“gotta, reumatismo, diatesi all’iperuricemia, stipsi acuta e cronica, torpore epatico, obesità, malattia di Bright, albuminuria della gravidanza, asma, incontinenza urinaria, calcolosi, cistite, disturbi urogenitali, nevralgia e lombalgia…e anche un buon antimalarico”.

Charles Mitchell

1949 efficacia dei sali di Litio nel trattamento dell’eccitamento psicotico (Cade, Medical Journal of Australia)

1954 primo studio controllato sull’efficacia antimaniacale (Schou)

Negli anni 60 Shepherd e Lewis definiscono il litio un “pericoloso nonsense”e, in seguito, un “mito terapeutico” basato su “seri difetti metodologici” e “affermazioni false”

Nel 1970 Lancet pubblicò uno studio in doppio cieco sulla efficacia del Litio nella profilassi della psicosi maniaco-depressiva (Schou et al) e divenne lo stabilizzante dell’umore di prima scelta

interferisce con il sistema del fosfatidilinositolo (PIP2), attraverso l’inibizione dell’enzima inositolo monofosfatasi, riducendo la disponibilità di inositolo libero. Questo ha un effetto sull’azione di molti neurotrasmettitori, la cui trasduzione del segnale è collegata al ciclo del PIP2

interferisce inoltre con la protein-chinasi C, secondo messaggero importante nella trasduzione del segnale

Inibisce il GSK-3 (glycogen synthase kinase) che è un importante regolatore della trasduzione del segnale

CMP-PACMP-PADAG

PKCPKC PLCPLC GG RR

AA

IPIP33

PIPI PIPPIP

++

++

I-4-PI-4-PI-1-PI-1-PI-3-PI-3-PII

––

PAPACMPCMP

CitosolCitosol

Fluido extracellulareFluido extracellulare

IMPIMP

RECEPTORS

NeurotransmittersNeurotransmitters

First messengersFirst messengers

G PROTEINSG PROTEINS Coupling factorsCoupling factors

CaCa2+2+ DIACYLGLYCEROL IP DIACYLGLYCEROL IP33 cAMP cAMPcGMPcGMP

PROTEIN KINASESPROTEIN KINASES

CREB-LIKE CREB-LIKE TRANSCRIPTION FACTORSTRANSCRIPTION FACTORS

Second messengersSecond messengers

Third messengersThird messengersFOS-LIKE FOS-LIKE

TRANSCRIPTION TRANSCRIPTION FACTORSFACTORS

Fourth messengersFourth messengers

OTHER GENESOTHER GENES

cyclic cyclic AMPAMP

Cell Cell membranemembrane

RR GG ACAC

Acute Acute changes in changes in

synaptic synaptic monoaminesmonoamines

NucleusNucleus

CytoplasmCytoplasm

GC receptorGC receptor

STRESS:STRESS:

Gluco-Gluco-corticoidscorticoids

phosphorylatiphosphorylation of diverse on of diverse

types of types of phosphoproteinsphosphoproteins

Altered synthesis of diverse Altered synthesis of diverse types of proteinstypes of proteins

LONG-TERM ADAPTATIONS IN LONG-TERM ADAPTATIONS IN NEURONAL FUNCTIONNEURONAL FUNCTION

SHORT-TERM CHANGES IN SHORT-TERM CHANGES IN NEURONAL FUNCTIONNEURONAL FUNCTION

REGULATION REGULATION OF NEURONAL OF NEURONAL

GENE GENE EXPRESSIONEXPRESSION

rappresenta lo stabilizzatore di prima scelta nella terapia e profilassi del disturbo bipolare

negli studi di sospensione si è visto (14 studi) che il 50% dei pz in trattamento ricadeva entro 5 mesi dalla sospensione del litio, e che il rischio di ricaduta in una fase maniacale era 5 volte più frequente di quello di ricaduta in una fase depressiva

vi sono dati recenti su un’efficacia specifica del litio sulla ideazione e mortalità suicidaria

In una review della letteratura degli anni 90 (Goodwin e Jamison), basata su 10 studi in doppio cieco vs. placebo, la frequenza di ricadute in pz in trattamento con litio era significativamente minore di quelli in trattamento con placebo (34% vs. 81%)

Fattori predittivi di una risposta favorevole al litio:

sintomatologia maniacale senza aspetti disforici o gravemente psicotici

ciclicità del disturbo con episodi non troppo ravvicinati nel tempo

assenza di uso di sostanze

pregressa risposta al litio

Esami da eseguire prima e durante il trattamento:

- emocromo, azotemia e creatinina - elettroliti - funzione tiroidea (T3, T4, TSH) - ECG

Disturbi neurologici: tremori fini, astenia muscolare, atassia, disturbi extrapiramidali (associato a neurolettici), riduzione della soglia convulsivante, aggravamento della miastenia gravis

Disturbi cognitivi: rallentamento psichico, disturbi dell’attenzione, della memoria

Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea

Disturbi endocrini e metabolici: aumento ponderaleaumento ponderale, ipotiroidismo subclinico e clinico

Sintomi renali: poliuria e polidipsia; diabete insipido; nefropatia del tubulo interstiziale (attualmente si tende ad escludere una tossicità glomerulare diretta del litio a dosaggi terapeutici)

Disturbi cardiovascolari: appiattimento dell’onda T; allungamento del QRS

Disturbi dermatologici: comparsa di alopecia areata, acne, aggravamento della psoriasi

%Importanza relativa sulla

non-compliance

Excessive thirst 35,9 …

Polyuria 30,4 4

Memory disturbance 28,2 1

Tremor 26,9 3

Body weight 18,9 2

Somnolence/tiredness 12,4 5

Diarrhoea 8,7 …

Any disturbance 73,8 …

No disturbance 26,2 …

Dunner, Dunner,

L’acido γ-aminobutirrico (GABA) rappresenta il principale sistema neurotrasmettitoriale inibitorio del SNC ed è uno dei neurotrasmettitori più rappresentati e presente in elevate concentrazioni (50% delle sinapsi inibitorie)

Esistono tre sottotipi di recettori del GABA, A, B e C, e la maggior parte dei neuroni del SNC possiede almeno il sottotipo A, spesso anche il recettore B. Sono complessi macromolecolari localizzati a livello post-sinaptico e composti da diverse subunità e siti recettoriali (GABA, BDZ, etanolo, barbiturici, ecc.)

Nel SNC dei mammiferi prevale il recettore GABA A

Le BDZ agiscono legandosi alla sub-unità γ, potenziando l’azione GABAergica

Il glutammato è un neurotrasmettitore di natura aminoacidica.

Viene sintetizzato a partire dalla glutamina proveniente dai neuroni glutammatargici e dalle cellule gliali circostanti ed è abbastanza diffuso in tutto il SNC

La sua rimozione dalla sinapsi avviene attraverso due pompe di trasporto: una è un trasportatore pre-sinaptico, l’altra è localizzata nella glia circostante

Il glutammato è uno dei due principali aminoacidi eccitatori del SNC e sembra svolgere un ruolo importante nella plasticità neuronale, nell’apprendimento e nella memoria

Quando rimane in concentrazioni elevate nella sinapsi può avere effetti tossici, provocando morte cellulare, sia ritardata che immediata.

Recettori ionotropi :

Recettori metabotropi

-NMDA

- AMPA

- Kainato

-NMDA

- AMPA

- Kainato

Antagonisti dei recettori NMDA (PCP, ketamina) provocano sintomi simili alla schizofrenia nei soggetti sani (sintomi psicotici, ritiro sociale e deficit di working memory), e aggravano la sintomatologia nei soggetti schizofrenici

uno dei meccanismi principali sembra risiedere in una riduzione del controllo sul sistema GABAergico, mediato dal recettore NMDA, con “disinibizione” del rilascio di glutammato

La sregolazione glutammatergica è alla base di fenomeni di neurotossicità

Uno dei più documentati effetti comportamentali della stimolazione dei recettori mGlu2/3 è l’annullamento dei comportamenti indotti da da agenti PCP-like e 5-HT2a agonisti

E’ probabile che l’aumento della trasmissione glutamatergica in corteccia prefrontale determini una attività neuronale desincronizzata che può essere espressa funzionalmente da una condizione di ipofrontalità (ad es. prestazioni deficitarie ai working memory tasks)

La stimolazione dei recettori mGlu2/3 può annullare l’eccessivo rilascio di glutammato, ripristinare la normale attività neuronale e quindi migliorare la sintomatologia negativa della schizofrenia e le funzioni di working memory (LY2140023)

agiscono sui canali del Na e del Ca voltaggio-dipendenti aumentando la stabilità di membrana

potenziano l’attività GABAergica

inibiscono la trasmissione glutammatergica

K+K+

Na+

Na+

Ca++Ca++

Cl-Cl-

20:1

1:10

1:11

1:10.000

Ci sono 4 ioni importanti, K+, Na+, Ca++, Cl-. Tre sono più concentrati all’esterno, uno (K+) all’interno

Ci sono 4 ioni importanti, K+, Na+, Ca++, Cl-. Tre sono più concentrati all’esterno, uno (K+) all’interno

La freccia indica la direzione in cui gli ioni sono sospinti dal loro gradiente di concentrazione

La freccia indica la direzione in cui gli ioni sono sospinti dal loro gradiente di concentrazione

Il rapporto scritto sopra la freccia indica quanto maggiormente è concentrato uno ione da un lato rispetto all’altro

Il rapporto scritto sopra la freccia indica quanto maggiormente è concentrato uno ione da un lato rispetto all’altro

Nella membrana cellulare esistono delle proteine specializzate, chiamate canali del Sodio, del Calcio, del Potassio attraverso i quali passano gli ioni; ed esistono delle pompe del Sodio e del Calcio che lavorano contro gradiente, per la differenza di concentrazioni degli ioni attraverso le membrane consumando energia

La pompa Sodio/Potassio facilita i movimenti di questi ioni attraverso la membrana , essa è di grande importanza perché mantiene alte le concentrazioni di Potassio e basse quelle di Sodio dentro la cellula

Il potassio, K+ è uno ione positivo (catione). Dato che è molto più concentrato all’interno* tenderà ad uscire rendendo l’interno della cellula ancor più negativo

Il potassio, K+ è uno ione positivo (catione). Dato che è molto più concentrato all’interno* tenderà ad uscire rendendo l’interno della cellula ancor più negativo

Anche il sodio, Na+ è uno ione positivo (catione). Dato che è molto più concentrato all’esterno tenderà ad entrare rendendo l’interno della cellula meno negativo

Anche il sodio, Na+ è uno ione positivo (catione). Dato che è molto più concentrato all’esterno tenderà ad entrare rendendo l’interno della cellula meno negativo

Le variazioni di permeabilità della membrana a questi due ioni sono in grado di determinare grandi cambiamenti nel potenziale di membrana

Le variazioni di permeabilità della membrana a questi due ioni sono in grado di determinare grandi cambiamenti nel potenziale di membrana

La differenza di concentrazione degli ioni tra interno ed esterno della cellula è mantenuto dal lavoro incessante della pompa sodio-potassio (e da quello delle altre pompe, pompa del calcio, pompa del cloro)

La differenza di concentrazione degli ioni tra interno ed esterno della cellula è mantenuto dal lavoro incessante della pompa sodio-potassio (e da quello delle altre pompe, pompa del calcio, pompa del cloro)

Ad ogni ciclo, la pompa sodio-potassio - espelle tre ioni Na+ (Sodio) - trasporta all’interno due ioni K+ (Potassio) consumando una molecola di ATP

Ad ogni ciclo, la pompa sodio-potassio - espelle tre ioni Na+ (Sodio) - trasporta all’interno due ioni K+ (Potassio) consumando una molecola di ATP

L’80% dell’ATP consumato dal neurone è dovuto al funzionamento delle pompe ioniche

L’80% dell’ATP consumato dal neurone è dovuto al funzionamento delle pompe ioniche

Ha attualmente l’indicazione per la ‘mania’

stabilizza i canali del Na voltaggio dipendenti

potenzia l’attività GABAergica a livello limbico (ippocampo); ↓ il rilascio di glutammato; ↓ il turn-over della DA

è un potente induttore del citocromo P450 (riduzione dei livelli plasmatici di neurolettici e antidepressivi, fino all’80% del loro dosaggio)

Effetti collaterali (più frequenti):

- Neurologici: vertigini, cefalea, sonnolenza, diplopia, visione offuscata, atassia

- Intestinali: nausea, vomito, diarrea ma anche stipsi

Effetti collaterali (meno frequenti)

leucopenia e piastrinopenia transitorie

↑ asintomatico degli enzimi epatici

rush cutaneo di aspetto morbilliforme e prurito (2-12%)

alterazioni della conduzione cardiaca, bradicardia

reazioni idiosincrasiche: anemia aplastica e agranulocitosi (1,5 e 5 casi su un milione); sindr. di Stevens-Johnson (mortalità > 10%)

Dosaggi: tra 200 e 1600mg (concentrazioni seriche tra 4 e 12 mg per ml)

Esami da eseguire prima e durante il trattamento: emocromo con formula, got, gpt, γgt, bilirubina, fosfatasi alcalina; azotemia, elettroliti serici; Ecg per persone di età superiore a 40anni(da ripetere prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento)

stabilizza i canali ionici voltaggio-dipendenti di K, Na e Ca

↑ il metabolismo del GABA, il rilascio del GABA dai terminali sinaptici, potenzia la trasmissione sinaptica GABAergica soprattutto a livello limbico-ippocampale

attualmente ha indicazione per la cura e la prevenzione della mania

↑ transitorio delle transaminasi, fastidi gastrointestinali

trombocitopenia transitoria (in genere benigna e dose-dipendente) e allungamento del tempo di sanguinamento di scarsa rilevanza clinica (controlli periodici della crasi ematica, interazioni con farmaci inibitori della aggregazione piastrinica)

↑ di peso e caduta e variazione del colore dei capelli (fino al 70% e 43%)

Iperammoniemia (encefalopatia iperammonemica)

reazioni idiosincrasiche: pancreatite emorragica, insufficienza epatica irreversibile

Dosaggi: si può iniziare con 250mg tre volte/die e si prosegue aumentando di 250/500mg ogni 2/5 gg con dosaggi medi di 1000-1500mg (concentrazioni plasmatiche tra 45 e 100 mg/ml) (per pz ambulatoriali)

Esami da eseguire prima e durante il trattamento: emocromo con formula, elettroliti serici, transaminasi, amilasi, (lipasi), bilirubinemia, pseudocolinesterasi, (da ripetere dopo il primo mese, poi ogni 6 mesi); PT, PTT, fibrinogeno (da ripetere ogni 6 mesi)

Gabapentin (900-2400 mg/die)

Pregabalin (150-600mg/die)

Lamotrigina (75-250 mg/die)

Topiramato (200-400 mg/die)

Oxcarbazepina (900-3000 mg/die)

Cogni-tive

HepaticCuta-neous

Haemato-logical

body weight

Fetal

Valproate + ++ + ++ +++ +++

Carbamazepine + ++ +++ +++ ++ +++

Lamotrigine - + +++ + - ?

Gabapentin ++ - - - ++ ?

Topiramate +++ + - - - ?

Swann, 2001Swann, 2001