Uno strano caso di chilotoracee linfoadenopatie ...

AIFDott.ssa Margherita Rosa

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”

TutorDott.ssa Eugenia Bruzzese

Zakaria, 10aa e 5/12 (marzo 2012)

Anamnesi familiare: Genitori provenienti dal Marocco. Probabile consanguineità (sarebbero cugini di I grado)

Anamnesi gravidica, perinatale e patologica remota: Nessun episodio di rilievo

Viaggi: in Marocco con frequenza annuale, ultimo viaggio nel 2009, non più ritornato per problemi economici della famiglia

Dieta: dubbia assunzione di carni provenienti dal Marocco

NON COMPLETAMENTE ATTENDIBILE PER PROBLEMI NELLA COMUNICAZIONE CON I GENITORI !

Una strana febbre e ...

All’età di 10 anni e 5/12 (mar 2012): febbre persistente, per cui veniva condotto presso l’Ospedale di EboliEco-addome: “linfoadenopatia addominale con interessamento dei linfonodi dell’ilo epatico e del legamento epato-gastrico”

febbre persistente max 41°linfoadenopatia (linfonodo sovraclaveare 15 mm); anemia piastrinosi aumento indici di flogosi

Trasferimento all’Osp. Pausillipon

Presso l’Ospedale Pausillipon pratica: Aspirato midollare: nella norma

Biopsia del linfonodo sovraclaveare destro “quadro di linfadenite granulomatosa con aspetti necrotizzanti”

TC torace ed addome: “conglomerata linfonodale a colata da mediastino anterosuperiore […] si porta in addome coinvolgendo l’ilo epatico, la sede celiaco-mesenterica, intercavo paraortica e paraorto cavale; epatomegalia“

Radiografia del torace: Versamento pleurico destro

.. La linfoadenopatia

Intraprende terapia empirica con Bactrim, Ciproxin e Diflucan

Zakaria giunge alla nostra struttura

All’ingresso (19.04.12): Febbre persistente Condizioni generali in peggioramento nelle prime 12 ore

DISPNEA INGRAVESCENTE

Tc torace:. Diffusa omogeneità del tessuto cellulare adiposo mediastinico dove sono apprezzabili diffuse tumefazioni linfoghiandolari confluenti che coinvolgono tutti i compartimenti raggiungendo un diametro massimo a livello della Loggia di Barety, di cm 2.7 X 3.4. Presenza di alcune piccole nodulazioni linfoghiandolari di entrambi i cavi ascellari di 7 mm di diametro massimo

Zakaria giunge alla nostra struttura

Tc torace (20.04.12): abbondante versamento pleurico a destra con atelettasia sub-totale del lobo inferiore omolaterale

Zakaria giunge alla nostra struttura

Tc torace (20.04.12)

Esame su liquido pleurico (LP): Glc LP= Glc plasma; Prot LP/Prot plasma >0.5; LDH LP/LDH plasma >0.5Trigliceridi 930 mg/dL (fino a 180 val desiderabile)

CHILOTORACE

IL CHILOTORACE 

DEFINIZIONEPassaggio del chilo dal Dotto Toracico allo spazio pleurico con formazione di Versamento

LE CAUSECongenito

Acquisito:Traumatico o post-chirurgicoCompressione ab extrinseco (linfoadenopatie,Aneurismi, tumori di cui > linfoma)Idiopatico

SINTOMATOLOGIADispnea (>60% pazienti)Tosse, chilorrea e chilottisi35% circa: asintomatico

SEGNI CLINICIFVT diminuitoRiduzione del MV sino all’ottusità plessica

SEGNI RADIOLOGICIVersamento pleurico di grandi dimensioni

ESAME DEL LIQUIDO PLEURICOLiquido di aspetto lattescente, opalescenteElevata concentrazione di linfocitiDIAGNOSI DI CONFERMA: Concentrazione di Trigliceridi >110 mg/dL o elevata concentrazione di chilomicroni nel liquido pleurico

TERAPIAPosizionamento di shunt pleuro-peritoneale oDrenaggio del liquido pleurico (non prolungato in quanto determina segni/sintomi di malnutrizione e deficit immunitari)

Dieta povera di grassi e con MCFANutrizione parenterale totale

Octreotide

DEFINIZIONEPassaggio del chilo dal Dotto Toracico allo spazio pleurico con formazione di Versamento

LE CAUSECongenito

Acquisito:Traumatico o post-chirurgicoCompressione ab extrinseco(linfoadenopatie, Aneurismi, tumori di cui > linfoma)Idiopatico

SINTOMATOLOGIADispnea (>60% pazienti)Tosse, chilorrea e chilottisi35% circa: asintomatico

SEGNI CLINICIFVT diminuitoRiduzione del MV sino all’ottusità plessica

Tubo fisso di drenaggio del liquido pleurico con drenaggio di importanti quantita di liquido pleurico di tipo chiloso (sino a 1000 mL nelle 24 ore)

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Il chilotorace

Nutr. parenterale totale

Trasferimento al reparto di Chirurgia d’urgenza Osp. Santobono

Proseguiva NPT mediante CVC

Intraprendeva terapia con: OCTREOTIDE

Continuava terapia con BACTRIM e DIFLUCAN

Intraprendeva inoltre terapia empirica con:ISONIAZIDE RIFAMPICINA ETAMBUTOLO E PIRAZINAMIDE

Ricovero all’Osp. Santobono dal 20 aprile al 15 maggio 2012

Work-up Osp. Santobono

Esame citoimmunologico: Assenti cellule atipiche e linee cellulari monoclonali. Numerosissimi linfociti di aspetto attivato (causa infettiva? Tbc?) 

Tipizzazione linfocitaria: CD3 79% CD4/CD8 >2

Diverse colture: negative

SU LIQUIDO PLEURICOSU LIQUIDO PLEURICO

SU SANGUE E URINESU SANGUE E URINE

INFE

TTIN

FETT

EMAT

O-

ON

COEM

ATO

-O

NCO

Sierologia per EBV, CMV, Toxoplasma, Clamidia e Micoplasma Bartonella, Treponema Negativa

Ricerca DNA CMV ed EBV Negativa

IMM

-RE

UM

ATO

IMM

-RE

UM

ATO T.Coombs neg

IgA, IgE tot (2000 KU/L)CD4 20% (45 ± 10), CD4/CD8=1 Anticorpi Anti-TG in eutiroidismo

Work-up Osp. SantobonoBIOPSIA LINFONODO MEDIASTINICO 03.05.2013BIOPSIA LINFONODO MEDIASTINICO 03.05.2013

Esame colturale: Negativo per miceti e germi; Negative Giemsa, Ziel Nielsen e Grocott

“Architettura sovvertita da numerosi granulomi talvolta confluenti e presenti anche nel tessuto fibroadiposo perinodale, costituiti da istiociti epitelioidi e cellule giganti multinucleate anche tipo Langhans, con plasmacellule e solo focali piccole aree centrali di necrosi contenente detriti”.Conclusioni:

LINFADENITE GRANULOMATOSA CON ASPETTI NECROTIZZANTI

LE CAUSE CHILOTORACECongenitoAcquisito:Traumatico o post-chirurgicoCompressione ab extrinseco(linfoadenopatie, Aneurismi, tumori di cui > linfoma)Idiopatico

Work-up Osp. Santobono

ESAMI PER TBC/MOTTESAMI PER TBC/MOTT

Mantoux: negativaT SPOT TB: negativo

Osservazione batterioscopica dopo Ziehl Nielsen su liquido pleurico, aspirato gastrico ed espettorato (20.04): negativa

Genotipizzazione da liquido pleurico, espettorato e broncosaspirato per M.Tubercolosis complex (20.04): negativa

Coltura su liquido pleurico ed espettorato: negative.

In data 07.05.12

CONSULENZA INFETTIVOLOGICA

PEDIATRICA (Prof. Guarino)

Sospendeva terapia anti-tubercolare

ZAKARIA TORNA…

Nuovo ricovero c/o nostra struttura dal 15.05.12

Follow-up radiografico: assenza di versamento

Rimozione del tubo fisso di drenaggio del liquido pleurico dopo 2 settimane di degenza

Progressiva rialimentazione per os, conreintroduzione dei lipidi nella dieta

Sospensione dell’Octreotide dopo 2 settimane di degenza

RM mediastino ed addome (23.05.12): importante miglioramento rispetto all’esame TC precedente (20.04.12) con linfoadenopatia ancora presente ma linfonodi mediastinici ed addominali di dimensioni ridotte.

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Linfoadenopatie multiple localizzate in zona mediastinica, ascellare ed addominale (all’esame microscopico: aspetto granulomatoso con foci di necrosi)

Pregresso chilotorace da verosimile compressione ab-extrinseco

IperIgA ed IperIgE aumento anti-tireoglobulina in sostanziale eutiroidismoAumento CD4/CD8 nel liquido pleuricoRiduzione CD3+CD4+ con CD4/CD8=1 su sangue periferico

Ipertransaminasemia (>2-3 vv) Epatomegalia, dimensioni milza ai limiti superiori

Storia di febbre (max 41°C)Storia di perdita di pesoStoria di sudorazione notturna

ZAKARIA TORNA…

PUNTO DELLA SITUAZIONE DEI PROBLEMI PRINCIPALI DI ZAKARIA

Marion Crane, Psycho, 1960

CAUSE INFETTIVEMalattia da Graffio di Gatto, ToxoplasmosiTubercolosiMycobacterium avium intracellulare / MAC / MAIIstoplasmosiSchistosomiasi (mansoni) ParacoccidiodomicosiSporotricosiAspergillosi, Filariosi, M. LymeLeishmaniosi, Brucellosi, YersiniaMalattia di Whipple

CAUSE IMMUNO-REUMATOLOGICHEMalattie infiammatorie croniche intestinaliSarcoidosiMalattia di Churg-Strauss/WagenerMalattia Granulomatosa CronicaPolmoniti da ipersensibilitàImmunodeficienza Comune Variabile

MALATTIA GRANULOMATOSA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

CAUSE NEOPLASTICHEAmartomaMalattia linfoide angiomatosa

MISCELLANEAEreditarie, familiareAvvelenamento (agente specifico)Silicosi, Berillosi Silicotuberculosi

Leishmaniosi

Brucellosi, M. Lyme

Yersinia Pseudotbc, Filariosi Leishmaniosi

Aspergillosi

Sierologia

Work-up presso la nostra struttura

CAU

SE IN

FETT

IVE

CAU

SE IN

FETT

IVE

Coprocolture ed esami parassitologici (Ist Sup Sanità ed Osp Cotugno): negative Ricerca su campione bioptico da linfonodo(ISS): negativa

IgE per Aspergillo, galattomannano negativi

Malattia Granulomatosa Cronica

Deficit di adesione (LAD)

Malattia di Churg-Strauss/Wagener

Malattie infiammatorie croniche intestinali

ANCA negativi

NBT test: negativo

CAU

SE IM

MU

MO

-REU

MAT

OLO

GIC

HE

CAU

SE IM

MU

MO

-REU

MAT

OLO

GIC

HE

CONSULENZA IMMUNOLOGICA:

Work-up presso la nostra struttura

Calprotectina fecale: nella norma EGDS e Colon-scopia: gastrite cronica lieve. NON SI OSSERVANO GRANULOMI (CD68-)

CD11b 100%

Risposta proliferativa ai mitogeni: alterata risposta a ConA e Pokw

CAUSE INFETTIVEMalattia da Graffio di Gatto, ToxoplasmosiTubercolosiMycobacterium avium intracellulare / MAC / MAIIstoplasmosiSchistosomiasi (mansoni) ParacoccidiodomicosiSporotricosi Aspergillosi, Filariosi, M. LymeLeishmaniosi, Brucellosi, YersiniaMalattia di Whipple CAUSE IMMUNO-REUMATOLOGICHEMalattia di Churg-Strauss/WagenerSarcoidosiMalattia Granulomatosa Cronica/LADPolmoniti da ipersensibilitàImmunodeficienza Comune Variabile

MALATTIA GRANULOMATOSA

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

CAUSE NEOPLASTICHEAmartomaMalattia linfoide angiomatosa

MISCELLANEAEreditarie, familiareAvvelenamento (agente specifico)Silicosi, BerillosiSilicotuberculosi

Sarcoidosi

Revisione del campione bioptico da linfonodo mediastinico presso la nostra Anatomia patologica (Prof De Rosa):Linfadenite granulomatosa focalmente necrotizzante compatibile con un quadro di sarcoidosi

Sarcoidosi

Malattia complessa caratterizzata da granulomi non-caseosi

Deriva dalla combinazione di fattori genetici e fattori ambientali, sinora non è stato individuato un unico trigger: Triggers candidati: Ag Micobatteri (mKatG), PEG-IFNa per HCV, sostanze ambientali (> pompieri esposti alle polveri NY)

DIAGNOSI: La diagnosi di sarcoidosi è certa, quando sono presenti un quadro clinico e radiografico compatibili insieme all’evidenzia anatomo-patologica di granulomi non-caseosi, dopo che sono state escluse le altre cause di malattia granulomatosa (essenziali colture per escludere microrganismi).

ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007

PATOGENESI: Disregolazione del sistema immunitario “Paradosso Immunologico”: pur essendovi una iperattività del sistema immunitario, la risposta immunitaria specifica può essere alterata con lo sviluppo di anergia

Sarcoidosi SINTOMI/SEGNI CLINICI:

Generali: perdita di peso, astenia, sudorazione notturna

Coinvolgimento d’organo: App Resp (90% ma < in pz pediatrici): patologia restrittiva; ostruttiva 30% casi (>tosse)Linfonodi 75-90%; Cardiaco (25%): tachi/bradi-aritmie, cardiopatiaNeurologico (25%): paralisi nervi cranici, atassia, deficit cognitivi, convulsioni, effetto massa, disfunzioni ipotalamiche (segni specifici MRI con mdc)Cutaneo (25%): macule/papule/placche/eritema nodoso/ lupus pernioEpatosplenico (10%): ipertransaminasemia, colestasi, ipertensione portaleRenale (macrofagi producono 1,25-(OH)2-vitD): ipercalciuria (40%), ipercalcemia (10%), calcolosi renale (10%), ematuria, proteinuria, piuria per infiltrazione renale di granulomiOsteo-Articolare: lesioni ossee, artrite, artralgiaOculare: uveite ant e/o post, granulomi congiuntivali, ghiand lacrimale o orbitaleEritema nodoso ed artrite con linfoadenopatia mediastinica bilat: Lofgren’s

Generali: perdita di peso, astenia, sudorazione notturna

Coinvolgimento d’organo: App Resp (90% ma < in pz pediatrici): patologia restrittiva; ostruttiva 30% casi (>tosse)Linfonodi 75-90%; Cardiaco (25%): tachi/bradi-aritmie, cardiopatiaNeurologico (25%): paralisi nervi cranici, atassia, deficit cognitivi, convulsioni, effetto massa, disfunzioni ipotalamiche (segni specifici MRI con mdc)Cutaneo (25%): macule/papule/placche/eritema nodoso/ lupus pernioEpatosplenico (10%): ipertrans., epato-splenomegalia, ipertensione portaleRenale (macrofagi producono 1,25-(OH)2-vitD): ipercalciuria (40%), ipercalcemia (10%), calcolosi renale (10%), ematuria, proteinuria, piuria per infiltrazione renale di granulomiOsteo-Articolare: lesioni ossee, artrite, artralgiaOculare: uveite ant e/o post, granulomi congiuntivali, ghiand lacrimale o orbitaleEritema nodoso ed artrite con linfoadenopatia mediastinica bilat: Lofgren’s S.

S. Morgenthau and M. C. Iannuzzi, Recent Advances in Sarcoidosis CHEST January 2011 

Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007

ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997

SarcoidosiDATI DI LABORATORIO:

Riduzione del rapporto CD4/CD8 nel sangue periferico Aumento del rapporto CD4/CD8 (2:1 a 13:1) nel BAL

Segni di autoimmunità: Iper-IgA, Ipergammaglobulinemia, distiroidismo

aumento indici di flogosi

DATI DI LABORATORIO:

Riduzione del rapporto CD4/CD8 nel sangue periferico Aumento del rapporto CD4/CD8 (2:1 a 13:1) nel BAL / liquido pleurico: >2 (?)

Segni di autoimmunità: Iper-IgA, Ipergammaglobulinemia, distiroidismo

aumento indici di flogosi

BALAumento dei linfociti T su BAL (19% con vn 8-12)Rapporto CD4/CD8 su BAL nella norma (1.7 con vn 0.8-2)

Colture su BAL inclusa PCR per MTC: negative

Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007

BAL BASSO VPN IN FASE INTERCRITICA

Kantrow SP et al; The CD4/CD8 ratio in BAL fluid is highly variable in sarcoidosis, Eur Respir J 1997

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CHITOTRIOSSIDASI utile nel diagnosi differenziale da tbc, marker dell’andamento clinico!

DOSAGGIO ATTIVITA’ DELLA CHITOTRIOSSIDASI SIERICA

(Lab Prof Parenti dove utilizzata per Malattia di Gaucher):

441 nanomoli MU/ml/ora Bargagli et al; Chitotriosidase Activity in the Serum of Patients with Sarcoidosis and PulmonaryTuberculosis; Respiration 2007

A. S. Morgenthau and M. C. Iannuzzi, Recent Advances in Sarcoidosis CHEST January 2011 Bargagli et al; Chitotriosidase Activity in the Serum of Patients with Sarcoidosis and Pulmonary Tuberculosis; Respiration 2007

Sarcoidosi

Sarcoidosi

TERAPIA: nella maggior parte dei casi, non necessaria.Prednisone per via orale: 20-40 mg/die per 8-12 settimane, poi decalage + MTXStudi con idrossiclorochina, minociclina ed anti-TNFTrapianto polmonare o cardiaco.

STRUMENTI FDG-PET (localizzazione pre-biopsia)DIAGNOSTICI: Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA)

NESSUNA TERAPIA (prime 3-4 settimane di ricovero)

GLI STADI

I II III IV

ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007

Dopo le prime settimane di ricovero…

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Dopo 5 sett. di ricovero (giu-lug 2012):

Febbricola !!Nuovo aumento della PCR (5-6 volte vn)

NUOVO DOSAGGIO ATTIVITA’ DELLA CHITOTRIOSSIDASI SIERICA:

1163 nanomoli MU/ml/ora

(Valori di riferimento nei pazienti con sarcoidosi 118+/- 11.6;

controlli normali 10.4+/- 0.5)

Zakaria ad 1-2 mesi dal ricovero

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NUOVA RISONANZA MAGNETICA TORACE ED ADDOME (11.07.12)“Netto e significativo incremento per numero e dimensioni delle multiple e grossolane linfoadenopatie con aspetto confluente (diam max sul piano assiale 40 x 38 mm); multiple e piccole aree parenchimali pseudonodulari a margini sfumati (< 1 cm) si apprezzano a carico di ambedue gli ambiti polmonari”

RM 23.05.12 RM 11.07.12

Zakaria ad 1-2 mesi dal ricovero

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PET-TC (15.07.12): Iperaccumulo del tracciante in corrispondenza delle linfoadenopatie e delle parotidi. Incremento della captazione osteomidollare. Disomogenea distribuzione del tracciante a livello del parenchima epatico e splenico

PREDNISONE: 1 mg/kg/ die dal 15.07.12

IL FOLLOW-UP

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DELTACORTENE: 35 mg/die dal 15.07.12

GLI OUTCOMES DELLA TERAPIA

1)Peso corporeo2)Febbre/Febbricola3)Indici di flogosi (PCR)4)Valori sierici di chitotriossidasi5)Imaging (RM torace/PET-TC)

IL FOLLOW-UP

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TEMPERATURA

PESO CORPOREO

PCR

CHITOTRIOSSIDASI

PDN 1 mg/kg/diePDN 1

mg/kg/die

IL FOLLOW-UP

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OUTCOMES DELLA TERAPIA5)IMAGING:

RM torace ed addome (30.10.12,+ 3 mesi dall’inizio del PDN): in ambito parenchimale a destra, piccole aree pseudo-nodulari (< 1 cm); residuano in netta e significativa involuzione alcune nodulazioni linfonodali subcentimetriche ; in addome lieve epatomegalia”

RM 11.07.12 RM 30.10.12

IL FOLLOW-UP

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OUTCOMES DELLA TERAPIA5)IMAGING:

PET-TC 21.11.12 (+4 mesi dall’inizio del PDN): l’esame confrontato con il precedente ha mostrato assenza di patologia ad elevata attività metabolica a sede mediastinica ed addominale

Introduzione in terapia del Metotrexate, 15mg/m2/sett riduzione dosaggio steroide nov 2012…. In follow-up presso Reumatologia Ped.

PET-TC 15.07.12 PET-TC 21.11.12

Dubbi

▪ La diagnosi di Sarcoidosi è una diagnosi di esclusione▪ Non abbiamo un trigger

▪ Miglioramento off-steroid-therapy ?

▪ Consanguineità dubbia dei genitori: Mal Immunologica AR?

- Terapia antibiotica, antitbc ed antimicotica a spettro ampio - Viaggio in Marocco circa 30 mesi prima - Dubbia assunzione di carni del Marocco (parassiti?)

La Sarcoidosi non è soltanto un argomento di studio del nostro corso di laurea

Fondamentale escludere altre cause di malattia granulomatosa, in particolare la tubercolosi

Ruolo della Chitotriossidasi? Il dosaggio si effettua nei nostri laboratori

Ruolo della Multidisciplinarietà Importanza dell’interazione diretta con i consulenti

con quesiti specifici (Chirurghi dell’ Osp.Santobono, Anatomo-Patologo, Ematologo, Pneumologo Osp. Monaldi, Parassitologia Osp. Cotugno, ISS)

Take Home Message

Una buona raccolta dell’anamnesi è fondamentale, ma non sempre facile, poiché ogni paziente possiede un proprio background sociale, linguistico e culturale.

…. Anche in questo è la bellezza della nostra professione.

Take Home Message

La Medicina spesso "non si prende

cura" del paziente quando non può

più "guarire"; in tal modo diventa specchio della

società utilitaristica ed egoistica in cui

vive.(S. Garattini)

GRAZIE PER

L ’ATTENZIONE!!

“Mi hai fatto conoscere amici che non conoscevo.Mi hai fatto sedere in case che non erano la mia. Mi hai portato vicino il lontano e reso l’estraneo un fratello.” (Rabindranath Tagore)

PDN 35 mg/die

PDN 35 mg/die

Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007

Sarcoidosi

Michael C. Iannuzzi, M.D., Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007