GRAVIDANZA E

GLOMERULONEFRITIClaudio Pozzi

Ospedale Bassini

ICP Milano

Taormina

15-16 aprile 2011

Bibliografia ricca negli anni 80 e 90

• Hayslett JP, Kidney Int 1984

• Surian M et al, Nephron 1984

• Katz AI et al, Am J Kidney Dis 1985

• Abe S et al, Am J Obstet Gynecol 1985

• Barcelo P et al, Kidney Int 1986

• Imbasciati E et al, Am J Nephrol 1986

• Packam DK et al, Clin Nephrol 1988

• Packam DK et al, Q J Med 1989

• Jungers P et al, Am J Kidney Dis 1991

• Abe S et al, Clin Nephrol 1994

• Jungers P et al, Lancet 1995

• Alexopoulos E et al, Ren Fail 1996

Quali indicazioni sono emerse?

Sono state valutate retrospettivamente 360 donne

con funzione renale normale e con diverse

glomerulonefriti: 108 IgAN, 87 GNMP, 65 GNM,

61 MC e 39 GSF.

Dopo l’esordio della GN 171 donne hanno avuto

gravidanze e 189 non ne hanno avute.

L’outcome considerato è stato il raggiungimento

dell’ESRD (creatininemia > 6 mg/dl o dialisi).

Il follow-up medio è stato di 14 anni.

Donne con glomerulonefrite:

sopravvivenza senza ESRD nel gruppo

con e senza gravidanza

Jungers P et al, Lancet 1995

con g.

senza g.

Jungers P et al, Lancet 1995

Normotese

Ipertese

Donne con glomerulonefrite:

sopravvivenza senza ESRD nelle

ipertese e normotese

con

con

senza

senza

La sopravvivenza renale è risultata

correlata con l’ipertensione e non

con lo stato di gravidanza

Rischio di ESRD in base a: gravidanza,

tipo di GN, ipertensione e proteinuria

Jungers P et al, Lancet 1995

Conclusioni di Jungers

Jungers P et al, Lancet 1995

“…la gravidanza non determina un decorso

sfavorevole delle glomerulonefriti, a condizione che

la funzione renale al concepimento sia normale o

quasi normale”

“Il rischio di una progressione verso l’ESRD cambia

a secondo del tipo di GN, e peggiora passando da

GN membranosa, a GN IgA, GNMP, GSF.

“ L’ipertensione è il principale fattore predittivo di

ESRD. La proteinuria ha importanza quando è in

range nefrosico”

GN Gravidanze Riduz. GFRRevers. Irrevers.

IpertensioneRevers. De novo

GSF 85 13% 5% 32% 10%

GNM 110 3% 2% 22% 3%

GNMP 165 6% 3% 20% 12%

GNIgA 268 12% 2% 25% 12%

GNMes 278 2% 3% 36% 7%

Totale 906 8% 3% 27% 9%

Glomerulonefriti e gravidanza

Outcome materno (6 casistiche)

Imbasciati E, Am J Nephrol 1991

Jungers P, Kidney Int 1997

Effetto della glomerulonefrite

sulla gravidanza (Jungers 2 anni dopo)

Considerazioni generali:

Le conseguenze sulla gravidanza

non sono dovute al quadro

istologico presente, ma al

quadro clinico della donna

all’inizio della gravidanza.

Jungers P et al, Kidney Int 1997

Quali sono le caratteristiche cliniche

che influenzano la gravidanza?

Jungers P et al, Kidney Int 1997

1. Riduzione funzionale

renale

2. Ipertensione arteriosa

non controllata

3. Proteinuria nefrosica

In presenza di creatininemia > 1.4 mg/dl la perdita fetale (esclusi gli aborti) si osserva nel 7-31% delle gravidanze ed il parto pretermine in oltre il 70% delle gravidanze.

In presenza di creatininemia > 1.4 mg/dl la preeclampsia si osserva in oltre il 70% delle gravidanze.

Il rischio di un peggioramento funzionale renale è elevato (21-50%) nelle gravide con creatininemia > 2.0 mg/dl, molto più elevato in quelle con creatininemia > 2.8 mg/dl.

Jungers P et al, Kidney Int 1997

1. Riduzione funzionale

renale

La mortalità fetale è 2-3 volte maggiore nelle

donne ipertese, rispetto alle normotese.

La mortalità fetale è circa 10 volte maggiore

quando l’ipertensione è presente al

concepimento o nel primo trimestre.

Viceversa, un’ipertensione tardiva, o nel

contesto di una preeclampsia, non ha un

impatto particolarmente negativo sulla

sopravvivenza del feto.

Jungers P et al, Kidney Int 1997

2. Ipertensione arteriosa

non controllata

La proteinuria nefrosica presente già nel primo

trimestre, e accompagnata da marcata

ipoalbuminemia, è un fattore importante di

aborto, prematurità e IUGR.

Viceversa, una sindrome nefrosica tardiva non

determina significativi eventi avversi sulla

gravidanza.

Jungers P et al, Kidney Int 1997

3. Proteinuria nefrosica

Vi sono state novità importanti

negli ultimi anni?Negli ultimi 10 anni sono stati pubblicati

pochissimi articoli, che hanno portato nuove

conoscenze circa il rapporto esistente fra

glomerulonefriti e gravidanza.

La sola GN che è stata oggetto di molta

attenzione è stata la nefropatia lupica

(decine di articoli negli ultimi anni).

Tra le GN primitive, invece, vi sono stati articoli

quasi solo sulla gravidanza nella GN IgA.

Talvolta le segnalazioni della letteratura

costituscono motivo di confusione e

non contribuiscono a fornire migliori

informazioni sui rapporti fra

glomerulonefrite IgA e gravidanza.

Hypertension in Pregnancy 2010, 29: 385-389

“Increased risk of hypertension, proteinuria and

preeclampsia in pregnant Saudi females with

IgA nephropathy”

Waness A, Al Sayyari A, Salih SB, Al Shohaib S

Glomerulonefrite IgA e gravidanza

Ipertensione Calo

GFR

Aumento

proteinuria

Complicanze

fetali

Imbasciati

Waness

Imbasciati E, Am J Nephrol 1991

Waness A, Hypertens Pregnancy 2010

25% 12% ? 41%

100% 100% 100% 0%

268 grav.

12 grav.

AJKD 2010, 56: 506-512

- 223 donne osservate in 35 Centri Italiani

- Creatininemia < 1.2 mg/dl ed età < 35 anni

- 136 donne con gravidanze e 87 senza gravidanze

- Follow-up mediano: 10 anni

Caratteristiche basali nelle donne

con e senza gravidanza

Limardo M et al, AJKD 2010

Limardo M et al, AJKD 2010

Influenza della gravidanza sulla progressione

della glomerulonefrite IgA

Riduzione del GFR nelle

donne IgAN con (nero) o

senza (grigio) gravidanza,

in base alla presenza o

assenza di ipertensione

e di proteinuria > 1 gr/dienosì

Glomerulonefrite IgA e gravidanza

Confronto outcome fetale

Italia Imbasciati Limardo

grav. normali (1991) (2010)

Morte perinatale 2% 15% 3%

Parto pretermine 6.8% 21% 10%

Dopo 30 anni dai primi lavori su

gravidanza e glomerulonefriti

cosa si può dire ?

Purtroppo, circa i rapporti fra

gravidanza e glomerulonefriti

primitive le conoscenze disponibili

sono rimaste pressochè le stesse,

per cui oggi (nel 2010) le

indicazioni non sono cambiate.

Effetto della gravidanza sulla

glomerulonefrite

Considerazioni generali:

1. La proteinuria aumenta nel 50% dei casi

2. L’ipertensione compare o si aggrava nel

25% dei casi

Queste alterazioni si risolvono

solitamente dopo il parto.

August P and Vella J, UpToDate 2010

Effetto della gravidanza sulla

funzione renale

Donne con creatininemia < 1.5 mg/dl:

Un peggioramento transitorio è possibile, mentre

un permamente peggioramento della funzione

renale si osserva in meno del 10% delle donne

Donne con creatininemia di 1.5-2.9 mg/dl

Un peggioramento irreversibile si osserva in circa il

30-35% delle donne, ma questa percentuale

sale al 50% se vi è un’ipertensione non

controllata

August P and Vella J, UpToDate 2010

Quando eseguire una biopsia

renale in gravidanza?

La biopsia renale (posizione SALP) può essere eseguita prima della 32a settimana di gestazione in presenza di una insufficienza renale da causa non chiara o di una severa sindrome nefrosica senza diagnosi.

August P and Vella J, UpToDate 2010

Effetto della riduzione funzionale

renale sulla gravidanza

La riduzione funzionale renale è il più

importante fattore negativo di

outcome fetale, soprattutto se

associato a ipertensione.

Inoltre, una creatininemia > 1.4 mg/dl si

associa ad un rischio aumentato di

prematurità e di preeclampsia (già nel

secondo trimestre).

August P and Vella J, UpToDate 2010

prematurità

April 2010 - Volume 22 - Issue 2

Molte caratteristiche dell’adulto dipendono

da ciò che accade in utero

Negli ultimi 12 anni si è iniziato ad

ipotizzare una relazione fra basso

peso alla nascita ed ipertensione o

malattie renali croniche in età adulta.

Evidenze negli adulti

Uno studio australiano caso-controllo ha

riportato che gli adulti con una malattia

renale cronica avevano un alto rischio

(3.9 volte aumentato) di essere nati con

un peso inferiore a 2.500 gr.

(Salmi IA et al, Am J Kidney Dis 2008)

Relazione fra basso peso alla nascita e sviluppo tardivo di malattia renale

METANALISI

White SL et al, AJKD 2009; 54: 248-61

RISCHIO DI PROTEINURIA = + 81%

RISCHIO DI DIALISI = + 58%

RISCHIO DI IRC = + 79%

Evidenze nei bambini

Gli effetti renali del basso peso alla nascita non sono ancora presenti nei bambini.

Infatti, nessuna differenza riguardo a funzione renale, proteinuria, microematuria ed ipertensione è stata trovata fra bambini di 9-12 anni con peso normale e peso basso alla nascita.

(Rankow A et al, Pediatr Nephrol 2008;

Haysom L et al, Am J Kidney Dis 2009)

Quali i meccanismi in gioco?

FATTORI MATERNI: tutto ciò che causa

IUGR (es. il fumo) o prematurità (es. GN).

FATTORI PLACENTARI: alte resistenze

placentari al doppler (es. preeclampsia).

Fattori

materni e

placentari

Basso

peso alla

nascita

Ridotto

numero

di nefroni

Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010

SVILUPPO DEI

NEFRONI NEL FETO

Estensione della gemma ureterale (UB)

nel mesenchima metanefrico

La punta delle branche ureterali inducono

le cellule mesenchimali ad aggregarsi (MA),

trasformandosi in cellule epiteliali e

dando origine all’abbozzo del glomerulo

L’interazione fra gemma ureterale

e mesenchima richiede l’intervento di

segnali biochimici comprendenti

almeno 30 fattori (fattori di crescita,

fattori trascrizionali, recettori…)

Gemma

ureterale

Mesenchima

E’ stato ipotizzato (Reidy KJ, 2009) che

in caso di IUGR vi sia un disordine nei

segnali biochimici, che determina una

ridotta formazione di nefroni.

Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010

SVILUPPO DEI

NEFRONI NEL FETO

La NEFROGENESI è un processo

che procede per strati concentrici,

per cui i nuovi nefroni sono situati

nello strato più esterno e quelli più

maturi in profondità.

Quando c’è un ritardo di crescita,

il rene fetale contiene nefroni

completi, ma in numero ridotto.

Bagby SP, CJASN 2009; 4: 10

Nefroni più maturi

Rischio di sviluppare IRC in un individuo con adeguato numero di nefroni (A)

e in un individuo con IUGR a basso numero di nefroni (B)

Fattori

pre-natali

Fattori

post-natali

Vehaskari VM, Curr Op Ped 2010

iperfiltrazione

“Più piccolo è il numero di partenza, prima uno

raggiunge un livello criticamente basso e l’IRC”

Il rene umano completa

la nefrogenesi alla 36° settimana

Relazione fra peso fetale e numero totale

di glomeruli (neonati, bambini e adulti)

Studio autoptico su 56 soggetti

Hoghson M et al, Kidney Int 2003; 63: 2113

Hogdin J et al, CJASN 2009; 4: 71

Lesioni suggestive di GSF secondaria: lesioni in una

minoranza di glomeruli (8.8%), lesioni sclerotiche periilari,

glomerulomegalia, modesta fusione dei processi pedicillari.

Ipotetica relazione fra basso peso alla nascita

(1054 gr) e sviluppo di GSF in 6 adulti (32 anni)

Glomerulonefriti

Basso peso fetale

Glomerulosclerosi focale

Gravidanza

CONCLUSIONI: quali sono le

condizioni ottimali per la

gravidanza in una donna

con una glomerulonefrite?

Creatininemia < 1.5 mg/dl

Assenza di ipertensione arteriosa

Proteinuria < 1 gr/die

Il tipo istologico di glomerulonefrite

non sembra avere importanza

CONCLUSIONI: quali sono le

problematiche fetali

emergenti per una gravida

con glomerulonefrite?

Basso peso alla nascita

Rischio aumentato in età adulta…?

IRC?PA? GSF?

?

Grazie dell’attenzione!