2017

Corso in Formazione a

Distanza

piattaforma

www.ecmperugia.it

Corso: La Farmacovigilanza

I Modulo Reazioni avverse da

farmaci e farmacovigilanza

A cura di: Giampaolo Bucaneve, Vittoria Blandini, Rosalba

Elisabetta Rocchi

Azienda Ospedaliera di Perugia

Direzione Formazione e Qualità

Regione Umbria

Centro Regionale di Farmacovigilanza

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Sommario Introduzione .......................................................................................................................................... 2

1. Introduzione al corso ............................................................................................................................. 2

2. Premesse ............................................................................................................................................... 4

Modulo 1: Reazioni avverse da farmaci e farmacovigilanza ..................................................................... 6

Unita didattiche ......................................................................................................................................... 6

1. Definizione ............................................................................................................................................. 6

2. Classificazione ........................................................................................................................................ 7

3. Diagnosi ............................................................................................................................................... 12

4. Algoritmi .............................................................................................................................................. 13

5. Algoritmo di Naranjo ........................................................................................................................... 14

6. Esempio ............................................................................................................................................... 16

7. ADR (Adverse Drug Reaction) nella pratica clinica .............................................................................. 17

8. I principi della Farmacovigilanza.......................................................................................................... 22

9. Farmacovigilanza post marketing ........................................................................................................ 25

10. Segnalazione ADR in Italia ............................................................................................................... 32

11. Conclusioni ...................................................................................................................................... 36

2

Introduzione

1. Introduzione al corso

Centro Regionale di Farmacovigilanza

Dr.Giampaolo Bucaneve

Il Corso è a cura di:

Dr. Giampaolo Bucaneve

Azienda Ospedaliera Perugia

Centro Regionale di Farmacovigilanza-Regione Umbria

Dott.ssa Vittoria Blandini

Servizio Farmaceutico Territoriale-Usl Umbria 1

Centro Regionale di Farmacovigilanza-Regione Umbria

Dott.ssa Rosalba Elisabetta Rocchi

Centro Regionale di Farmacovigilanza-Regione Umbria

La farmacovigilanza è quella disciplina a cui è demandato il compito di rispondere ad importanti

quesiti sulla sicurezza e sulla efficacia dei farmaci nella fase della loro maggiore diffusione, la

pratica medica, e costituisce di per sé l’elemento ultimo e fondamentale del processo di

sviluppo dei farmaci stessi.

Le Regioni, attraverso i propri organi competenti, rappresentano oggi uno dei tasselli primari e

fondamentali del Sistema di Farmacovigilanza Nazionale così come ristrutturato nel 1997, in

accordo con le Leggi della Comunità Europea.

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Il presente corso ha come obiettivo quello di :

Fornire elementi utili al riconoscimento di eventuali effetti indesiderati da farmaci ed al

loro trattamento.

Sensibilizzare i Medici e i Farmacisti al corretto uso dei farmaci ed all’importanza

della segnalazione degli effetti indesiderati da farmaci in accordo con la Normativa

vigente.

Promuovere uno sviluppo sinergico dell’attività di farmacovigilanza su tutto il

territorio della Regione Umbria, per migliorare la qualità prescrittiva dei medici in

particolare. relativamente al problema della tollerabilità oltre che a quello della efficacia

dei farmaci.

Individuare possibili referenti per impostare a livello Regionale una attività di

formazione/informazione permanente nonché possibili collaborazioni su progetti di

lavoro in tema di farmacovigilanza/farmacoutilizzazione.

Il Corso è strutturato in 3 parti:

PRIMA PARTE

Nella prima parte verranno affrontati i principi generali per il

riconoscimento delle reazioni avverse da farmaci ed il loro trattamento

nonché verranno approfonditi i principi basilari della Farmacovigilanza

ovvero perché Medici e Farmacisti sono chiamati a segnalare gli effetti

indesiderati da farmaci.

SECONDA PARTE

La seconda parte del corso è organizzata per illustrare la Normativa

vigente in tema di Farmacovigilanza e le diverse modalità di

segnalazione.

TERZA PARTE Nella terza parte verrà trattato il tema della fitosorveglianza:

epidemiologia, normativa e segnalazione.

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2. Premesse

La patologia iatrogena rappresenta ancora oggi una parte non irrilevante di

casistica ospedaliera, le reazioni avverse da farmaci rappresentandone la gran

parte.

Infatti una reazione avversa grave da farmaci può richiedere spesso una

visita in pronto soccorso che può esitare o meno in un ricovero ospedaliero.

Come dimostrato recentemente negli Stati Uniti (Shehab, et al. JAMA.

2016;316(20):2115-2125), la frequenza di interventi di pronto soccorso a causa

di reazioni avverse da farmaci è di circa 4,0 interventi per 1000 abitanti ogni

anno di cui circa il 27,3% conduce ad un ricovero ospedaliero.

Nello stesso tempo una reazione avversa grave da farmaci può prolungare i

tempi di ospedalizzazione di un paziente già ricoverato, in particolare se

anziano (Burgess et al MJA 2005; 182:267-270).

Il rischio di morte in ospedale se insorgono Reazioni Avverse da farmaci aumenta in maniera

drammatica e come dimostrato da recenti casistiche, è superiore di circa 7 volte il rischio di morte

di soggetti ricoverati ma che non presentano complicazioni di questo genere (Ehsani JP eta al.

MJA 2006; 184:551-555).

In conseguenza di quanto detto, in ambito ospedaliero, il costo economico attribuibile agli

effetti indesiderati da farmaci è elevato.

Nel Regno Unito, tale extra-costo è stato calcolato essere pari (per l'anno 2004) a circa 2800 euro

per ricovero, essendo la durata media di degenza ospedaliera per queste cause di circa 8 giorni

(Pirmohamed eta al, BMJ 2004; 329:15-19).

Relativamente a questo ultimo argomento, il problema risulta particolarmente grave se si

considera che la maggior parte degli effetti indesiderati da farmaci sono prevedibili e quindi

prevenibili.

D’altra parte, il non riconoscimento di una patologia iatrogena può generare per il clinico un

“circolo vizioso” che in caso di mancata/errata diagnosi, comporta l’eventuale ulteriore uso di

farmaci a loro volta potenziali responsabili di reazioni avverse.

Un caso esemplificativo fra tutti, relativamente a quest’ultimo argomento, è quello delle aritmie

cardiache conseguenti all’uso di alcuni antibiotici. Corrao e collaboratori, in un recente articolo

(Corrao et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14:31-40) hanno dimostrato infatti che,

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nella popolazione da loro studiata, circa il 6% di nuove prescrizioni di antiaritmici veniva

utilizzato in casi in cui l’aritmia trattata risultava essere determinata dall’uso di antibiotici

(macrolidi, chinoloni), e quindi probabilmente risolvibile solo con la sospensione degli stessi.

Si comprende, quindi, da quanto esposto, come gli effetti indesiderati da farmaci rappresentino

per il Medico ed il Farmacista un problema importante.

Due sono le responsabilità del medico quando si parla di effetti indesiderati da farmaci :

la prima, è la responsabilità nei confronti del paziente, verso il quale il medico, deve applicarsi

per raggiungere una eventuale corretta diagnosi di patologia iatrogena nonché definirne un

trattamento adeguato;

la seconda, non meno importante, è rivolta nei confronti della collettività. In questo ambito,

infatti, il medico insieme al farmacista svolge un ruolo primario attraverso la segnalazione

spontanea delle reazioni avverse da farmaci secondo le modalità stabilite dal Ministero della

Salute.

La segnalazione spontanea risulta oggi, per i Sistemi Sanitari Nazionali Europei uno dei principali

metodi di controllo “post-marketing” della sicurezza d’uso dei farmaci. Motivazioni e modalità

della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci nonché l’organizzazione dei sistemi nazionali

di controllo sono proprio l’oggetto della FARMACOVIGILANZA.

Questo corso si propone di trattare entrambe gli aspetti citati , considerandoli inscindibili.

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Modulo 1: Reazioni avverse da farmaci e farmacovigilanza

Unita didattiche

1. Definizione

2. Classificazione

3. Diagnosi

4. Algoritmi

5. Algoritmo di Naranjo

6. Esempio

7. ADR nella pratica clinica

8. I principi della Farmacovigilanza

9. Farmacovigilanza post marketing

10. Segnalazione ADR in Italia

11. Conclusioni

12. Dispensa del Modulo

1. Definizione

La definizione di Reazione Avversa da Farmaci

Secondo l’Organizzazione Mondiale della sanità si definisce ADR (Adverse Drug Reaction)

qualsiasi reazione nociva, non intenzionale determinata da un farmaco assunto alle dosi

normalmente utilizzate per la profilassi, diagnosi, e terapia; escludendo il mancato raggiungimento

dell’effetto farmacologico.

Va sottolineato, quindi, che gli elementi distintivi di una ADR sono:

il fatto che sia nociva;

il fatto che sia non voluta;

il fatto che avvenga ai dosaggi ritenuti normali.

In questa definizione, l’OMS non include:

i casi di sovradosaggio intenzionale (tentativo di suicidio) o accidentale (errori nella

assunzione o nella somministrazione);

i casi di abuso.

Alcuni autori (Aronson 2000) allargherebbero la definizione a comprendere non solo le reazioni

dipendenti da farmaci (principio farmacologico) di per se’, ma anche quelle dipendenti dagli

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eventuali eccipienti presenti nella formulazione del farmaco in causa.

Nello stesso modo, la definizione di Reazione Avversa da Farmaci, dovrebbe includere anche tutte

le reazioni avverse conseguenti all’uso di prodotti erboristici o simili (fitoterapia).

N.B. Come verrà specificato in seguito, ad esclusive finalità legate alla farmacovigilanza, la nuova

normativa europea, e quindi italiana, include nei casi di ADR da segnalare agli organi competenti,

anche quelli da sovradosaggio (per qualsiasi motivo), di abuso, di uso improprio e di errore

terapeutico.

2. Classificazione

Le ADR possono essere classificate per:

TIPO

GRAVITÀ

TEMPO E FREQUENZA DI COMPARSA

NESSO DI IMPUTABILITÀ

Classificazione in base al TIPO

Nella classificazione per tipo le categorie da prendere principalmente in considerazione sono:

Le reazioni di tipo A (Augmented) (dose-dipendenti):

1. Relativamente frequenti;

2. Correlate al meccanismo d‘azione del farmaco;

3. Prevedibili;

4. Caratterizzate da Bassa mortalità.

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Ad esempio: blocco cardiaco da beta-bloccanti, sindrome serotonergica da SSRIs.

Le reazioni di tipo B (Bizzarre) (non dose-dipendenti):

1. Rare;

2. Non correlate al meccanismo d’azione;

3. Imprevedibili;

4. Caratterizzate da elevata mortalità.

Ad esempio: ipersensibilità alla penicillina.

Le reazioni di tipo C (Chronic) (dose e tempo-dipendenti):

1. Rare;

2. Associate all’uso ripetuto;

3. Generalmente dose e tempo dipendenti;

4. Include l’accumulo.

Ad esempio: nefrotossicità da fenacetina, distiroidismo da amiodarone, blocco dell’asse

ipotalamo ipofisario da steroidi.

Le reazioni di tipo D (Delayed) (tempo-dipendenti):

1. Rare;

2. Generalmente dose-dipendenti;

3. Si manifestano diverso tempo dopo l’uso;

4. Imprevedibili;

5. Elevata mortalità.

Ad esempio: discinesia tardiva da neurolettici, teratogenicità, carcinogenicità.

Le reazioni di tipo E (End of use) (da sospensione):

1. Rare;

2. Si manifestano subito dopo la sospensione.

Ad esempio: sindrome da sospensione di oppiacei, ischemia miocardica da sospensione di

beta-bloccanti.

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Le reazioni di tipo F (Failure) (da inefficacia terapeutica):

1. Relativamente frequenti;

2. Dose-dipendenti;

3. Spesso causate da interazioni tra farmaci.

Ad esempio: Ridotta efficacia dei contraccettivi orali usati in associazione ad induttori

enzimatici.

Classificazione in base al TEMPO DI COMPARSA

In relazione al tempo e modalità di comparsa una ADR (Adverse Drug Reaction) può essere

classificata in:

ACUTA:

Reazione che si manifesta entro sessanta minuti dalla assunzione del farmaco;

SUB-ACUTA:

Reazione che si manifesta in un intervallo di tempo compreso tra un'ora e ventiquattro ore

dall’assunzione del farmaco;

LATENTE:

Reazione che si manifesta dopo 2 giorni o più dalla assunzione del farmaco.

Classificazione in base alla FREQUENZA DI COMPARSA

In accordo con quanto stabilito dal CIOMS (Council for International Organizations o Medical

Sciences) le ADR possono essere classificate come:

MOLTO FREQUENTI:

FREQUENTI

INFREQUENTI

RARE

MOLTO RARE

I parametri utilizzati per tale classificazione sono riportati nella tabella seguente (CIOMS working

group III, Geneva 1995).

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Reazioni Avverse da Farmaci: Classificazione in base alla frequenza

Casi/totale trattati %

molto frequenti maggiore o uguale a 1/10 maggiore o uguale al 10%

frequenti tra 1/10 e 1/100 tra 10% e 1%

infrequenti tra 1/100 e 1/1000 tra 1% e 0.1%

rare tra 1/1000 e 1/10000 tra 0.1% e 0.01%

molto rare inferiore o uguale a 1/10000 inferiore o uguale al 0.01%

Classificazione in base alla GRAVITÀ

Si definisce GRAVE la Reazione Avversa a Farmaci che presenta almeno una delle seguenti

caratteristiche:

Reazione mortale;

Reazione che mette comunque il paziente in pericolo di vita;

Reazione che causa o prolunga l'ospedalizzazione;

Reazione che determina disabilità permanente;

Reazione che provoca danni al prodotto del concepimento.

PER I PIU’ CURIOSI

La reazione è grave anche quando:

a) riporta un evento clinicamente rilevante a prescindere dalle conseguenze. Per

facilitare questa valutazione EMA (European Medicines Agency-Agenzia Europea dei Medicinali)

ha pubblicato una lista di eventi considerati rilevanti (lista IME Important Medically Event).

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La lista IME intende facilitare la classificazione delle sospette reazioni avverse da farmaci per

quello che riguarda la gravità. Nel caso in cui, pur valutando la lista IME, permangano dubbi sulla

rilevanza clinica dell’evento riportato, la scheda mantiene l’indicazione “non grave”.

b) viene riportata la mancanza di efficacia per alcuni prodotti come farmaci salvavita,

contraccettivi, vaccini;

c) si tratta di qualsiasi sospetta trasmissione di un agente infettante attraverso il medicinale;

d) si tratta di una qualunque reazione riconducibile a: 1. disturbi congeniti, familiari e genetici 2.

neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) ; 3. infezioni e infestazioni

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3. Diagnosi

Da quanto già esposto, si comprende che la diagnosi di reazione avversa

da farmaci risulta particolarmente problematica per il clinico anche a

causa dei numerosi fattori confondenti (politerapia, polipatologia etc.);

ciò spiega perché tale diagnosi sia prevalentemente una diagnosi di

esclusione di altre eventuali patologie compatibili con il quadro clinico in

atto.

Se quindi l’approccio corretto al paziente con sospetto di reazione avversa da farmaci deve

assolutamente tenere conto del quadro anamnestico, della ricostruzione accurata della terapia

farmacologia adottata nel periodo precedente la comparsa dei sintomi sospetti, nonché dei dati

clinici, laboratoristici, strumentali disponibili, dall’altro è bene che il clinico tenga a mente quali

sono gli elementi generali che orientano verso una patologia iatrogena.

Questi stessi elementi sono quelli che vengono comunemente utilizzati per classificare le Reazioni

Avverse da Farmaci in accordo con il grado di certezza diagnostica o meglio con il grado di

imputabilità. Se, quindi, la definizione del grado di imputabilità di una reazione avversa riveste

importanza dal punto di vista classificativo è, nello stesso tempo, un elemento altrettanto

importante nella definizione di un metodo di approccio diagnostico alle reazione avverse da

farmaci universalmente accettato.

I "passi" da seguire in una diagnosi

In relazione al nesso di causalità (imputabilità) una Reazione Avversa da Farmaci può essere

distinta in : certa, probabile, possibile, non correlata.

Per stabilire in maniera univoca il grado di certezza vengono in aiuto del clinico alcuni elementi

che contraddistinguono tutte le Reazioni Avverse da farmaci e che sono :

1. Esistenza di un adeguato intervallo temporale tra somministrazione del farmaco e comparsa

della Reazione Avversa;

2. Identificazione, come già illustrato, dell’esistenza di possibili altre cause responsabili del

quadro patologico in causa;

3. Il fatto che la Reazione Avversa sospettata sia già stata segnalata per il farmaco in causa;

4. Le modalità di variazione del quadro clinico alla sospensione del farmaco sospettato come

responsabile della Reazione Avversa (dechallenge). Infatti, la scomparsa della

sintomatologia e/o il miglioramento dei parametri di laboratorio direttamente conseguente

alla sospensione del farmaco depongono maggiormente verso una causa iatrogena del

quadro clinico;

5. La risposta clinica alla eventuale nuova somministrazione del farmaco sospettato della

Reazione Avversa dopo una precedente sospensione (rechallenge). Infatti, la ricomparsa

della stessa sintomatologia dopo risomministrazione dello stesso farmaco o di farmaco della

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stessa classe deponendo nel caso di “dechallange” positivo (scomparsa dei sintomi ad una

precedente sospensione), indirizza verso una diagnosi di certezza di Reazione Avversa da

farmaci.

GLOSSARIO

DECHALLENGE E RECHALLENGE

Mentre la sospensione del farmaco (dechallenge) sospettato come responsabile di una Reazione

Avversa da Farmaci è uno dei provvedimenti più frequentemente utilizzati è consigliati in questo

campo per risolvere il quadro clinico e controllare la sintomatologia, più raro è il ricorso da parte

del medico al "rechallenge".

Il fatto di poter generare, con la risomministrazione volontaria del farmaco in causa, un quadro

patologico della stessa intesità di quella già evidenziata o anche di intensità più grave che in

alcuni casi può porre a rischio di vita il paziente (per esempio, lo shock anafilattico), spiega

perché il ricorso al "rechellenge" sia raro da parte del medico e perché la maggior parte delle volte

esso sia dovuto a cause involontarie determinate più frequentemente dal paziente stesso.

4. Algoritmi

In campo medico, gli algoritmi vengono impiegati soprattutto nella diagnostica differenziale o

nella scelta della migliore condotta terapeutica per una data patologia.

Il primo algoritmo di imputabilità è stato proposto nel 1977 da Karch e Lasagna. Sebbene negli

anni successivi ne siano stati pubblicati altri più completi ma in qualche caso più laboriosi,

l’algoritmo di Karch-Lasagna rimane ancora oggi proponibile, non solo in quanto capostipite, ma

anche per la sua immutata validità e semplicità.

APPROFONDIMENTO: Algoritmo di Karch - Lasagna

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5. Algoritmo di Naranjo

Dopo Karch e Lasagna altri autori hanno proposto algoritmi decisionali nel campo delle reazioni

avverse da farmaci ma tutti hanno comunque sempre preso come termini di riferimento i

parametri proposti dai primi due autori. Tra gli algoritmi più recenti e maggiormente utilizzati ed

attualmente proposto da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ed EMA (European Medicines

Agency, Agenzia Europea del Farmaco), va annoverato quello proposto da Naranjo (JAMA

1991; 266:2847-2851).

Si tratta di un semplice questionario che può essere utilizzato senza difficoltà per esprimere un

giudizio di causalità.

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DOMANDE SI NO NON

SO

Ci sono precedenti segnalazioni di questa reazione? +1 0 0

L'evento è apparso dopo che il farmaco è stato somministrato? +2 -1 0

La reazione avversa è migliorata quando il farmaco è stato interrotto o quando è

stato somministrato un antagonista specifico? +1 0 0

La reazione avversa è riapparsa quando il farmaco è stato di nuovo

somministrato? +2 -1 0

Ci sono altre cause (oltre il farmaco) che possono aver causato la reazione? -1 +2 0

È riapparsa la reazione quando è stato dato il placebo? -1 +1 0

Il farmaco è stato rilevato nel sangue (o in altri fluidi) in concentrazioni conosciute

come tossiche? +1 0 0

La reazione era più severa quando la dose era aumentata, era meno severa quando

la dose era diminuita? +1 0 0

Il paziente aveva avuto una reazione simile ad una precedente esposizione allo

stesso farmaco o ai farmaci simili? +1 0 0

Veniva confermata la reazione avversa da un'analisi obiettiva? +1 0 0

L’algoritmo si articola in dieci domande alle quali si può rispondere scegliendo tra le possibilità:

SI, NO, NON SO.

A differenza di altri algoritmi esistenti (incluso quello di Karch e Lasagna ) nell’algoritmo di

Naranjo ad ogni risposta viene dato un punteggio numerico, in modo tale che al termine della

compilazione si ottiene un punteggio totale che stabilisce il rapporto di causalità tra un dato

evento patologico ed il farmaco sospettato; la relazione tra punteggio e rapporto di causalità è

illustrata nella tabella seguente:

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punteggio rapporto di causalità

maggiore o uguale a 9 CERTO

compreso tra 5 ed 8 PROBABILE

compreso tra 1 e 4 (inclusi) POSSIBILE

minore o uguale a 0 DUBBIO

Scarica la Tabella di Naranjo in formato pdf

Scarica la legenda alla Tabella di Naranjo in formato pdf

6. Esempio

L'esempio di seguito proposto verrà risolto con l'algoritmo di Naranjo.

Paziente di 60 anni di sesso femminile; affetta da iperuricemia asintomatica in terapia con

allopurinolo (ZYLORIC) 300 mg/die per os dal 01/08/2016 al 21/08/2016 ed indapamide

(NATRILIX) da oltre 2 anni (2,5 mg/die) per una ipertensione arteriosa.

In data 17/08/2016 comparsa di rash cutaneo e febbre; la paziente si rivolge al medico curante

che sospende la terapia con allopurinolo. A domicilio, dopo la sospensione del trattamento, si

assiste ad una progressiva scomparsa dei sintomi e completa "restitutio ad integrum".

Soluzione con l'Algoritmo di Naranjo

visualizza l'animazione dell'Esempio in www.ecmperugia.it.

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7. ADR (Adverse Drug Reaction) nella pratica clinica

Nella pratica clinica risulta interessante prendere in considerazione gli aspetti delle ADR che

riguardano i DATI EPIDEMIOLOGICI, i FATTORI DI RISCHIO, la PREVENZIONE e le procedure da

seguire nel caso di DIAGNOSI di una ADR; nelle pagine che seguono andremo ad analizzare tali

aspetti singolarmente.

DATI EPIDEMIOLOGICI

Ma quali sono le Reazioni Avverse da farmaci più frequentemente riscontrate nella pratica

clinica e quali i farmaci maggiormente implicati?

In uno studio svolto negli Stati Uniti nel periodo compreso tra il 2013 ed il 2014 (Shehab N. et

al. JAMA. 2016;316(20):2115-2125) si stima che su 42.585 casi di interventi al Pronto Soccorso,

circa 4 casi ogni 1.000 interventi, siano dipesi da una reazione avversa a farmaci (ADR); e che

circa il 27,3% dei casi stimati, abbia provocato un’ospedalizzazione.

Nel 34,5% dei casi (95% CI, 30.3%-38.8%) la reazione ha riguardato la fascia di età >65 anni, e,

tra questi, il più alto tasso di ospedalizzazione ha coinvolto i più anziani (43.6%; 95% CI, 36.6%-

50.5%).

Nel 46,9% (95% CI, 44.2%-49.7%) dei casi di tutte le reazioni avverse, i farmaci più spesso

coinvolti sono stati gli anticoagulanti, gli antibiotici ed i farmaci per il diabete. Le reazioni

avverse descritte più spesso sono state emorragie (per gli anticoagulanti), reazioni allergiche da

moderate a gravi (per gli antibiotici) ed ipoglicemia con effetti più o meno gravi sul Sistema

Nervoso Centrale (causati da farmaci per il diabete).

Rispetto ad un precedente studio, svolto nel biennio 2005-2006, la quota di interventi al Pronto

Soccorso per un’ADR da anticoagulanti o da farmaci antidiabetici è aumentata, mentre si è

ridotta la quota di reazioni avverse dovuta ad antibiotici.

Nei bambini di età inferiore ai 5 anni, la classe di farmaci maggiormente coinvolta è stata nel

56,4% (95% CI, 51.8%-61.0%) dei casi quella degli antibiotici, mentre nella fascia di età

compresa tra i 6 ed i 19 anni, dopo gli antibiotici, che hanno causato il 31.8% (95% CI, 28.7%-

34.9%) dei casi di ADR, gli antipsicotici sono stati coinvolti nel 4.5% ( 95% CI, 3.3%-5.6%) dei

casi.

Tra gli anziani (età>65) nel 59,9% dei casi le tre classi di farmaci maggiormente coinvolte, sono

state gli anticoagulanti, i farmaci per il diabete e gli analgesici oppioidi. In questa fascia d’età,

tra le prime 15 classi di farmaci più spesso causa di ADR, troviamo 4 anticoagulanti (warfarin,

rivaroxaban, dabigatran ed enoxaparina) e 5 agenti anti diabetici (insulina e 4 ipoglicemizzanti

orali). Nell’1,8% dei casi di ADR che hanno coinvolto soggetti anziani, erano stati utilizzati

farmaci che devono essere sempre evitati in questa fascia di età.

In conclusione, le classi di età più estreme, i bambini e gli anziani, sono quelle più colpite da

ADR che possono provocare ospedalizzazione. Inoltre, come riportato nella Tabella seguente, la

maggior parte delle reazioni avverse sono da attribuire ai farmaci di più comune/frequente uso

nella pratica medica, già in commercio da molti anni.

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Shehab N. et al. JAMA. 2016;316(20):2115-2125

I FATTORI DI RISCHIO

Anche per le Reazione Avverse da Farmaci è possibile definire dei fattori predisponenti che

devono essere presi in considerazione dal medico e/o dal farmacista:

Età (bambini e anziani);

Politerapia;

Polipatologia;

Inappropriata prescrizione, uso, monitoraggio;

Disfunzioni d’organo (rene, fegato);

Anamnesi positiva per precedenti ADRs;

Indice terapeutico del farmaco;

Entità della dose e durata del trattamento;

Predisposizione genetica;

Andiamo ora ad analizzare tali fattori singolarmente.

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Età e Sesso

Gli effetti dannosi sono più frequenti nel soggetto molto giovane e molto vecchio. La risposta ai

farmaci, infatti, è significativamente alterata ai due estremi della vita. Carenze di funzioni

fisiologiche rispetto al giovane ed al bambino più grande fanno si che l’eliminazione di alcuni

farmaci sia molto rallentata nell’anziano e nel neonato. Inoltre non va dimenticato che, in genere,

la sperimentazione dei farmaci “pre-marketing” non prevede lo studio di questi ultimi nelle età

estreme con la conseguenza di mancanza di informazioni in termini di tossicità per queste

categorie di pazienti.

Per quanto riguarda poi il caso degli anziani la possibile coesistenza di più fattori di rischio

(polipatologia, politerapia, disfunzioni d’organo etc.) aumenta il rischio in maniera esponenziale

oltre al fatto che tra gli anziani il 90% assume almeno un farmaco.

Le Reazioni Avverse da farmaci sono segnalate con più frequenza nelle donne rispetto agli

uomini. Tra le possibili cause una predisposizione determinata dal differente assetto ormonale

nonché la possibilità che le donne abbiano una maggiore tendenza ad assumere farmaci oltrechè

essere più frequentemente soggette a terapie ormonali (contraccezione).

Politerapia

L’incidenza di reazioni avverse aumenta con il numero di farmaci contemporaneamente

somministrati (vedi figura).

May FE. CLIN Pharmacol Ther 1977; 22: 322-8

20

In alcuni casi, le reazioni dovute a politerapie sono conseguenze in parte di patologie gravi o

multiple, che richiedono necessariamente l’uso combinato di più farmaci. D’altra parte l’uso

contemporaneo di più farmaci non solo espone il soggetto al rischio di reazioni dannose

conseguenti agli effetti di ogni singolo principio attivo assunto ma lo pone a rischio di possibili

interazioni. Le interazioni infatti possono essere responsabili di modifiche della cinetica dei

farmaci che rendono necessari, a seconda dei casi, possibili adeguamenti delle dosi e delle

frequenze di somministrazione dei farmaci stessi.

Polipatologia e disfunzioni d’organo

La presenza di patologie associate o complicanti la malattia di base può alterare la

farmacocinetica o la sensibilità tissutale ed influenzare così la risposta al farmaco e l’insorgenza i

Reazioni Avverse.

Le variabili fisiopatologiche sono di fatto i principali determinanti delle Reazioni avverse da

farmaci. In particolare l’insufficienza renale ed epatica aumentano significativamente il rischio di

effetti indesiderati ma anche quello di risposte anomale.

Anche la gravidanza ed il parto vanno annoverate tra le condizioni che possono indurre una

alterata risposta ai farmaci.

Fattori Etnici/genetici

Caratteri ereditari possono provocare risposte anomale o aumentare il rischio di effetti dannosi

sia per una variazione della farmacocinetica , sia della sensibilità tissutale. Esistono differenze

genetiche nella metabolizzazione dei farmaci e la stessa dose in mg/Kg può dare ampie

variazioni di livelli plasmatici da sub.terapeutici a tossici. Ne deriva da questo l’importanza,

quando appropriato (p.e. farmaci con indice terapeutico sfavorevole) di misurare i livelli ematici

dei farmaci per meglio seguire la terapia.

Storia precedente di allergia o di reazione a farmaci

Effetti dannosi da farmaci si osservano più frequentemente in soggetti con anamnesi positiva per

reazioni da farmaci. In uno studio condotto in un ospedale in Nuova Zelanda, il 28% di coloro che

avevano una reazione avversa da farmaci ne avevano già presentata almeno una in precedenza

(Smidt e McQueen, New Zealand Medical Journal,1972).

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LA PREVENZIONE

Da quanto detto fino ad adesso, si intuisce come parte delle Reazioni Avverse da farmaci siano

prevedibili e quindi prevenibili.

Per questo motivo, è buona norma per il medico, iniziando un nuovo trattamento farmacologico:

Effettuare con il paziente una anamnesi mirata per individuare pregressi episodi di

reazioni avverse da farmaci;

Scegliere tra diversi, il trattamento più appropriato, tenendo conto del tipo di patologia

diagnosticato;

Scegliere la dose, la via di somministrazione, la frequenza di somministrazione più

adeguata per l’età, il peso il tipo di patologia del paziente;

Effettuare e/o programmare, se indicato, il monitoraggio plasmatico del farmaco o

eventuali altri “tests” di laboratorio (p.e. INR per la terapia anticoagulante) tesi ad

ottimizzare il profilo di efficacia e sicurezza del trattamento farmacologico scelto;

Valutare, nel caso di terapie farmacologiche già in atto, la possibile evenienza di

interazioni che possa rendere necessario una modifica dei dosaggi dei farmaci

somministrati contemporaneamente;

COSA FARE NEL CASO DI DIAGNOSI DI REAZIONE AVVERSA DA

FARMACI

E’ possibile comunque, che una Reazione Avversa da farmaci possa comparire anche nel caso in

cui sia stato fatto tutto quello che si poteva fare per evitarlo.

Nel caso di comparsa di una Reazione Avversa da farmaci i comportamenti possono variare a

seconda del quadro clinico di esordio:

La sospensione del farmaco è sicuramente il primo provvedimento da prendere in atto.

Naturalmente, nel caso di una sintomatologia non grave, sarà possibile eventualmente

anche temporaneamente ridurre il dosaggio del farmaco incriminato.

La sospensione del farmaco è importante, come abbiamo visto, per aiutare a confermare

una Reazione Avversa da farmaci, infatti la risposta alla sospensione (DECHALLENGE)

è uno dei criteri principali per l’ imputabilità;

Alla sospensione del farmaco incriminato deve fare seguito la scelta di un trattamento

alternativo possibilmente con farmaci appartenenti ad una classe diversa.

A scopo esemplificativo, nel caso di una Reazione Avversa da farmaci dovuta all’uso di

un ACE-inibitore per il trattamento di una ipertensione arteriosa essenziale dopo la

sospensione del farmaco incriminato bisognerà scegliere un trattamento antipertensivo

alternativo utilizzando farmaci diversi dagli ACE-inibitori (tiazidico, calcio-antagonista,

22

beta-bloccante).

A seconda della entità della sintomatologia associata, può essere necessario iniziare un

trattamento farmacologico specifico che tenda a contenere i sintomi o nel caso di

Reazioni Avverse gravi a proteggere il paziente dal rischio di gravi complicanze o di

morte.

Una importante responsabilità...

Il compimento di quanto sopra detto soddisfa sicuramente il rapporto di responsabilità che il

medico ha nei confronti del singolo paziente nel caso della comparsa di Reazione Avversa da

farmaci.

Ma il medico ed il Farmacista nel momento in cui sospettano una Reazione Avversa da farmaci

hanno una importante responsabilità anche nei confronti della collettività.

Questo senso di responsabilità per medico e farmacista è riassunto nella SEGNALAZIONE DELLA

REAZIONE AVVERSA, qualora ne ricorrano le condizioni, alle Autorità competenti attraverso la

apposita scheda di segnalazione ministeriale.

Questo atto è l’elemento fondamentale e critico di tutta quella che viene oggi chiamata attività di

FARMACOVIGILANZA.

8. I principi della Farmacovigilanza

Il PERCHÈ di una esigenza

Il processo di sviluppo di un nuovo farmaco si articola lungo un complicato susseguirsi di studi.

Inizialmente la fase pre-clinica di sviluppo ha lo scopo di definire mediante modelli sperimentali

animali o in vitro il profilo farmacologico (azione farmacologica principale, effetti collaterali,

relazione dose-effetto) e tossicologico (tossicità acuta, subacuta e cronica, mutagenicità,

cancerogenicità, effetti sulla fertilità e riproduzione) di una determinata molecola. Tali prove pre-

cliniche sono poi seguite da studi clinici che coinvolgono un numero di soggetti via via crescente

con lo scopo di definire dapprima la tollerabilità del farmaco nell'uomo e i suoi dati farma-

cocinetici essenziali (fase I) e quindi l'efficacia in una popolazione ristretta (fase II) o allargata di

pazienti (fase III).

23

Alla conclusione di questo iter dovrebbero essere risultati capaci di definire il rapporto rischio-

beneficio del nuovo farmaco, sulla base del quale è possibile richiedere l'autorizzazione da parte

dell'Autorità sanitaria alla sua immissione in commercio.

Nonostante la complessità dei piani di ricerca pre-registrativi non è realistico ritenere che sia

possibile attendersi una conoscenza completa sulla sicurezza di impiego e sulla efficacia di un

nuovo farmaco prima che questo venga poi effettivamente impiegato su vasta scala nella pratica

medica.

Sia le Autorità sanitarie che le stesse industrie farmaceutiche sono coscienti delle limitazioni

oggettive delle sperimentazioni premarketing; tali limiti sono riconducibili a tre cause principali:

1. RIDOTTO NUMERO DI PAZIENTI TRATTATI;

2. PROTOCOLLI SPERIMENTALI RIGIDI NELLA FASE DI STUDIO PRE-MARKETING;

3. STUDI DI FASE III DI DURATA LIMITATA.

IL RIDOTTO NUMERO DI PAZIENTI

Gli studi clinici pre-registrativi (Fase III), di solito, coinvolgono un ridotto numero di pazienti

(normalmente non superiore a 3.000); sulla base di tale campione non si può raggiungere la

certezza di aver individuato, come stabilito dal calcolo delle probabilità, reazioni avverse, rare,

con una incidenza superiore a 1 caso su 1.000 pazienti (Vedi Tabella seguente).

24

D’altra parte, se si tiene conto che un nuovo farmaco, una volta commercializzato, può venire

prescritto a milioni di pazienti nel mondo, assumono una significatività clinica anche quelle

reazioni avverse, gravi, che abbiano una incidenza pari, ad esempio, ad 1 caso su 10.000 soggetti

trattati, potendo così portare ad una rivalutazione del bilancio rischio-beneficio per quel farmaco.

Tuttavia, nonostante l'importanza di questa considerazione, non è attuabile una estensione delle

sperimentazioni cliniche di fase III in modo tale da poter escludere la comparsa di reazioni

avverse gravi con una incidenza inferiore a 1 su 1.000. Infatti, come si desume sempre dalla

Tabella, per osservare una reazione avversa con una probabilità del 95%, è necessario considerare

sempre un campione di pazienti circa 3 volte superiore a quello in cui si verifica, in media, un

singolo caso (Wardell, J Clin Pharm 1979) e pertanto, nel caso si volessero individuare per ogni

nuovo farmaco anche le possibili Reazione Avverse rare sarebbe necessario sperimentare lo

stesso farmaco su una popolazione di pazienti molto estesa (p.e. per una reazione avversa a

comparsa 1 a 10000, circa 30.000 pazienti).

Ciò porterebbe ad un ulteriore e significativo allungamento dei tempi necessari per la fase

preregistrativa, con conseguenti riflessi sociali ed economici, in quanto il farmaco verrebbe messo

a disposizione dei pazienti dopo decenni e quindi i benefici in termini terapeutici risulterebbero

ritardati e le spese per la ricerca insostenibili, senza per altro garantire il raggiungimento di una

certezza assoluta sulla sua sicurezza.

PROTOCOLLI SPERIMENTALI RIGIDI NELLA FASE DI STUDIO PRE-

MARKETING

Le sperimentazioni cliniche di fase II e III sono regolate da rigidi protocolli di ricerca che

prevedono l'inclusione di popolazioni selezionate di pazienti, con lo scopo di assicurare l'eticità

della sperimentazione e l'attendibilità scientifica dei risultati. Pertanto in genere vengono esclusi

alcuni gruppi di soggetti quali i bambini, gli anziani, le donne in gravidanza, i pazienti con

patologie concomitanti oltre a quelle in studio e i pazienti in trattamento con altri farmaci.

25

In realtà, nella pratica medica, qualora non sussistano delle precise controindicazioni, tali gruppi

di soggetti possono venire trattati con il nuovo farmaco. Ad esempio, si calcola che il 93% delle

pazienti in gravidanza ricevano 5 o più farmaci durante la gestazione. Per questi sotto gruppi di

pazienti non è quindi noto a priori il tipo e l'incidenza di eventuali reazioni avverse così come gli

effetti derivanti dalle possibili interazioni farmacologiche e terapeutiche.

Sia nell'ambito delle nuove richieste da parte delle Autorità sanitarie che dell'accresciuta

consapevolezza da parte delle Case farmaceutiche dell'importanza di tali limiti, è già in atto

l'orientamento di acquisire in fase preregistrativa specifiche informazioni relative all'impiego di

un nuovo farmaco in alcune di queste sottopopolazioni di pazienti, particolarmente gli anziani e

pazienti con gravi e frequenti patologie concomitanti (epatopatie, nefropatie, malattie dis-

metaboliche).

È quindi prevedibile che in un prossimo futuro si possa diminuire il significato di tali limiti sulle

conoscenze premarketing di un farmaco, anche se ovviamente permarranno dei vincoli di eticità

(p.e., l'impiego di farmaci durante la gravidanza), o di fattibilità (p.e. il mutamento della storia

naturale della malattia o l'emergenza di nuove patologie) che, pur impedendo il superamento

definitivo di tale limite, non giustificano comunque il prolungamento delle sperimentazioni

cliniche di fase III.

DURATA LIMITATA DEGLI STUDI DI FASE III

La terza causa è rappresentata dalla durata limitata degli studi di fase III, che generalmente non

prevedono trattamenti della durata superiore ad uno-due anni. Questo fatto non permette

l'identificazione delle reazioni avverse che si possono manifestare ad una certa distanza di tempo

dall'assunzione del farmaco o durante il suo impiego continuativo.

Il limite temporale delle sperimentazioni cliniche di fase III è condizionato dall'evidente

impossibilità di prolungare tale fase fino a coprire i decenni di trattamento che si possono poi

verificare nella pratica medica, come ad esempio nel caso degli antiipertensivi o degli

ipoglicemizzanti orali.

Per quanto riguarda, invece, l'osservazione del paziente per lunghi intervalli di tempo dalla

somministrazione del farmaco, non esiste a priori un intervallo minimo che dia la certezza di

avere escluso la possibilità di comparsa di reazioni avverse caratterizzate da un lungo periodo di

latenza. Secondariamente appaiono applicabili anche in questo caso le stesse considerazioni di

tipo sociale ed economico già espresse in precedenza.

9. Farmacovigilanza post marketing

Da quanto detto fino ad ora risulta chiaro come, al momento della registrazione e

commercializzazione sono disponibili di un nuovo farmaco informazioni incomplete

e al massimo di tipo deduttivo relativamente ad alcune problematiche che

26

interessano sia le caratteristiche farmacologiche che i campi di utilizzo (durata del

trattamento, uso del farmaco in popolazioni “a rischio”, possibili interazioni con

altri farmaci).

Normalmente tali informazioni vengono raggruppate sotto forma di "Avvertenze" o "Precauzioni"

riportate nei foglietti illustrativi delle specialità medicinali.

Tuttavia esse sono generiche e hanno un fine indicativo e cautelativo. Di conseguenza appare

evidente che il "reale" profilo di un nuovo farmaco, sia in termini di sicurezza d'impiego che di

efficacia, si definisca unicamente dopo almeno 3-5 anni dall'inizio del suo impiego nella pratica

medica quotidiana, quando cioè siano state superate di fatto e per un periodo di tempo

ragionevolmente lungo tutte le limitazioni precedentemente evidenziate.

Questa considerazione comporta di conseguenza la necessità che il processo di sviluppo di un

farmaco in tutti i suoi aspetti non si esaurisca con l'ottenimento della registrazione e con la sua

immissione in commercio, ma continui anche durante la fase successiva d'impiego nella pratica

medica quotidiana mediante la continua sorveglianza del farmaco: la farmacovigilanza.

Definizione Di Farmacovigilanza

Allo stato attuale non sembra esistere una definizione universalmente adottata di

farmacovigilanza.

Una esemplificazione di definizione è quella elaborata nel 1964 dalla Organizzazione Mondiale

della sanità (O.M.S); secondo tale definizione per farmacovigilanza si intende "l'attività che ha

per oggetto il monitoraggio dei farmaci applicato al campo degli effetti collaterali attraverso

procedure che hanno come obiettivo quello di fornire inferenze sistematiche sulle probabili

relazioni di causalità intercorrenti fra farmaci e fenomeni inattesi all’interno di una

popolazione".

In realtà tale definizione non sembra poter essere accettata come completa ed esauriente in quanto

focalizza l’obiettivo della Farmacovigilanza alla sola verifica della sicurezza del farmaco. Ma,

come si è detto, al momento della sua registrazione, anche il profilo di efficacia di un nuovo

farmaco può essere incompleto. Ne consegue che un importante compito delle farmacovigilanza

sia quello di verificare le caratteristiche di efficacia del farmaco, confermandole ed eventualmente

evidenziandone di nuove. In questa ottica una definizione utile di Farmacovigilanza potrebbe

essere la seguente : "un insieme di attività mirate allo studio sistematico dei benefici e dei rischi

27

derivanti dall’uso dei farmaci correntemente in commercio".

Si configura in tal modo una ulteriore e fondamentale fase del processo di sviluppo del farmaco

che comprende tutte le attività di studio su quel farmaco una volta che sia stato registrato ed

introdotto nella pratica medica; questa ulteriore fase definibile come Fase IV costituisce l’ambito

principe di intervento della Farmacovigilanza. Essa praticamente si svolge senza limiti di tempo

in quanto il periodo di osservazione è pari alla durata della commercializzazione del farmaco

stesso e si applica su un campione vastissimo di pazienti comprendendo tutti i pazienti che

assumono il farmaco senza esclusione a priori di particolari sottopopolazioni (Vedi figura).

Gli obiettivi della farmacovigilanza

Da quanto detto, gli obiettivi principali della farmacosorveglianza sono così riassumibili:

1. Verificare l'efficacia e la tollerabilità di un farmaco durante il suo impiego nella

pratica medica, con lo scopo di individuare particolari condizioni di rischio o

beneficio;

2. Valutare l'impatto, sia potenziale che attuale, che l'introduzione della nuova terapia

farmacologica ha sulla patologia per cui è prescritta [Wardell et al., 1979].

Relativamente al primo obiettivo, la farmacosorveglianza si propone di:

a. Rilevare e identificare in breve tempo le reazioni avverse che non siano state evidenziate

durante gli studi pre-registrativi, (ad esempio quelle che si possono verificare solo dopo un

uso prolungato del farmaco), e in particolare quelle gravi;

b. Completare il profilo di efficacia del farmaco, apportando dati ulteriori in merito al

rapporto rischio/beneficio in particolare per:

o effetti a lungo termine

o confronti con altri farmaci o altre terapie disponibili

o impiego in pazienti non selezionati

c. Scoprire eventuali nuove indicazioni terapeutiche;

d. Ottenere informazioni sull'uso del farmaco, comprendendo l'abuso o il sovradosaggio;

28

e. Individuare nuove interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche.

Per quanto concerne il secondo obiettivo, la farmacovigilanza offre l'opportunità, non altrimenti

ottenibile, di stabilire l'impatto complessivo di un farmaco dal punto di vista dei benefici, dei

rischi e dei costi.

I metodi della farmacovigilanza: la segnalazione spontanea

Diverse sono le metodologie di approccio per il raggiungimento degli obiettivi citati.

Non esiste naturalmente un'unica modalità di intervento ma, in particolare se si prende in

considerazione l’aspetto della Farmacovigilanza per la sicurezza d’uso dei farmaci, le

metodologie di studio possono essere riassunte nella seguente tabella:

Ciascuna delle metodologie presenta contemporaneamente pregi e difetti e di conseguenza la

scelta di una metodologia rispetto all’altra prevale in funzione della tipologia dei problemi da

affrontare, del tempo a disposizione e dalle risorse disponibili.

Tra tutte le metodologie possibili quella della segnalazione spontanea, a tutt’oggi, rappresenta

l’approccio potenzialmente più efficace se l’obiettivo principale è quello di individuare, in tempi

relativamente brevi e con dispendio di risorse limitate, le possibili reazioni avverse da farmaci

non identificate negli studi pre-registrativi.

D’altra parte, storicamente, fu proprio una segnalazione spontanea effettuata su una rivista

scientifica da parte un ginecologo australiano nel 1961 ad ipotizzare i possibili effetti dannosi

della Talidomide sul feto, condizione successivamente drammaticamente confermata, e che per le

dimensioni del fenomeno contribuì a generare l'esigenza, da parte delle Autorità Sanitarie

mondiali, di istituire Organismi di Farmacovigilanza Nazionali.

29

Il caso della Talidomide

Come dimostra la Tabella di seguito, i principali vantaggi della metodologia della Segnalazione

Spontanea sono rappresentati principalmente dal fatto che essa richiede limitate risorse,

comprende praticamente tutti i farmaci in circolazione e si applica a tutte le categorie di pazienti,

inclusi i sottogruppi a rischio (p.e. anziani, bambini, pazienti affetti da comorbidità).

Dall’altra parte gli svantaggi rappresentati dalla possibile incompletezza delle informazioni

fornite dal segnalatore e dalla riduzione di efficacia del metodo dovuta alla eventuale scarsa

segnalazione, in teoria, risulterebbero superabili in presenza di segnalatori motivati, coinvolti e

consapevoli del loro ruolo.

Si desume da quanto detto perché, ad oggi, la maggior parte dei Sistemi di Farmacovigilanza

Nazionali (inclusi quelli facenti parte della Comunità Europea) fondano la loro “routinaria”

attività di controllo della sicurezza d’uso dei farmaci proprio sul Sistema della segnalazione

Spontanea ed adottano altre metodologie di studio in casi specifici per affrontare problematiche

definite.

(adattata da Wiholm et al., 1994)

30

I sistemi nazionali di Farmacovigilanza

Pur considerando che la illustrazione della organizzazione del Sistema di Farmacovigilanza

Italiano ed Europeo è oggetto di trattazione in una sezione specifica di questo Corso, si vuole

sottolineare in questa sede come i presupposti teorici fino ad ora illustrati trovino ragione di

applicazione nell’ambito delle attività di controllo post-marketing sui farmaci da parte delle

Autorità competenti di ciascuno dei paesi della Comunità Europea.

Come verrà ampiamente illustrato nella Sezione specifica di questo Corso (Vedi il modulo: Gli

Aspetti Normativi), Il Sistema di Farmacovigilanza Italiano (così come quello Europeo)

coinvolge in maniera attiva ed in prima persona i medici ed i farmacisti che operano nel territorio

nazionale. Medici e Farmacisti sono infatti obbligati a segnalare tutti i casi (anche solo sospetti)

di reazione avverse da farmaci attraverso una apposita scheda da inviare presso i Servizi di

Farmacovigilanza delle Strutture Sanitarie di competenza (ASL, Aziende Opsedaliere ,

IRCCS...etc).

A loro volta, in tempi prefissati, gli stessi Servizi di Farmacovigilanza locale (RFV) hanno il

compito di trasmettere la segnalazione di Reazione avversa al Ministero della Salute utilizzando

la Rete informatica Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) che, a sua volta, è direttamente

connessa con la rete informatica Europea.

Tutte le segnalazioni che vengono raccolte sia a livello nazionale che Europeo sono oggetto di

una periodica rivalutazione da parte delle rispettive Autorità Sanitarie.

Nel caso di convergenza di più segnalazioni inerenti una particolare reazione avversa per uno

specifico farmaco, le stesse Autorità Sanitarie servendosi di una apposita Commissione, allo

scopo di chiarire se il profilo di beneficio/rischio per quel farmaco sia modificato rispetto alla fase

registrativa, decidono di attuare ulteriori approfondimenti in merito (richiesta di informazioni alla

Azienda produttrice del farmaco, rivalutazione della letteratura scientifica) o addirittura di

organizzare studi epidemiologici specifici.

Al termine di questa fase di conferma dell'ipotesi (esistenza di una reazione avversa per un

dato farmaco non segnalata nella fase di registrazione), l'eventuale ridefinizione del profilo di

rischio del farmaco in causa porterà ad eventuali provvedimenti che potranno andare dalla

semplice modificazione delle precauzioni d’uso da riportare nel foglietto illustrativo fino alla

scelta estrema del ritiro dal commercio del farmaco stesso.

Naturalmente l’entità dei provvedimenti risentirà della gravità e frequenza della nuova reazione

avversa individuata e del posizionamento terapeutico del farmaco in questione (tipo di patologia

per trattare la quale il farmaco viene utilizzato e possibile sostituibilità del farmaco in questione

per il trattamento della stessa patologia).

Da tutto questo si evince come l’atto della segnalazione, se visto in questo contesto, rappresenta

31

le fondamenta di tutto il sistema della Farmacovigilanza e, nello stesso tempo, come la mancata

segnalazione o la sotto-segnalazione rappresentino il vero “tallone di achille” dello stesso

Sistema.

La consapevolezza dell’importanza della segnalazione da parte di medici e farmacisti rimane

quindi un elemento fondamentale.

I sistemi nazionali di Farmacovigilanza

A dimostrazione di quanto sia importante questo tipo di impostazione, di seguito sono elencati

solo alcuni recenti casi che, in conseguenza delle segnalazioni raccolte, hanno determinato da

parte delle Autorità Sanitarie Nazionali ed Europee la messa in atto di provvedimenti di varia

entità a tutela della salute dei cittadini. In tutti i casi, le Reazioni Avverse responsabili non erano

state riscontrate al momento della registrazione ma segnalate dopo la immissione in commercio.

Note Informative Importanti (http://www.aifa.gov.it/nii) consultabili nel sito dell’AIFA

NII_ketorolac_April2015 (http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/NII_ketorolac_April2015.pdf)

NII_MIRABEGRON_07_09_20

15

(http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/IT_Betmiga_DHPC_04.09.2015.p

df)

NII_LIDOCAINA_29.02.2016 (http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/NII_su_Rocefin_29.02.2016.pdf)

NII_MELD+CD_04.03.2016 (http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/DHPC_Sirio_04.03.2016.pdf )

NII_AMOX+ACCL_04.03.2016 (http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/NII_amoxicillinaacido_clavulanic

o_04.03.2016.pdf)

NII_ISOTRETINOINA_04_03_2

016

(http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/DHPC_ISORIAC.pdf)

NII_SGLT2_14.03.2016 (http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/SGLT2_inhibitors-DKA-

DHPC_14.03.2016_IT.pdf)

NII_fusafungina_IT_21.04.20

16

(http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/DHPC_fusafungine_IT_21.04.20

16.pdf)

NII_INSULINA_LISPRO_PEN_0

5_2016

(http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Humalog-

KwikPen_IT_25.05.2016.pdf)

FENTANIL_lettera

informativa_28.11.2016

(http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Durogesic_lettera%20informativ

a_28.11.2016.pdf)

NII_FENILBUTIRR_12_2016 (http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/DHPC_Ammonaps.pdf)

32

10. Segnalazione ADR in Italia

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), un'Autorità

sanitaria nazionale può essere ragionevolmente sicura che Reazioni Avverse

importanti dovute ai farmaci immessi in commercio possano essere

identificate in un tempo abbastanza breve quando il livello di segnalazione

sia almeno di 30 segnalazioni/100.000 abitanti anno, sempreché queste siano per

il 30% gravi e derivanti da almeno il 10% dei medici operanti a livello

nazionale.

Il Rapporto Nazionale 2015 dell’Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali riporta che, tra

il 1 gennaio 2001 e il 31 dicembre 2015 sono state inserite nella Rete Nazionale di

Farmacovigilanza (RNF), che raccoglie le segnalazioni italiane di sospette reazioni avverse da

medicinali, 290.103 sospette reazioni avverse a farmaci e vaccini (Figura 1).

Nel corso del 2015 , in particolare, sono state inserite 49.655 segnalazioni. Tuttavia, il numero

complessivo delle segnalazioni è diminuito del 2,9% rispetto al 2014, con un decremento del 4,7%

per i vaccini e del 2,6% per gli altri farmaci. Il tasso di segnalazione nazionale è stato pari a 817

segnalazioni per milione di abitanti, ampiamente al di sopra del valore definito dall’Organizzazione

Mondiale della Sanità (OMS) come "gold standard" per un efficiente sistema di farmacovigilanza in

grado di generare tempestivamente i segnali di allarme. Bisogna comunque notare che gli aumenti

registrati nel corso degli ultimi 5 anni sono da collegare a specifiche situazioni, quali la

realizzazione di progetti di farmacovigilanza attiva, alcuni dei quali finanziati dai fondi AIFA, a

sottolineare il fatto che purtroppo ancora la segnalazione è legata a particolari iniziative piuttosto

che ad una reale coscienza da parte della popolazione rispetto al problema. Per studio di

farmacovigilanza attiva si intende un’attività indirizzata a valutare il profilo di sicurezza del

medicinale nelle sue reali condizioni d’uso e rappresenta un importante strumento, insieme alla

segnalazione spontanea, per l’approfondimento e costante aggiornamento della sicurezza del

farmaco.

Figura 1. Distribuzione annuale del numero e del tasso di segnalazione per milione di abitanti -

Periodo 2001-2015

GOLD STANDARD OMS

Modificato da: Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2015. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco, 2016

33

L’andamento delle segnalazioni nelle varie regioni si presenta molto diversificato nel confronto

2015-2014 (Figura 2). Complessivamente la metà delle Regioni/Provincie Autonome (11/21) ha

presentato un decremento delle segnalazioni. Per quanto riguarda i vaccini la riduzione è più

evidente e riguarda 14 regioni su 21 Regioni/Provincie Autonome, anche se la situazione viene

compensata dall'incremento in Veneto, dove la presenza di un progetto di farmacovigilanza attiva

sul vaccino MPRV (morbillo, parotite, rosolia e varicella) ha portato questa regione a

rappresentare il 70% delle segnalazioni relative ai vaccini sull’intero territorio nazionale.

Figura 2. Distribuzione regionale del numero e del tasso di segnalazione per milione di abitanti –

Periodo 2014-2015

Come osservato negli anni precedenti, anche nel 2015 il maggior numero di segnalazioni ha

interessato gli adulti e gli anziani, in linea con l’invecchiamento generale della popolazione e

quindi con un maggiore utilizzo di farmaci in questa fascia di età.

Gli anziani, rappresentano una popolazione poco rappresentata negli studi clinici pre-registrativi

dei farmaci (ovvero prima che vengano immessi in commercio), proprio perché una categoria

cosiddetta “fragile”. Le informazioni fornite dalla segnalazione spontanea, quindi, rivestono

un’importanza fondamentale permettendo di acquisire dati di sicurezza d’uso del farmaco che non

potremmo ottenere in altro modo.

Per contro, rispetto al 2014, nel 2015 sono diminuite le segnalazioni riferite a farmaci impiegati

nei bambini.

Complessivamente il 54% delle segnalazioni ha riguardato la popolazione femminile, in linea con

il maggiore consumo di farmaci da parte delle donne rispetto agli uomini.

Analogamente agli anni precedenti, circa un terzo (32%) delle segnalazioni del 2015 è stato

definito come grave, in larga parte perché ha provocato o ha allungato il ricovero ospedaliero

Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2015. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco, 2016

34

Per quanto riguarda la fonte della segnalazione (Figura 3), ovvero chi ha fatto la segnalazione, nel

2015, come negli anni precedenti, la maggior parte delle segnalazioni (il 48%) è pervenuta da

medici ospedalieri, seguono gli specialisti (19%) ed i farmacisti (13%). L'elevata percentuale di

segnalazioni provenienti dai farmacisti va interpretata tenendo in considerazione i progetti di

farmacovigilanza attiva messi in atto negli ultimi anni.

Infatti, le segnalazioni provengono da farmacisti ospedalieri, ma solo se impegnati in specifici

progetti di Farmacovigilanza, mentre la segnalazione da parte dei farmacisti territoriali è pressoché

inesistente. Quasi tutte le segnalazioni provenienti da “specialisti” o “altro” si riferiscono a

segnalazioni di vaccini compilate da medici/operatori sanitari che operano nei centri vaccinali.

Figura 3. Numero assoluto di segnalazioni per fonte. Anno 2015

Si continuano a registrare ancora poche segnalazioni da parte dei medici di medicina generale che

nel 2015 hanno rappresentato solo il 5% delle segnalazioni totali, con un calo del 18% rispetto al

2014.

E' stato invece registrato un notevole incremento (+529%) delle segnalazioni provenienti dai

pazienti; ciò è da ricondurre alla nuova normativa di farmacovigilanza che non solo permette ai

cittadini di essere parte attiva nella segnalazione, ma impone ai titolari di autorizzazione

all'immissione in commercio di eseguire regolarmente lo screening di internet o digital media per la

ricerca di potenziali segnalazioni di sospette reazioni avverse e nella maggior parte dei casi esse

riguardano comunicazioni di reazioni avverse da parte dei pazienti

La segnalazione da parte dei pazienti è destinata ad aumentare, soprattutto per la messa a

disposizione, a partire dalla fine del 2016, di una modalità di segnalazione on-line attraverso una

piattaforma web gestita da AIFA (VIGIFARMACO) in collaborazione con la Regione Veneto. Tale

piattaforma permette sia al medico che al cittadino di compilare la segnalazione in maniera più

veloce, senza l’utilizzo di schede cartacee.

Nel 2015 il maggior numero di segnalazioni è stato a carico dei farmaci appartenenti alla classe

ATC degli antineoplastici (ATC L 25%), degli antimicrobici generali (ATC J 14,8%), del sangue

Modificato da Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2015. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco, 2016

35

(ATC B 14,5%) e del sistema nervoso centrale (ATC N 14,3%) (Figura 4). L’elevato numero di

segnalazioni di reazioni avverse a farmaci antineoplastici, per le quali si registra un consistente

incremento in controtendenza con la riduzione generale di tutte le segnalazioni, è da ascrivere, oltre

alla elevata tossicità di questi medicinali, anche all’istituzione dei Registri di monitoraggio AIFA,

che impongono agli operatori sanitari la registrazione dei dati clinici e di sicurezza conseguenti alla

terapia.

Figura 4. Numero assoluto di segnalazioni, suddivise per categoria ATC, dei farmaci riportati

come sospetti nel 2015. Sono escluse le segnalazioni da vaccino

Per quanto riguarda la sede di comparsa, le reazioni più segnalate sono state quelle relative alla

classe delle patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (10.356), seguite dalla classe delle

patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione (8.371) e da quella delle

patologie gastrointestinali (8.291). Gli altri organi e sistemi sono stati coinvolti con una percentuale

inferiore al 10%.

In conclusione, negli anni, il sistema della segnalazione delle sospette reazioni avverse da farmaci

ha subito numerosi ed importanti cambiamenti che hanno contribuito a sviluppare una maggiore

consapevolezza e sensibilità da parte degli operatori sanitari e dei cittadini verso la

farmacovigilanza. Pur in presenza di una leggera flessione nel numero di segnalazioni, il sistema

della segnalazione spontanea in Italia si mantiene tra i primi al mondo come tasso di segnalazione,

consentendo una sorveglianza efficace del profilo di rischio dei farmaci.

Dall’analisi dei dati, però, emerge che il maggior impulso alla segnalazione è legato essenzialmente

a progetti di farmacovigilanza attiva che sono stati attuati in questi anni. Ne consegue che la

conclusione del progetto è spesso accompagnato da una caduta della segnalazione. E’ quindi

necessario che tutte le parti coinvolte nelle attività di farmacovigilanza attuino un continuo stimolo

alla segnalazione per poter mantenere costanti i risultati raggiunti. Il problema della scarsa adesione

alla segnalazione spontanea, riguarda comunque tutto il territorio europeo. Tra le varie strategie per

incentivare la segnalazione, soprattutto da parte di alcune figure professionali, può facilitare , oltre

ad una costante e continua sensibilizzazione dei vari attori del sistema di Farmacovigilanza, una

Modificato da Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto Nazionale 2015. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco, 2016

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maggiore informatizzazione del sistema delle procedure di segnalazione. A questo scopo, come già

accennato precedentemente e come verrà più approfonditamente spiegato in un capitolo apposito, la

piattaforma Vigifarmaco-AIFA aiuta a semplificare il processo della segnalazione stessa.

Perchè i medici e i farmacisti non segnalano le reazioni avverse da farmaci

Le ragioni per cui i medici ed i farmacisti non segnalano le reazione avverse da farmaci sono state

analizzate in diversi studi epidemiologici svolti in italia. In uno di questi (Casentino, 1997), in cui

venivano interrogati i medici circa le loro abitudini a questo proposito, le motivazioni della non

segnalazione erano da attribuire a:

non conoscenza delle procedure di segnalazione

incertezza su cosa segnalare (diagnosi, imputabilità, livello di gravità)

dubbi sull’utilità della segnalazione

troppa fiducia nelle informazioni "pre e post marketing"

non sentirsi obbligati alla segnalazione.

In sintesi, i principali motivi alla non segnalazione rimangono, ancora oggi, una mancata

motivazione spesso associata ad una non conoscenza delle problematiche più critiche connesse

alla Farmacovigilanza e della normativa vigente in termini di Farmacovigilanza, in particolare per

quanto attiene alle modalità di segnalazione.

11. Conclusioni

Tutti gli ostacoli esistenti per una corretta segnalazione sarebbero facilmente rimuovibili se medici e farmacisti

comprendessero a pieno il significato della loro importante funzione in questo campo.

Il principale modo per modificare la tendenza alla sottosegnalazione è quindi quello di rafforzare negli operatori

sanitari la motivazione alla segnalazione attraverso una informazione costante ed aggiornata.

Iniziative che servano ad ottenere un flusso di segnalazioni numericamente consistente e contemporaneamente di

qualità, possono e devono per questo essere incoraggiate da un rinnovato impegno in questo campo delle Istituzioni

attraverso programmi di aggiornamento e informazione formulati “ad hoc”.

L’elemento principale a sostegno di tutto l’impianto rimane comunque la consapevolezza per il Medico ed il

Farmacista dell’importanza del loro ruolo in questo ambito. Un ruolo che non solo contribuisce fattivamente a

meglio preservare la salute dei propri pazienti attraverso la sicurezza d’uso dei farmaci ma garantisce

contemporaneamente una utilizzazione più appropriata di questi ultimi.