'amplificazione di framment i di DNA mediante PCR e la natura esponenzia le

delle reazion i di -amplificazione del DNA pone seri rischi di contaminazione le cui conseguenze possono essere grav i. Pertanto , la distribuzione degl i ambienti nel laboratorio deve tenere conto di quattro attività distinte : 1. Preparazione dei reagenti e loro conservaz ione 2. Preparazione dei campioni e estrazione degl i acid i nucle ici 3. Amplificazione mediante PCR 4. Ana lisi dei prodotti di amplificazione.

Una separazione dei percorsi e/o degli ambienti durante lo svolgimento di queste attività è essenziale per ridurre al minimo il rischio di due tipi di cross-contam inazione ' e contaminazione da riporto1 .

Sono dunque da prevedere aree separate per le diverse fasi dell'indagine , con strumenti e consumabili (pipette, puntali , piastre ,

provette etc.) dedicati per i seguenti spaz i (Schema 1 ):

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 DIC. 2017 pag . 57/77

- Area 1 ("No template "): deve rimanere sempre libera da acidi nucleici e amplificati dedicata alla preparazione e stoccaggio dei reagenti. Se possibile questa area dovrebbe avere una venti lazione a pressione leggermente posit iva, per prevenire contaminazione da materiale e acidi nucleici estranei ambientali.

-Area 2: destinata al trattamento pre-analitico dei campion i, dove il materiale da analizzare viene processato, gli acidi nucleici estratti e conservat i.

-Area 3: dedicata alle reazioni di amplificazione . comprendente strumenti quali dispositivi per elettrofores i, termociclator i, piattaforme di sequenziamento, di real-time PCR o per expression profiling. È preferibile avere almeno una stanza dedicata per gli strumenti: la stanza deve essere ben areata o a temperatura controllata, gli strumenti non troppo rawicinati (per evitare il surriscaldamento) e collegati a un gruppo elettrico di continuità . Se possibile dovrebbe avere una ventilazione a pressione leggermente negativa , per prevenìre la disseminazione ambientale di amplificati areosolizzati. É comunque essenziale che nessun oggetto o reagente passi da quest'area alle aree 1 e 2.

8) FASI DEL PROCESSO Le prìncipali fasi di questo processo sono le seguenti :

1) fase preanalitica ; 2) fase analitica; 3} stesura di un referto ; 4} archiviazione in biobanca .

1) Fase pre-a nalit ica Questa fase si suddivide in 5 aspetti fondamentali :

• Richiesta dell'esame molecolare • valutazione dell'adeguatezza del materia le • micro dissezione dell'area neoplastica • estrazione del DNA • valutazione di qualità e quantità di DNA

Allegato A al Decreto n. 15 3 -.~

Bel 2 8 DIC. 2017 pag. 58/77

RICHIESTA FORMALE DELL'ESAME MOLECOLARE L'esame molecolare viene immediatamente portato avanti in caso di diagnos i di adenocarcinoma del polmone o tumore non altrimenti specificato• . La richiesta formale dell'esame può essere effettuata da uno specialista del team multidisciplinare (oncologo, chirurgo, anatomopatologo) che dovrà però essere valutata dall 'oncologo per l'indicazione alla terapia . La multidiscipl inarietà dell'approccio al paziente oncolog ico consente l'esecuzione rapida delle indagìni molecola ri.

La richiesta deve contenere: - informazioni cliniche - referto anatomo-pato logico - informa zioni su pregresse terapie med iche

• Nel caso di pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per la precedente diagnosi bioptica di adenocarcinoma del polmone o tumore non altrimenti speci ficato , nei quali è già stata effettuata l'analis i molecolare . l' indagine può essere ripetuta solamente in determinate situazion i:

1) Indagine precedente NEGATIVA ma - % di cellule tumorali <50 oppure - terapia neoadiuvante oppure - tipologia tissutale differen te (ad es . TBNA e successiva resezione chirurgica del polmone) oppure - non valutab ilità di un gene o di un esone

2) Metastasi

3) Indagine precedente POSITIVA ma mancata risposta alla terapia

VALUTAZIONE ADEGUATEZZA DEL MATERIALE Questa fase è riservata all'anatomo-patologo con esperienza nell'ambito della patologia molecolare , che deve stab ilire la percentuale di cellule tumorali , l'eventuale presenza di necrosi e se il materiale presente nel blocchetto di paraffina possa essere sufficiente

all 'esecuzione dei test molecolari.


La percentuale di cellule neoplastiche è un'informazione fondamentale in quanto deve essere conforme alla sensib ilità della tecnica utilizzata (vedere "Fase analitica " e "Algoritmo del nostro Centro").

DISSEZIONE DELL'AREA NEOPLASTICA (MACRO E MICRO) Prima dell estrazione del DNA, l'anatomopato logo deve valutare le caratteristiche del tessuto in esame ai fini di una eventuale macrodissezione e, nel caso questa si rendesse necessaria , selezionare le aree del campione più ricche di cellule tumoral i. La macrodisse zione viene eseguita su sezioni di tessuto paraffinato dello spessore di 10 micron montate su vetrino portaoggetto. La raccolta delle sezioni su vetrino si effettua in acqua distillata priva di gelatina in recipienti monouso (capsula Petri, becker) per evitare

inquinamenti. Quindi le sezioni vengono fatte essiccare sul vetrino a temperatura ambiente e sottoposte a macrodissezìone manuale mediante la lama di un bisturi. Il tessuto dissezionato viene raccolto in un tubo Eppendorf, deparaffinato in appropriato solvente, lavato in alcool e disidratato prima di iniziare l'estrazione del DNA. Nel caso di piccole biopsie potrebbe rendersi necessaria la microdissezione laser.

ESTRAZIONE DEL DNA li metodo di estrazione deve essere molto affidabile e deve generare quanto più DNA possibile dal campione in esame. Per l'estrazione e la purificazione del DNA da tessuto paraffinato sono oggi disponibili vari kit commerciali , in genere basati sul principio della cromatogra fia, che hanno il vantaggio di accorciare notevolmente i tempi tecnici rispetto alla metodica classica basata sull'estrazione

in fenolo-cloroformio , di standardizzare e garantire l'attendib ilità delle procedure (marcatura CE-IVD). Nel nostro Centro viene utilizzato il kit QIAamp DNA FFPE Tissue Kit (Qiagen).

VALUTAZIONE DELLA QUALITA E QUANTITA DEL DNA La valutazione della qualità e quantità del DNA purificato deve essere eseguita mediante - quantificazione del l'assorbanza a varie lunghezze d'onda per una valutazione globale del contenuto in nucleotid i della sospensione in esame nonché della presenza di contaminati chimici; - PCR multiplex che consente di valutare l'integrità del DNA e fornire specifiche indicazion i sull amplificabilità del campione. Nel nostro Centro viene utilizzato il "Qualitat ive Multiplex PCR Assay" della Sigma-Aldrich (http://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/ articles/life-science- innovations/qua litative-multiplex.html) .

2) fase analitica Le indagini molecolar i hanno lo scopo di identificare alterazion i per una migliore definizione diagnost ica, prognost ica e scelta

Allegato A al Decreto n. 1 5 3 del 2 8 DIC. 201ì pag. 60/77

terapeutica , sulla base della dispon ibilità di farmac i diretti contro specifiche varianti mutaziona li o alte razioni molecolari ( actionable mutations"). La scelta del metodo analitico dipende da differenti fattori :

- analisi mirata od estesa ~ nella diagnostica di routine vengono utilizzati metodi che consentano di focalizzarsi su determinati esoni o loci sede di mutazioni rilevanti per la sensibilità o la resistenza alle terapie . Tuttavia sono disponibili in alcuni Centri , cosi come nel nostro , metodo logie che analizzano tutti gli esoni, sebbene allo stato attuale prive di rilievo clinico .

- Saggi predeterminat i o indeterminati~ i saggi predeterm inati riconoscono a priori solo le mutazion i più frequenti (come ad esempio i kit basati su real time PCR , pirosequenziamento o spettrometria di massa). I metodi di sequenziamento indeterm inato (sequenziamento diretto o sequenz iamento NGS) sono in grado di identificare tutte le possibil i varianti , anche le più rare. Il sequenziamento diretto secondo Sanger , resta ancora il gold standard metodologico per la conferma di varianti rare o mutazion i complesse.

- Sensibilità: La sensibilità dei metodi - espressa come percentuale di allele mutato nel campione - è crescente a partire dal sequenziamento diretto (20-30% ), pirosequenz iamento , spettrometria di massa , e sequenziamento NGS (tutti circa 5%) fino all 1% del la real time PCR. La scelta dipende dall 'arricch imento in cellu le neoplastiche del camp ione. Poiché i test più sens ibili sono anche i più costos i sarebbe auspicabile avere a disposiz ione in ogni laborator io un metodo sensibile per i campioni poco arricch iti (biopsie , citologia) e uno meno sensibile per quelli più arricchit i (pezzi chirurgici). Sul DNA estratto da tessuti o campion i citologici , non è consigliabile utilizzare metodi e.on sensibilità inferiore all'1% . L'esame delle biopsie liquide , recentemente introdotte. in diagnostica , richiede strumentaz ioni dedicate molto più sens ibili (sì rimanda ad un documen to specifico in preparazione). Nel nostro Centro si uti lizzano le seguenti metodologie molecolari :

*" Sequenziamento diretto di Sa.nge.r se la quota di cellule neoplastiche è > 50% ,._ Tecno logia MALDI-TOF {,S_~.Que.nQJJJ.) se ia quota di cellule neqplast iche è

compresa tra 1 O e 50% ..., Real Time PCR se se la quota di cellule neoplast iche è <10%


- Tempo di esecuzione (TAT) 7 Per motivi clinlci non è accettabi le che un singolo test diagnostico predittivo per la risposta a un farmaco oncologico venga refertato in >1 O giorni lavorativi . l'obiett ivo dovrebbe essere l'erogazione entro 5 giorni. La maggior parte dei kit commerciali e anche dei metod i sviluppat i internamente nei laboratori consente tempi di refertazione <5 giorni lavorativi per singol i test. Tempi più lunghi sono ammissibil i solo in caso di validazion i di risultati equivoci o per l'esecuzione di pannelli mutazionali NGS ad ampio spettro.

3) Stesura di un referto

La refertazione , parte integrante de lla procedura diagnostica, è il risultato di un processo multifasico che converte il risultato di un'analisi strumentale in un'informazione di utilità clinica, ovvero necessar ia per un'adeguata impostaz ione terapeutica . Il referto deve essere compilato su un modello prestabili to, firmato dall 'anatomo -patologo e dall'esecutore del test molecolare e preferibilmente struttura to in tre campi principali :

• Identificazione del paziente e notizie anamnestiche . • Risultato del test molecolare .

IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE E NOTIZI E ANAMNESTICHE Devono essere pre.senti i dati anagrafid del paziente , il nome del medico e/o struttura che ha richiesto l'analisi , la tipologia del materiale utilizzato (es. inclusione in paraffina , sezione di tessuto ... ), con riferimento alla diagnosi istolog ica.

RISULTATO DEL TEST MOLECOLARE Le informazioni da riportare nel referto sono :

- i risultati del test espressi in term ini di assenza o presenza di mutazione , in caso di presenza va specificata la tipologia (qualora la metodica utilizzata lo consenta) , in quanto può essere sensibilizzante o confer ire resistenza ad una determinata terap ia;

- in caso di campione non idoneo per l'analis i riportare il motivo dell ' inadeguatezza;

- la percentuale di cellule neoplastiche relativa all'area del campione biologico selezionata per l'ana lisi;

- la metodica , il test commerciale e la versione del kit impiegat i per l'esecuzione dell'analis i e la sensibilità analitica del metodo ;

- gli esoni sottoposti ad anal isi e la seque nza genom ica di riferimento;

Allegato A al Decreto n. del 2 8 OIC, 2017 pag. 62/77

- nel caso l'anal isi sia stata esegu ita con kit che analizzano geni multip li con qualsivogl ia metodica , è necessario che il paziente sia adeguatamente informato e firmi il proprio consenso all 'analisi di geni che non siano stat i espressamente rich iest i dal clinico ; - il superamento da parte del centro di appropriati controlli di qualità esterni , quali quelli naz ionali promossi da AIOM-SIAPEC/IAP oppure europei (EMQN) .

4) Archiviazio ne in biobanca Al termine dell 'indagine molecolare , il DNA residuo dovrà essere opportunamente archiv iato in una biobanca secondo gli standard internaz ionali. In part icolare dovranno essere garanti ti la privacy del paziente , che dovrà necessa riamente firmare il consenso informato validato dal comitato etico del Cent ro di appartenenza, e la corretta preservaz ione del materiale . Nel nostro Centro è presente una biobanca di tessuti/liqu idi/acidi nucle ici estratti con un sistema informatico che gest isce tutti i dati relativi ai campioni biologici . I dati der ivant i da i camp ioni vengono trattati nel rispetto di quanto previsto dalle vigenti dispos izioni d i legge . In particolare i dati ed i campion i sono trattati solo da personale autorizzato dal Responsabile della Biobanca e l'accesso ai sistemi informatici ed ai locali ove ess i saranno custod iti deve essere controllato median te adeguate misure di sicurezza. Vengono adottate tut te le misure tecnologiche

idonee a preven ire la diffusione dei dat i personali o il loro utilizzo da parte di persone non autorizzate .

Allegato A al Decreto n. del 2 s mc. 2011

Esempio modalità operativa centro HUB

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ANATOMIA PATOLOGICA

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pag. 63/77

'Cross-contaminaz ione, cioè contaminazione da DNA genomico ("Target tempiale contamination "). spesso dovuta alla presenza di microparticelle di tessuto o

di microgocciole di acidi nucle ici. con rischio particolarmente elevato nel caso di anal isi ripetute dello stesso tipo di camp ione. 2Carryover contaminatìon . cioè contaminazione da riporto , ovve ro da prodotti di DNA amplificato , dovuta alla areosolizzaz ione degli amplificat i, la più rischiosa in quanto gli amplificati non possono essere identificati prima che si verifichi la contaminazione , il rischio è legato alla frequenza con cui un dato amplifica to viene prodotto e alla sua concentrazione .

Allegato A al Decreto n. del 2 8 OIC. 2011 pag. 64/77

ALLEGATO 5

Premessa

Il presente documento è riferito alla diagnosi anatomo-patologica delle neoplasie primitive epiteliali maligne del polmone (non verranno citati i markers immunoistochimici del tumo ri neuroendocrini e mesenchimali , per i quali si fa riferimento ai POTA dei tumori neuroendocrin i e dei tessuti molli , rispettivamente) . Nella diagnosi anatomo-patologica vengono riportate informaz ioni riguardant i le caratteristiche morfologiche (macroscopiche e microscopiche) , biologiche e genetiche della neoplasia. tutte utili per le scelte terapeutiche , la cor retta stratificazione prognostica ed il monitoraggio delle terapie. La diagnosi anatomo-patologica rappresenta uno step fondamentale anche per qualsiasi progetto di ricerca clinica. In questo allegato saranno riportati 2 aspetti fondamentali della diagnosi anatomo -patologica 1) diagnosi macroscopica ; 2) diagnos i istologica/immunoistochim ica. L'analisi molecolare è riportata nell'allegato 4.

1. Reperti macroscopici

1. 1 - Invio del campione operatorio chirurgico

L'invio del campione chirurgico al laborat orio di Anatomia Pato logica deve essere tempest ivo. L'invio può avvenire : a) in assenza di liquido fissativo (sotto vuoto e a bassa temperatura entro 12 ore: a fresco entro 3 ore); b) immerso in soluzione al 10% di formalinatamponata . I brevi tempi di ischemia preservano le caratteristiche morfologiche e molecolari della neoplasia. In caso di punti dì repere di particolare interesse questi vanno indicati seguendo protocolli di marcatura precedentemente condivisi tra gli specialist i della sede.li campione chirurgico è accompagnato da richiesta esame istologico (digita le o cartacea) . La richiesta deve includere : a) dati anagrafici ; b)informazioni cliniche di interesse oncologico (famil iarità, terapie neoadiuvanti , metastasi a distanza) ; e) identificazione di ciascuno dei Camp ioni inviati ; d) sede anatomica della neoplasia; e) procedurachirurgica attuata (vedi elencazione

sotto riportata).

-Segmentectomia

-Sleeve lobectomy

-Pneumec tomia

-Lobectomia

Allegato A al Decreto n. del 2 8 O! C. 2017 pag. 65/77

1.2- Esame macroscopico e campionamento del pezzo operatorio chirurgico.

L'esame macroscopico (diagnosi macroscopica) è parte essenziale della diagnosi. In esso sono riportate le caratterist iche della neoplasia, la valutazione del parenchima polmonare non-neoplastico , la valutazione dei linfonodi presenti e quello della pleura viscerale .

È consigliata fissazione in formalina tamponata per almeno 24 ore.

Sono riportate nella sezione macroscopica della diagnosi anatomo-patologica:

• La tipologia di campione in esame (es: lobo polmonare , segmento , polmone)

• La presenza di eventuali altre strutture anatomiche rimosse adese

• Misurazione e peso del campione .

• Descrizione e misurazione delle lesioni macroscopicamente visibili.

• Descrizione della invasione o meno della pleura o parete bronchiale (bronco maggiore o segmentario)

• Descrizione della distanza dalla superfice pleurica e/o dal bronco principale

• La presenza di atelettasia e/o di processi broncopneumonici

• Se presenti noduli separati dal tumore questi vanno descritti , misurati e campionati . Il campionamento consentirà un adeguato studio morfologico/ molecolare per definire il nodulo come tumore primitivo sincrono o metastasi intrapolrnonare(Martini M and Melamed MR (1975). Multiple primary lung cancers. J ThoracCardiovascSurg 70(4):606-612; Rami Porta R, Bai! O, Crowley J, Giroux OJ, Jett J, Travis WD, Tsuboi M, Val/ieres E and Goldstraw P (2007). The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals tor the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J ThoracOncol 2(7):593-602 Girard N, Deshpande C and Lau C et al (2009). Comprehensive histologic assessment helps to differentiate multiple lung primary nonsma/1 ce/I carcinomas from metastases. Am J SurgPathol 33:1752-1764). Studi di profilo molecolare potrebbero in futuro essere di aiuto per una più precisa distinzione (Wang X, Wang M, MacLennan GT, et al. Evidence for common clonai origin of multifocal lung cancers. J Nati Cancer lnst. 2009;101:560-570).

Allegato A al Decreto n. del 2 a mc. 2011

1.3- Campionamento del pezzo operatorio

Vengono effettuati: a)almeno 3 campionamenti della neoplasia (se maggiore di 3 cm si effettuano prelievi aggiuntivi pari ad 1/cm) comprendente area centrale; area di transizione tra neoplasia e area non neoplastica (utile per la valutazione di l'eventuale disseminazione tumorale intraalveolare"STAS-spread through air spaces" in caso di adenocarcinoma) ed area comprensiva di pleura viscerale b) area non neoplastica e) margine di resez ione bronchiale e vascolare (questi possono pervenire come prelievi separati gia dalla chirurgia) d) margine pleurico per neoplasia periferica e) linfonodi peribronchiali. I campionamenti delle aree non neoplastiche dovrebbero comprendere un'area intraparenchimale ed una più periferica con superficie pleurica .

Nella Figura 1 sono rappresentate le aree di prelievo da attuare in caso di neoplasia periferica

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Allegato A al Decreto n. del 2 8 OIC. 2017 pag. 67/77

2. Diagnosi istologica

Deve riportare: a) caratteristiche morfologiche della neoplasia; b) stato dei margini di resezione;

e) status dei linfonodi regiona li; d) presenza di invasione della pleura; e) la presenza/assenz a di invasione vascolare; f) invasioni di altre strutture adiacenti rimosse contestual mente (es. pericardio , coste); g) la risposta ai trattamenti neoadiuvanti ; h) la presenza/ assenza di carcinoma in situ;

i) presenza di patologie assoc iate.

2.1 lstotipoe gradingdel tumore polmonare (Tabelle 1-3)

L'istotipo neoplastico va diagnosticato secondo la class ificazione WHO 2015 come riportato nella Figura 2

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Nella Figura 2 è riportata la classificazione istolog ica WHO (Travis et al , 2015)

Allegato A al Decreto n. il el 2 8 DIC. 2017 pag. 68/77

Se si tratta di un adenocarcinoma è necessario specificare la presenza dei vari patterns (ac1nare , lepidico , papillare, solido , micropapillare), riportando la percentuale della componente neoplasticacome recentemente proposto da IASLC/ATS/ERS (Travis WD, Brambilla E and Noguchi Metal .lnternationa/ Association tor the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma . J ThoracOncol 2011, 6:244-285). La presenza del pattern micropapil lare va sempre riferita anche se presente in piccola percentuale poiché riferito come fattore prognostico negativo sia in term ini di sopravvivenza che come elevato rischio di ricorrenza (Cha MJ, Lee HY, Lee KS, Jeong JY, Han J, Shim YM, Hwang HS. Micropapillary and so/id subtypes of invasive lung adenocarcinoma : clinica/ predictors of histopathology and outcome.J ThoracCardiovasc Surg. 2014;147(3):921-928.e2; Nitadori J, BogradAJ, Kadota K, Sima CS, Rizk NP, Mora/es EA, Rusch VW, Travis WD, Adusumilli PS .lmpact of micropapillary histologic subtype in selecting limited resection vs lobectomy for lung adenocarcinoma of 2cm or smaller.J Nat/Cancer/nst. 2013; 105(16):1212-20). Per le neoplasie con istotìposquamocellulare è importante riferire il grado di differenziazione:G1-G3 {ben , moderatamente e scarsamente differenziato). Nelle forme poco differenziate è utile l'applicazione di immunoistochimica come riferito nell'allegato 2.

2.2 I margini di resezione ed i linfonodi : i prelievi vanno campionati ed inclusi in toto e sono sempre riportati nel report diagnostico riferendo le rispettive specifiche di provenienza.

2.3 Invasione della pleura

L'invasione della pleura viscerale va sempre indic ata e graduata come PLO: assente , PL 1: invasione delle fibre elastiche ; PL2: invasione a tutto spessore fino alla sierosa pleurica e PL3: invasione della pleura parietale (Figura 3). Il riferimento dell'invasione pleurica è di estrema importanzapoiché comporta una variaz ione dello staging . Per una migliore visua lizzazione delle fibre elastiche della parete pleurica è utile l'utilizzo di colorazioni spec ial i come fibre elastiche Van Gieson .

Allegato A al Decreto n. del 2 8 OIC. 2017

Nella Figura 3 è esemplificato graficamente il grad ing PL0-PL3

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2.4) Presenza/assenza di invas ione vascolare

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pag. 69/77

Sebbene la presenza di invasione vascolare e linfatica non modifica lo stadio tumorale , alcuni studi hanno dimostrato un'influenza prognostica negativa che può talora influenzare il follow-up e trattamento clinico (Gabor S, Renner H, Popper H, Anegg U, Sankìn O, Matzi V, Lindenmann J and SmolleJilttner FM (2004) . Jnvasion of blood vessels as significant prognostic factor in radically resected T1-3N0M0 non-small-cell lung cancer. European Journal of Card io-Thoracic Surgery 25(3):439-442 ; Miyoshi K, Moriyama S, Kunitomo T and Nawa S (2009) . Prognostic impact of intratumoral vessel invasion in completely resected pathologic stage I non-sma/1 cell lung cancer . Journal of Thoracic and CardiovascularSurgery 137(2):429-434


2.5) Risposta alla terapia neoadiuvante : dovrebbe essere sempre riferita e graduata come riportato nelle tabelle (Tabelle 1 e 2).

TABELLA 1: CARATIERIZZAZIONE FENOTIPICA DELL'A DENOCARCINOMA

V11riabile

, Lep iàico (G I!

·ACÌilllre (G2 )

-Paoii:arc (G2 }

. Sùlido .;cribrifomic fG3)

Grading architem.:ralc

~t ·ad..r.oso

~ù.-rosi neop:as,ica ln,i!tn.1to :int·omonocitMic lr,.ra:peri,1eopia.tico Fibrc;i ,1wasicnc neopla,ril:a vr.scolire

:-..1a.rc.:.wre inunW10:·cnotipico Mito,i

Risp-~;;ta alt;;. terapia neoadiuvectq: rumore virale rt-s:duo

Caratteri,tiche della ue.oplasia

Legend a

% % % % % Son:11".a dt!t 2 G pr~vaie,:n

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Allegato A al Decreto n. 1 5 3 2 8 DJC. 20U pag. 71177

TABELLA 2: CARATTERIZZAZIONE FENOTIPICA DEL CARCINOMA SQUAMOCELLULARE

Variabile Car.atter'iSticlle dtlla Legenda neoplasi3

Grado di dine:renz:azfon.:: GJ · t>er.: G!. moder:11amer.1e: GJ: scars,mu:me di~te.>'enzia;o

)<ecrc.si neoplastica <f(.1%; i 1%-30 %; .>30% inril:.ra.to iinfomooocitario im.ra.1pcri.neopla:,nico <ì O'fb: !f~o-30 %: > 30% r ibrosi mtra.· perineoplasù~~ </0%: 1 i %-30"}'fJ; > 30~;., Invasic11e ceoplast !c-~ \ 'e.$C01e,e Pasin\-o (.,.J. ;\'Cf!,a! iVò / ·J !nvasione oeo?lasticz perin:?l.!!aJO Posi1ù<; (...-i. :Yegaiivo ! ·} :-,,Ia.rcatorc immW10feoocipico Posfli\u r- ;. : \ · ,

1ga!h·o i-l MIBt ~'& Ris~!~ alla terap;a neoadiu,""c!t~te: :Vo11 applicabile: tumore vitale residuo 5_/()%;·;, 10'%.

Sroria di rrauam~nìo no,: nuta


ALLEGATO 6

PEMETREXED - ALIMTA® é indicato come monote rapia per il trattamento d1 manten imento del carcìnoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico ad eccezione dell' istologia a predominanza di cellule squamose in pazienti la cui malattia non ha progred ito immed iatamente dopo la chemioterapia basata sulla somministraz ione di platino.

SINTESI DELLE RACCOMANDAZIONI

Raccomandazione: MODERATAMENTE RACCOMANDATO (utilizzo atteso 30-50%) Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto beneffoilrischi: favorevole evidenze considerate di qualità : moderata alternative terapeutiche: assenti costo rispetto alle alternative : -

Raccomandazione: NON RACCOMANDATO (utilizzo atteso <10 %) Raccomandazione formulata sulla base di : rapporto benefici/rischi: sfavorevole evidenze considerate di qual ità: motto bassa alternative terapeutiche: assenti costo rispetto alle alternative: -

Allegato A al Decreto n. del 2 s mc. 2011 pag. 73/77

AFATINIB - GIOTRIF® é indicato nel trattamento di pazienti adulti na"ive agl i inibitori tirosinchinasic i del recettore del fattore di crescita dell 'epidermide (EGFR-TKI) con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione{ i) attivante(i) l'EGFR.

Raccomandazione: RACCOMANDATO IN CASI SELEZIONATI (utilìzzo atteso 10-30%} Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi: favorevole evidenze considerate di qualità: bassa alternative terapeutiche: disponibili costo rispetto alle alternative: inferiore

Utilizzo atteso : sulla base della raccomandazione formulata , si prevede un tasso di utilizzo compreso tra il 10-30% dei pazienti candidabili alla terapia , tenendo conto del fatto che afatinib costituisce il terzo inibitore delle tirosinchinasi (TKI} commercializzato, in un contesto in cui lo standard terapeutico per questo tipo di pazienti sono i TKI.

Raccomandazione: RACCOMANDATO IN CASI SELEZIONATI Raccomandazione formulata sulla base ·di: rapporto benefici/rischi: favorevole evidenze considerate di qualità : bassa alternative terapeutiche: disponibili costo rispetto alle alternative: inferiore

Utilizzo atteso : sulla base della raccomandazione formulata , si prevede un tasso di utilizzo compreso tra il 10-30% dei pazienti candidab ili alla terapia , tenendo conto del fatto che afatinib costituisce il terzo inibitore delle tirosinchinasi commercia lizzato , in un contesto in cui lo standard terapeutico per questo tipo di pazienti sono i TKI.

Allegato A al Decreto n. 1 5 3 del 2 8 D\C. 2017 pag. 74/77

CRIZOTINIB - XALKORI® è indicato per il trattamen to di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (No nsmall Ce ll LungCancer, NSCLC) posi tivo per ALK (chinasi de l linfoma anaplastico) in stadio avanzato.

Raccomandazione : RACCOMANDATO (utilizzo att_eso > 60%) R~·ce0rnandm:.ione formulata sulfa_ base di : rapporto benefici /rischi : moJto1avorevole evidenze considerate di quaiità: moderata alternative terapeutiche: disponibili ma meno soddisfacen ti costo rispetto alle alternative: superiore

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 OIC. 2017 pag. 75/77

NIVOLUMAB (OPDIVO®) carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) squamoso localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterap ia negli adulti.

Raccomandazione: MODERATAMENTE RACCOMANDATO Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi: molto favorevole evidenze considerate di qualità: moderata alternative terapeutiche : disponib ili ma meno soddisfacenti costo rispetto alle alternative: superiore

Utilizzo atteso: sulla base della raccomandazione formulata , si prevede un tasso di utilizzo compreso tra il 30 e il 60% dei pazienti candidabili alla terapia .

Raccomandazione: NON RACCOMANDATO (util izzo atteso <10 %) Raccomandazione formulata sulla base di: rapporto benefici/rischi: non valutabile evidenze considerate di qualità: non valutabile alternative terapeutiche: assenti/d isponibili ma meno soddisfacenti costo rispetto alle alternative: superiore

Allegato A al Decreto n. 15 3 del 2 8 OIC. 20U pag. 76/77

INDICATORI


POTA POLMONE

l,l.. temj::-0 di :tte-=:è u1!:>r-,entc ~hirur.g~~o a :,ar: .re <:-3.·

~::,mp?et2!::entc der ·,cone.1ti funz·ona!e :·visita s-nestes1c.!ogtcaj

S.N1:mero d, resez,cr, -nagg,crr / .;nrro

) . :empc tr=: ,~ prima ·•i.SJ! .3 o-neu'l-:o,ogta e j i: pnm a ,., si~a

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IS.lntervel.o ~i!moora'a mi re'e ruz :c." 2 1sto 1og1ca ,2 refertit ,c ~~ rr-olecota~e ... c-1 r .. rror anal!ua: CO";. :!~cruc .... :-moie,ot~r

2 8 OIC. 2017

FA5E/ ~PIS-OOlO

r-a.i-,atmento cr ,rurgic,;,

l tat.:a mento ,:-~1ru rgicv

Prcg:-a111-!"naz1çme iter

d1agnost:-eo te;apet..1,co

Tt at::amen:o meò ,co

Prcgra!':111a2,on e t!er

...:,a.~ncst.::o :::répeutu:c.

;;. ~,utne r~ a ~ st~?!C .... , :.nic~oo2!e asç;cHa!i rad-,almente (s1 r:te"'.-de J r-ar...amen?c , ~irurg1c~ h~foac~nec:om1.; r.ao:cale ç ne~ sa:n~li...,,.gl

l •:). % pz ,r1 c .... re :..a.11a-: ve c:-rr,~c::!iar, r.~ ~·o g1.: .. rni ~r:tact?Dent 21

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n·:at~amen~o l'a:lia:,, 1:-

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BENCHMARK

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,\._-òit regic:-:.a e 201 ~ "' 1(}% de, paz-~nto

pag. 77/77

ls!GNIFICATO

.rc~urr1! rr.1n1 .. 'Tt : a: _g3r2n ZJè

de-U--cu!come

t"'l,s .... ra , tempc i;:-: ,l pr . .mo ounto ò"è.c:cess~ ~ la · .. ·,s::a ::.ncc,:eg!c.a

tA::-ttrcr,r ... a-::1:a d~l!e :ur! neaa fase a"·a~z3tè del~

l/~proo r.-a:~ua deUe -eur:- e de~ ~e:t.mg c i ass,s:er.:3 !ìel li-.nev,:a

; • .:,,prcor .. :r::Z:a deHe cur.i- a

ffine1.·tta

I REGIONE DEL VENETO J - pneumologiaveneto.it Tumore del Polmone... · di malattia, dalla diagnosi...

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