I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del doloreFano 7 Ottobre 2007

Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD

Dr.Alfredo Fogliardi

Responsabile U.O. Terapia del Dolore -Fano ( PU )

Tel. 0721 882 339

Email : afogliardi@yahoo.it

I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del doloreFano 7 Ottobre 2007

Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD

Oppioidi: come, quando, perché

• Dolore cronico

• Esperienza soggettiva multidimensionale

• Terapia personalizzata

Da SINTOMO a MALATTIA

Componente nocicettiva

Componente neuropatica

Componente psicologica

Dolore cronico: fenomeno multidimensionale

Somatica

Viscerale

Il dolore cronico in oncologia

• Sede unica/plurima 20/80%• Nocicettivo/neuropatico/misto 40/10/50%

Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici

Il 74%dei pazienti

ha dolore

Il dolore cronico è dolore cronico, l’impatto sulla qualità di vita è lo

stesso, sia che si tratti di dolore da cancro che di dolore non da cancro.

Un dolore di entità rilevante va trattato comunque con oppiacei forti,

operando scelte che seguano le necessità del paziente……..

Terapia del dolore oncologico: dalla scala OMS di 20 anni fa…

The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management-medical therapies remain the mainstay of chronic cancer pain management.

Nonopioid Adjuvant

Pain persisting or increasing

1

2Pain persisting or increasing

Opioid for mild to moderate pain Nonopioid Adjuvant

3Freedom from cancer pain

Opioid for moderate to severe pain Nonopioid Adjuvant

5%5%

10-20%10-20%

75-85%75-85%

Blocchi neurolitici,impianti intratecali

3° scalino

2° scalino

1° scalino

Switching o cambio via di somministrazione switching degli oppiaceiswitching degli oppiacei

Terapia del dolore l'attuale piramide OMS

Stimolo algogeno

Trasmissione centrale dello stimolo algogeno

Azione degli oppiacei

1. Riduzione del rilascio di neurotrasmettitore dal primo neurone

2. Inibizione del neurone di secondo ordine

Oppioidi: controllo discendente inibitorio

Via discendente dopaminergica

NRM

Via endorfinergica

Sostanza grigia periacqueduttale

A-Delta

CMidollo spinale

Ponte

Bulbo

Mesencefalo

Talamo

Controllo discendente inibitorio

Gli oppioidi endogeni (endorfina, enkefalina, dinorfina) esplicano un azione selettiva sulla neurotrasmissione

centrale a livello pre-sinaptico e post-sinaptico. L’inibizione pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P nelle lamine delle corna posteriori, mentre a livello post-

sinaptico viene innalzata la soglia di stimolazione mediante iperpolarizzazione.

Oppiacei

Monoammine

FANS

Oppiacei

Amminoacidi

Paracetamolo

Cannabinoidi

Cannabinoidi

Oppiacei

Determinanti nell’effetto degli oppioidi

Biodisponibilità (correlata alla via di somministrazione)

Passaggio della BEE

Affinità per il recettore

Tipo d’azione sul recettore

Potenza intrinseca del farmaco

ridotto peso molecolare

lipofilia

basso grado di ionizzazione

scarso grado di legame proteico

Passaggio della BEE

favorito da:

Passaggio della BEE e lipofilia

Sistema vascolare

Barriera-ematoencefalica

Sistema nervoso centrale

F F F F

F F F F

M M

F

Fentanyl

Morfina molec.idrof

Affinità recettoriale

ELEVATA AFFINITA’ quasi tutte le molecole si legano (morfina)

“capacità di un oppioide di legarsi al suo recettore”

BASSA AFFINITA’una percentuale limitata di molecole si lega (d-propossifene)

Recettori: sottotipi

Recettori (suddivisi in 1 e 2)

Recettori k (suddivisi in k1, k2 e k3)

Recettori (suddivisi in 1 e 2)

Recettori

Recettori

SEDE

SOVRASPINALE

OPPIOIDE ENDOGENO

- ENDORFINA

ATTIVITA’ PRINCIPALE

ANALGESIA

EFFETTI COLLATERALI

- DEPR. RESPIRATORIA- EFF. GASTROENTERICI

Recettori k

OPPIOIDE ENDOGENO

DINORFINA

ATTIVITA’ PRINCIPALE

ANALGESIA

EFFETTI COLLATERALI

SEDAZIONE + MIOSI

SEDESEDE

SPINALE + CORTICALE

Recettori

SEDE

SPINALE

OPPIOIDE ENDOGENO

ENKEFALINE

ATTIVITA’ PRINCIPALE

ANALGESIA

EFFETTI COLLATERALI

?

Recettori

SEDE

?OPPIOIDE ENDOGENO

?

ATTIVITA’ PRINCIPALE- DISFORIA- ALLUCINAZIONI- STIM. RESPIRATORIA

EFFETTI COLLATERALI

Analgesia

1 2 1 2 3

Agonisti

Fentanyl ++++ +

Morfina ++++ +++ ++ ++ +

Codeina + +

Ossicodone ++ •

Agonisti-antagonisti

Buprenorfina ++ •

Azione degli oppiacei sui recettori

Altri effetti, centrali e periferici

Attività stimata dei diversi oppiacei per i differenti recettori degli oppioidi, espressa come concentrazione in nM necessaria per occupare il 50% dei siti recettoriali:

++++ 0,01-1 nM; 1,1-10 nM; ++ 10,1-100 nM; + 100,1-1000 nM.

• attività per il recettore K

I recettori oppioidi sono presenti anche a livello delle terminazioni

nervose periarticolari, e aumentano di numero in seguito

a processi infiammatori

Stein, 1991

Interazione oppioide-recettore

Agonisti puri (morfinomimetici)

Agonisti parziali

Agonisti-Antagonisti

μ μκ κ

Agonista oppioide(morfina)

Agonista

Entrambi i recettori attivati azioni oppioidi

Agonista - antagonista (nalbuphine)

Agonista

μ κ

Attivazione del recettore κ ma occupazione, senza attivazione, del recettore μ

Oppioide agonista parziale (Buprenorfina)

Agonista oppioide

Attivazione parziale

µ µkk

Antagonista oppioideAgonista oppioide

AntagonistaNessuna

attivazione del recettore

µ µk k

naloxone

Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi

Agonisti• Morfina

• Codeina

• Metadone

• Tramadolo

• Fentanyl

• Ossicodone

Antagonisti:• Naloxone

Agonisti parziali: Buprenorfina

Agonisti-antagonisti: Pentazocina

Oppiacei disponibili sul mercato italiano

• Codeina

• Tramadolo

• Buprenorfina

• Morfina

• Ossicodone

• Fentanyl

• Metadone

Deboli (4<VAS<6)

Forti (VAS ≥ 7)

Dolore nocicettivo di grado moderato

Oppiacei deboli

• Codeina

• Tramadolo

•Buprenorfina

Oppiacei forti

Oppiacei deboli

• Effetto tetto:

• Possibilità di rotazione

• Stipsi (prevenibile)

• Non dipendenza

Codeina 180 mg

Tramadolo 400 mg

OPPIACEI MINORI

Codeina

Nel dolore da cancro l’associazione

Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg,

somministrata fino ad un massimo di 6

compresse/die, ha prodotto buona analgesia

nel 54% dei pazienti trattatti.

Vuillemin, 1992

OPPIACEI MINORI

CODEINA

Particolarmente utilizzata è l’associazione

codeina - paracetamolo

Effetto analgesico additivo

OPPIACEI MINORI

Codeina

Effetti collaterali:

• Costipazione

• Modesta sedazione

• Nausea

• Vomito

OPPIACEI MINORI

Codeina

È efficace nel trattamento del dolore a dosi

comprese tra 30 e 60 mg p.o.

Dieci mg sono sufficienti a determinare

un’attività antitussigena.

CODEINA

Vie di somministrazione

• OS

OPPIACEI MINORI

TRAMADOLO

• Debole azione sui recettori Ridotti effetti collaterali

• Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico)

Buona potenza analgesica

•Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico)

Buona potenza analgesica

OPPIACEI MINORI

TRAMADOLO

Effetti collaterali

• Nausea

• Vomito

• Sedazione

• Secchezza fauci

OPPIACEI MINORI

TRAMADOLO

Assenza di depressione respiratoria

Utilità in pazienti con problemi respiratori,

anziani, defedati

OPPIACEI MINORI

TRAMADOLO

Indicazioni• Cervicalgie e dorsalgie

• Dolori articolari

• Dolore associato ad osteoporosi

• Dolore postoperatorio

• Dolore da colica

• Dolore da cancro (II scalino)

• Dolore ostetrico

• Dolore toracico (compresi angina e infarto)

TRAMADOLO

Vie di somministrazione

• OS

• Rettale

• E.V.

• I.M.

Tramadolo

• Basso potenziale di abuso

• Mancanza di effetti epatotossici

• Mancanza di effetti cardiotossici

• Effetto tetto

Dolore nocicettivo di grado severo

Oppiacei forti

• morfina

• metadone

• fentanyl

• buprenorfina

• Ossicodone

Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non

Razionale di una scelta

Tramadolo

Buprenorfina

Morfina

Fentanyl

Ossicodone

Formulazioni “continuous release”: cpr, cps

Durata di azione: 8-12 ore

Indicazione: dolore nocicettivo continuo

Sciroppo, gocce, fiale

Durata di azione: 3-4 ore

Indicazione: breakthrough pain

Morfina (Oramorph®, MS Contin®, Skennan®)

MORFINAVie di somministrazione

• OS

• Rettale

• E.V.

• I.M.

•Sottocutanea

•Intratecale

Metadone (Eptadone®)

Formulazione: sciroppo, fiale

Durata d’azione: 8-12 ore

Basso potenziale psichico

Basso costo

Controindicazioni:

• Pazienti anziani

• Pazienti defedati

Potenziale accumulo di metaboliti a lunga durata d’azione

Incompleta cross-reattività con gli altri oppioidi forti

Metadone > morfina

• maggior potenza

• maggiore biodisponibilità

• assenza di metaboliti attivi

Fentanyl

Vie di somministrazione

• Via Transmucosale

• Via transdermica

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanyl: la molecola

AGONISTA PURO

• assenza di effetto tetto

ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE

ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ

ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI

RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA:

• elevata lipofilia

• basso peso molecolare

Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni

gel contenente fentanil

cerotto a reservoir

sistema a matrice

lamina protettiva

RESERVOIR

MATRICE

strato adesivo

membrana porosa

molecole di fentanil

circolo sistemico

cute

cute

circolo sistemico

molecole di fentanil

strato adesivo con fentanil

lamina protettiva

Che cosa è il BTP?

Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore,

in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata

in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi)

R.K. Portenoy, 1990

“Aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi)”

“Transitoria esacerbazione del dolore che compare in una situazione di dolore persistente altrimenti stabile”

BTP o Dolore Episodico Intenso

Definizioni

Portenoy, Pain 1990

Mercadante, Cancer 2002

Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Dolore Persistente

Tempo

Controllo costante del dolore

Dolore Cronico - Trattamento

ATC - 1° somministrazione

Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication

Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

DEI – non controllato

Dolore Persistente

Tempo

Dolore Episodico Intenso - Trattamento

ATC - 1° somministrazione

Dose fissa a orari fissi

Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

DEI

Over Medication

Terapia analgesica di base - ATC

Dolore Persistente

Tempo

Over Medication: trattamento inadeguato

Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici

25% rapid OT absorption25% rapid OT absorption

Fentanyl moves Fentanyl moves across the blood across the blood brain barrier in brain barrier in 3-5 minute3-5 minute

ACTIQ

Short onset

Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998

Jan-Feb:15(1)

DEI - Trattamento corretto

Trattamento “al bisogno”

Tempo

Dolore Persistente

Terapia di base e terapia al bisogno

Terapia analgesica

di base - ATC

• Grande superficie

• Temperatura uniforme

• Alta permeabilità

• Molto vascolarizzata

• Assorbimento elevato e rapido

Fisiologia Mucosa Orale

Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ

Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ

•200 mcg

•400 mcg

•600 mcg

•800 mcg

•1200 mcg

Agonisti parziali

BUPRENORFINA

• Effetto tetto

• Possibilità di rotazione

• Stipsi (prevenibile)

• Dipendenza non dimostrata

1,2 mg s.l.

200 mcg/h + 0,8 mg s.l.

Buprenorfina (Temgesic®)

• Via orale (sublinguale)

• Via endovenosa

• Via intramuscolare

• Utilizzabile per le acuzie dolorose

• Possibilità di allucinazioni

Buprenorfina (Transtec®)

• Dolore da cancro di intensità moderata-severa

• Dolore non da cancro severo che non risponde ad analgesici non oppiacei

• Applicazione ogni tre giorni

• Sistema a matrice

Il rilascio costante ed uniforme garantisce concentrazioni ematiche stabili, senza “picchi” minore rischio di effetti collaterali e senza “valli”minore rischio di scopertura analgesica

La copertura analgesica è garantita fino a 4 giorni

Il principio attivo non può essere estratto rendendo impossibile l’uso improprio

Nel cerotto a matrice, il principio attivo è uniformemente distribuito e viene rilasciato secondo gradiente di concentrazione (forza osmotica)Ne consegue che:

Budd, 2003

Buprenorfina TDS: vantaggi del cerotto a matrice

Il rilascio del farmaco avviene per diffusione osmotica

Budd, 2003

Buprenorfina TDS: il sistema a matrice

Cerotto di primagenerazione a serbatoio

Il rilascio del farmaco è regolato da apposita membrana

Cerotto di ultima generazione a matrice

• Rapporto dose ossicodone/morfina = ½

• Via di somministrazione: per os

• Dosaggi disponibili: cpr 5-10-20-40-80 mg

• Due somministrazioni/die

Ossicodone

• Depalgos (Ossicodone + Paracetamolo)

•Oxicontyn ( Ossicodone )

(rilascio prolungato )

Ossicodone

Oppiacei: Razionale della scelta

Buprenorfina

1. Fentanyl transdermico: elevata potenza, no effetto tetto, elevata compliance

2. Ossicodone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance (1 cpr x 2/die), dolore viscerale

3. Morfina: elevata potenza, no effetto tetto,ridotta compliance (1cpr x 3/die)

4. Metadone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance, cinetica imprevedibile (1 x 2/die)

5. Buprenorfina transdermica: potenza intermedia, effetto tetto, elevata compliance

6. Tramadolo: potenza ridotta, effetto tetto, buona compliance (1 cpr/die)

7. Codeina: potenza ridotta, effetto tetto, scarsa compliance (4-6 cpr/die)

…il futuro….

Caratteristiche del sito recettoriale degli oppioidi

Genotipo del paziente

Fine, J Pain 2001; 2: 195-6