Interazione tra cannabinoidi ed oppiacei: prospettive terapeutiche

Daniela Parolaro

Università dell’Insubria, Centro di Neuroscienze

Analgesia Sedazione/catalessia Ipotermia Inibizione dell’attività locomotoria

spontanea Inibizione della motilità intestinale Alterazioni dell’umore Depressione del sistema immunitario

OPPIODI e CANNABINOIDI: proprietà farmacologiche comuni

Papavero Somniferum

Cannabis Sativa

OPPIODI e CANNABINOIDI: recettori e cammini di trasduzione

Recettori OPPIACEI

Recettori CANNABICI

Gi/G

o

Gi/G

o

Cellula postsinaptica

Cellula presinaptica

AC-Ca++

-

K+ir

+

MAPK

PAGPAGRapheRapheTalamoTalamo

StriatoStriatoIppocampoIppocampoSostanza Sostanza nigranigra

CB1

Rec.oppiacei

Analgesia da oppioidi

terapia del dolore MORFINA = analgesico principale nel dolore severo, soprattutto nel dolore cronico oncologico.

Uso prolungato effetti collaterali indesiderati

• costipazione, depressione respiratoria, nausea

• Tolleranza e dipendenza fisica

Fride, Brain Res 697 1995

0 30 60 90 1200

5

10

15

20 CP-55,940

vehicle

time (min)

late

ncy

(se

c)

0 60 120 180 240 3000

5

10

15THCvehicle

time (min)

late

ncy

(se

c) Anandamide

Analgesia da cannabinoidi : duratura, simile alla morifna

Analgesia da cannabinoidi

Effetti collaterali indesiderati:

• vertigini, rallentamento del pensiero, alterazioni della percezione spazio-tempo, ansia e attacchi di panico

• Modelli animali analgesia duratura potenza simile agli oppioidi

• Poco studiata nell’uomo con risultati contrastanti. Recentemente Sativex

L’uso combinato di morfina e cannabinoidi può offrire qualche vantaggio nella terapia del dolore ?

L’effetto analgesico della morfina o della codeina sono potenziate dall’associazione con THC a dosi di per sé inefficaci

Cichewitz et al 1999

Anche l’effetto analgesico di altri oppiacei μ è potenziato dal THC

Cichewitz et al 1999

Cichewitz et al 2004

L’interazione morfina-THC è sinergica cioè l’effetto prodotto è maggiore della somma degli effetti provocati dai

singoli farmaci

Cichewitz 2004

Il naloxone ma non il naltrindolo, blocca l’analgesia indotta dal trattamento THC+morfina o THC+codeina

Antagonista Morfina Delta 9 THC THC + Morfina

Naloxone (μ) Bloccata Non antagonizzato antagonizzata

Naltrindolo (δ) Non antagonizzata Non antagonizzata Non antagonizzata

Nor-BNI (κ) Non antagonizzata Non antagonizzata Non antagonizzata

Effetto di antagonisti selettivi per i diversi recettori oppiacei sull’analgesia da morfina, THC e THC+morfina somministrati per via orale

Yesilyurt et al 2003

Viganò et al 2005

Il cannabinoide sintetico CP 55940 e la morfina potenziano reciprocamente il loro effetto analgesico

Ma il potenziamento è reciproco ? Cioè la morfina potenzia l’analgesia da THC ?

Reche et al 1996

•THC i.v.

▪ THC+MorfTail flick

Hot plate

Jumping

Test THC

ED50 (mg/Kg)

THC+morfina

ED50 (mg/Kg)

Tail flick 2.1 0.85

Jumping 4.71 1.51

Paw lick 2.47 0.73

Sia il naloxone che il composto SR141716A(antagonista dei recettori CB1 cannabici) bloccano l’effetto analgesico dell’associazione

I due farmaci agiscono su recettori diversi attivati in sequenza od in cascata.

La reciproca capacità di liberare endocannabinoidi o oppioidi endogeni potrebbe giustificare il potenziamento

Esistono dati nell’uomo sull’ efficacia terapeutica dell’associazione morfina-cannabinodi?

Naef et al 2003

Naef et al 2003

Naef et al 2003

Naef et al 2003

Esiste interazione durante i trattamenti cronici?

Chronic morphine cross-tolerance to cannabinoids analgesia (Thorat and Barghava 1994, Massi et al 2001)

Chronic k opioid agonists cross-tolerance to THC analgesia (Smith et al. 1994)

Chronic morphine no tolerance to THC (Mao et al. 1994; Martin et al. 1985, Pertwee 2001)

Chronic morphine potentiation to cannabinoid analgesia (Melvin et al. 1993; Rubino et al. 1997; Viganò et al. 2005)

Behavioral evidences

Chronic morphine + THC prevents the development of tolerance to morphine

analgesia

Rubino et al., Neuroreport, 1997

Morphine pellets implantation sensitizes rats to THC analgesia

Rubino et al., Neuroreport, 1997

Viganò et al., Psychopharmacol, 2005

0

500

1000

1500

2000controlacute morphine 5mg/kgchronic morphine

*

°

#

*

chronic morphine + CP-55,940 0.2 mg/kg

acute CP-55,940 0.2 mg/kg

acute CP-55,940 0.4 mg/kg

** **$$

chronic morphine + CP-55,940 0.4 mg/kg

$

AU

C

Chronic morphine injections sensitize rats to CP-55,940 analgesia

0

500

1000

1500

2000controlacute CP-55,940 0.4 mg/kgchronic CP-55,940acute morphine 5 mg/kg

**

#

chronic CP-55,940 + morphine 5 mg/kg

#

AU

C

°

Chronic CP-55,940 injections develop cross tolerance to morphine analgesia

DIVERSE LONG TERM INTERACTIONS BETWEEN OPIATE AND CANNABINOIDS CAN TAKE PLACE DEPENDING ON

THE EXPERIMENTAL SET UP

Tolerance to morphine analgesia

Tolerance to CP-55,940 analgesia

Sensitization to cannabinoid analgesia

Cross tolerance to opioid analgesia

Viganò et al., Psychopharmacol, 2005

Alteration in CB1 receptor functionality during chronic morphine

Treatment CB1 binding

cerebral area

GTPS binding

cerebral area

References

morphine pellet (75mg) daily for 5 days

CPu - - Rubino et al. 1997

Chronic morphine (from 8mg/kg to 45) for 5 days

Gl.pall. SN, PAG Romero et al. 1998

Chronic morphine (from 10mg/kg to 100) for 6 days

CPu, limbic area

- - Gonzalez et al. 2002

Morphine (5mg/kg) twice a day for 5 days

Ippo, cereb NAc Viganò et al. 2003

Chronic morphine (from 10mg/kg to 100) for 6 days

Ctx, midbrain

Ctx, brainstem

Gonzalez et al. 2003

Alteration in CB1 receptor functionality induced by chronic opioid seems to be:

Region and time dependent

and results are divergent

Different species

Different strains

Different protocol of chronic exposure

Several studies do not relate the observed alteration with behavioral parameters

Thus we can suggest that the alteration in receptor functionality represent the final event following other cellular adaptations i.e.

signalling activated by CB1 and opioid receptor

OPPIODI e CANNABINOIDI: recettori e cammini di trasduzione

Recettori OPPIACEI

CB!

Gi/G

o

Gi/G

o

Cellula postsinaptica

Cellula presinaptica

AC-Ca++

-

K+ir

+

MAPK

Is there any interaction at the second messenger system?

striatum

0

25

50

75

DAMGO 5M CP 3M CP 10M CP 30M

*

% i

nh

ibit

ion

vs

FS

K

dorsal mesencephalon (PAG)

0

25

50

75vehiclein vivo morphine

DAMGO 5M CP 3M CP 10M CP 30M

% i

nh

ibit

ion

vs

FS

K

striatum

0

10

20

30

40

50

CP 10M DAMGO 5M DAMGO 10M

**

% i

nh

ibit

ion

vs

FS

K

dorsal mesencephalon (PAG)

0

10

20

30

40

50Vehiclein vivo CP-55,940

CP 10M DAMGO 5M DAMGO 10M

% i

nh

ibit

ion

vs

FS

K

Viganò et al., Psychopharmacol, 2005

CONCLUSION

The interaction between opioid and cannabinoid system during chronic treatment therapeutic perspective in pain therapy

either in replacement as in combination.

The precise nature of this interaction remains to be explored

I promettenti risultati ottenuti con gli animali da laboratorio sia dopo trattamento acuto che cronico costituiscono un approccio promettente per la terapia del dolore

•Il sinergismo permetterà di associare basse dosi dei due farmaci così riducendo i loro effetti collaterali

•L’associazione dei due farmaci permetterà di rallentare lo sviluppo della tolleranza

L’utilizzo di associazioni ben titolate di oppioidi e cannabinodi potrebbe migliorare la qualità della terapia del dolore