GLOMERULONEFRITI - Come curare...

GLOMERULONEFRITI

NOVITA’?

novità

peculiarità

KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis

volume 2 | issue 2 | JUNE 2012 http://www.kidney-international.org

Glomerulonefrite acuta (GNA): definizione clinica

•Ematuria

•Proteinuria

•Segni di sovraccarico (edema,ipertensione)

VanDeVoorde René G. et al. 2015

Sindrome nefritica

Escrezione G.R. urinari

=

Ematuria

(micro o macro)

GFR

=

Urea e Creats

Cl. Creat.

Concomitanza dei due elementi diagnostici e transitorietà dei medesimi

+

GNPS: epidemiologia

450.000 nuovi casi/anno

97% nei paesi in via di sviluppo

Sede di infezione prevalente: cute

Paesi in via di sviluppo: 9.3 casi/100.000 abitanti

USA: 0.64 casi/100.000 abitanti (2.18 casi/100.000 abitanti)

Forme paucisintomatiche 3-4 volte più frequenti

VanDeVoorde René G. et al. 2015

GNPS: clinica d’esordio Bambini * Adulti **

Ematuria macroscopica 35% 17-56%

Edema 65-90%

(ritenzione idrica più che proteinuria massiva)

75%

Edema polmonare raro -

Ipertensione arteriosa 60-80%

(trattatata nel 50%) 60-84%

Sintomi cerebrali (cefalea, disturbi visivi)

30% -

Encefalopatia ipertensiva

10% Più frequente nei pz

pediatrici

IpoC3 90% 35-80% pz adulti

* VanDeVoorde René G. et al. 2015 ** Nasr Samih H. et al. 2013

GNPS: ritardo nella diagnosi

52 bambini (età media 7.3 anni)

• 29 (56%) senza evidente infezione

• 28 (54%) senza macroematuria

• 17 (33%) con diagnosi ritardata da 1-8 giorni

Nei bambini con MAE = 14% diagnosi ritardata

Nei bambini senza MAE = 54% diagnosi ritardata

Pais Priya J. et al., 2008

Bambini con diagnosi ritardata di GNPS

Sintomo principale Diagnosi iniziale

Stato mentale alterato, convulsioni Encefalomielite acuta

Dispnea (3) Allergia/asma/polmonite

Dispnea, edema Scompenso cardiaco congestizio da miocardite

Sonnolenza, stato soporoso Encefalopatia e convulsioni

Ematuria Anemia emolitica

Mal di testa, visione offuscata Ipertensione

Dispnea Edema polmonare

Convulsioni (2) Epilessia

Difficoltà respiratoria Ipertrofia tonsillare

Ematuria (3) IVU

Mal di testa, disorientamento Infezione virale

GNPS: cause della ritardata diagnosi

Minor conoscenza della GNPS per diminuita incidenza

Non evidenza di infezione nel 50% dei casi

Frequente esordio paucisintomatico

Difficoltosa interpretazione del sovraccarico di volume nei bambini

Pais Priya J. Et al. 2008

GNA post-infettiva

Research raccomandations A. Studi controllati per valutare l’efficacia del

trattamento con corticosteroidi nella glomerulonefrite acuta con crescents

B. Studi per determinare la natura dell’antigene streptococcico al fine di sviluppare una terapia di immunoprofilassi

KDIGO, Kidney International Supplements 2012

GLOMERULONEFRITI CRONICHE

• GLOMERULONEFRITE MEMBRANO-PROLIFERATIVA

• GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA

• GLOMERULONEFRITE A DEPOSITI DI IgA

GN membrano-proliferativa Novità

PATOGENESI

CLASSIFICAZIONE TERAPIA

D’Agati VD. Kidney International, 2012

INCERTEZZE

• Forme con C3 isolato all’immunofluorescenza senza depositi densi?

• Forme di GNA con ipoC3 persistente non DDD né GNMP?

• Forme di GNA con recidive di macroematuria oltre il primo mese?

GN a depositi isolati di C3

• Assenza di Ig all’immunofluorescenza

• Presenza di C3 isolato all’immunofluorescenza

• Assenza di depositi densi nella membrana basale

• ( anomalie della via alterna del C3)

Servais et al, J Med Genet 2007

Sethi S, N Engl J 2012

CAUSE DI ALTERATA REGOLAZIONE DELLA VIA ALTERNA DEL COMPLEMENTO

Spettro di malattie renali associate ad anomalie della via alterna del complemento

Servais et al, Journal of medical genetics, 2007

D’Agati VD. Kidney International, 2012

Mutazioni associate a GN C3

Autore N° pazienti N° pazienti con mutazione

Fattori mutati

Servais et al., 2012 56 11 CFH, CFI

Sethi et al., 2012 12 3 CFH, CFI, CFHR5

Deltas C et al., 2009 * 26 (2 famiglie)

CFHR5

* Nefropatia CFHR5 frequente nella popolazione cipriota

Dati clinici all’esordio in pazienti con C3GN

Pazienti N 56

Sesso (M/F) 33/24

Bambini/adulti 14/42

Età alla diagnosi 30.3 ±19.3

Proteinuria (g/24 h) 3.6 ±3.3

Sindrome nefritico/nefrosica 15 (26.8%)

Macroematuria 36 (64.3%)

Ipertensione 21 (37.5%)

GFR (ml/min) 65.9 ±37.4

Servais et al, Kidney International,2012

Dati clinici in 10 bambini con C3 GN pz infezione ipoC3 mutazione Follow up mesi Protu/creatu

1 SBEA + CFI 33 0.47

2 SBEA + CFB 39 0.1

3 SBEA + C3 49 0.32**MAE

4 + + CFI 113 0.26

5 - + 31 0.16

6 - + 18 0.11

7 SBEA + 65 0.27

8 + + 29 0.06

9 SBEA - CFB 10 1.5

10 - + 10 0.24**MAE

Valori di C3 e proteinuria in 10 bambini con C3GN

Dati clinici e biologici all’esordio sulla base del tipo istologico

GNMP I DDD C3GN p

N° pz (134) 49 29 56

Bambini/adulti (52/82)

21/28 17/12 14/42

Prot u (g/die) 6.9 ±4.4 5.6 ±4.5

3.6 ±3.3 <0.05 c

Sindrome nefrosica (%)

65 38 27 0.0001 c

0.02 b

c GNMP I vs C3GN b GNMP I vs DDD

Servais et al, Kidney Int 2014

Dati clinici e biologici al follow-up sulla base del tipo istologico

GNMP I DDD C3GN p

Evoluzione in IRT (anni)

10.1 9.8 10.8 ns

IRT (%) 40 41 30 ns

Età all’IRT (anni)

30 36

40 ns

Ricorrenza Tx (%)

42 54 60 ns


Anomalie del complemento secondo il tipo istologico

GNMP I DDD C3GN

N° pazienti 48 29 56

Ipo C3 persistente (%)

46.3 59 40

Mutazioni CFH, CFI (%)

16.6 17.2 19.6

C3 nef (%) 53 86 45


Inquadramento GN

membranoproliferative

• Inquadramento sulla base dei reperti

dell’Immunofluorescenza

• Se C3 isolato sospettare disregolazioni

acquisite o genetiche e diagnosi di

glomerulopatie da C3

• Ricercare C3Nef/ autoanticorpi e carenze/

mutazioni dei fattori del complemento

ECULIZUMAB ( anticorpo monoclonale antiC5)

Terapia della glomerulopatia da C3 con Eculizumab

Pz Diagnosi Risposta C3 C3 nef C5 b-9 Mutazioni

1 DDD Sì Pos Alto CFB

2 DDD Sì Pos Alto CFH

3 DDD Sì Neg Alto CFH

4* DDD Sì Neg ND -

5 * DDD Sì Pos ND -

6 DDD No Pos Normale -

7 C3GN Sì Pos Alto CFHR1

8* C3GN Sì Pos Alto -

9 * C3GN Sì Pos Borderline MCP

10* C3GN Parziale Pos Alto -

11 C3GN No ± Neg Normale -

Vivarelli M et al, Semin Thromb Hemost 2014

* Pz portatori di Tx renale

GN membranosa (GNM) in età pediatrica

• Rara nei bambini (< 5% dei casi di sindrome

nefritica/nefrosica)

• > 75% è secondaria ad infezioni

• 35% remissioni spontanee nei primi 2 anni

• NOVITA’ Patogenesi

Terapia


GN membranosa (GNM): patogenesi

• Il recettore della fosfolipasi 2 (PLA2R) , glicoproteina dei

podociti, rappresenta il target antigenico di autoanticorpi

presenti in pz adulti con GNM

• Titolo antiPLA2R è correlato alla persistenza/recidiva

della malattia

Ronco P, Semin Immunopathol,2014


• GNM neonatale alloimmune (alloimmunizzazione

materno-fetale): Madri geneticamente carenti di

un’endopeptidasi espressa dalla placenta sviluppano

anticorpi che attraversano la placenta , interagiscono

con peptidasi dei podociti fetali danneggiandoli

Debiec H, Semin Immunopathol 2014


• GNM da Ab-anti BSA cationica: la BSA (albumina sierica

bovina) è stata identificata come nuovo antigene in pz di

età < ai 5 anni. In questi bambini i livelli di Ab anti-BSA sono

elevati . Il latte vaccino è la maggior fonte di BSA esogena e

la presenza di differenti meccanismi di processazione dei

cibi e di un diverso microbioma intestinale potrebbe essere

la causa dell’ immunizzazione

Debiec H, Semin Immunopathol 2014

GNM: terapia in età pediatrica

• Terapia iniziale: cicli di CS + IS alternati per 6 mesi

• Ciclofosfamide preferibile al clorambucile per minori

effetti collaterali (dose cumulativa max 200 mg/Kg)

• Non più di un ciclo di immunosoppressori

• Non sembra essere indicato l’uso della ciclosporina A


Rituximab in Idiopathic Membranous Nephropathy

• 100 pazienti adulti

• Rituximab 375 mg/m2

• Follow-up medio 29 mesi

• 65 pazienti con remissione parziale o completa

Ruggenenti P et al, L Am Soc Nephrol, 2012

Ruggenenti P, L Am Soc Nephrol, 2012


Curve di Kaplan Meier

Ruggenenti P, L Am Soc Nephrol 2012


GNM, femmina, 13 anni

0

1

2

3

4

5

6

7

dic '13 lug '13 lug '14 mar '15

Rituximab

uPr/uCr

Ciclosporina

uPr/uCr

Prot Tot

NEFROPATIA da IgA: variabili cliniche e istologiche alla biopsia in 218 bambini

Lesione istologica Score (classificazione Oxford )

MAP GFR Proteinuria

Proliferazione mesangiale ns ns P<0.002

Proliferazione endoteliale ns ns P<0.003

Sclerosi segmentale P<0.001 ns P<0.001

Fibrosi interstiziale P<0.001 0.004 P<0.01

Proliferazione extracapillare ns ns P<0.001

Le W, BMC Nephrology, 2013

NEFROPATIA A DEPOSITI DI IgA sopravvivenza renale e lesioni istologiche

Le W, BMC Nephrology, 2013

NEFROPATIA A DEPOSITI DI IgA sopravvivenza renale e terapia

Tesar V, J Am Soc Nephrol, 2015

NEFROPATIA A DEPOSITI DI IgA

• Raccomandata terapia a lungo termine con

ACEI o ARB se prot u >1 g/die

• Suggerita terapia con ACE I o ARB se prot u

0.5-1 g/die 1.73 mq



• Dopo 3 mesi di ACE I o ARB, se prot u> 1 g/die

RACCOMANDATA terapia con corticosteroidi per 6

mesi con 3 boli ev nei mesi 1,3,5 seguiti da steroidi

0.5mg/kg a giorni alterni



• Non trattare con IS se non in presenza di crescentic

GN ( > 50% di crescents) con alterata funzionalità

renale

• La tonsillectomia non è indicata


NEFROPATIA A DEPOSITI DI IgA remissione clinica e tonsillectomia

Lin-lin L, AJKD 2015

Pz con IgAN con o senza tonsillectomia Pz con IgAN trattati con steroidi con o senza tonsillectomia

NEFROPATIA A DEPOSITI DI IgA e DA SCHOENLEIN HENOCH in età pediatrica

• KDIGO guidelines ….unless crescentic GN with

deteriorating renal function is present, an initial

therapy with ACE I is recommended…

In the opinion of other experts this approach may

lead to undertreatment

Pohl M, Ped Nephrol,2015

NEFROPATIA A DEPOSITI DI IgA e DA SCHOENLEIN HENOCH in età pediatrica

La società tedesca di nefrologia pediatrica ha

recentemente proposto…

nei pz con IgAN o GN in SH con S nefritico-

Nefrosica, S nefritica o crescents:

terapia con corticosteroidi per 2 mesi seguita da

IS per 3-6 mesi se mancata risposta.

Pohl M, Ped Nephrol,2015

Porpora di Schoenlein Henoch e Helicobacter Pylori

Cai HB, Zhondangdai 2014

H. Pylori pos trattati

H. Pylori pos non trattati

SH nefrite 5% 32%

SH ricorrente 14% 25%

In una popolazione di 750 bambini con SH il 49%

presentava un’infezione da H. Pylori contro il 23% di

positività in un gruppo controllo

Xiong LJ, World Journal Pediatr 2012

GRAZIE

In particolare alla dottoressa Francesca Tel e

alla dottoressa Giada Albertario

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