I farmaci oppiacei nel trattamento del dolore e le terapie

antiemetiche di ultima generazione: esistono problematiche di

distribuzione, interazione ed efficacia nell’epoca delle terapie

target oncologiche?

Marta Mazzoli, MD, PhDHospiz im Park, Klinik für Palliative Care

Leitende Hospiz-Ärztin Heike GudatArlesheim, Basel-Landschaft

Schweiz

Come procedere?

• Introduzione sulle interazioni trafarmaci

• Dati disponibili sugli antiemetici• Dati disponibili sugli oppioidi• Dati disponibili sulle terapie molecolari• Cosa fare?

Fanciullo G.; Am J Man Car.; 2011

Epidemiologia delle interazionifarmacologiche

• La polifarmacia aumenta con l’età, in quanto aumenta il rischio di comorbilità

• 78% dei pazienti >65 a assumono farmaci, 39% più di 5, 90% farmacida banco

Bower P; Critical Rev.; 2005

Epidemiologia delle interazionifarmacologiche

Il rischio delle interazioni tra farmaci aumenta con il numero deifarmaci assunti, così come il rischio di inefficacia o di tossicità.

Pazienti oncologi più a rischio?• Pazienti spesso anziani: incidenza di interazione da 3 a 10

volte maggiore dei soggetti giovani (metabolismo dei farmacialterato per riduzione fisiologica dell’attività del citocromo, riduzione del volume di distribuzione di alcuni farmaci)

• Disfunzione d’organo, mucosite, edema, malnutrizione• Assunzione di farmaci concomitanti (difficile capire quale

farmaco è coinvolto nelle interazioni) e alternativi, spessosenza che il medico ne sia informato (27-50% dei pazienti!)

• Farmaci oncologici hanno un indice terapeutico stretto (pochigli studi per esempio degli oppioidi sull’anziano)

• I sintomi e i segni delle interazioni possono esseremascherati o confusi con quelli del tumore, di altrecomorbilità o con gli eventi avversi delle terapie oncologiche

Bruera E.; JCO; 2000; Davis M; Supp Care Canc, 2007; Riechelmann R. P; Ann. Onc.; 2009; Bower P.; Critical Rev.; 2005

Definizione di DDI

• Farmaceutiche per incompatibilità fisica tra i farmaci• Farmacodinamiche a livello del sito d’azione (es.

benzodiazepine ed oppioidi sul recettore)• Farmacocinetiche per cui un farmaco determina una

variazione della disponibilità di un altro:– Assorbimento, alterazione nel legame proteico– Cambiamenti nella distribuzione, trasporto al sito d’azione– Biotrasformazione (citocromo) ed escrezione

Bruera E.; JCO; 2000Riechelmann R. P; Ann. Onc.; 2009

The possibility that one drug may alter the intensity of pharmacological effects of another drug given concurrently

Il metabolosmo epatico dei farmaci

FARMACO

METABOLITI attivi o inattivi

rispetto al FARMACO

più idrosolubili, facilmenteeliminabili con l’urina o con la bile

responsabilidell’effetto terapeutico del farmaco

FASE I reazioni di funzionalizzazione (ossidazione, idrossilazione, dealchilazione,riduzione)

FASE II reazioni di coniugazione (glucoroconuigazione, sulfatazione, acetilazione, metilazione, glicosilazione, conuigazione con glucatione)

Un esempio…

PROFARMACO FARMACO ATTIVO

CODEINA

MORFINA

FENTANYL

NORFENTANYL

CYP2D6 CYP3A4

METABOLITA ATTIVO METABOLITA INATTIVO

Interazioni farmacocinetiche: Citocromo P450

• Il sistema CP450 consiste in 50 enzimi coinvolti nellafase I del metabolismo di farmaci, nutrienti, sostanzeendogene, tossine ambientali

• Più del 90% della ossidazione farmacologica è legata a 6 enzimi: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4

• L’85% del metabolismo epatico dei farmaci è legato a 3 enzimi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4

• CYP3A4 si trova anche nell’epitelio del piccolo intestino (first-pass metabolism)

• Polimorfismi genetici (CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19)…

Blower P.; Critic Revie 2005

Che c’entrano i polimorfismi genetici con DDI?

Blower P.; Critic Revie 2005

Soggetti con attività enzimatica ridotta o assente sono a rischio DDI quando ricevono farmaci estesamente metabolizzati dall’enzimaUn’interazione che causa inibizione può portare un metabolizzatoreestensivo a comportarsi come un lento metabolizzatore

Un esempio: il tramadolo

Paroxetina• inibisce il metabolismo del tramadolo dal 32 al 37%• riduce la concentrazione di O-desmetiltramadolo del 67%

Possibili effettidei farmaci sul Citocromo

• Induzione: quando un farmaco induce la sintesi di unoo più isoforme (meccanismo lento: giorni/settimane) il metabolismo del farmacosubstrato dell’enzima può incrementare di 3 volte– Il farmaco induttore può essere (autoinduzione) o no

substrato dell’enzima• Inibizione (meccanismo rapido):

– Competitiva quando due farmaci sono substrati dello stessoenzima (meccanismo dose-dipendente e diventa significativoquando l’enzima è vicino alla saturazione)

– Non competitiva quando un farmaco si legairreversibilmente o distrugge l’enzima (effetto duraturoanche dopo l’interruzione del farmaco)

Blower P.; Critic Revie 2005

Sono possibili drug-drug interactions con Aprepitant?

• Substrato CYP3A4

• Moderato inibitore CYP3A4

• Debole induttore CYP2C9

Aapro M.S.; Ann Oncol; 2010

Aprepitant e CYP3A4: quali le conseguenze sui farmaci oncologici?

Aapro M.S.; Ann Oncol; 2010

• Nonostante l’alterazione dei livelli plasmatici dei chemioterapicinessuna interazione clinica statisticamente significativa

• Tuttavia cautela nelle terapie multifarmacologiche e nelle target therapy metabolizzate dal CYP3A4: imatinib, gefitinib e dasatinib

Aapro M.S.; Ann Oncol; 2010

• L’impatto farmacinetico dell’aprepitant sui corticosteroidi puòessere facilmente gestito con riaggiustamenti del dosaggio

• Ai dosaggi usati in clinica nessuna interazione farmacocineticasignificativa tra aprepitant e 5-HT3 antagonisti

Aprepitant e CYP3A4: quali le conseguenze sui cortisonici ed antiemetici?

Analizziamo meglio: aprepitant e CYP2C9

• CYP2C9 utilizzato da pochi chemioterapici ma da moltifarmaci di supporto

• Scarsa ma significativa interazione con tolbutamide, utilizzato come probe del CVP2C9

• Interazione da considerare con farmaci a strettoindice terapeutico (es. warfarin, etinilestradiolo e noretindrone)

Aapro M.S.; Ann Oncol; 2010

E i 5HT3 antagonisti?

Blower P.; Critic Revie 2005

Non sono tutti uguali: mentre le carattesistiche farmacodinamichesono simili quelle farmacocinetiche sono diverse

Come vengono metabolizzati gli oppiodi?

Gudin G.; JPSM 2012

Possono provocare DDI: stretto indice terapeutico, variabilitàinterindividuale nella risposta, tossicità potenziale elevata

Prima di prescrivere un oppioide…

• Identificare tutti i farmaci assunti dal paziente• Evitare errori (passaggio di informazioni!!)• Chiedersi: potrebbero esserci DDI farmacodinamiche

e/o farmacocinetiche?– Scegliere morfina, idromorfone, ossimorfone se non si vogliono

ulteriori interazioni con CYP450

• Start low, go slow• Considerare la via di somministrazione (la via venosa

meno interazioni di quella orale!)• Follow up (aggiustamento del dosaggio, cambio della

via di somministrazione)

Lynch T.; A J Manag Care; 2011

Inibitori tirosin-chinasinici e loro metaboliti attivi

Nielka P.; Cancer Treat Rev 2009

Nielka P.; Cancer Treat Rev 2009

Nielka P.; Cancer Treat Rev 2009

Potenteinibitore CYP3A, CYP2D6, CYPC9

InibitoreCYP2D6

Inibitore compe. 2D6, 3A4

Inibitore 3A4

Raccomandazioni praticheChi Quando Come Perchè

Imatinib Concomitante inibitore CYP3A4 Riduzione di dose Rischio di tossicità

Concomitante induttore CYP3A4 Aumento di dose almeno del 50%

Mancanza di efficacia

Dasatinib Concomitante induttore CYP3A4 Aumento di dose almeno del 50%

Mancanza di efficacia

Concomitante inibitore CYP3A4 Riduzione di dose Rischio di tossicità

Pazopanib Concomitante inibitore CYP3A4 Riduzione di dose Rischio di tossicità

Concomitante induttore CYP3A4 Evitare l’uso del pazopanib

Mancanza di efficacia

Sorafenib Farmaci substrati del UGT1A1,UGT1A9 o induttori del CPD3A4

Cautela

Sunitinib Concomitante inibitore CYP3A4 Decremento di dose di 37,5 mg/die

Concomitante induttore CYP3A4 Aumento di dose di 87,5 mg/die

Di Gion. P.; Clin. Pharmacokinet. 2011

DDI e terapie molecolari: questioni aperte

• La maggior parte degli studi utilizza– Esperimenti in vitro– Studi su animali – Volontari sani sottoposti ad una singola esposizione

TKI in associazione con un inibitore CPD3A4 o dopo pochi giorni di terapia con un induttore CPD3A4

• Mancano dati di interazione farmacocinetica allo steady state TKI (autoinibizione del proprio metabolismo)

• Le conoscenze ottenute con un TKI possono essere traslate su un altro TKI?

Nielka P.; Cancer Treat Rev 2009

Quale l’entità delle prescrizioni concomitantipotenzialmente responsabili DDI?

Bowlin S. J.; Majo Clin Pro. 2013

Solitamente l’oncologo prescrive l’OAD e altri medici ilprimo dei farmaci responsabili delle possibili interazioni

(altri specialisti, medici di famiglia)

Coprescribing rates for 1 or more day with DDI drugs that may decrease OAD effectiveness

Coprescribing rates for 1 or more day with DDI drugs that may

increase OAD toxicity

Farmacoeconomia

Fanciullo G.; Am J Man Car.; 2011

• Il costo di extraprescrizioni potenzialmente inappropriate in Irlanda nel 2010: 38 milioni di dollari

• Farmaci prescritti 2 volte nel 5% dei pazienti (1. Fans 2. Oppioidi)• E se limitassimo le prescrizioni?

Take home messages• Ancora sconosciuto il reale impatto delle interazioni farmacologiche

coinvolgenti le terapie molecolari• DDI in continua crescita: maggiore disponibilità di farmaci, maggiore

esposizione di soggetti anziani• La letteratura sul citocromo P450 ci suggerisce tuttavia prudenza:

– Il medico prescrittore deve sempre sapere tutti i farmaci e i preparatiche il paziente assume (medical therapy management: conoscenza deifarmaci assunti, rivalutazioni delle indicazioni, possibilità di interazioni)

– Individuare i pazienti più a rischio piuttosto che screenare tutta la popolazione (anziani, comorbilità, warfarin, anticonvulsivanti, antipertensivi)

– Switch a farmaci più sicuri (da warfarin ad eparina a basso peso molecolare), ridurre la polifarmacia

– Si tratta davvero di farmaci tutti indispensabili? (farmaci per prevenzione primaria e secondaria…). Utilizzare oppioidi che non utilizzano CYP450 (morfina, idrocodone, ossimorfone, tapentadolo), titolazione degli oppiodi

– Comprensive cancer assessment

….GRAZIE PER L’ATTENZIONE!