UNO STRANO CASO DI TORPORE

Dipertimento Pediatria Sistematica, Struttura Complessa di NeurologiaAORN Santobono Pausilipon

Pasquale D’Avino, Stefania Graziano

Capri, 30 Aprile 2014

Anamnesi familiare

Madre: Epilessia in terapia

Nonno paterno:Artrite reumatoide

Gaia 9 anni

Anamnesi personale:- Nata a 39 settimane di E.G. da taglio cesareo d’elezione- Peso alla nascita 3,800 Kg.- Fenomeni perinatali e neonatali normoevoluti- Crescita staturo-ponderale adeguata- Vaccinazioni effettuate:

Esavalente MPR Anti-meningococco

Gaia 9 anni

Benessere clinico fino ad ottobre 2013 Improvvisa comparsa di:

- febbre (TC max 38°C) e letargia

Gaia: Anamnesi patologica

Su consiglio del pediatra curante-terapia a domicilio con paracetamolo

Peggioramento delle condizioni cliniche generali

All’ingresso: Peso: 29 kg (50° pct) Altezza: 136 cm (75°-90° pct) P/H 25-50° pct TC 37,8°C F.R. 28 apm; F.C. 90 b.p.m.; SatO2 in a.a. 97%; P.A. 100/60 mmHg

Condizioni cliniche mediocri. Facies sofferentePallore cutaneo. Idratazione nei limiti. Refill time<2’’.Auscultazione del torace nella normaAddome trattabile non dolente. Fegato nei limiti. Milza a circa 1-2 cm.Cavo orale: iperemia del palatoSLE: Linfonodi laterocervicali palpabili bilateralmente, mobili, non dolenti.

Ricovero Ospedale Santobono

Esame neurologico Sensorio obnubilato. Rallentamento ideomotorio. Tendenza all’addormentamento.Nervi cranici indenni. Disturbo della deambulazione ( andatura instabile)ROT normoelicitabili.Non segni d’irritazione meningea

Pronto Soccorso Ospedale Santobono

IPOTESI DIAGNOSTICHE INTOSSICAZIONE FARMACI/SOSTANZE

D’ABUSO TRAUMA ACCIDENTE CEREBROVASCOLARE NEOPLASIA CEREBRALE MENINGITE/MENINGOENCEFALITE INFETTIVA INSUFFICIENZA RENALE ACUTA CHETOACIDOSI DIABETICA DISTURBO NPI MALATTIA METABOLICA

Emocoltura SterileGlicemia mg/dl 98Creatinina mg/dl 0,7Bilirubina totale mg/dl 0,50Amilasi totale UI/l 50AST UI/l 39ALT UI/l 53LDH UI/l 555Ferritina ng/ml 71,9Elettroliti sierici NormaliEsame urine normaleVES mm/h 32

EmocromoG.R. x 106 /ul 4,60Hb g/dl 12,20Hct % 34G.B. x 103 /ul 8,07Neutrofili x 103 /ul 3,56Linfociti x 103 /ul 4,15

GAIA 9 anni

All’ingresso:

Ptl x 103 /ul 215

EAB NormaleAmmonio 35PCR 34

Consulenza oculistica con studio del fondo oculare:

Nella norma

TC cerebrale (senza contrasto): nella norma

EEG: nella norma

In corso di ricovero

‘

EEG

“A.E.C. DIFFUSAMENTE IPOVOLTATA, MA PRIVA DI ELEMENTI PATOLOGICI SOVRAPPOSTI…”

Ulteriori indagini

Sierologia per TORCH, EBV: in corso

Tampone faringeo: negativo

QPE nella norma

Ig totali: nella norma

Sierologia per celiachia: tTg IgA negativo

Screening tossicologico: negativo per metadone, cocaina, amfetamine, barbiturico.

Screening coagulativo PT 88%, APTT 27,75 secondi, ATIII 111,10%, Fibrinogeno 302,21 mg/dl, D-dimero 872,53 ng/ml (0-270).

IPOTESI DIAGNOSTICHE INTOSSICAZIONE FARMACI/SOSTANZE

D’ABUSO TRAUMA ACCIDENTE CEREBROVASCOLARE NEOPLASIA CEREBRALE MENINGITE/MENINGOENCEFALITE INSUFFCIENZA RENALE ACUTA CHETOACIDOSI DIABETICA DISTURBO NPI MALATTIA METABOLICA

Durante la degenza Torpore ingravescente Risposta congrua ad ordini sia semplici che

complessi Bradipsichismo Non deficit focali all’E.O. neurologico

Durante la degenza

Defervescenza

Aumento dimensioni dei linfonodi laterocervicali

Linfoadenomegalia inguinale

Cavo orale: essudato peritonsillare con iperemia faringea.

Splenomegalia: milza a 4 cm.

ALT 110 U/L; AST 67 U/L

IPOTESI DIAGNOSTICHE INTOSSICAZIONE FARMACI/SOSTANZE

D’ABUSO TRAUMA ACCIDENTE CEREBROVASCOLARE NEOPLASIA CEREBRALE MENINGITE/MENINGOENCEFALITE INFETTIVA INSUFFCIENZA RENALE CHETOACIDOSI DIABETICA DISTURBO NPI MALATTIA METABOLICA

MALATTIA LINFOPROLIFERATIVA

Ulteriori indagini

Ecografia linfonodi del collo:‘’ linfonodi variamente aumentati di volume... Tutti i linfonodi conservano, sostanzialmente, una configurazione tipica pur presentando, … Tutti i linfonodi non mostrano tendenza alla confluenza.…’’

Ecografia addome: ‘’Fegato di dimensioni regolari ad ecostruttura conservata.Vie biliari intraepatiche non dilatate. Vena porta di calibro regolare all’ilo. Colecisti a pareti distesa, alitiasica. Pancreas nei limiti. Milza di dimensioni ai limiti massimi (diam. Max 120 mm), ad ecostruttura conservata. Reni in sede di forma e dimensioni nei limiti ad ecostruttura conservata. Vie calicopieliche non dilatate. Vescica distesa a pareti regolari alitiasica. Assenza di versamento libero in addome.

Striscio di sangue periferico: presenza di linfomonociti attivati. Aspirato midollare: negativo. Rx torace: negativo

Nel frattempo arrivano i risultati

Sierologia EBVAnti-EBV IgM >160 U/ml (positivo >40)Anti-EB VCA IgG 34,2 U/mL (positivo >20)Anti-EBV EBNA IgG < 3 U/mLAnti EA IgG 25,2 U/ml

Sierologia per TORCH: IgM anti-CMV reattivo (Cross reattività ???) CMV DNA su urine: negativo

Compromissione neurologica

Triade sintomatologi

ca EBV

Sierologia per EBV

Interessamento encefalico di Mononucleosi Infettiva

Rachicentesi:Esame chimico-fisicoPressione liquorale normaleLiquor limpido, incolore.Glucosio 63 mg/dl (vn 40-80)Proteine 30 mg/dl (vn 20-50)Leucociti 10 (vn 0-5)Lattato 13 mg/dl (vn 10-25)

PCR su liquorEBV-DNA 501 gEq/ml

Ulteriori indagini

RMN encefalo con mdc:

“…diffusa alterazione di segnale delle regioni capsulari basali, bilaterali, pressocchè simmetrica, con iniziale estensione ascendente al centro semiovale sinistro. Diffusa iperintensità in T2 e FLAIR ed ipointensità in T1 a carico delle suddette regioni…”

Ulteriori indagini

Focus on…

Epstein-Barr Virus: cenni storici

Nel 1961 un chirurgo che lavorava in Uganda, Denis Burkitt, riferì che l’incidenza di un particolare tipo di tumore in bambini africani presentava una distribuzione geografica in rapporto alle piogge e alla temperatura.

L’influenza del clima sull’incidenza del tumore suggeriva che un fattore biologico ancora sconosciuto doveva essere coinvolto

Tre ricercatori, M.A. Epstein, Y.M. Barr and B.G. Achong, tentarono di individuare i possibili virus oncogeni in campioni di tessuto neoplastico. Nel 1964 riuscirono ad individuare l’agente eziologico utilizzando il microscopio elettronico: si trattava di un nuovo virus appartenente alla famiglia ‘herpesviridae’.

Nel 1968 EBV viene riconosciuto come agente eziologico della mononucleosi infettiva.

EPIDEMIOLOGIA EBVUbiquitaria.

Più frequente nella prima infanzia e nell’adolescenza

90-95% della popolazione mondiale è infettata da EBV.

Trasmissione interumana mediante secrezioni oro-faringee. Il virus può essere trasmesso anche con le trasfusioni di sangue

Il 20-30% dei soggetti con EBV liberano il virus occasionalmente per tutta la loro vita.

Jeffrey I Cohen: Epstein Barr virus infections, including infectious mononucleosis. In Herrison 2005. Principles of Intrernal Medicine. Mc Graw Hill

2005

NUCLEO contiene una molecola di DNAlineare a doppia elica.

CAPSIDE PROTEICO di forma icosaedrica circonda il core costituito da 162 capsomeri prismatici

TEGUMENTO zona amorfa ed asimmetrica di materiale proteico disposta attorno al capside

PERICAPSIDE: membrana esterna di natura fosfolipidica di origine cellulare arricchita di glicoproteine virus-specifiche che sporgono dalla superficie (spikes)

MORFOLOGIA

Manifestazioni cliniche Incubazione: 4-6 settimane

Asintomatica

Triade sintomatologica

NeoplasieCarcinoma nasofaringeo, Linfoma di Hodgkin, Linfoma primitivo del SNC

Jeffrey I Cohen: Epstein Barr virus infections, including infectious mononucleosis. In Herrison 2005. Principles of Intrernal Medicine. Mc Graw Hill 2005

LinfoadenopatiaSplenomegalia

Faringite essudativa Febbre, malessere, epatomegalia, esantema maculo-paulare, astenia, edema periorbitario

Complicanze Complicanze del SNC Rottura della milza Ostruzioni delle vie aeree Sovrainfezioni batteriche Ematologiche: neutropenia, anemia

emolitica, piastrinopenia, anemia aplastica, linfoistocitosi emofagocitica.

Altre: miocardite, pericardite, pleurite, orchite.

Jeffrey I Cohen: Epstein Barr virus infections, including infectious mononucleosis. In Herrison 2005. Principles of Intrernal Medicine. Mc Graw Hill 2005

1. Clinicatriade sintomatica caratteristica

2. EziologicaDiagnosi sierologica indiretta - Anticorpi eterofili- Anticorpi specifici

Diagnosi diretta: identificazione del DNA virale

Diagnosi

ISOLAMENTO DEL VIRUSEBV infetta e immortalizzare linfociti umani in colturaEsame indaginoso non utilizzato in diagnostica.

IDENTIFICAZIONE DEL DNA VIRALE (PCR)in campioni di saliva, sangue intero, tessuto linfoide, liquor.

DIAGNOSI INDIRETTA

TERAPIA

Nessuna nelle forme non complicate.

Encefalite: possibile trattamento con metilprednisolone 0,2-0,4 mg/kg

T. Antivirale (acyclovir, gancyclovir): 30-60 mg/kg/die nelle forme protratte o complicate in soggetti con difese immnunitarie compromesse

Petros et al. Journal of clinical virology 2010.Antiviral treatment for severe EBV infections in apparently immunocompetent patients

Tornando a Gaia…

+1Febbre letargia

+3/4Defervescenza

LetargiaLinfoadenomega

liasplenomegalia

+5Clinica

stazionaria

+10 migliorament

o clinico

PCR VES

Ceftriaxone ev, 1 g/die

Consulenza ematologica

Sierologia per EBV compatibile con infezione in attoRachicentesiRM encefalo:positiva

Acyclovir 30 mg/kg/dieMetilprednisolone 1 mg/kg/die

INFEZIONE DA EBV E COMPLICANZE NEUROLOGICHE

Incidenza: 0,5-7%.

Correlazione temporale tra comparsa di sintomatologia neurologica e sintomatologia classica variabile.

Meccanismo patogenetico

Danno diretto del virus. Meccanismo immunologico - Linfociti T citotossici. - Cross-reattività

Pediatric Epstein-Barr Virus-Associated Encephalitis: 10-year review.Doja et al. Journal of Child Neurology 2006.

INFEZIONE DA EBV E COMPLICANZE NEUROLOGICHE

Principali manifestazioni

Encefalite Meningite, meningoencefalite Cerebellite Mielite trasversa Sindrome di Guillain-Barrè Neuropatia periferica Neurite ottica Paralisi dei nervi cranici

Pediatric Epstein-Barr Virus-Associated Encephalitis: 10-year review.Doja et al. Journal of Child Neurology 2006.

ENCEFALITE DA EBV

Spesso i sintomi clinici tipici sono assenti (circa 80% casi).

Manifestazioni cliniche più frequenti:

Epilessia (50%)Alterazioni della coscienzaAllucinazioni visivePsicosiDeficit focali

Pediatric Epstein-Barr Virus-Associated Encephalitis: 10-year review. Doja et al. Journal of Child Neurology 2006.

stato confusionale

visione distorta degli oggetti

e del proprio corpo (metamorfopsia)

ENCEFALITE DA EBV

ALICE IN WONDERLAND SYNDROME

ENCEFALITE DA EBV

Prognosi

Nella maggior parte dei casi, auto-risolventesi

Restitutio ad integrum

Sequele (10%) Comportamento simil-autistico Paresi Pediatric Epstein-Barr Virus-Associated Encephalitis: 10-year review.

Doja et al. Journal of Child Neurology 2006.

ENCEFALITE DA EBV E NEUROIMAGING

Sensibilità della RMN maggiore rispetto alla TC

RMN positiva in circa l’80% dei casi.

Particolare tropismo di EBV per:

Gangli della base (corpo striato) Talamo Sostanza bianca sottocorticale. Corteccia insulare Nervo ottico e chiasma

Neuroimaging of herpesvirus infections in children. HJ Baskin and G. Hedlund. Pediatric Radiology 2007

ENCEFALITE DA EBV E NEUROIMAGING

Alcuni esempi….

IMPORTANZA DELLA LOCALIZZAZIONE NEUROANATOMICA

CORPO STRIATO

INSULATALAMO

CORTECCIA PREFRONTALESISTEMA LIMBICO

VIGILANZAATTENZIONE

RISPOSTE COMPORTAMENTALI

LOCALIZZAZIONE NEUROANATOMICA E PROGNOSI

Localizzazione focale a carico della sostanza bianca e grigia: PROGNOSI MIGLIORE

Localizzazione talamo: MAGGIORE PROBABILITÀ DI SVILUPPARE SEQUELE

Coinvolgimento isolato del tronco cerebrale: associato a MAGGIORE MORTALITÀ

The neuroanatomic localization of Epstein-Barr virus encephalitis may be a predictive factor for its clinical outcome. Abul-Kasim K et al. J

Child Neurol. 2009

TERAPIA

TERAPIA ANTIVIRALE (acyclovir, gancyclovir)

STEROIDI (metilprednisolone, desametasone)

IMMUNOGLOBULINE (0.4 g/kg/die)

ANTIEPILETTICI

ANTIPSICOTICI

Tornando a Gaia… RMN encefalo con mdc di controllo

Conclusioni: “…totale regressione

delle alterazioni di segnale a livello dei nuclei basali e delle regioni capsulari…”