REUMATISMO eumatismo - Società Italiana di Reumatologia · Alessandro Mathieu Segretario Generale...

Giornale uf� ciale della Società Italiana di Reumatologia - SIR • Fondato nel 1949

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2012 • Vol. 64 • (N

umero Speciale 1)

IT ISSN

0048-7449

2012 • Vol. 64 • (Numero Speciale 1)

eumatismoeumatismoeumatismoeumatismo

Sped. abb. postale - 70% Filiale di Milano - Bimestrale Luglio-Settembre 2012 (Numero Speciale 1)Editore: Edizioni Internazionali srl - Divisione Edimes - Edizioni Medico Scienti� che - Pavia - Via Riviera, 39 - 27100 PaviaAutorizzazione Tribunale di Milano n. 1735 del 23/11/49 - Direttore responsabile: Leonardo Punzi

XLIX Congresso Nazionaledella Società Italiana di Reumatologia

REUMATISMOGiornale ufficiale della Società Italiana di ReumatologiaFondato nel 1949

2012 • Vol. 64 • N. 4 (Numero Speciale 1)

Sede Redazione “Reumatismo”Cattedra e Divisione di ReumatologiaVia Giustiniani 2 - 35128 PadovaTel 049 821 2190 - 049 821 2199 - 049 876 3852Fax 049 821 2191 - 049 876 3852E-mail: [email protected]

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In copertina Disegno anatomico di Leonardo da Vinci dalla Collezione Windsor®.Riprodotto per la gentile concessione di S.M. la Regina Elisabetta II.

Autorizzazione Tribunale Milano n. 1735 del 23.11.1949 - Registro Nazionale della Stampa: registrazione in corsoIT ISSN 0048-7449 - Spedizione in abbonamento postale 70% - Filiale di Milano

Consiglio Direttivo SIR

PresidenteGiovanni Minisola

Past PresidentCarlomaurizio Montecucco

Presidente ElettoMarco Matucci Cerinic

Vice PresidenteAlessandro Mathieu

Segretario GeneralePiercarlo Sarzi-Puttini

ConsiglieriSilvano Adami • Gianfilippo BagnatoGerolamo Bianchi • Roberto CaporaliGiovanni D’Avola • Bruno Frediani

Marcello Govoni • Nazzarena MalavoltaPier Luigi Meroni • Alberto Migliore

Ignazio Olivieri

Segretario alla PresidenzaGian Domenico Sebastiani

TesoriereSergio Castellini

Collegio dei Presidenti OnorariPresidente

Ugo Carcassi

Vice PresidenteGiampiero Pasero

SegretarioUmberto Ambanelli

Stefano Bombardieri • Bianca Canesi • Silvano Todesco

Collegio dei Revisori dei ContiPresidenteCarlo Lumi

RevisoreAntonio Marchesoni

RevisoreMaurizio Pin

REUMATISMOGiornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR

Direttore Scientifico (Editor in Chief)M.A. Cimmino (Genova)

Condirettori (Coeditors)R. Caporali (Pavia), P. Sarzi-Puttini (Milano)

Vicedirettori (Associate Editors)S. Adami (Verona), W. Grassi (Ancona), C. Montecucco (Pavia),

I. Olivieri (Potenza), C. Salvarani (Reggio Emilia)

Comitato Esecutivo (Executive Committee)A. Cauli (Cagliari), V. Gerloni (Milano), M. Govoni (Ferrara), F. Iannone (Bari), P. Marson (Padova),

G.D. Sebastiani (Roma), A. Spadaro (Roma)

Redattori Aggregati (Junior Editors)R. Caricchio (Philadelphia, USA), L. Cavagna (Pavia), E. Giardina (Palermo), G. Cuomo (Napoli),

S. Guiducci (Firenze)

Comitato Scientifico

R.D. Altman (Miami, USA)L. Altomonte (Roma)U. Ambanelli (Parma)B. Amor (Paris, France)G.F. Bagnato (Messina)L. Bambara (Verona)T. Bardin (Paris, France)C.M. Black (London, England)M.C. Boissier (Paris, France)S. Bombardieri (Pisa)M. Botto (London, England)E. Cacace (Cagliari)A. Calin (Bath, England)B. Canesi (Milano)F.P. Cantatore (Foggia)F. Cantini (Prato)A. Carcassi (Sassari)R. Cattaneo (Brescia)A. Ciocci (Roma)M.L. Ciompi (Pisa)M. Cutolo (Genova)J.M. Dayer (Genève, Suisse)S. De Vita (Udine)O. Di Munno (Pisa)P.A. Dieppe (Bristol, England)

M. Doherty (Nottingham, England)A. Doria (Padova)F. Fantini (Milano)G. Ferraccioli (Roma)C. Ferri (Modena)A. Fioravanti (Siena)B. Frediani (Siena)L. Frizziero (Bologna)M. Galeazzi (Siena)P.F. Gambari (Padova)R. Gerli (Perugia)R. La Corte (Ferrara)G. Lapadula (Bari)G. Leardini (Venezia)A. Mannoni (Firenze)A.T. Masi (Peoria, USA)A. Mathieu (Cagliari)M. Matucci Cerinic (Firenze)B. Mazières (Toulouse, France)Q. Mela (Cagliari)R. Meliconi (Bologna)P.L. Meroni (Milano)S. Migliaresi (Napoli)P. Migliorini (Pisa)

G. Minisola (Roma)V. Modena (Torino)R. Numo (Bari)G.S. Panayi (London, England)E. Pascual (Alicante, Espana)G.P. Pasero (Pisa)G. Passiu (Sassari)G. Perpignano (Cagliari)C. Pitzalis (London, England)H. Roux (Marseille, France)A. Ruffatti (Padova)F. Salaffi (Ancona)R. Scarpa (Napoli)L. Sinigaglia (Milano)J. Smolen (Wien, österreich)S. Stisi (Benevento)E. Taccari (Roma)A. Tincani (Brescia)S. Todesco (Padova)G. Triolo (Palermo)W. Troise Rioda (Parma)F. Trotta (Ferrara)G. Valentini (Napoli)G. Valesini (Roma)S. Zeni (Milano)

COMITATO SCIENTIFICO

Carlomaurizio Montecucco

Gianfilippo Bagnato

Stefano Bombardieri

Roberto Caporali

Marco Amedeo Cimmino (Editor Reumatismo)

Maurizio Cutolo

Luigi Di Matteo

Ombretta Di Munno

Andrea Doria

Marcello Govoni

Marco Matucci Cerinic

Giovanni Minisola

Maurizio Muratore

Ignazio Olivieri

Angelo Pucino

Fausto Salaffi

Carlo Salvarani

Piercarlo Sarzi-Puttini

Gabriele Valentini

Claudio Vitali

Silvana Zeni

Segreteria ScientificaSIR - Società Italiana di Reumatologiae-mail: [email protected]

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Segreteria OrganizzativaAIM Group International

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MERCOLEDI 21 NOVEMBRE

RACCOMANDAZIONI E CONSENSUS

Artrite Reumatoide (Raccomandazioni)F. Conti ........................................................................................................................ 4

Artrite Psoriasica (Raccomandazioni)A. Marchesoni ..................................................................................................... 7

Gotta (Consensus)R. Ramonda............................................................................................................ 11

Artrosi della Mano (Consensus)M. Scarpellini ...................................................................................................... 18

LETTURA “LUIGI SCHIAVETTI”

Neoformazione ossea nella fisiopatologiadell’osteoporosiM. Rossini ................................................................................................................ 24

FOCUS ON VITAMINA D

Vitamina D e artrite reumatoide: European Project on Patient Reported OutcomeM. Cutolo .................................................................................................................. 34

22 NOVEMBRE

USO OFF-LABEL DEI BIOLOGICI

AnakinraM. Galeazzi ............................................................................................................ 42

Anti-TNFP. Sarzi-Puttini.................................................................................................... 44

Anti-CD20G. Ferraccioli ...................................................................................................... 50

Altri biologiciG. Valesini................................................................................................................ 53

DIAGNOSTICA STRUMENTALE DELLE MALATTIE METABOLICHEDELL’OSSO

Il ruolo di densitometria e ultrasonometriaN. Malavolta ......................................................................................................... 56

Il ruolo della morfometria vertebraleB. Frediani............................................................................................................... 60

Il ruolo della scintigrafia osseaG. Mariani............................................................................................................... 66

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMER (SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINARESPIRATORIA) PNEUMO-REUMA SENZA FRONTIERE

Interstiziopatie polmonari: classificazione e terapiaL. Richeldi................................................................................................................ 76

Approccio pneumologico all’ipertensione polmonareC. Albera ................................................................................................................... 78

La diagnosi precoce dell’ipertensione polmonareS. Harari .................................................................................................................... 79

Polmone e vasculitiC. Salvarani ........................................................................................................... 80

LA SFIDA DELL’EARLY OSTEOARTROSI

Futuro impatto dell’osteoartrosi nella popolazione italianaG. Bagnato .............................................................................................................. 84

Il problema della diagnosi dell’“early osteoarthritis”A. Migliore .............................................................................................................. 86

Prospettive farmacologicheL. Punzi ....................................................................................................................... 87

Interventi non farmacologiciA. Mannoni ............................................................................................................. 90

COMUNICAZIONI ORALIVERSO EULAR 2013 (1)

Cardiac involvement in systemic sclerosis: the added value of magnetic resonance imagingL. Gargani, A. Pingitore, D. De Marchi, S. Guiducci, G. Todiere, S. Bellando Randone, C. Bruni, M. Doveri, L. Bazzichi, S. Bombardieri, M. Lombardi, E. Picano, M. Matucci Cerinic ................ 94

INDICE

Tocilizumab in refractory Takayasu’s arteritis: 7 patients followed at a single italian centreE. Tombetti, E. Baldissera, S. Franchini, P. Aiello, F. Motta, B. Guglielmi, M.G. Sabbadini ............................... 94

Giant cell arteritis presenting as fever of unknownorigin: evaluation of delays in recognition in a hospital-based populationC. Stagnaro, R. Talarico, C. Ferrari, A. D’Ascanio, S. Bombardieri........................................................... 94

Quantitative evaluation of anti-foxe-3 AB identifies a subset of anti-cenp positive systemicsclerosis patients who are less prone to developactive diseaseL. Di Giglio, G. Cuomo, E. Favoino, E. Favia, V. Racanelli, F. Dammacco, G. Valentini, F. Perosa .................................................................................................................... 94

Protective and pathogenetic autoantibodies in lupus glomerulonephritisN. Bassi, A. Ghirardello, M. Gatto, L. Nalotto, S. Bettio, M. Zen, D. Del Prete, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria ........................................................................................... 94

Psychometric properties of italian version of the revised fibromyalgia impact questionnaire: an evaluation using classical test theory and rasch analysisA. Ciapetti, F. Franchignoni, A. Giordano, S. Gasparini, M. Ottonello, F. Salaffi ....................................... 94

Correlations between dermal thickness, peripheral blood perfusion and nailfoldmicroangiopathy in systemic sclerosis patientsB. Ruaro, C. Pizzorni, E. Alessandri, G. Zampogna, M.A. Cimmino, B. Seriolo, M. Cutolo, A. Sulli.......................................................................................... 94

Long term efficacy and safety of infliximab in the treatment of Behçet’s diseaseP. Leccese, L. Latanza, A. Padula, A. Nigro, S. D’Angelo, M. Gilio, C. Palazzi, I. Olivieri .................. 94

COMUNICAZIONI ORALIARTRITE REUMATOIDE (1)

Effetti dell’infliximab su monociti/macrofagi isolati da pazienti con artrite reumatoideA. Corrado, A. Neve, A. Gaudio, A. Mele, F.P. Cantatore ...................................................................................................... 95

Porphyromonas gingivalis e la patogenesi dell’artrite reumatoide: valutazione del tessutosinovialeM. Totaro, S. D’Onghia, E. Gremese, L. Petricca, S. Marchetti, S. Alivernini, S. Canestri, B. Tolusso, P. Cattani, G. Ferraccioli ...................................................................................................... 95

La nuova definizione di remissione clinica ACR/EULAR per artrite reumatoide identifica i pazienti con persistente assenza di disabilità e soppressione della sinovite rilevata ecograficamenteG. Sakellariou, C.A. Scirè, S.M. Verstappen, C. Montecucco, R. Caporali ............................................................... 95

Fattori predittivi di infiltrato cellulare aggregato alla biopsia sinoviale in pazienti con artrite reumatoide e artrite periferica indifferenziataS. Alivernini, M.C. Totaro, S. Canestri, L. Petricca, E. Gremese, B. Tolusso, G. Ferraccioli ...................................................................................................... 95

Fenotipo B cellulare e risposta alla terapia con tocilizumab in pazienti affetti da artrite reumatoideM. Nowik, A.L. Fedele, S. Canestri, B. Tolusso, C. Di Mario, E. Gremese, G. Ferraccioli............................. 95

Importanza del polimorfismo 158V/F del recettore FCgamma receptor 3A nel programmare la terapia con rituximab nell’artrite reumatoideM. Fabris, L. Quartuccio, E. Pontarini, P. Masolini, A. Zabotti, M. Benucci, D. Biasi, F. Schiavon, R. Bortolotti, P. Sarzi-Puttini, P. Morassi, F. Fischetti, L. Bazzichi, R. Pellerito, M.A. Cimmino, A. Semeraro, R. Caporali, M. Govoni, S. Bombardieri, S. De Vita ................................... 95

Fattori predittivi di risposta clinica in una coorte di pazienti affetti da artrite reumatoide severa vsmoderata secondo gli scores del DAS28F. Atzeni, S. Bongiovanni, A. Marchesoni, M. Fillippini, R. Caporali, R. Gorla, L. Cavagna, E.G. Favalli, G. Monti, D. Ventura, P. Sarzi-Puttini.................................................................................................... 95

Fenotipo B cellulare e artrite indifferenziata: le sottopopolazioni B cellulari naïve-attivatecaratterizzano i pazienti sieropositiviL. Petricca, A.L. Fedele, S. Canestri, B. Tolusso, G. De Luca, E. Gremese, M.C. Totaro, S. Alivernini, G. Ferraccioli ................................................................ 95

X Indice

COMUNICAZIONI ORALIVASCULITIValutazione retrospettiva dell’utilizzo di immunosoppressori in associazione allo steroide nel trattamento dell’arterite giganto-cellulareA. Carbonella, G. Berardi, L. Petricca, R. Privitera, M. Bocci, E. Gremese, G. Ferraccioli ...................................................................................................... 96

Coinvolgimento oculare in corso di arterite temporale: studio cross-sectional in un centro di riferimentoR. Talarico, M. Figus, C. Stagnaro, C. Ferrari, A. D’Ascanio, S. Bombardieri........................................................... 96

Gravidanza e vasculiti: studio multicentricosull’outcome materno fetale di 43 gravidanze seguite prospetticamenteM. Fredi, M.G. Lazzaroni, C. Tani, V. Ramoni, M. Gerosa, F. Inverardi, L. Andreoli, R.A. Sinico, M. Motta, A. Lojacono, A.L. Brucato, R. Caporali, P.L. Meroni, C. Montecucco, M. Mosca, A. Tincani .................................................................................. 96

L’interleuchina 33 (IL-33) è iperespressa nelle arterie dei pazienti con arterite a cellule giganti (GCA)F. Ciccia, G. Guggino, A.R. Giardina, S. Raimondo, R. Alessandro, C. Salvarani, G. Triolo..................................................................................................................... 96

Utilità di infliximab nell’arterite di Takayasu: studio multicentrico su una casistica di 15 pazientiF. Zuliani, L. Quartuccio, F. Schiavon, V. Carraro, E. Catarsi, A.Tavoni, L. Punzi, S. Bombardieri, S. De Vita .................................................................... 96

Eziologia delle uveiti: studio hospital-based in un centro di riferimentoR. Talarico, M. Figus, C. Ferrari, C. Stagnaro, C. Posarelli, A. D’Ascanio, S. Bombardieri ...................... 96

Qualità della vita nella vasculite crioglobulinemicasevera e miglioramento dopo terapia con rituximabL. Quartuccio, M. Isola, P. Masolini, P. Scaini, R. Zani, A. Tavoni, M. Pietrogrande, S. Bombardieri, S. De Vita .................................................................... 96

Ruolo del methotrexate nella polimialgia reumatica: efficacia come agente steroido-risparmiatore in definiti sottogruppi di pazientiL. Corazza, L. Quartuccio, G. Gregoraci, F. Zuliani, M. Regis, G. De Marchi, S. Salvin, M. Isola, S. De Vita ....................................................................................... 97

Efficacia a lungo termine del protocollo infusionale “4+2” con rituximab in casi di crioglobulinemia mista HCV-associata con glomerulonefrite membranoproliferativa e severa polineuropatiaD. Roccatello, S. Sciascia, S. Baldovino, D. Rossi....................................................................................................................... 97

COMUNICAZIONI ORALILUPUS (1)

Aumentata espressione di TLR 3, 7 e 9 a livelloglomerulare e tubulo-interstiziale in pazienti affetti da nefropatia lupicaS. Truglia, F.R. Spinelli, C. Giannakakis, F. Ceccarelli, F. Martinelli, E. Cirpiano, M. Pendolino, C. Alessandri, F. Miranda, L. Massaro, C. Perricone, V. Conti, M. Bombardieri, G. Valesini, F. Conti ..................................... 98

Il trattamento della gravidanza in donne con sindrome da anticorpi antifosfolipidi ad alto rischio di complicanze materno fetaliM. Favaro, A. Ruffatti, A. Calligaro, T. Del Ross, M. Tonello, C. Infantolino, A.T. Ruffatti, M.T. Gervasi, L. Punzi ............................................................................... 98

Un sottogruppo di anticorpi anti-beta2 glicoproteina i cross-reagisce con il toll-like receptor 4 inducendo un fenotipo proinfiammatorio nelle cellule endoteliali e nei monocitiC. Alessandri, F. Conti, T. Colasanti, M. Pendolino, A. Capozzi, M. Sorice, F. Delunardo, A. Longo, M. Pierdominici, S. Truglia, A. Siracusano, E. Ortona, P. Marguti, G. Valesini............................................................................... 98

Correlazione fra classe istologica e indice di resistenza renale nei pazienti con nefrite lupicaF. Ceccarelli, A. Gigante, C. Perricone, L. Massaro, M. Pendolino, F. Martinelli, M. Bove, F.R. Spinelli, C. Alessandri, S. Truglia, F. Miranda, R. Cianci, G. Valesini, F. Conti...................................................................................... 98

Danno cumulativo e pattern di attività nel lupuseritematoso sistemico: studio su una coorte di 165 pazienti seguiti per sette anniM. Zen, L. Nalotto, M. Gatto, S. Bettio, N. Bassi, A. Ghirardello, L. Iaccarino, L. Punzi, A. Doria ........................................................................................... 98

Indice XI

Fattori di rischio associati al danno “precoce” del SNC nel LES: analisi mediante imaging con tensori di diffusione (DTI)P. Tomietto, F. Casagrande, M. Ukmar, L. Weis, P. Morassi, R. Moretti, G. Biolo, C. Giansante, M. Cova ...................................................................................................................... 98

Fattori di rischio associati ad alterazioni “precoci” del SNC in pazienti con LES: un’analisi mediante RMN perfusionaleP. Tomietto, F. Casagrande, M. Ukmar, L. Weis, P. Morassi, R. Moretti, G. Biolo, C. Giansante, M. Cova .............................................................................. 99

Cellule B ZAP70+ e plasmablasti come marcatori di attività e remissione di malattia in pazienti con lupus eritematoso sistemicoL. Messuti, E. Gremese, B. Tolusso, M. Nowik, S. Canestri, L. Petricca, M.R. Gigante, G. Ferraccioli ...................................................................................................... 99

COMUNICAZIONI ORALISCLEROSI SISTEMICA (1)

Borderline right ventricular involvement in patients with systemic sclerosis without pulmonary hypertensionL. Gargani, P. Gosciniak, C. Bruni, S. Guiducci, S. Bellando Randone, L. Pratali, G. Agoston, A. Moggi Pignone, A. Varga, R. Sicari, E. Picano, M. Matucci Cerinic ....................................................................................... 100

Tomografia a coerenza ottica: un nuovo biomarkerquantitativo di imaging nella sclerosi sistemicaG. Abignano, S. Aydin, C. Castillo-Gallego, D. Woods, A. Meekings, D. Mcgonagle, P. Emery, F. Del Galdo .............................................................................. 100

Ruolo dell’osteopontina (OPN) nella patogenesi della sclerosi sistemica e in modelli di fibrosi in vitro indotta da bleomicina e da endotelina-1/TGF-BETAC. Corallo, N. Volpi, D. Franci, G. Landi, A. Montella, R. Nuti, N. Giordano ............................................... 100

Prospective study on transition from primary to secondary Raynaud’s phenomenonE. Bernero, G. Ferrari, B. Ruaro, F. Ravera, C. Pizzorni, G. Zampogna, M.A. Cimmino, B. Seriolo, M. Cutolo, A. Sulli .......................................................... 100

Validità dell’analisi quantitativa computerizzata della fibrosi polmonare nella sclerosi sistemicamediante l’impiego di Osirix: correlazione con la valutazione semiquantitativa in TCARM. Carotti, F. Salaffi, A. Ariani, M. Gutierrez, E. Bichisecchi, G. Giuseppetti .......................................................... 100

Analisi della dinamica del microcircolo nellasclerodermia: la very early scleroderma (VEDOSS)rappresenta un’entità a parte?M. Cazzato, A. Della Rossa, P. Pepe, S. Casigliani, A. D’Ascanio, A. Tavoni, L. Bazzichi, S. Bombardieri ................................................................. 100

La positività degli ANCA in corso di sclerosi sistemica: possibile biomarcatore di miocardite e di ridotta sopravvivenzaG. Berardi, S.L. Bosello, G. De Luca, G. Ferraccioli ...................................................................................................... 100

Patients with very early diagnosis of systemic sclerosis (VEDOSS) present esophageal and anorectal involvement: data from a single Eustar centreG. Lepri, S. Bellando Randone, S. Guiducci, I. Giani, G. Carnesecchi, C. Bruni, J. Blagojevic, A. Radicati, F. Pucciani, M. Matucci Cerinic ................. 100

COMUNICAZIONI ORALIARTROPATIE DEGENERATIVE E DISMETABOLICHE, FIBROMIALGIA

Le piastrine sono la prinicipale sorgente di metalloproteinasi di matrice 2 nel liquido sinoviale di pazienti affetti da gonartrosi e sono modulate dalla somministrazione intra-articolare di acido ialuronico a basso peso molecolareF. Luccioli, A. Alunno, E. Falcinelli, G. Santoboni, S. Momi, G. Mirabelli, E. Petito, E. Bartoloni, O. Bistoni, S. Caterbi, P. Gresele, R. Gerli ........................ 101

Stili di vita e abitudini alimentari nei pazienti affetti da gotta: analisi cross-sectional dello studio KingF. Furini, M. Govoni, M. Manara, L. Santo, I. Prevete, E. Zaccara, F. Salaffi, C. Montecucco, M. Matucci Cerinic, G. Minisola .................................................. 101

Terapia ipouricemizzante con inibitori della xantino-ossidasi in pazienti affetti da gotta: analisi cross-sectional dello studio KingM. Favero, L. Punzi, C.A. Scirè, S. Sallì, S. Scarpato, F. Serale, E. Tirri, C. Montecucco, M. Matucci Cerinic, G. Minisola .................................................. 101

XII Indice

Rapid3 as valid and time-sparing composite index for evaluation of patients with knee or hip osteoarthritisA. Lurati, D. Bompane, L. Bertani, M.G. Marrazza, K. Re, M. Scarpellini..................................... 101

Fibromialgia e glutine: mito o realtà?F. Tovoli, L. Giampaolo, G. Caio, M. Monti, M. Piscaglia, A. Fabbri, C. Parisi, L. Bolondi, U. Volta........................................................................................................................ 101

Prevalence of fibromyalgia in patients with axial spondyloarthritisA. Ciapetti, F. Salaffi, S. Gasparini, M. Gutierrez, L. Di Geso, M. Carotti ............................................................................... 101

Effect of kaltenborn mobilization on pain sensitivityand motor performance in relation to centralsensitization in patients with carpometacarpalosteoarthritis: secondary analysis of a clinical trialJ. Villafane, G. Silva, C. Fernandez De Las Peñas.... 101

Ultrasound learning curve in gout: a modular dedicated training programmeM. Gutierrez, L. Di Geso, J. Rovisco, M. Di Carlo, A. Ariani, E. Filippucci, W. Grassi ................................................................................................................... 101

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SER (SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGIA) VOCAZIONE CONDIVISA E IMPEGNOCOMUNE PER LA RICERCA

The organization of Spanish Society of Rheumatology (SER)S. Muñoz-Fernandez .................................................................................... 104

How is SER involved in research in SpainF. Diaz Gonzalez .............................................................................................. 105

Organization and activities of SIRM. Matucci Cerinic ....................................................................................... 106

The role of SIR in the epidemiological research: the KING studyC.A. Sciré.................................................................................................................. 107

NUOVI ASPETTI DELL’INFIAMMAZIONE

L’inflammasomaM. Battellino ......................................................................................................... 114

Produzione di citochine proinfiammatorie in pazienti con sindrome di Blau portatori della mutazione PE383K nel gene CARD15/NOD2P. Galozzi, E. Greco, A. Gava, P. Sfriso, D. Basso, M. Plebani, L. Punzi........................................................ 119

La linfoneogenesiA. Manzo ................................................................................................................... 120

Livelli sierici della leptina, resistina, visfatina ed adiponectina nella sindrome periodica associata al recettore del TNF (TRAPS)L. Cantarini, L. Obici, G. Simonini, R. Cimaz, M.R. Bacarelli, G. Merlini, A. Vitale, O.M. Lucherini, M.G. Brizi, I. Muscari, M. Galeazzi, A. Fioravanti.................................................................... 123

Ruolo dei recettori dell’adenosinaM. Padovan............................................................................................................. 124

INFEZIONI E MALATTIE REUMATICHE

Infezioni emergenti e artropatieP. Viale ......................................................................................................................... 126

IL-18: un biomarker per la diagnosi differenziale tra AOSD e sepsiS. Colafrancesco, R. Priori, A. Minniti, C. Alessandri, C. Perricone, G. Iaiani, G. Valesini................................................................................................................ 127

Reumatismo articolare acuto e reumatismi post-streptococciciV. Gerloni.................................................................................................................. 128

Rate of serious infections in Behçet’s disease patients receiving biologic therapies: a prospective observational studyC. Ferrari, R. Talarico, C. Stagnaro, L. Bazzichi, A. D’Ascanio, S. Bombardieri ........................ 129

Spondiloartriti reattiveC. Palazzi .................................................................................................................. 130

23 NOVEMBRE

PERSONALIZED MEDICINE: UN NUOVO ASPETTO DELL’USO DEI FARMACI BIOLOGICI

Farmacodinamica dei farmaci biologiciG. Pasut ...................................................................................................................... 140

Studio clinico di fase IB con F8-IL10, una immunocitochina anti infiammatoria per la terapia dell’artrite reumatoide utilizzata in combinazione con metotressatoM. Galeazzi, C. Baldi, E. Prisco, M. Bardelli, D. Neri, L. Giovannoni, E. Selvi, R. Caporali ................ 143

Indice XIII

Monitoring bioavailability and immunogenicity in arthritis patients treated with tumor necrosis factor-inhibitorsK. Bendtzen ............................................................................................................ 144

Il trattamento con secukinumab migliora l’ACR50,l’HAQ-DI e i tassi di remissione EULAR nei pazienti con artrite reumatoideS. Adami, M. Genovese, H. Kellner, P. Durez, C.E. Codding, G. Ligozio, H.B. Richards, C. Escrig, S. Mpofu ....................................................................................... 146

Updating sull’uso dei biologici in gravidanzaP.L. Meroni.............................................................................................................. 147

UPDATE SUL COMPLEMENTO NELLE MALATTIE REUMATICHE

Aspetti metodologiciM. Cicardi ................................................................................................................ 150

Complemento e lupus eritematoso sistemicoR. Perricone ........................................................................................................... 154

Complemento e artrite reumatoideF. Tedesco ................................................................................................................. 158

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIIA-SIPREC(SOCIETÀ ITALIANA IPERTENSIONEARTERIOSA - SOCIETÀ ITALIANAPREVENZIONE CARDIOVASCOLARE)COMORBIDITÀ CARDIOVASCOLARE NELLE MALATTIE REUMATICHE: NUOVI FATTORI DI RISCHIO?

Stima del rischio cardiovascolare nel pazientereumatologicoC. Borghi ................................................................................................................... 164

Lipoproteine e malattie autoimmuniF. Bernini .................................................................................................................. 173

Ipertensione arteriosa e malattie reumatiche: aspetti epidemiologici e terapeuticiG.B. Desideri........................................................................................................ 176

Profilo lipidico in corso di artrite reumatoide emodificazioni in relazione alla terapia di fondoR. Gerli........................................................................................................................ 181

BASIC SCIENCE IN REUMATOLOGIA

Lettura introduttivaF. Annunziato........................................................................................................ 188

Ruolo della sirtuina 1 nella modulazionedell’infiammazione indotta da microcristalli di pirofosfato di calcioF. Oliviero, A. Scanu, G. Ceolotto, P. Sfriso, P. Spinella, L. Punzi...................................................................................... 189

Studio delle cellule mesenchimali stromali in un modello murino di lupus eritematoso sistemicoC. Tani, S. Vagnani, F. Querci, S. Pacini, R. Fazzi, L. Carli, S. Bombardieri, M. Petrini, M. Mosca .................................................................................................................. 190

Funzione immunoregolatoria delle cellule dendritiche follicolari in un modello di risposta autoimmuneM.E.M. El Shikh, M. Biggioggero, E.G. Favalli, P.L. Meroni, C. Pitzalis ....................................... 191

Neuropeptides activate TRPV 1 in RA synoviocytes and foster IL-8 productionR. Terenzi, S. Guiducci, E. Romano, M. Manetti, F. Bandinelli, F. Nacci, M. Matucci Cerinic ....................................................................................... 192

Polymorphic alleles in EXON 1 of the CTLA4 gene predict the response to abataceptR. Talotta, G. Bagnato, F. Atzeni, M.C. Ditto, A. Bitto, F. Squadrito, A. Lo Gullo, P. Sarzi Puttini, G.F. Bagnato ........................................................... 193

CD3+CD4-CD8- double negative (DN) T cellsrepresent an in vivo activated TH17-cell subsetstrongly resistant to corticosteroids in patients with Sjögren’s syndromeA. Alunno, S. Caterbi, O. Bistoni, E. Bartoloni, P. Montanucci, G. Santoboni, G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini, D. Beghelli, R. Gerli..................................................................................... 194


CTLA4-IG influence on intracellular signaling (NF-KB patway) in human macrophagesR. Brizzolara, P. Montagna, S. Soldano, A. Sulli, B. Seriolo, B. Villaggio, P.F. Triolo, L. Felli, M. Cutolo .................................................................................................................. 195

Diagnostic performance of the 2010 ACR/EULARclassification criteria for rheumatoid arthritis:systematic literature review and meta-analysisG. Sakellariou, C.A. Scirè, C. Montecucco........................ 195

XIV Indice

Analysis of synovial biomarkers, clinical, imagingoutcomes measures of the synovitis response to intra-articular tnf blockade in peripheralspondyloarthritisK. Gazzola, P. Sfriso, F. Oliviero, F. Lunardi, F. Calabrese, L. Cozzi, M. Vezzù, R. Nardacchione, R. Stramare, L. Rubaltelli, J.M. Dayer, L. Punzi, U. Fiocco................................................................................................................... 195

Local expression of the atypical chemokine receptor D6 in systemic sclerosisV. Codullo, M. Singh, H. Baldwin, C. Fusetti, R. Caporali, I.B. Mcinnes, C. Montecucco, G.J. Graham .......................................................................................................... 195

Low frequency of MRI remission in rheumatoidarthritis patients in clinical remissionC. Cosso, F. Barbieri, G. Zampogna, C. Pizzorni, F. Paparo, R. Piccazzo, G. Garlaschi, M. Cutolo, M.A. Cimmino ............................. 195

Synovial B cell infiltration in relationship to diagnosis and outcome in early arthritis according to the 2010 ACR/EULAR classification criteriaS. Bugatti, A. Manzo, F. Benaglio, B. Vitolo, M.E. Romano, R. Caporali, C. Montecucco ..................... 195

Should parathormone levels be considered as apredictor of clinical disease activity in a group of rheumatoid arthritis affected patients?M. Meroni, S. Paolino, G. Botticella, A. Casabella, E. Alessandri, B. Seriolo, M. Cutolo .................................................................................................................. 195

Critical review on signs and symptoms in theundifferentiated connective tissue disease (UCTD)L. Pascoli, S. Antonelli, G. Minisola ......................................... 195


Fenotipo B cellulare e artrite reumatoide early:plasmablasti e cellule B ZAP-70+ caratterizzano i pazienti sieropositiviA.L. Fedele, B. Tolusso, E. Gremese, S. Canestri, S.L. Bosello, A. Carbonella, G. Ferraccioli ...................... 196

Platelets are actively involved in rheumatoid synovitis as they represent the main source of matrix metalloproteinase 2 in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritisA. Alunno, F. Luccioli, E. Falcinelli, G. Santoboni, S. Momi, G. Mirabelli, E. Petito, E. Bartoloni, O. Bistoni, S. Caterbi, P. Gresele, R. Gerli ........................ 196

Gli effetti a 6 mesi del blocco della costimolazione sulle sottopopolazioni t di pazienti con artritereumatoide trattati con abatacept: riduzione delle cellule T CD28negative (CD28neg) secernenti IFN-gamma e T CD4+ producenti IL17 dopo stimolo in vitroM. Scarsi, C. Zanotti, L. Imberti, S. Piantoni, A. Tincani, P. Airò........................................................................................... 196

Light (TNFSF14), catepsina K, DKK-1 e sclerostina nell’artrite reumatoide: effetti del trattamento anti-TNF alfa sulla via di segnalazione WNT/BETA cateninaA. Cauli, G. Dessole, G. Porru, M. Piga, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, A. Mathieu ............................... 196

Remissione clinica ed ecografica a 6 mesi in una coorte consecutiva di pazienti con early rheumatoid arthritisI. Farina, E. Galuppi, C. De Giorgio, S. Giacuzzo, M. Bruschi, G. Ciancio, M. Govoni............................................ 196

Analisi delle differenze tra fumatori e non fumatori in una casistica monocentrica di pazienti affetti da artrite reumatoideA. Consensi, A. Parma, M. Doveri, M. Cazzato, M. Mazzantini, L. Bazzichi, P. Pepe, S. Bombardieri.................................................................................................... 196

Analisi delle caratteristiche della recidiva di malattia dopo sospensione di etanercept in pazienti affetti da artrite reumatoideM.S. Chimenti, G. Di Muzio, D. Graceffa, E. Ballanti, M. Rinaldi, B. Kroegler, R. Perricone ........................................................................................................... 197

Rituximab nella pratica clinica italiana: risultati a 24 mesi dello studio RubinoL. Bazzichi, D. Biasi, L. Quarta, R. Vitetta, C. Lunardi, R. Russo, B. Kroegler, C. Meschini, F. Sernissi, E. Fracassi, S. Bombardieri, S. Adami, M. Muratore, R. Pellerito........................................... 197

COMUNICAZIONI ORALI: SINDROME DI SJÖGREN

Prevalenza e valore predittivo dei fattori di rischio tradizionali cardiovascolari in una coorte di pazienti affetti da sindrome di Sjögren primariaE. Bartoloni, A. Alunno, C. Baldini, R. Priori, L. Quartuccio, F. Carubbi, S. Colafrancesco, M. Maset, S. Bombardieri, G. Valesini, S. De Vita, R. Giacomelli, R. Gerli.............................................. 198

Indice XV

Ruolo del pathway IL-33/ST2 nella sindrome di SjögrenL. Navarini, D. Margiotta, M. Vadacca, B. Maresca, A. Vernuccio, A. Taccone, P. Alemanno, A. Afeltra ............................................................................ 198

Espressione tissutale dell’autoantigene RO-52 nel muscolo scheletrico di pazienti con miosite e diverso quadro autoanticorpaleL. Cantarini, M.G. Brizi, D. Franci, P. Lorenzoni, A. Vitale, M. Galeazzi, E. Frati, R. De Stefano, B. Frediani, M. Volpi....................................................................................................................... 198

Complicanze linfoproliferative in corso di sindrome di Sjögren primaria: prevalenza e aspetti comuni in un’ampia casistica di pazientiL. Quartuccio, M. Maset, C. Baldini, R. Priori, E. Bartoloni, F. Carubbi, M. Isola, N. Luciano, G. Picarelli, A. Alunno, R. Giacomelli, R. Gerli, G. Valesini, S. Bombardieri, S. De Vita .................................. 198

Quantificazione delle microparticelle endoteliali circolanti e delle cellule progenitriciendoteliali in pazienti con sindrome di Sjögrenprimaria: potenziale correlazione con caratteristiche cliniche e markers immunologiciE. Bartoloni, A. Alunno, M. Pirro, O. Bistoni, F. Bagaglia, F. Luccioli, G. Santoboni, G. Mirabelli, F. Cannarile, R. Gerli........................................... 198

Sindrome di Sjögren primitiva (PSS) come malattia sistemica: analisi retrospettiva di una casistica multicentrica di 1115 pazientiC. Baldini, P. Pepe, L. Quartuccio, R. Priori, E. Bartoloni, A. Alunno, S. Colafrancesco, A. Gattamelata, M. Maset, M. Modesti, A. Tavoni, S. De Vita, R. Gerli, G. Valesini, S. Bombardieri.................................................................................................... 199

Studio multicentrico italiano sull’outcome gravidico e fetale nella sindrome di Sjögren primariaA. Gattamelata, R. Priori, A. Minniti, M. Modesti, S. Colafrancesco, S. Frisenda, M. Framarino Dei Malatesta, M. Maset, L. Quartuccio, S. De Vita, E. Bartoloni, A. Alunno, R. Gerli, F. Strigini, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. Bombardieri, G. Valesini .......... 199

L’interleuchina 34 (IL-34) è iper-espressa nelle ghiandole salivari dei pazienti con sindrome di Sjögren ed è associata con l’espansione locale dei monociti CD14(bright) CD16+F. Ciccia, G. Guggino, V. Rodolico, A. Giardina, S. Raimondo, R. Alessandro, G. Triolo..................................................................................................................... 199


Betametasone, plasmaferesi e immunoglobulineendovena nel trattamento del blocco atrioventricolare congenito autoimmuneA. Hoxha, A. Ruffatti, P. Marson, A. Calligaro, M. Favaro, E. Salvan, E. Mattia, L. Punzi .......................... 200

Autoanticorpi anti-dominio I di B2 glicoproteina I nella sindrome da anticorpiantifosfolipidiF. Pregnolato, C. Grossi, M. Gerosa, C. Chighizola, G. Norman, M. Mahler, M.O. Borghi, P.L. Meroni....................................................................... 200

Interazione tra beta2glicoproteina i e toll-like receptor 4: un ponte tra immunità innata ed adattativaE. Raschi, C. Chighizola, C. Grossi, N. Ronda, R. Gatti, M.O. Borghi, P.L. Meroni ............................................. 200

Polimorfismi del gene TRAF3IP2 e lupus eritematoso sistemico: associazione con la malattia e con lo sviluppo di pericarditeC. Perricone, C. Ciccacci, F. Ceccarelli, D. Di Fusco, E. Cipriano, F.R. Spinelli, G. Novelli, G. Valesini, P. Borgiani, F. Conti................... 200

Studio prospettico monocentrico per la valutazionedello stato di salute mediante ‘‘patient acceptablesymptom state’’ (pass) in pazienti affetti da lupuseritematoso sistemico: correlazione gli indici di attività di malattiaL. Massaro, F. Ceccarelli, C. Perricone, F.R. Spinelli, C. Alessandri, S. Truglia, F. Miranda, V. Conti, M. Bove, I. Leccese, V.A. Pacucci, G. Valesini, F. Conti ............................................... 200

Sopravvivenza di lupus eritematosi sistemici in una casistica monocentricaE. Mansutti, L. Quartuccio, G. De Marchi, S. Sacco, L. Corazza, S. De Vita ..................................................... 200

XVI Indice

La sindrome metabolica influenza il rischio di eventi trombotici arterios nei pazienti di lupus sistemico con e senza sindrome da anticorpi antifosfolipidiL. Gabriele Falcone, I. Orlando, I. Puca, G. La Montagna ............................................................................................... 200

Nuove prospettive di interpretazione dei parametri di stiffness arteriosa: risultati dell’analisi di una sotto-popolazione di donne con lupus eritematoso sistemico di lunga durata seguite presso un unico centroL. Carli, C. Tani, R. Bruno, S. Armenia, G. Cartoni, A. Della Rossa, S. Taddei, S. Bombardieri, M. Mosca .................................................................... 200


L’incremento della pressione polmonare stimata all’ecocardiogramma al picco dell’esercizio fisico può essere un segno precoce di ipertensione polmonare in pazienti affetti da sclerosi sistemica?R. Carignola, V. Data, M. Bianco, P. Destefanis, A. Gambino, E. Montabone, R. Pozzi, C. Albera ......................................................................................... 201

Valutazione della densità minerale ossea e dei markers del metabolismo minerale nella sclerosi sistemica. studio su una casistica di 84 pazientiG. Barausse, P. Caramaschi, S. Pieropan, C. Caimmi, S. Tonetta, M. Rossini, D. Gatti, D. Biasi, S. Adami........................................................................................... 201

Sclerosi sistemica e fratture da fragilitàM. Manara, N. Del Papa, E. Zaccara, F. Zucchi, M. Varenna, L. Sinigaglia ......................................... 201

Il possibile ruolo del CD46 nella sclerodermiaC. Scambi, V. Ravagnani, G. Martignoni, C. Colato, P. Guarini, F. Benedetti, M. Sorio, P. Caramaschi, V. La Verde, O. Botolami, L. De Franceschi, S. Pedron, F. Poli, D. Biasi ................ 201

La mano sclerodermica: effetto della terapia occupazionale sullo stato di salute e sulla qualità della vitaK. Stefanantoni, M. Vasile, I. Sciarra, N. Iannace, D. D’Aluisio, L. Maset, L. Passi, A. Scarno, A. Spadaro, G. Valesini, V. Riccieri ................................................................................................................. 201

Trattamento riabilitativo-occupazionale della mano sclerodermica in fase edematosaM. Cazzato, E. Pereira, S. Bombardieri................................. 201

Guarigione delle ulcere digitali sclerodermiche: ruolo determinante del bosentan e opponente della fibrosi cutanea digitaleA. De Cata, F. Molinaro, M. Berna, G. Mazzoccoli, M. Inglese, S. Stisi, G. Vendemiale .............................................. 201

Digital ulcers in very early systemic sclerosis(VEDOSS) correlate with esophageal involvement:evidence from a single EUSTAR centreC. Bruni, S. Guiducci, S. Bellando Randone, G. Lepri, M. Matucci Cerinic ............................................................ 201

COMUNICAZIONI ORALISPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

Sopravvivenza in trattamento al primo anti-TNF in pazienti con artrite reumatoide e spondiloartopatie. Analisi dal registro MonitornetR. Caporali, C.A. Scirè, M. Todoerti, M. Galeazzi, G. Valesini, P. Sfriso, R. Tirri, M. Filippini, P. Sarzi-Puttini, R. Pellerito, G. Delsante, A. Mathieu, L. Sinigaglia, F. Salaffi, G. Minisola, C. Montecucco, S. Todesco, Monitornet Co-autori ................................................................................. 202

Frequency of spondyloarthritis in italian patients with Behçet’s diseaseP. Leccese, S. D’Angelo, M. Gilio, A. Nigro, C. Palazzi, A. Padula, I. Olivieri .................................................... 202

Validazione di una piattaforma computerizzata (touch screen computer system) per la valutazione ed il monitoraggio intensivo “tight control” delle spondiloentesoartriti assiali (Axial-Spa)F. Salaffi, S. Gasparini, A. Ciapetti, W. Grassi .............. 202

Tasso di persistenza in terapia biologica di pazienti affetti da spondiloartrite: dati real-life a 8 anniE.G. Favalli, M. Biggioggero, A.E. Penatti, A. Marchesoni, P.L. Meroni ................................................................. 202

Sacroileite occulta in pazienti asintomatici affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), evidente alla radiografiatradizionaleF. Bandinelli, R. Terenzi, L. Giovannini, M. Milla, S. Genise, S. Bagnoli, S. Biagini, M. Matucci Cerinic ....................................................................................... 202

Indice XVII

Entesopatia in pazienti con diagnosi di malattiainfiammatoria intestinale: risultati di uno studioecograficoA. Batticciotto, F. Atzeni, M. Antivalle, M. Battellino, S. Ardizzone, P. Sarzi-Puttini ..................... 202

Clinical and laboratory features of late-onset psoriatic arthritis in comparison with younger-onset disease: data from an early arthritis cohortM. Gilio, S. D’Angelo, C. Palazzi, P. Leccese, A. Nigro, A. Padula, I. Olivieri ........................................................ 202

Valutazione dell’aterosclerosi subclinica e correlazione con i principali parametri di attività di malattia nella spondilite anchilosanteF. Perrotta, A. Carboni, V. Bernardo, M. Montepaone, A. Scarno, A. Spadaro ................................ 202

COMUNICAZIONI ORALIREUMATOLOGIA PEDIATRICA

Espressione dei geni TNF-alfa e HMGB1 in pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile in trattamento con farmaci biologici anti-TNF alfaG. Conti, A. Frisina, A. Vitale, A. Bitto, C. Fede, D. Altavilla, C. Fede ........................................................... 203

Drug survival and reasons for discontinuation of the first course of biological therapy in 301 juvenile idiopathic arthritis patientsM. Romano, I. Pontikaki, M. Gattinara, I. Ardoino, C. Donati, P. Boracchi, P.L. Meroni, V. Gerloni.................................................................................................................. 203

Remissione clinica in 291 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile trattati con farmaci biologiciM. Romano, I. Pontikaki, M. Gattinara, I. Ardoino, P. Boracchi, P.L. Meroni, V. Gerloni.................................................................................................................. 203

Artrite idiopatica giovanile all’esordio: rilievi clinici ed ecografici a confrontoV. Ravagnani, S. Pieropan, G. Barausse, C. Caimmi, A. Volpe, P. Caramaschi, D. Biasi, S. Adami........................................................................................... 203

Predittori di outcome in una coorte di bambini/adolescenti italiani con fenomeno di Raynaud primario: uno studio multicentricoF. Falcini, V. Denaro, F. Cuoco, G. Martini, S. Cappelli, A. Petaccia, F. Corona, G. Carnesecchi, F. La Torre, M. Matucci Cerinic, D. Rigante ................................................................................................................ 203

Attivazione dell’immunità innata nei bambini affetti da porpora di Shoenlein-Henoch: toll-likereceptors nelle cellule mononuclate circolantiG. Conti, R. Camilla, A. Frisina, E. Loiacono, M. Donadio, M. Conrieri, L. Peruzzi, A. Bitto, L. Vergano, C. Fede, A. Amore, C. Fede, R. Coppo .................................................................................................................... 203

Livelli di vitamina D in adolescenti e giovani adulti con artrite idiopatica giovanile e lupuseritematoso sistemico ad esordio giovanileF. Falcini, S. Stagi, L. Cavalli, G. Carnesecchi, F. Bertini, L. Masi, M. Matucci Cerinic, M.L. Brandi ............................................................................................................ 203

Confronto trasversale e longitudinale della massa ossea, usando PQCT, in pazienti con artrite idiopatica giovanile e lupus eritematoso sistemicoF. Falcini, S. Stagi, L. Cavalli, G. Carnesecchi, F. Bertini, L. Masi, M. Matucci Cerinic, M.L. Brandi ............................................................................................................ 203

COMUNICAZIONI ORALIIMAGING

B-lines for the screening of interstitial lung disease in patients with very early diagnosis of systemic sclerosis (Vedoss): experience from a single Eustar Vedoss centerL. Gargani, T. Barskova, S. Guiducci, S. Bellando Randone, C. Bruni, G. Carnesecchi, M. Conforti, F. Porta, A. Pignone, D. Caramella, E. Picano, M. Matucci Cerinic ........................................................ 204

Valutazione del coinvolgimento delle articolazioni metatarsofalangee in pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico: uno studio ultrasonograficoF. Ceccarelli, A.M. Iagnocco, S. Truglia, C. Perricone, C. Rizzo, I. Leccese, E. Cipriano, V.A. Pacucci, L. Massaro, F.R. Spinelli, F. Conti, G. Valesini...................................................................................... 204

Efficacia delle infiltrazioni locali di cortisone in eco-guida in pazienti con sindrome del tunnelcarpale e utilità dell’ecografia nel follow-up: confronto con i dati clinici ed elettromiograficiG. Filippou, F. Ginanneschi, I. Bertoldi, A. Adinolfi, A. Rossi, M. Galeazzi, B. Frediani ............. 204

L’ecografia nella diagnosi di interstiziopatia polmonare nell’artrite reumatoideC. Cogliati, M. Antivalle, S. Birocchi, D. Columpsi, M.C. Ditto, M. Battellino, P. Sarzi-Puttini, A. Norsa ...................................................................... 204

XVIII Indice

Ultrasonografia transtoracica nella fibrosi polmonare early della sclerosi sistemica (SSC): un nuovo potenziale algoritmo diagnosticoA. De Cata, F. Molinaro, M. Bernal, G. Mazzoccoli, M. Inglese, M. Dagostino, M. Coppetti, F. Pellegrini, M. Sperandeo, G. Vendemiale ..................................................................................................... 204

Relative contribution of tenosynovitis and joint synovitis in rheumatoid and psoriatic arthritis revealed by contrast-enhanced, dynamic MRI: DAS 28 correlates with the extension of synovitis but not with its severityG. Zampogna, F. Barbieri, M. Boesen, F. Paparo, O. Kubassova, M. Parodi, M. Cutolo, M.A. Cimmino ..................................................................... 204

Assessing MRI erosions in the rheumatoid WRIST: a comparison between ramris and a semiautomated segmentation softwareF. Barbieri, P. Parascandolo, L. Vosilla, L. Cesario, G. Viano, M.A. Cimmino ........................................ 204

Curva di apprendimento di un infermiere di reumatologia nella acquisizione di immaginiecografiche a livello delle metacarpofalangee in pazienti con artrite cronicaA. Moretti, G. Gubinelli, M. Gutierrez, W. Grassi ................................................................................................................... 204

COMUNICAZIONI ORALIOSTEOPOROSI

Sclerostin and DKK1 in postmenopausal osteoporosis treated with denosumabL. Idolazzi, C. Caimmi, C. Dartizio, S. Tonetta, S. Tamanini, E. Vantaggiato, G. Tripi, A. Giollo, D. Gatti, S. Adami........................................................................................... 205

Light (TNFSF14), catepsina K, DKK-1 e sclerostina nella spondilite anchilosante: alterato equilibrio osteoclastico/osteoblastico disgiunto dalla attività di malattia e influenza del trattamento anti-TNF alfa sulla via WNT/beta cateninaA. Cauli, G. Dessole, G. Porru, M. Piga, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, A. Mathieu ............................... 205

Variazione sierica dei livelli di IL-23, IL-17, IL-6, TNFalfa, osteoprotegerina e beta-crosslaps in presenza di vitamina d in pazienti affetti da artrite reumatoide ed artrite psoriasica trattati con anti-TNFalphaM.S. Chimenti, M. Morello, R. Zenobi, M. Rinaldi, E. Ballanti, S. Bernardini, R. Perricone ........................................................................................................... 205

Densità minerale ossea e fratture da fragilità in donne affette da sclerosi sistemicaM. Atteritano, S. Sorbara, G. Bagnato, A. Tamburello, G. Miceli, D. Sangari, A. Russo, E. Visalli, S. Morgante, N. Marino, G. Corallo, R. Lo Gullo, G. Bagnato ........................................ 205

Bisphosphonate treatment of postmenopausalosteoporosis is associated with a dose dependentincrease in serum sclerostinS. Tamanini, L. Idolazzi, C. Dartizio, C. Benini, E. Vantaggiato, A. Giollo, G. Tripi, A. Fassio, D. Gatti, S. Adami ................................... 205

Long-term effects of amino-bisphosphonates on circulating gamma-delta T cellsG. Orsolini, G. Tripi, S. Troplini, S. Liuzza, M.R. Povino, C. Zambarda, E. Vantaggiato, A. Giollo, M. Rossini, S. Adami ...................................................... 205

Prevalenza di osteoporosi e fratture da fragilità in una coorte monocentrica di pazienti con LES in terapia cronica con glucocorticoidiL. Carli, C. Tani, C. Baldini, A. Della Rossa, A. D’Ascanio, M. Mazzantini, R. Neri, M. Cagnoni, S. Bombardieri, M. Mosca ............................... 205

Indagine osservazionale su prevalenza ed incidenza di fratture osteoporotiche in corso di terapia cronica con glucocorticoidi. Glucocorticoid induced osteoporosis tool, Giotto studyM. Rossini, N. Malavolta, G. La Montagna, C. Montecucco, S. Maddali Bongi, O. Di Munno, C. Ferri, A. Mathieu, A. Del Puente, G. Minisola, M. Muratore, W. Grassi, B. Frediani, F. Versace, G. Bagnato, M. Caminiti, G. Saviola, L. Sinigaglia, G. Ferraccioli, G. D’Avola ................................................................... 206

INCONTRO SIR-FIRMA (FORUMINTERDISCIPLINARE PER LA RICERCANELLE MALATTIE AUTOIMMUNI) NUOVE LINEE GUIDA SULL’UTILIZZO DEI MARCATORI AUTOANTICORPALI IN CORSO DI MALATTIE REUMATICHE

Tecniche di immunofluorescenza nella diagnostica delle malattie autoimmuniR.A. Sinico ............................................................................................................... 208

Il ruolo degli anticorpi anti-fosfatidilserina/protrombina come marker diagnostico nella sindrome da anticorpi antifosfolipidiF. Pregnolato, C. Chighizola, M.T. Bertero, V. De Micheli, V. Chantarangkul, M.O. Borghi, P.L. Meroni ............................................................................................................. 209

Indice XIX

I metodi immunometrici quantitativi nella diagnostica delle malattie autoimmuniR. Tozzoli ................................................................................................................... 210

Gli anticorpi versus il D1 della B2GPI come possibili markers di autoimmunità sistemicaC. Nalli, L. Andreoli, G. Norman, Z. Shums, W. Binder, S. Encabo, P.L. Meroni, A. Tincani ............... 211

Diagnostica degli anticorpi antifosfolipidiA. Tincani.................................................................................................................. 212

APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE AL DOLORE CRONICO

Approccio farmacologico al dolore cronico: cosa scegliere e quandoG. Bono ....................................................................................................................... 220

Meccanismi d’azione delle terapie fisiche utilizzabili nel dolore cronicoR. Casale ................................................................................................................... 221

Come si programma l’esercizio fisico nel dolore cronicoM. Di Franco ........................................................................................................ 225

Terapia cognitivo-comportamentale nel dolore cronico: utilità e limitiR. Torta........................................................................................................................ 229

24 NOVEMBRE

LETTURA “VINCENZO PIPITONE”

La diagnosi precoce delle vasculiti dei grossi vasiN. Pipitone .............................................................................................................. 236

TAVOLA ROTONDAPROBLEMATICHE ASSICURATIVE E MEDICO-LEGALI IN REUMATOLOGIA

Le criticità medico-legali nella pratica reumatologica quotidianaV. Azzolini ................................................................................................................. 242

Responsabilità medica e consenso in ReumatologiaG. Arcudi ................................................................................................................... 247

Medicina difensiva e aspetti giuridico-assicurativi: l’opinione del giureconsultoL. Giusti...................................................................................................................... 253

La responsabilità penale del medico: il punto di vista del magistratoN. Fragliasso ........................................................................................................ 258

POSTERS

1 • Casi clinici (1)........................................................................................... 2712 • Casi clinici (2)........................................................................................... 2733 • Casi clinici (3)........................................................................................... 2754 • Casi clinici (4)........................................................................................... 2765 • Artrite reumatoide (1)....................................................................... 2786 • Artrite reumatoide (2)....................................................................... 2817 • Artropatie microcristalline, artrosi..................................... 2838 • Aspetti socio-economici, Reumatologia

pediatrica.......................................................................................................... 2859 • Comorbidità, Epidemiologia .................................................... 28710 • Fibromialgia, Malattie dello scheletro ....................... 28811 • Imaging.......................................................................................................... 29112 • Laboratorio e biomarkers.......................................................... 29213 • Lupus e sindrome da anticorpi antifosfolipidi .. 29414 • Miscellanea ............................................................................................... 29615 • Sclerosi sistemica (1)..................................................................... 29816 • Sclerosi sistemica (2)..................................................................... 30017 • Sindrome di Sjögren e altre connettiviti,

Vasculiti......................................................................................................... 30218 • Spondiloartriti sieronegative.................................................. 304

INDICE AUTORI........................................................................................ 307

XX Indice

21 NOVEMBRE

RACCOMANDAZIONI E CONSENSUS

Moderatori: I. Olivieri (Potenza), R. Scarpa (Napoli)

– Artrite reumatoide (Raccomandazioni)F. Conti (Roma)

– Artrite psoriasica (Raccomandazioni)A. Marchesoni (Milano)

– Gotta (Consensus)R. Ramonda (Padova)

– Artrosi della mano (Consensus)M. Scarpellini (Magenta, MI)

ARTRITE REUMATOIDE (RACCOMANDAZIONI)F. CONTI1, R. SCRIVO1, G. VALESINI1, R. CAPORALI2

1Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sezione di Reumatologia, Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma; 2Divisione di Reumatologia, Università di Pavia, IRCCS Policlinico S. Matteo

L’inclusione dei farmaci biologici nell’armamen-tario terapeutico dell’artrite reumatoide (AR) haprodotto, come ben noto, un sostanziale migliora-mento rispetto ai sintomi e segni clinici e alla pro-gressione delle lesioni radiografiche nella maggiorparte dei pazienti con malattia refrattaria al metho-trexate (MTX) o non precedentemente trattati conMTX. Un altro aspetto altrettanto importante è rap-presentato dal fatto che la disponibilità di tali far-maci ha stimolato da parte dei ricercatori la neces-sità di un continuo confronto nel tentativo di otti-mizzarne l’uso, considerando non solo i dati di ef-ficacia, ma anche quelli relativi al profilo di sicu-rezza e ai costi. È in quest’ottica che va interpretata l’esigenza, con-divisa dalla comunità scientifica internazionale, difornire raccomandazioni per l’impiego dei farma-ci biologici nell’AR, finalizzate alla salvaguardiadell’appropriatezza prescrittiva e a ridurre la va-riabilità degli atteggiamenti decisionali terapeuticitra singoli specialisti. Oramai da qualche anno leprincipali Società Scientifiche Nazionali di Reu-matologia si sono dotate di proprie raccomanda-zioni (1), un obiettivo a cui non si è sottratta la So-cietà Italiana di Reumatologia (SIR), che ha ela-borato un analogo documento, pubblicato nel 2006,per l’uso dei biologici antagonisti del TNF nell’AR(2). A sottolineare la rilevanza dell’argomento, an-che l’EULAR ha ufficializzato la propria posizio-ne, proponendo a sua volta un set di raccomanda-zioni sulla terapia dell’AR (3). Tuttavia, l’accrescersi delle conoscenze, seconda-rio anche all’acquisizione di una maggiore espe-rienza nell’impiego dei biologici, rende necessarieperiodiche revisioni delle indicazioni e delle av-vertenze contenute nelle raccomandazioni già ema-nate. Per tale motivo la SIR ha deciso di aggiorna-re il documento del 2006, riunendo un gruppo diesperti che si sono confrontati procedendo secon-do un algoritmo già collaudato in occasioni simili(4). In particolare, sono state dapprima analizzatecriticamente le raccomandazioni esistenti e suc-

cessivamente è stata eseguita una revisione siste-matica della letteratura ristretta al periodo gennaio2006-giugno 2010, necessaria per decretare l’evi-denza scientifica in maniera obiettiva e poter quin-di elaborare una bozza preliminare delle nuove rac-comandazioni. Infine, applicando il metodo Delphi,è stato raggiunto il consenso sulle singole affer-mazioni, ciascuna delle quali è stata poi caratteriz-zata dalla relativa forza della raccomandazione ecategoria di evidenza (Tabella I). Al momento incui è stata completata la revisione della letteratu-ra, i biologici disponibili in Italia erano: inflixi-mab, etanercept, adalimumab, anakinra, rituximabe abatacept (questi ultimi due con licenza di som-ministrazione solo in pazienti che avessero già fal-lito una prima linea biologica). Per completezza,tocilizumab, certolizumab e golimumab sono statitrattati in un addendum (5). Uno dei motivi ispiratori delle nuove raccomanda-zioni è rappresentato dall’estensione all’AR delconcetto “treating to target”, oramai consolidato inaltre condizioni patologiche croniche quali l’iper-tensione, l’iperlipemia e il diabete mellito. Conquesta espressione si indica la necessità di esegui-re nei pazienti controlli ravvicinati, misurando divolta in volta l’attività di malattia con gli opportu-ni indici clinimetrici, per consentire di modulare iltrattamento farmacologico, quando necessario, conlo scopo di raggiungere l’obiettivo prefissato (re-missione clinica o bassa attività di malattia) (6). Ènell’ambito di questa strategia che si inserisce lapossibilità di ottimizzare l’uso dei biologici, so-prattutto nei pazienti con durata di malattia nonparticolarmente lunga (7). Relativamente all’efficacia di tali farmaci, la ste-sura delle nuove raccomandazioni italiane nei pa-zienti con AR è stata concepita in maniera artico-lata, poiché non ci si è limitati a considerare i cri-teri di elezione o esclusione al trattamento. Piutto-sto, sono stati individuati alcuni quesiti che copro-no tutte le possibili fasi della strategia terapeuticadi un paziente:

Artrite reumatoide (Raccomandazioni) 5

Tabella I - Nuove raccomandazioni SIR sull’uso dei farmaci biologici nei pazienti con AR.

Raccomandazione Categoria di Forza della Livello dievidenza raccomandazione accordo

a1 I pazienti candidati al trattamento con antagonisti del TNF dovrebbero essere coloro chepresentano una risposta insufficiente al MTX, assunto per almeno 3 mesi al massimo dosaggiotollerato (fino a 20 mg/sett.).a2 In pazienti con controindicazioni o intolleranza al MTX, il trattamento con antagonisti delTNF dovrebbe essere iniziato dopo il fallimento di un altro DMARD in grado di rallentare laprogressione del danno strutturale, assunto per almeno 3 mesi al massimo dosaggio tollerato(leflunomide 20 mg/die, sulfasalazina 2 g/die, ciclosporina 3-5 mg/kg/die).a3 In caso di fallimento del MTX (o di altro DMARD), i seguenti scenari dovrebbero rappre-sentare indicazione al trattamento con antagonisti del TNF:

a3.1 Attività di malattia alta per almeno 1 mese (DAS28 >5.1),a3.2 Attività di malattia moderata (DAS28 >3.2 e ≤5.1) in presenza di fattori prognostici sfa-vorevoli, a3.3 Progressione radiografica (nuove erosioni), indipendentemente dall’attività di malattia,a3.4 In caso di attività di malattia moderata senza fattori prognostici negativi bisognerebbeprovare la combinazione tra DMARDs oppure sostituire il primo DMARD con un altro, pri-ma di iniziare il trattamento con antagonisti del TNF.

b1 La terapia di combinazione (antagonista del TNF + MTX) è più efficace rispetto alla mo-noterapia con MTX. b2 In caso di intolleranza, tossicità o rifiuto ad assumere il MTX, i pazienti dovrebbero esseretrattati con la combinazione di un biologico + altro DMARD (leflunomide, ciclosporina) o conun biologico in monoterapia (adalimumab, etanercept).c La scelta del primo farmaco biologico dovrebbe basarsi sul giudizio del medico e condivi-sa con il paziented1 Nella pratica clinica, la risposta EULAR, la valutazione del raggiungimento di un’attività dimalattia bassa o della remissione secondo i criteri del DAS e l’HAQ sono necessari per valu-tare la risposta al farmaco biologico.d2 Nella pratica clinica, la risposta al biologico andrebbe valutata utilizzando il DAS28 al-meno ogni 3 mesi, l’HAQ ogni 3 mesi mentre la progressione radiografica almeno ogni 12 me-si mediante Rx delle mani, piedi e delle articolazioni sintomatiche. e I pazienti che non raggiungono una risposta EULAR (utilizzando il DAS28) dopo 12 setti-mane di terapia con biologico dovrebbero essere considerati non responsivi ed è raccoman-data, quindi, una modifica della strategia terapeutica. f1 In caso di insuccesso del primo antagonista del TNF:

f1.1 se utilizzato in monoterapia reintrodurre un DMARD, preferibilmente MTX (fino a 20mg/sett. se tollerato),f1.2 se il biologico utilizzato è l’infliximab, può risultare efficace una riduzione dell’inter-vallo tra le somministrazioni (4 sett. anziché 8) oppure un aumento progressivo della dosedi 1.5 mg/kg (da 3 a 7.5 mg/kg),f1.3 nei pazienti non responsivi o che sviluppano eventi avversi al primo antagonista delTNF, è raccomandato il trattamento con un secondo antagonista del TNF oppure con un al-tro biologico con differente meccanismo d’azione.

f2 Dopo il fallimento di un secondo antagonista del TNF:f2.1 il passaggio da un secondo ad un terzo antagonista del TNF non è raccomandato poi-ché il tasso di risposta è significativamente ridotto,f2.2 dopo il fallimento di un secondo antagonista del TNF dovrebbero essere considerati far-maci biologici con un diverso meccanismo d’azione.

f3 Anche dopo il fallimento di 3 o più biologici, un tentativo di trattamento con un altro po-trebbe risultare utile. g Nei pazienti che raggiungono la remissione:

g1 i glucocorticoidi e gli altri sintomatici (analgesici o FANS) dovrebbero essere ridotti e, sepossibile, sospesi,g2 se viene ottenuta una remissione prolungata senza glucocorticoidi (superiore a 12 mesi),si può considerare la riduzione della dose dei DMARDs e dei biologici medesimi.

*Marcatori immunologici e sierologici: ACPA o FR IgM positivi, VES o PCR elevate; **marcatori clinici: persistenza di almeno 1 articolazione tumefatta;***imaging: precoce evidenza di erosioni ossee all’esame Rx, riscontro ecografico di sinovite attiva con segnale power Doppler positivo.

Ia A 9.67 (±1.15)

Ia A 9.08 (±1.5)

Ia A 9.41 (±1.5)Ib*, Ib**, III*** B*B**, C*** 8.67 (±1.61)

III C 9.08 (±1.08)Ia A 9.58 (±1.16)

Ib A 9.83 (±0.58)

Ib A 9.42 (±1.24)

IV C 9.33 (±1.23)

Ia A 9.58 (±0.79)

Ia A 9.58 (±1.16)

Ia A 9.17 (±1.59)

IV C 8.92 (±1.38)

IIIb D 8.83 (±1.11)

Ia A 9.17 (±1.27)

IV C 9.67 (±0.78)

Ia A 9.83 (±0.39)

Ib A 9.75 (±0.45)

IIIb B 9.58 (±0.79)

IIIb B 8.92 (±1.44)

6 F. Conti, R. Scrivo, G. Valesini, R. Caporali

1. chi trattare;2. uso della monoterapia biologica rispetto alla te-

rapia di combinazione;3. quale biologico utilizzare in prima linea;4. come e quando misurare l’attività di malattia;5. definizione di fallimento terapeutico;6. quali strategie adottare dopo il fallimento di un

farmaco biologico;7. come gestire i pazienti che abbiano raggiunto la

remissione clinica.Ciascuno di questi quesiti è stato affrontato in mo-do tale da coniugare le evidenze fornite dalla let-teratura con l’opinione dell’esperto. Le racco-mandazioni ribadiscono come il MTX debba rap-presentare il farmaco di prima linea nei pazienticon AR. La scelta di iniziare il biologico dovreb-be essere riservata ai pazienti che esprimano un’al-ta attività di malattia, valutata con il DAS28, un’at-tività moderata ma in presenza di fattori progno-stici negativi, ovvero pazienti che presentino unaprogressione del danno radiografico. I dati dellaletteratura hanno fornito un convincente supportoper giustificare, nella stesura delle raccomanda-zioni, la superiorità della terapia di combinazione(biologico più DMARD, preferibilmente MTX),rispetto alla monoterapia, mentre la scelta del pri-mo biologico viene demandata al medico curante,seppure si suggerisca di condividerla con il pa-ziente. Inoltre, riconoscendo l’importanza dellastrategia “treating to target”, vengono proposti icriteri e gli intervalli temporali per valutare la ri-sposta al trattamento o il fallimento, presentando,in quest’ultimo caso, anche le evidenze della let-teratura relative al passaggio ad un altro biologi-co dopo l’insuccesso di uno o più farmaci. Infine,l’ultima affermazione è stata dedicata ai pazientiche abbiano raggiunto uno stato di remissione cli-nica persistente, una condizione ottenuta da unapercentuale non trascurabile dei soggetti trattaticon biologici (8), per i quali si raccomanda di ri-durre il dosaggio o di sospendere le terapie con-comitanti, iniziando dai farmaci sintomatici e daiglucocorticoidi. Inoltre, qualora si ottenga una re-missione prolungata senza glucocorticoidi (supe-riore a 12 mesi) si può considerare la riduzione

della dose dei DMARDs e dei biologici medesi-mi. In conclusione, la SIR, con la pubblicazionedelle nuove raccomandazioni, ha mirato ad offri-re una guida per l’uso dei biologici nell’AR, co-niugando le evidenze della letteratura scientificacon l’opinione degli esperti. Come è insito nellospirito delle raccomandazioni, soprattutto quandoapplicate a discipline caratterizzate da una rapidaevoluzione delle conoscenze, la SIR si prodigheràper aggiornare periodicamente tale documento, abeneficio dei reumatologi impegnati nella praticaclinica quotidiana.

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ARTRITE PSORIASICA (RACCOMANDAZIONI)A. MARCHESONI

U.O.C. Day Hospital di Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano

Negli ultimi anni per tutte le principali malattie reu-matiche sono state pubblicate innumerevoli lineeguida e/o raccomandazioni, sia diagnostiche che te-rapeutiche. Le due principali associazioni reumato-logiche mondiali (EULAR e ACR), quasi tutte lesocietà di reumatologia dei paesi sviluppati e varigruppi scientifici (ad es., ASAS e GRAPPA) han-no prodotto raccomandazioni che vengono aggior-nate regolarmente ogni tre-quattro anni. Le moti-vazioni per tale intensa attività sono in parte politi-co/economiche (interessi di case farmaceutiche,pubblicazioni ad alto indice di citazione), ma in par-te anche clinico/scientifiche. L’avvento della medi-cina delle evidenze ha, infatti, messo fine ai tempiin cui la decisione terapeutica veniva presa sulla ba-se di conoscenze, esperienza, aneddotica, intuito eistinto del momento. Le evidenze derivate dai trialclinici hanno consentito di fornire regole molto piùsolide su cui basare le proprie scelte terapeutiche,regole che sono state formalizzate sotto forma di li-nee guida e raccomandazioni. L’esistenza di tale re-gole non deve, peraltro, indurre il medico ad agirein maniera automatica ed acritica. Le raccomanda-zioni devono essere intese come un modello da cuipartire per costruire la struttura adatta al singolo pa-ziente. La medicina applicata è sempre individua-le, mentre le evidenze sono invece costruite su grup-pi di pazienti selezionati.Per quanto riguarda l’artrite psoriasica (APs) leprincipali linee guida a cui può fare riferimento ilreumatologo italiano sono i criteri CASPAR perquanto riguarda la diagnosi (1) e le indicazioni for-nite da GRAPPA (2), EULAR (3) e SIR (4) per laterapia. Dato che i loro contenuti sono facilmentereperibili nelle relative pubblicazioni, più che unaloro mera descrizione può essere interessante di-scutere glia aspetti non discussi o non ben definiti.La gestione ottimale di un paziente con APs si ba-sa sui seguenti passi:diagnosi precoce → caratterizzazione del tipo di ar-trite, della sua attività e della sua gravità → deci-sione terapeutica (FANS, steroidi, DMARD tradi-

zionali, farmaci biotecnologici) → verifica dell’ef-ficacia (“treat-to-target”) e della sicurezza → con-ferma o cambio di terapia → sospensione in casodi remissione (?).

LINEE GUIDA DIAGNOSTICHE

Se un paziente presenta un’artrite periferica e ri-sponde ai criteri CASPAR la probabilità che abbiaun’APs sono quasi il 100%. Questi criteri sono, in-fatti, stati creati utilizzando un gruppo controllocostituito in gran parte da pazienti con artrite reu-matoide (AR) e, quindi, con artrite periferica. Se,però, un paziente con artrite periferica non ha lapsoriasi (ma questa è presente nella famiglia), nonha dattilite e non ha apposizione ossea alle radio-grafie, non è classificabile come APs secondo CA-SPAR. Le probabilità che questo paziente abbiaquesta malattia reumatica sono però molto elevatee la diagnosi si basa sull’esclusione di altre malat-tie reumatiche e non sui suddetti criteri. Situazio-ni del genere non sono rare, soprattutto nelle fasiiniziali di malattia, ed è stato, infatti, evidenziatoche i criteri CASPAR non hanno una sensibilitàmolto elevata nell’APs esordita da poco tempo (5).Il limite maggiore dei tali criteri si manifesta, però,nei pazienti che presentano un pattern di malattiaprevalentemente entesitico e spondilitico. Oltre alfatto che nello studio CASPAR nel gruppo di con-trollo i pazienti con questo fenotipo clinico eranoscarsamente rappresentati (quindi valori di sensi-bilità e specificità non proponibili), l’aspetto più ri-levante è che non viene fornita una definizione dientesite e spondilite. Quando si possa parlare dientesite e spondilite è in realtà una tematica in par-te irrisolta che riguarda la reumatologia in genera-le. Per la spondilite si può tenere presente quandorecentemente proposto dall’ASAS, ossia che inpersona sotto in 45 anni la presenza di lombalgiainfiammatoria ed edema alla sacroiliache eviden-ziato da RMN la probabilità di spondiloartrite as-

siale è piuttosto elevata (6). Più in generale, per ladiagnosi nel singolo paziente, ogni aspetto clinicoo d’imaging indicativo di interessamento infiam-matorio assiale può essere d’aiuto. Non sono po-chi, comunque, i casi di spondilite psoriasica in cuiè difficile avere una certezza diagnostica. L’entesi-te crea problemi ancora più rilevanti La sola do-lenzia inserzionale non è, infatti, facilmente di-stinguibile dalla dolenzia della fibromialgia e l’im-piego isolato di strumenti di imaging (ecografia),ancorchè di sicura utilità, non sembra dare suffi-cienti garanzie (7, 8). Di fatto, nei pazienti con APssolo entesitica il gold standard diagnostico resta lacapacità del reumatologo. Sono in corso studi fi-nalizzati a creare una definizione operativa di en-terite che possa essere applicata nell’ativvitià cli-nica quotidiana.In conclusione, i criteri CASPAR, ottimi per clas-sificare i pazienti con APs, sono uno strumentodiagnostico da utilizzare in maniera critica e insie-me agli altri mezzi a disposizione a tale fine (cli-nica reumatologica raffinata, imaging). Il ricono-scimento della presenza di manifestazioni infiam-matorie a carico dell’apparato locomotore, che è ilpunto cardinale per la diagnosi, resta affidato allacapacità del reumatologo.

LINEE GUIDA TERAPEUTICHE

Le raccomandazioni per il trattamento dell’APs piùrecenti sono quelle dell’EULAR pubblicate all’ini-zio del 2012 (3). Sostanzialmente si tratta di unelenco di indicazioni abbastanza ovvie che il reu-matologo clinico conosce perfettamente. La lorolettura fornisce, comunque, un quadro abbastanzacompleto delle conoscenze attuali sull’argomento.Per quanto riguarda l’utilizzo dei farmaci biotec-nologici si può far riferimento alle linee guida na-zionali (4). Gli aspetti meno definiti di queste rac-comandazioni vengono discusse a seguire.

Prima linea terapeuticaQuesto aspetto è molto importante e rientra nelproblema più vasto della modulazione terapeuticanel singolo paziente. A differenza che nell’AR,nell’APs non sono ancora stati individuati con cer-tezza dei fattori predittivi di evoluzione negativadella malattia. L’unico dato consistente in tal sen-so è, oltre al riscontro di danni anatomici articola-ri, la presenza di un numero elevato di articolazio-ni infiammate. La gravità della malattia viene de-finita dall’eventuale presenza di danni anatomici e

dal suo grado di attività. Di fatto, quindi, per la de-cisione terapeutica il concetto di gravità viene acoincidere con quello di attività. Questa imposta-zione è comunque valida, perché è noto che i dan-ni (sia quelli articolari che quelli cardiovascolari)che possono essere provocati dall’APs sono pro-porzionali alla “quantità” d’infiammazione pre-sente nel tempo. Questa malattia reumatica è, in-fatti, una malattia sistemica che colpisce in manie-ra manifesta cute e apparato locomotore e, in mo-do meno evidente, ma non per questo meno peri-coloso, pareti vascolari, miocardio, tessuto epaticoe mucosa intestinale (9). Maggiore è l’attività dimalattia, maggiore è il danno sistemico che questapuò comportare e quindi maggiore dovrebbe esse-re l’aggressione terapeutica. Sulla base di questoconcetto un paziente con APs molto attiva (comeartrite o anche solo come psoriasi) l’atteggiamen-to terapeutico più logico sarebbe quello di iniziareun anti-TNF il più presto possibile, ossia come pri-mo farmaco di fondo. Questo atteggiamento è an-che giustificato dal fatto che i farmaci sinteticinell’APs non sono, di solito, molto efficaci (se siesclude ciclosporina e, in minor misura, metho-trexate sulla psoriasi). Il fatto che nelle linee gui-da SIR (4) sull’uso dei biologici nell’APs periferi-ca si consigli l’uso di almeno un farmaco di fondotradizionale prima del biotecnologico deve essereinteso come un atteggiamento prudenziale teso adevitare l’abuso di terapie costose e ad alto impattobiologico. Sulla base delle conoscenze disponibi-li, si può, invece affermare la seguente equazione:malattia psoriasica grave = anti-TNF.Oltre alla gravità di malattia, gli altri aspetti che de-terminano l’atteggiamento terapeutico nell’APs so-no il fenotipo di interessamento clinico e l’inten-sità della sintomatologia. Su entrambi questi aspet-ti tutte le linee guida esistenti danno indicazioni ab-bastanza precise. È chiaro, ad esempio, che in pa-zienti con componente assiale rilevante non re-sponsiva agli anti-infiammatori non steroidei l’an-ti-TNF è il farmaco di scelta. Allo stesso modo, unpaziente con anche una sola articolazione interes-sata, se non ha risposto ad altri trattamenti e pre-senta una sintomatologia rilevante può essere can-didato a terapia con farmaco biotecnologico. Perentesite e dattilite non esistono dati sui farmaci sin-tetici e quelli sui biotecnologici sono incompleti.Ad ogni modo, con l’eccezione di forme partico-larmente gravi, in queste situazioni è consigliabilefare prima un tentativo con farmaco sintetico. Nel discorso sulla prima linea terapeutica nell’APsentrano in gioco anche i farmaci sintetici. A diffe-

8 A. Marchesoni

renza dell’AR, dove di fatto methotrexate è l’agen-te di prima scelta, nella malattia psoriasica il qua-dro è abbastanza confuso. Le raccomandazioniGRAPPA considerano methotrexate meno efficacedi altri farmaci (ma sulla base di mancanza di evi-denze), mentre quelle EULAR non citano ciclo-sporina che invece, con methotrexate, è il farmacodi prima scelta se prevale la componente cutanea.Quest’ultime consigliano, invece, methotrexate co-me farmaco di fondo di prima scelta per l’artrite pe-riferica. Forse tale indicazione sarebbe stata diver-sa se gli Autori fossero stati a conoscenza dei ri-sultati di un lavoro inglese di recente pubblicazio-ne che mostrano che methotrexate non è più effi-cace dei farmaci anti-infiammatori nella terapiadella componente articolare periferica dell’APs(10). Questo lavoro presenta alcuni problemi me-todologici che ne riducono la validità e sembra piùprobabile che methotrexate sia efficace almeno inuna parte dei pazienti, anche se in maniera mode-rata (11). Quindi la collocazione di methotrexate ealtri farmaci di fondo tradizionali (salazopirina, le-flunomide, ciclosporina) nel trattamento dell’inte-ressamento periferico dell’APs è nelle forme lievie moderate che non sono state ben controllate daanti-infiammatori, piccole dose steroidea ed infil-trazioni locali con steroide. Questa tipologia di pa-ziente è, comunque, abbastanza frequente, dato chela percentuale di forme gravi di artriti periferiche,in cui sarebbe meglio impiegare subito un anti-TNF è, probabilmente, non superiore al 20%.

Scelta dell’anti-TNFSu questo argomento, sia le linee guida EULARche quelle SIR non possono fornire indicazioni pre-cise, data la mancanza di studi che confrontino i va-ri farmaci tra di loro (“head-to-head”). Le unichedirettive sono quelle di usare un anticorpo in casidi contemporanea presenza di malattia infiamma-toria intestinale e anche in caso di uveite recidi-vanti. In un lavoro di confronto dei vari studi suglianti-TNF nell’APs è emerso che etanercept avreb-be la migliore performance sull’artrite periferica(12). La diversità delle popolazioni studiate rendequesto risultato molto labile, mentre va ricordatoche, sempre sulla base di vari studi, il recettoresembra essere meno efficace degli anticorpi sullacomponente cutanea.

Associazione tra anti-TNF e farmaci sinteticiLa mancanza di studi controllati/randomizzati suquesto argomento non consente alcuna indicazio-ne precisa. I pochi dati disponibili derivano da stu-

di osservazionali (coorti di registri) e sono contra-stanti tra loro. In linea di massima si può afferma-re che in pazienti che assumono methotrexate latendenza dei reumatologi sembra essere quella diaggiungere l’anti-TNF senza sospendere l’agentesintetico. Associare methotrexate o ciclosporina aterapia anti-TNF già in corso può essere un’opzio-ne per i pazienti con risposta, soprattutto cutanea,parziale.

Lo “switch” tra anti-TNFAnche su questo aspetto non sono disponibili evi-denze di livello superiore. Sono, però, stati pub-blicati numerosi studi osservazionali, tutti indican-ti che questa procedura è efficace in una buona per-centuale di casi. Per questo motivo le linee guidaEULAR e SIR suggeriscono di utilizzare un se-condo anti-TNF in caso di fallimento del primo. Almomento questo atteggiamento è anche legato alfatto che per l’APs non sono disponibili altri agen-ti biotecnologici oltre agli anti-TNF. Sul tipo diswitch da eseguire non può essere fornita alcuna in-dicazione, se non quella empirica di cambiare an-ticorpo con recettore, o viceversa, quando si è avu-ta una mancata risposta primaria.

Risposta alla terapia e sospensione degli anti-TNF per remissioneNell’APs la definizione della risposta alla terapiaè particolarmente complicata, data la notevole ete-rogeneità delle manifestazioni cliniche. Nel misu-rare l’attività di malattia è necessario tenere contodi artrite, entesite, dattilite, spondilite e manifesta-zioni cutanee, in maniera singola o riunite in ununico indice composito (13). Bisognerebbe inoltravalutare la progressione del danno anatomico arti-colare. Nelle raccomandazioni EULAR viene pro-posta la strategia “treat-to-target”, dove il target daraggiungere è la remissione, quest’ultima definita,in maniera piuttosto semplicistica, come assenza disintomi e segni. In altre parole secondo queste rac-comandazioni, si inizia la terapia con anti-TNF, sivaluta la risposta dopo un tempo ragionevole (3-6mesi), se si è raggiunto il target (remissione) sicontinua. E se si ha una risposta solo parziale? Se-condo questa strategia bisognerebbe modificare laterapia fino al raggiungimento del target, manell’APs fare questo è, di fatto, impossibile. Se unpaziente risponde solo in parte ad un anti-TNF leopzioni possibili sono cambiare con altro anti-TNFo aggiungere altri farmaci (steroide e molecole sin-tetiche). Si tratta, ovviamente, di una strada per-corribile solo in caso di risposta parziale e mode-

Artrite psoriasica (Raccomandazioni) 9

sta. Un atteggiamento più reale è quello propostodalle raccomandazioni SIR, ossia stabilire una so-glia minima di risposta accettabile (non necessa-riamente la remissione) sotto la quale continuarel’anti-TNF non è più logico dal punto di vista be-neficio, costo e rischi. La soglia stabilita è stata unmiglioramento del 50%, ma la decisione di prose-guire meno la terapia viene comunque lasciata algiudizio del reumatologo.

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10 A. Marchesoni

GOTTA (CONSENSUS)R. RAMONDA

Cattedra e UOC di Reumatologia, Dipartimento di Medicina DIMED, Università di Padova

La gotta è una malattia conosciuta fin dai tempidell’antichità, essendo nota già nel periodoegizio.È un’artropatia da microcristalli di urato monoso-dico (UMS) associata ad un disordine metabolicoche è l’iperuricemia. Il deposito di cristalli di UMSpuò coinvolgere anche altri organi come il rene, ilcuore e la cute. La gotta colpisce l’1-2% della popolazione adultanei paesi sviluppati, rappresentando la forma piùfrequente di artrite con una prevalenza in aumentonegli ultimi decenni (1, 2). La diagnosi di gotta so-litamente è su base clinica; tuttavia, dei numerosicriteri clinici diagnostici proposti, nessuno ha di-mostrato una sensibilità superiore al 70% o unaspecificità superiore all’88%, per cui la ricerca deicristalli di UMS nel liquido sinoviale, anche in sog-getti asintomatici, rimane il gold standard diagno-stico (3). L’obiettivo terapeutico principale negliattacchi acuti consiste nella riduzione del dolore enella risoluzione dell’infiammazione. Oltre al ri-poso e all’applicazione di ghiaccio, la terapia pergli attacchi acuti si basa classicamente su farmacianti-infiammatori non steroidei (FANS) e sulla col-chicina.La gestione terapeutica della gotta non riguarda so-lo la prescrizione appropriata di farmaci antin-fiammatori o di terapie mirate a ridurre i livelli diacido urico (AU), ma deve comprendere una cor-retta informazione del paziente, oltre che del me-dico di medicina generale (MMG). Sulla base diquesti presupposti, sono state formulate una seriedi raccomandazioni da parte di differenti societàscientifiche e mediche: EULAR 2006 (4), BritishSociety of Rheumatology 2006 (5) e, più recente-mente, American Society of Clinical Rheumatolo-gists 2011 (6), per garantire un corretto approccioterapeutico nei confronti del paziente affetto dagotta. Tali raccomandazioni sono riassunte in Ta-bella I, Figura 1 e Tabella II.Considerando l’avvento di nuove strategie tera-peutiche in termini di gotta, la Società Italiana diReumatologia ha ritenuto necessario promuovere

una Consensus per aggiornare le raccomandazioniEULAR del 2006 (Tab. III). Nonostante la recentepubblicazione nel Novembre del 2011 delle racco-mandazioni americane sulla diagnosi e trattamen-to della gotta, la Consensus Italiana ha l’importan-te ruolo di calare le raccomandazioni stesse nellarealtà clinica e farmacologica del Nostro Paese. Il gruppo di esperti riunitosi per la Consensus nonera costituto solo da Reumatologi, ma anche daspecialisti appartenenti ad altre Società Mediche eScientifiche (Metis FIMMG, SIGG, SIIA, SIICP,SIMG, SIN, SIPREC) coinvolte nella diagnosi enel trattamento della gotta.Nella prima fase dei lavori della Consensus le rac-comandazioni Eular del 2006 sul trattamento del-la gotta (4) sono state tradotte in italiano. Per cia-scuna raccomandazione sono state suggerite dellemodifiche da parte degli esperti. Tutte le modificheproposte sono state raccolte e sottoposte a tutti gliesperti per assegnare una priorità alle stesse. Nel-lo specifico, quattro modifiche delle raccomanda-zioni sono state ritenute prioritarie e sono state tra-mutate in altrettanti quesiti clinici a cui gli espertihanno risposto con una revisione della letteratura,secondo la strategia “PICOS”. Dopo una valutazione dei risultati della ricerca si-stematica della letteratura sui quattro quesiti rite-nuti prioritari dalla task force, le raccomandazioniEULAR del 2006 per il trattamento della gotta so-no state revisionate, commentate e modificate sul-la base del parere degli esperti e considerando larealtà farmacologica e clinica italiana. Successiva-mente, le raccomandazioni modificate sono statevotate utilizzando un duplice sistema costituito dauna VAS e da una scala ordinale in lettere (A-D). I punti chiave per il trattamento della gotta sinte-tizzati nelle raccomandazioni in tabella 3 riguar-dano prevalentemente: L’informazione e l’educazione del paziente, che ri-mangono punti fondamentali, in quanto la scarsacompliance in corso di questa malattia è molto ele-vata. La gestione del paziente gottoso non deve es-

del MMG e dello specialista riguardo la malattia eil suo decorso.L’informazione del paziente, nelle varie racco-mandazioni, rappresenta un punto fondamentale acausa della scarsa aderenza alla terapia da partedel paziente gottoso, dovuta anche all’andamentoalternante della malattia stessa, con fasi di com-pleto benessere, di varia durata, tra gli episodi acu-ti. I pazienti che continuano una terapia ipourice-mizzante per lunghi periodi sono una bassa per-centuale ed è essenziale fornire loro precise indi-cazioni dietetiche da seguire per controllare il di-sordine metabolico. In particolare, a questo propo-sito, tra le raccomandazioni un aspetto importanteè dedicato al tipo di bevande assunte. L’assunzio-ne di bevande ricche di fruttosio e gli alcolici, inparticolare la birra anche se analcolica, dovrebbe-ro essere ridotta nei pazienti iperuricemici e gotto-si. Questi ultimi dovrebbero essere informati suifattori di rischio responsabili degli attacchi acuti digotta, correggere lo stile di vita e riconoscere i sin-tomi della malattia già nelle fasi precoci.Altro aspetto fondamentale è identificare altre cau-se di iperuricemia e di gotta che possono esserel’espressione di comorbidità, queste dovrebberoessere sistematicamente diagnosticate prima di ini-ziare un trattamento per la gotta. Un’accurataanamnesi è fondamentale soprattutto nei pazienticon comorbidità e che assumono politerapie. È do-veroso indagare l’uso di farmaci chemioterapici odi diuretici utilizzati in corso di scompenso car-diaco. In particolare alcuni antipertensivi e diure-tici, come i tiazidici, possono avere effetti iperuri-cemizzanti; mentre altri, come losartan o amlodi-pina, possono avere un effetto uricosurico. Identi-ficare altre cause di iperuricemia può avere un ruo-lo chiave nella prevenzione dell’attacco acuto digotta e nella gotta cronica. Trattamento dell’attacco acuto: fondamentale è ladiagnosi differenziale con altre forme di artrite acu-ta tra cui in particolare la forma infettiva. La dia-gnosi di certezza è posta dal riscontro all’analisi delliquido sinoviale di cristalli di UMS.L’attacco acuto di gotta è la forma di artrite più do-lorosa che ci è dato conoscere, pertanto il pazien-te necessita di terapia che miri ad un effetto anal-gesico e ad un’azione antinfiammatoria. La colchicina è il farmaco di prima scelta consi-gliato in molti paesi europei e americani, anche senon c’è un accordo unanime riguardo le dosi da im-piegare. La posologia di colchicina consigliata dal-le raccomandazioni internazionali è di 0,5 mg algiorno fino a raggiungere le 3 cps nelle 24 ore, se-

12 R. Ramonda

Tabella I - Raccomandazioni EULAR per il trattamento della gotta (4).

1. Optimal treatment of gout requires both non-pharmacologi-cal and pharmacological modalities and should be tailoredaccording to: specific risk factors (levels of serum acid uric,previous attacks, radiographic signs), clinical phase (acute/re-current gout, intercritical gout, and chronic tophaceous gout),general risk factors (age, sex, obesity, alcohol consumption,urate raising drugs, drug interactions, comorbidity).

2. Patient education and appropriate lifestyle advice regardingweight loss if obese, diet, and reduced alcohol (especiallybeer) are core aspects of management.

3. Associated co-morbidity and risk factors such as hyperli-pidaemia, hypertension, hyperglycaemia, obesity andsmoking should be addressed as an important part of themanagement of gout.

4. Oral colchicine and/or NSAID are first line agents for syste-mic treatment acute attacks; in the absence of contraindica-tions, an NSAID is a convenient and well accepted option.

5. High doses of colchicine lead to side effects and low do-ses (for example 0.5 mg three times daily) may be sufficientfor some patients with acute gout

6. Intra-articular aspiration and injection of long acting ste-roid is an effective and safe treatment for an acute attack

7. Urate lowering therapy is indicated in patients with recur-rent acute attacks, arthropathy, tophi, or radiographic chan-ges of gout.

8. The therapeutic goal of urate lowering therapy is to pro-mote crystals dissolution and prevent crystal formation;this is achieved by maintaining the serum uric acid belowthe saturation point for monosodium urate (≤360 �mol/l).

9. Allopurinol is an appropriate long-term urate lowering drug;it should be started at a low dose (for example 100mg daily),and increased by 100mg every 2-4 weeks if required; thedose should be adjusted in patients with renal impairment;if allopurinol toxicity occurs, options include other xanthi-ne oxidase inhibitors, a uricosuric agent, or allopurinol de-sensitisation (the latter only in cases of mild rash).

10. Uricosuric agents such as probenecid and sulphinpyrazonecan be used as an alternative to allopurinol in patients withnormal renal function but are relatively contra-indicated inpatients with urolithiasis; benzbromarone can be used inpatients with mild to moderate renal insufficiency on a na-med patient basis but carries a small risk of hepatotoxicity

11. Prophylaxis against acute attacks during the first months ofurate lowering therapy can be achieved by colchicines(0.5-1 mg daily) and/or an NSAID (with gastro-protectionif indicated)

12. When gout associates with diuretic therapy, stop the diu-retic if possible; for hypertension and hypelipidemia con-sider use of losartan and fenofibrate, respectively (both ha-ve modest uricosuric effects).

sere limitata alla sola prescrizione di farmaci ap-propriati, ma è indispensabile considerare ancheuna corretta informazione del paziente, oltre che

guita dalla minor dose efficace a controllare la ma-lattia. Considerando che in Italia non esiste la for-mulazione da 0,5 ma solo da 1 mg, la task force del-la Consensus italiana ha consigliato di non supe-rare i 2 mg/die (Tab. III). Bisogna prestare atten-zione alle interazioni farmacologiche con le stati-ne e con gli antibiotici per limitare gli eventi av-versi (7). Sintomi gastrointestinali, come nausea,diarrea, dolore addominale, si possono verificare inuna percentuale discreta di pazienti, in particolarea dosaggi elevati, soprattutto nei soggetti anziani.La colchicina dovrebbe essere somministrata pre-cocemente ed assunta a lungo a basso dosaggio. I FANS dovrebbero essere somministrati precoce-mente, non appena insorgono i primi sintomi, conuna riduzione del dolore superiore al 50% in 2-3giorni. Tuttavia la durata del trattamento deve es-sere il più breve possibile. L’utilizzo, soprattutto diFANS a emivita breve, è considerato più sicuro,considerando le comorbidità frequenti in questo ti-pologia di paziente, che devono essere attentamente

vagliate prima della loro somministrazione (per ri-schio cardiovascolare, renale, gastroenterico, o perterapia anticoagulante/antiaggregante). Da studicondotti su varie molecole di FANS, solo il na-prossene non è stato associato ad aumento del ri-schio cardiovascolare (8).Gli steroidi a dosaggi medio-alto per brevissimoperiodo a scalare velocemente possono essere uti-li nel trattamento dell’attacco acuto. Anche la sin-gola sommininistrazione intra-articolare di triam-cinolone acetonide 40 mg è un trattamento effica-ce e sicuro dell’attacco acuto gottoso. È stato se-gnalato un aumento del rischio di cronicizzazionedella gotta con sviluppo di tofi in concomitanzadell’utilizzo prolungato di steroidi (9). L’interleuchina 1 (IL-1) rappresenta la citochinachiave, responsabile della cascata di eventi biou-morali nel processo infiammatorio dell’attacco acu-to di gotta. Pertanto gli inibitori dell’IL-1 possonoessere considerati una potenziale opzione terapeu-tica soprattutto in quei pazienti con gravi con-

Gotta (Consensus) 13

Figura 1 - Linee guida della British Society of Rheumatology sul trattamento della gotta (5). Le più recenti linee guida americane pubblicate nel2011 prendono in considerazione 26 raccomandazioni chiave delle quali 10 per la diagnosi e 16 per il trattamento della gotta.

troindicazioni o effetti collaterali al trattamento concolchicina, FANS e/o steroidi, oppure in coloro iquali il dolore risulta refrattario al trattamento con

terapie convenzionali o affetti da gravi comordidità,con un quadro di gotta di difficile trattamento (10).Il dosaggio consigliato è di 100 mg per 3 giorni, co-

14 R. Ramonda

Tabella II - Raccomandazioni per la diagnosi ed il trattamento dell’iperuricemia e della gotta dell’American Society of Clinical Rheumatologi-sts 2011 (6).

1. Optimal treatment of gout requires both nonpharmacologic and pharmacologic modalities and should be tailored according to: • Specific risk factors (levels of serum urate, previous attacks, radiographic signs)• Clinical phase (acute gout, intercritical gout, or advanced (ie, chronic tophaceous) gout)• General risk factors (age, sex, obesity, diet, alcohol consumption, urate-elevating drugs, drug interactions, renal function, and co-morbidities) (1D).

2. Patient education pertaining to beneficial lifestyle changes, compliance with long-term therapy, and the possibility/prevention of fla-res early in the course of ULT are core aspects of gout management (1D).

3. Associated modifiable comorbidities and risk factors, such as hyperlipidemia, hypertension, hyperglycemia, obesity, and smoking,should be addressed as an important part of the management of patients with gout (1B).

4. Oral colchicine, NSAIDs, and glucocorticoids may be used as first-line treatments of patients with acute gout. The choice will de-pend on patient and physician preference, with consideration of comorbidities (especially a history of CKD and GI disease). It maybe necessary to continue treatment for an additional 7–10 days (1C).

5. For acute gout, low-dose colchicine (ie, 1.2 mg administered as soon as possible, followed by 0.6 mg 1 hour later) is effective andwell tolerated. Colchicine should be continued for an additional 7-10 days or until the flare is resolved. High-dose colchicine is notindicated and should not be prescribed (1D).

6. For an acute attack, after sufficient precautions have been taken, intra-articular aspiration and injection of a long-acting steroid is aneffective and generally well-tolerated treatment (1D).

7. ULT is indicated in patients with any of the following: recurrent attacks (>1 attack per year), chronic arthropathy, tophaceous depo-sits, nephrolithiasis, or radiographic changes of gout. Once initiated, ULT is considered a lifelong treatment recommendation (1C).

8. The therapeutic goal of ULT is to prevent acute flares, prevent the development of tophi, help dissolve tophi, and prevent the deve-lopment of chronic gouty arthropathy. This is achieved by maintaining an SUA level of <6.0 mg/dL, well below the saturation pointfor MSU of 6.8 mg/dL (1C).

9. The xanthine oxidase inhibitors (allopurinol and febuxostat) are the agents of choice for ULT to reach the therapeutic target SUA levelof <6.0 mg/dL. The dose should be titrated to optimize safety and minimize the chance of precipitating an acute flare. SUA should bemonitored to ascertain the achievement and maintenance of this goal. Appropriate laboratory monitoring for toxicity is indicated (1C).

10. Allopurinol should be started at a low dose (100 mg daily) and increased by 100 mg every 2-4 weeks (to a maximum allowable do-se of 800 mg/day) as necessary to achieve the target SUA level goal of <6.0 mg/dL. If allopurinol toxicity occurs, it should be stop-ped immediately. Other treatment options include febuxostat or probenecid (1B).

11. Febuxostat should be started at 40 mg daily and may be increased to 80 mg after at least 2 weeks of treatment, if necessary, to achie-ve the target SUA level goal of <6.0 mg/dL. If toxicity occurs, febuxostat should be stopped immediately. Other treatment options in-clude allopurinol or probenecid. However, allopurinol and febuxostat should not be coadministered (New) (1C).

12. Probenecid, a uricosuric agent, can be used as an alternative to a xanthine oxidase inhibitor in patients with normal renal function,but is relatively contraindicated in patients with nephrolithiasis and ineffective in the presence of renal insufficiency. Probenecid canbe used together with allopurinol or febuxostat, if necessary, to achieve the target goal of lowering SUA levels to <6.0 mg/dL. Do-sing may begin at 500 mg daily, with titration monthly up to a maximum of 3 g/day in divided doses (1D).

13. Prophylaxis against acute attacks during the first 6-12 months of ULT can be achieved by colchicine (given as tolerated, 0.6 mg on-ce or twice daily) or an NSAID (with gastroprotection, if indicated). Prophylaxis should be initiated 2 weeks prior to the implemen-tation of ULT (1D).

14. Certain diuretics may increase the risk of an acute gout attack. In this circumstance, the use or dose of diuretic should be reassessedas possible. In some circumstances (eg, in patients with heart failure), the use of diuretics may be necessary. In such instances, sub-sequent gout attacks may occur and should be managed accordingly (2C).

15. For patients who have refractory gout and/or resistant tophaceous disease, another treatment option is pegloticase. Pegloticase is ad-ministered by infusion and has a significant risk profile. Patients who may be candidates should be referred to health care professio-nals with expertise in the use of pegloticase (2D).

16. Considerations for referring a patient with gout to a rheumatologist or nephrologist include- Confirmation of diagnosis, particularly in patients with atypical presentation- Management of refractory cases when:- Management of patients with nephrolithiasisConsideration for complex treatment options (1D).

me induzione, da ripetere al successivo evento acu-to; in alternativa è stata proposta una somministra-zione settimanale a basso dosaggio, per prevenirele recidive. Tale osservazione rimane tra gli ap-punti nell’agenda della Consensus da sviluppare infuturo.Terapia ipouricemizzante è consigliata dopo lacompleta risoluzione dell’evento acuto. Va intra-presa inizialmente a basso dosaggio, con gradualeaumento della posologia giornaliera fino a rag-giungere e mantenere i livelli di uricemia al di sot-to del punto di saturazione dell’urato monosodico(≤360 µmol/l o 6 mg/dl). Nei pazienti con gottacronica tofacea deve essere mantenuta una con-centrazione di AU ancora più bassa per permette-re, nel tempo, la dissoluzione dei depositi di UMSnei tofi.Tra gli ipouricemizzanti, il farmaco di prima scel-ta è l’allopurinolo un inibitore competitivo dellaxantino-ossidasi (XO). La terapia con allopurino-lo deve essere intrapresa alla risoluzione dell‘at-tacco acuto di gotta, con un basso dosaggio che

andrà aumentato gradualmente per ottenere una ri-duzione lenta e costante dell’uricemia. Secondo le linee guida EULAR del 2006 l’allopu-rinolo va somministrato, in pazienti con conserva-ta funzionalità renale, a dosi iniziali di 100 mg/die,aumentandolo ogni 2-4 settimane di 100 mg fino araggiungere il target di concentrazione di acido uri-co ≤6 mg/dl. Tuttavia nella pratica clinica, il 50%dei pazienti non raggiunge un’adeguata riduzionedell’uricemia in corso di trattamento con tale far-maco, che di rado viene somministrato a dosaggisuperiori ai 300 mg/die. In caso di insufficienza re-nale è invece opportuno adattare la posologia perridurre il rischio di tossicità. La terapia ipourice-mizzante è indicata nei pazienti dopo il primo epi-sodio di artrite e con attacchi di gotta ricorrenti,nell’artropatia gottosa cronica e in presenza di to-fi o litiasi renale uratica, con l’obiettivo di preve-nire la formazione di nuovi cristalli e dissolverequelli già presenti. Nei pazienti con grave artropa-tia cronica tofacea sono raccomandati valori di uri-cemia compresi tra 3 e 5 mg/dl.


Tabella III - Consensus e Raccomandazioni SIR 2012.

1. Il trattamento ottimale della gotta richiede strategie farmacologiche e non farmacologiche e dovrebbe essere personalizzato in basea: (a) specifici fattori di rischio (livelli di uricemia, attacchi precedenti, alterazioni radiologiche); (b) fase clinica (gotta acuta/ricor-rente, fase intercritica, gotta cronica tofacea); (c) fattori di rischio generali (età, sesso, obesità, consumo di alcool, farmaci che pos-sono indurre iperuricemia, interazioni farmacologiche e comorbidità)

2. Sono aspetti fondamentali del trattamento l’educazione del paziente ed uno stile di vita appropriato (sana alimentazione e modera-zione nel consumo di bevande contenti fruttosio ed alcool, in particolar modo di birra).

3. Comorbidità e fattori di rischio quali iperlipidemia, ipertensione, iperglicemia, obesità e fumo dovrebbero essere presi in considera-zione come parte importante nella gestione dei pazienti con gotta.

4. Colchicina e/o FANS sono farmaci di prima linea per il trattamento sistemico degli attacchi acuti di gotta. I corticosteroidi possonoessere considerati un’opzione conveniente ed accettabile. La proposta terapeutica dovrà comunque tener conto delle comorbidità edelle controindicazioni.

5. La colchicina a basse dosi (fino a 2 mg/die) è efficace e sicura per alcuni pazienti con gotta acuta.6. L’artrocentesi e l’infiltrazione intra-articolare con corticosteroide a lento rilascio sono un trattamento efficace e sicuro dell’attacco

acuto.7. La terapia ipouricemizzante è indicata nei pazienti con attacchi acuti ricorrenti, artropatia cronica, depositi tofacei o alterazioni ra-

diologiche tipiche della gotta.8. L’obiettivo della terapia ipouricemizzante consiste nel promuovere la dissoluzione e nel prevenire la formazione dei cristalli di ura-

to monosodico. Ciò è possibile mantenendo i livelli di uricemia al di sotto del punto di saturazione dell’urato monosodico (≤360µmol/l o 6 mg/dl).

9. L’allopurinolo è un farmaco appropriato per la terapia ipouricemizzante a lungo termine. La somministrazione andrebbe iniziata abasse dosi (100 mg/die) e aumentata, se necessario, di 100 mg ogni 2-4 settimane. Il dosaggio deve essere adattato nei pazienti coninsufficienza renale. In caso di tossicità da allopurinolo le opzioni terapeutiche includono l’uso di farmaci uricosurici (laddove di-sponibili) o di altro inibitore della xantina-ossidasi.

10. Il Febuxostat è un inibitore selettivo non purinico della xantino ossidasi indicato nei pazienti intolleranti o non rispondenti all’allo-purinolo. La somministrazione andrebbe iniziata a basse dosi e aumentata se necessario.

11. Nella profilassi dell’attacco acuto nei primi mesi della terapia ipouricemizzante possono essere utilizzati colchicina a basso dosag-gio (0.5-1 mg/die) e/o FANS. Nei pazienti non rispondenti o intolleranti a questi farmaci, i corticosteroidi a basso dosaggio rappre-sentano una possibile alternativa, se non sussistono controindicazioni.

12. Quando la gotta si associa a terapia diuretica sospendere, se possibile, il diuretico; per l’ipertensione e l’iperlipidemia considerarel’uso rispettivamente di losartan e fenofibrati (entrambi hanno un modesto effetto uricosurico)

È bene ribadire che la terapia ipouricemizzante do-vrebbe essere iniziata dopo la risoluzione dell’epi-sodio artritico. Se intrapresa durante l’attacco acu-to, o comunque a ridosso di questo,lo potrebbe ag-gravare o scatenare nuovi attacchi, indotti dagliurati rilasciati dai depositi di cristalli intra-artico-lari, a causa del gradiente di concentrazione che siviene a creare tra i tessuti ed il plasma. Per tale mo-tivo è raccomandata, durante i primi 3-6 mesi di te-rapia ipouricemizzante, la prevenzione degli attac-chi acuti mediante somministrazione di Colchici-na 1 mg/die, ridotta a 0,5 mg nei pazienti con in-sufficienza renale, o utilizzando basse dosi diFANS. Nei pazienti non rispondenti o intollerantia questi farmaci, i corticosteroidi a basso dosaggiorappresentano una possibile alternativa, se non sus-sistono controindicazioni.Un importante effetto collaterale alla sommini-strazione dell’allopurinolo potrebbe essere dovutoall’ipersensibilità al farmaco con insorgenza di ma-nifestazioni cutanee tipo rash, in questi casi la te-rapia deve essere prontamente interrotta per evita-re complicanze anche letali. In caso di intolleranza/allergia all’allopurinolo oin caso di grave insufficienza renale o di mancatarisposta terapeutica, il farmaco ipouricemizzantedi seconda scelta è il febuxostat (80-120 mg). Di-versamente dall’allopurinolo, febuxostat, un inibi-tore non-competitivo della XO, non presenta unastruttura purino-simile e viene metabolizzato prin-cipalmente a livello epatico e solo in parte a livel-lo renale. In Europa non è raccomandato nei pa-zienti con patologia cardiovascolare e viene consi-gliata cautela nel suo impiego nei pazienti con al-terata funzione tiroidea (11). La somministrazioneandrebbe iniziata a basse dosi e aumentata se ne-cessario. La terapia ipouricemizzante cronica nondeve essere interrotta in caso di attacco di gotta.Uricosurici. Per la riduzione dei livelli di acido uri-co potrebbero essere utilizzati i farmaci uricosuri-ci (probenecid, benzbromarone e sulfinpirazone);sono comunque controindicati in pazienti con in-sufficienza renale e dovrebbero essere evitati neipazienti con calcolosi renale e, in pazienti con in-sufficienza epatica, in particolar modo il benzbro-marone. I farmaci uricosurici agiscono principal-mente inibendo il riassorbimento a livello del tu-bulo prossimale di anioni ureici così da favorirel’escrezione renale di acidi urici, la rapida riduzio-ne dell’uricemia e la dissoluzione dei depositi diUMS nei tofi.Il probenecid e il benzbromarone sono farmacimolto efficaci ma non disponibili in Italia. Il sul-

finpirazone è invece in prontuario, ma non deveessere utilizzato al di fuori dell’indicazione pre-sente in scheda tecnica, che riguarda il trattamen-to degli stati tromboembolici legati ad un’altera-zione dei parametri piastrinici. Anche i fibrati han-no un’azione uricosurica.In caso di gotta cronica tofacea refrattaria alle te-rapie convenzionali ci sono dati positivi riguardo iltrattamento con uricasi peghilata (pegloticasi) pervia endovenosa che risulta efficace nel ridurre ra-pidamente il pool di urati e le dimensioni dei tofi.Tale farmaco è stato recentemente autorizzato so-lamente negli USA. Reazioni avverse sono staterilevate in circa l’8-11% dei soggetti e compren-dono flushing, orticaria, ipotensione, crampi mu-scolari e dolore toracico non cardiaco, fino all’ana-filassi nel 2% dei casi. Inoltre la terapia con urica-si aumenta lo stress ossidativo, ed è controindica-ta nei pazienti con deficit della glucosio 6-fosfatodeidrogenasi. Nessuna uricasi è attualmente ap-provata in Italia.In tabella III sono riportate le raccomandazioni peril trattamento della gotta elaborate sulla base dellaconsensus.

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ARTROSI DELLA MANO (CONSENSUS)M. SCARPELLINI

U.O.C.Reumatologia Ospedale ”G.Fornaroli” Magenta (MI)

L’EULAR ha elaborato nel 2007 le Raccomanda-zioni per il trattamento dell’Osteoartrosi (OA) del-la mano (1). Dopo le Consensus per le Raccoman-dazioni per l trattamento dell’artrosi del ginocchio

(2) e dell’anca (3), la Società Italiana di Reumato-logia (SIR) ha ritenuto utile continuare sulla stes-sa esperienza sottoponendo a una Consensus anchele Raccomandazioni EULAR 2007 per il tratta-

Tabella I - Forza delle raccomandazioni.

Raccomandazione VAS (95% IC) A-B%

1. Il trattamento ottimale dell’OA della mano richiede una combinazione di trattamenti farmacologici e nonfarmacologici individualizzati in accordo alle esigenze del paziente.2. Il trattamento dell’OA della mano deve essere personalizzato tenendo presente: a) il tipo di OA (noda-le, erosiva, traumatica); b) i fattori di rischio (età, sesso, fattori meccanici dannosi); c) la localizzazione edil grado di danno strutturale; d) la presenza di infiammazione; e) il livello di dolore, di disabilità e impattosulla qualità di vita; f) la presenza di comorbidità e di trattamenti concomitanti (comprendente l’OA in al-tre sedi); g) le aspirazioni e le aspettative del paziente.3. Nei pazienti con OA della mano è indicata l’educazione riguardo alla protezione articolare per evitarefattori meccanici dannosi, unitamente all’esecuzione di esercizi finalizzati al miglioramento dell’articola-rità e al rinforzo muscolare.4. La terapia termale, l’applicazione locale di calore (per esempio paraffina), specialmente prima dell’eser-cizio fisico, e le terapie fisiche possono essere trattamenti vantaggiosi.5. Gli splint e le ortesi possono essere considerati per prevenire o correggere la dislocazione del pollicenella rizoartrosi.6. I trattamenti farmacologici locali sono indicati specialmente per le forme dolorose di grado lieve-mode-rato e quando sono coinvolte solo poche articolazioni. FANS ed altre formulazioni topiche ad attività an-ti-flogistica ed analgesica possono risultare efficaci e sicuri per l’artrosi della mano.7. Il paracetamolo (fino a dosaggi di 3 g/die) è l’analgesico da considerare come prima scelta per il tratta-mento del dolore. Se efficace, è da preferire per la terapia a lungo termine.8. I FANS orali devono essere usati alla dose minima efficace e per la durata più breve possibile nei pa-zienti anche nei casi che non hanno risposto adeguatamente al paracetamolo. La risposta terapeutica deveessere valutata periodicamente. Nei pazienti con aumentato rischio gastrointestinale, devono essere usatiFANS tradizionali in associazione a farmaci gastroprotettori, o inibitori selettivi della COX-2. In pazienticon incrementato rischio cardiovascolare, gli inibitori selettivi della COX-2 sono controindicati e i FANStradizionali devono essere usati con cautela.9. I SYSADOA (per esempio: glucosamina, condroitin solfato, complesso avocadosoia-insaponificabili, dia-cereina, acido ialuronico intrarticolare), possono dare un beneficio sintomatico con una bassa tossicità; tut-tavia, l’effect size è modesto e, attualmente, non sono ancora identificabili i pazienti idonei ed altresì nonsono ancora definiti gli effetti strutturali clinicamente rilevanti ed i benefici farmacoeconomici.10. Le infiltrazioni intra-articolari con corticosteroidi a lunga durata d’azione possono essere efficaci nelleriacutizzazioni dolorose dell’artrosi, specialmente dell’articolazione trapezio-metacarpale.11. Il trattamento chirurgico (ad esempio la trapeziectomia, l’artroplastica tendinea in sospensione - LRTI -,o l’artrodesi) può essere efficace per la rizoartrosi grave e dovrebbe essere considerato in pazienti con do-lore forte e/o disabilità dopo che i trattamenti conservativi hanno fallito.

97 (95-99) 100

95 (93-98) 100

80 (73-87) 65

71 (63-80) 35

73 (65-81) 35

71 (62-80) 53

79 (68-90) 76

86 (82-90) 88

72 (65-79) 29

82 (77-88) 71

85 (78-92) 88

Artrosi della mano (Consensus) 19

Tabella II - Raccomandazioni EULAR 2007 per il trattamento dell’artrosi della mano e modifiche proposte dalla Consensus Italiana 2012.

Raccomandazioni EULAR 2007 Raccomandazioni SIR 2012

1. Il trattamento ottimale dell’OA della mano richiede una com-binazione di trattamenti farmacologici e non farmacologici indi-vidualizzati in accordo alle esigenze del paziente.2. Il trattamento dell’OA della mano deve essere personalizzatotenendo presente: a) il tipo di OA (nodale, erosiva, traumatica); b)i fattori di rischio (età, sesso, fattori meccanici dannosi); c) la lo-calizzazione ed il grado di danno strutturale; d) la presenza di in-fiammazione; e) il livello di dolore, di disabilità e impatto sullaqualità di vita; f) la presenza di comorbidità e di trattamenti con-comitanti (comprendente l’OA in altre sedi); g) le aspirazioni e leaspettative del paziente.3. Nei pazienti con OA della mano è indicata l’educazione ri-guardo alla protezione articolare per evitare fattori meccanici dan-nosi, unitamente all’esecuzione di esercizi finalizzati al migliora-mento dell’articolarità e al rinforzo muscolare.4. La terapia termale, l’applicazione locale di calore (per esempioparaffina), specialmente prima dell’esercizio fisico, e le terapie fi-siche possono essere trattamenti vantaggiosi 5. Gli splint e le ortesi possono essere considerati per prevenire ocorreggere la dislocazione del pollice nella rizoartrosi6. I trattamenti farmacologici locali sono indicati specialmenteper le forme dolorose di grado lieve-moderato e quando sonocoinvolte solo poche articolazioni. FANS ed altre formulazioni to-piche ad attività anti-flogistica ed analgesica possono risultare ef-ficaci e sicuri per l’artrosi della mano7. Il paracetamolo (fino a dosaggi di 3 g/die) è l’analgesico da con-siderare come prima scelta per il trattamento del dolore. Se effi-cace, è da preferire per la terapia a lungo termine8. I FANS orali devono essere usati alla dose minima efficace eper la durata più breve possibile nei pazienti anche nei casi chenon hanno risposto adeguatamente al paracetamolo. La rispostaterapeutica deve essere valutata periodicamente. Nei pazienti conaumentato rischio gastrointestinale, devono essere usati FANS tra-dizionali in associazione a farmaci gastroprotettori, o inibitori se-lettivi della COX-2. In pazienti con incrementato rischio cardio-vascolare, gli inibitori selettivi della COX-2 sono controindicati ei FANS tradizionali devono essere usati con cautela9. I SYSADOA (per esempio: glucosamina, condroitin solfato, com-plesso avocado-soia-insaponificabili, diacereina, acido ialuronicointrarticolare), possono dare un beneficio sintomatico con unabassa tossicità; tuttavia, l’effect size è modesto e, attualmente, nonsono ancora identificabili i pazienti idonei ed altresì non sono an-cora definiti gli effetti strutturali clinicamente rilevanti ed i bene-fici farmaco-economici10. Le infiltrazioni intra-articolari con corticosteroidi a lunga du-rata d’azione possono essere efficaci nelle riacutizzazioni dolorosedell’artrosi, specialmente dell’articolazione trapeziometacarpale11. Il trattamento chirurgico (ad esempio la trapeziectomia, l’ar-troplastica tendinea in sospensione - LRTI -, o l’artrodesi) può es-sere efficace per la rizoartrosi grave e dovrebbe essere considera-to in pazienti con dolore forte e/o disabilità dopo che i trattamenticonservativi hanno fallito

1. Optimal management of hand OA requires a combination ofnon-pharmacological and pharmacological treatment modalitiesindividualised to the patient’s requirements2. Treatment of hand OA should be individualised according tolocalisation of OA; risk factors (age, sex,adverse mechanical fac-tors); type of OA (nodal,erosive, traumatic); presence of inflam-mation; severity of structural change; level of pain, disability, andrestriction of quality of life; comorbidity and comedication(inclu-ding OA at other sites); and the wishes and expectations of the pa-tient

3. Education concerning joint protection (how to avoid adversemechanical factors) together with an exercise regimen (involvingboth range of motion and strengthening exercises) are recom-mended for all patients with hand OA4. Local application of heat (for example, paraffin wax, hotpack),especially before exercise, and ultrasound are beneficialtreatments5. Splints for thumb base OA and orthoses to prevent/correct la-teral angulation and flexion deformity are recommended6. Local treatments are preferred over systemic treatments, espe-cially for mild to moderate pain and when only a few joints areaffected. Topical NSAIDs and capsaicin are effective and safe treat-ments for hand OA

7. Because of its efficacy and safety paracetamol (up to 4 g/day) isthe oral analgesic of first choice and, if successful, is the preferredlong term oral analgesic8. Oral NSAIDs should be used at the lowest effective dose andfor the shortest duration in patients who respond inadequately toparacetamol. The patient’s requirements and response to treat-ment should be reevaluated periodically. In patients with increa-sed gastrointestinal risk, non-selective NSAIDs plus a gastropro-tective agent, or a selective COX-2 inhibitor should be used. In pa-tients with increased cardiovascular risk, coxibs are contraindica-ted and non-selective NSAIDs should be used with caution

9. SYSADOA (for example, glucosamine, chondroitin sulphate,avocado soybean unsaponifiables, diacerhein, intraarticular hya-luronan) may give symptomatic benefit with low toxicity, but ef-fect sizes are small, suitable patients are not defined and clinical-ly relevant structure modification, and pharmacoeconomic bene-fits have not been established

10. Intra-articular injection of long-acting corticosteroid is effecti-ve for painful flares of OA, especially trapeziometacarpal jointOA11. Surgery (for example, interposition arthroplasty, osteotomy orarthrodesis) is an effective treatment for severe thumb base OA andshould be considered in patients with marked pain and/or disabi-lity when conservative treatments have failed

mento dell’OA della mano. A tale Consensus han-no partecipato Reumatologi, Fisiatri, Ortopedici,Medici di Medicina Generale ed esperti di Medi-cina Termale appartenenti alle principali SocietàMedico - Scientifiche Italiane. Le Raccomanda-zioni sono state tradotte in lingua italiana. È stataquindi effettuata una revisione sistematica della let-teratura dal 2006 ad oggi per ogni singola racco-mandazione, con maggiore attenzione a trial clini-ci randomizzati e controllati e, solo se non esistenti,a studi di coorte e caso-controllo (4-57). Le misu-re di effetto degli studi inclusi sono state: l’EffectSize (= Standardized mean difference, SMD) oMean Difference (MD) per outcome di efficaciaquantitativi, il Number Needed to Treat o Risk Ra-tio (RR) per outcome di efficacia dicotomici, il RRo NNH per eventi avversi; sono stati poi eseguiti iconfronti idonei per l’eventuale significatività. Suc-cessivamente tutti i dati della letteratura elaboratisono stati valutati dagli esperti. Alla fine è statavotata la forza delle raccomandazioni (Tab. I). I ri-sultati della Consensus (Tab. II) hanno dimostratoche la maggior parte delle raccomandazioni EU-LAR sono condivise ed accettate dagli esperti par-tecipanti, pur con alcune considerazioni correlateal progredire delle conoscenze farmacologiche edella letteratura a disposizione, adattandole allarealtà italiana. È stato quindi elaborato il docu-mento conclusivo per la diffusione sul territorionazionale.Per i prossimi anni, anche in considerazione delleulteriori linee guida dell’ACR (58) e dell’OARSI-FDA Initiative (59), dovranno sicuramente essereconsiderate nuove evidenze, per esempio differen-ziando i trial per le diverse forme di osteoartrosidella mano, quali nodale, erosiva e non, e le variesedi. Occorrerà inoltre valutare l’effetto condro-protettore dei cosiddetti SYSADOA e delle terapieinfiltrative; il valore dei biomarkers, la possibileefficacia dei farmaci biotecnologici e delle terapiecombinate, tenendo in considerazione le attualitàsulla patogenesi multifattoriale dell’artrosi (60) e,non ultimi, gli aspetti di farmacoeconomia.

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22 M. Scarpellini

LETTURA “LUIGI SCHIAVETTI”

Moderatore: G. Minisola (Roma)

– Neoformazione ossea nella fisiopatologia dell’osteoporosiM. Rossini (Verona)

NEOFORMAZIONE OSSEA NELLA FISIOPATOLOGIADELL’OSTEOPOROSIM. ROSSINI, D. GATTI, A. FASSIO, E. VANTAGGIATO, G. TRIPI, A. GIOLLO, S. ADAMI

Reumatologia, Università di Verona

Per comprendere il ruolo delle alterazioni dellaneoformazione ossea nella fisiopatologiadell’osteoporosi, alla luce in particolare delle re-centi conoscenze, occorre innanzitutto ricordare ilprincipio del rimodellamento osseo ed i principaliprotagonisti.Il rimodellamento osseo è un processo fisiologicofondamentale che deriva dall’azione coordinata trariassorbimento e neoformazione ossea e che per-mette la sostituzione del tessuto osseo immaturo,vecchio o danneggiato con nuovo tessuto lamella-re (1, 2). Questo processo si realizza a livello diunità microscopiche ossee nelle quali le compo-nenti cellulari fondamentali sono rappresentate da-gli osteoclasti e dagli osteoblasti (3). Gli osteoblasti sono cellule che sintetizzano e mi-neralizzano il tessuto scheletrico. Essi si sviluppa-no a partire dalle cellule staminali ematopoietichemultipotenti della linea dei Colony Forming Unit-Fibroblast (CFU-F), la stessa che da anche origineai fibroblasti, ai mioblasti, agli adipociti ed ai con-drociti. Le cellule della linea osteoblastica più pre-coci esprimono il fattore di trascrizione osteo-spe-cifico RUNX2 che è indispensabile per la prosecu-zione del processo maturativo (4). I preosteoblastisono cellule attivamente proliferanti e che poi sitrasformano in osteoblasti maturi. Gli osteoblastimaturi perdono la capacità di proliferare e assumo-no invece quella di sintetizzare la matrice ossea (5,6). Gli osteoblasti maturi, al termine della faseneoformativa del rimodellamento possono diventa-re osteociti, possono evolvere in cellule di rivesti-mento inattive (le lining cells) che proteggono lamatrice ossea dagli osteoclasti, oppure possono an-dare incontro ad apoptosi (5, 6). L’opzione dellaapoptosi, cioè della morte programmata, rappre-senta il destino di circa l’80% delle cellule (7). Gliosteociti sono invece degli osteoblasti che sono ri-masti “sepolti” nell’osso neoformato e sono attual-mente considerati dei meccanocettori in grado diidentificare i siti laddove le principali forze di cari-co richiedano un adattamento omeostatico (8). At-

traverso questo meccanismo si ipotizza che questecellule possano dirigere il rimodellamento osseo. Alcune delle proteine chiave espresse dagli osteo-blasti sono il Collagene di tipo I (TIC), la Fosfata-si Alcalina (ALP), la Sialoproteina Ossea (BSP) el’Osteocalcina (OC). In aggiunta è ormai noto cheanche vari fattori di trascrizione quali Twist, Msx2e Osterix (9-12) giocano un ruolo importante nelprocesso di neoformazione ossea e attivazioneosteoblastica.Gli osteoclasti sono cellule giganti multinucleateche originano dalla linea cellulare dei monociti/ma-crofagi (13). Queste cellule una volta a contattodel tessuto osseo generano lacune di riassorbimentoed esprimono importanti proteine marker come ilRecettore della Calcitonina (CTR), la FosfatasiAcida Resistente all’Acido Tartarico (TRAP) ed ilRecettore per la Vitronectina (VnR). Il più preco-ce progenitore identificabile dell’osteoclasta èl’Unità Formante Colonie Granulocitaria e Macro-fagica (CFU-GM). Quando queste cellule legano ilRANKL (Ligando Attivatore del Recettore del Fat-tore Nucleare-kB), il Monocyte Colony Stimula-ting Factor (M-CSF) e l’Interluchina-1 oppure ilTNF-α, vanno incontro a differenziazione: le cel-lule si fondono tra di loro e portano alla formazio-ne di osteoclasti multinucleati maturi (14). Sia il RANKL che il M-CSF sono citochine che so-no espresse sia dalle cellule stromali del midolloosseo (BMSC) che dagli osteoblasti, i quali pro-ducono anche l’antagonista del RANKL: l’Osteo-protegerina (OPG) (15). L’OPG è un recettore so-lubile del TNF-α che lega il RANKL bloccandonecosì la trasduzione del segnale nelle cellule della li-nea osteoclastica (13).L’osteoblasta pertanto oltre a essere il primo atto-re della neoformazione ossea potrebbe coordinareanche il riassorbimento osseo mediante la sua azio-ne modulatrice sull’osteoclastogenesi.Diventa così estremamente interessante chiarire imeccanismi che regolano la differenziazione e ma-turazione della linea osteoblastica ed in particola-

re il sistema Wnt, il cui ruolo, come vedremo, ècentrale. Il sistema Wnt rappresenta una vasta famiglia diproteine che mediano processi biologici comel’embriogenesi, l’organogenesi e la tumorigenesiattraverso un meccanismo sia autocrino che para-crino (15-18). Attualmente il preciso ruolo di cia-scuno dei diversi Wnt deve ancora essere delinea-to con precisione anche se è ormai noto che ilpathway Wnt-β-catenina sia di importanza crucia-le per l’osteogenesi e la neoformazione ossea (14).È probabile che l’attività ed il contributo dei diversiWnt vari nel corso dei differenti stati di sviluppopre e post natale (19-23).Wnt si lega a specifici recettori chiamati Frizzled(FZD) ed alle proteine corecettoriali LDL-receptor(LRP5 e LRP6). Vi sono 10 diversi FZD (1-10) edue LRP (5, 6). Questi legami attivano processi in-tracellulari diversi a seconda del Wnt, del recetto-re FZD e del tipo cellulare coinvolto (15-18).Nelle cellule scheletriche Wnt attiva la via di tra-sduzione canonica Wnt-β-catenina (24). In condi-zioni basali, la β-catenina viene degradata attra-verso l’interazione con un complesso proteico com-posto da adenomatous polyposis coli (APC),dall’axina e dalla Glicogeno Sintasi Kinasi 3β(GSK-3β). APC e axina agiscono da proteine di so-stegno, permettendo alla GSK-3β di legare e fo-sforilare la β-catenina, avviandola dunque alla de-gradazione attraverso la via del proteosoma (25) .L’attivazione della via di Wnt-β-catenina si realiz-za nel momento in cui Wnt si lega al recettore FZDed ai corecettori (LRP5 o LRP6) (25). Questo pro-duce a sua volta l’attivazione del Disheveled (Dsh)intracitoplasmatico che a sua volta determina l’ini-bizione della GSK-3β, l’ipofosforilazione della β-catenina e la sua seguente stabilizzazione (25). Laβ-catenina a questo punto trasloca nel nucleo do-ve lega ed attiva fattori di trascrizione quali ilLymphoid-enhancer binding factor (LEF)/T-cell-specific transcription factor (TCF). Questo avvia-mento dell’attività nucleare è alla base dell’attiva-zione di numerosi fenomeni fisiologici quali: il rin-novamento delle cellule staminali, la stimolazionedella replicazione osteoblastica, l’induzionedell’osteoblastogenesi, la stimolazione dell’attivitàosteoblastica e l’inibizione dell’apoptosi degliosteoblasti e degli osteoclasti (26-29). Inoltre l’attivazione del segnale Wnt-β-cateninainibisce l’adipogenesi (30, 31) a livello di precur-sori mesenchimali e ciò appare rilevante dal mo-mento che adipociti e osteoblasti originano dallostesso precursore mesenchimale (32).

L’importanza del segnale Wnt rende necessarial’esistenza di diversi regolatori intra ed extracellu-lari di questa via di trasduzione (17) (Fig. 1). I re-golatori extracellulari includono una varietà di pro-teine quali i Wnt inhibitory factors (WIFs), le pro-teine Frizzled-correlate secrete (sFRPs), iDickkopfs (DKKs ed in particolare il DKK1) e lasclerostina, che agiscono in maniera diversa (25).I WIFs si legano direttamente alle proteine Wnt, lesFRPs legano sia direttamente il Wnt che i recet-tori FZD, mentre i DKKs e la sclerostina interagi-scono solo con i corecettori LRPs (LRP5 ed LRP6).In tal modo gli inibitori come sFRPs, che leganosia i Wnt che i recettori FZD, hanno la capacità dibloccare tutte le vie attivate da Wnt, mentre i Dkkse la sclerostina agendo solo attraverso le LRPs sem-bra siano in grado di sopprimere solo la via cano-nica Wnt-β-catenina (19, 33-35).La Sclerostina è espressa dagli osteociti ed inibi-sce l’osteoblastogenesi sia in vitro che in vivo. Mu-tazioni che aboliscono l’espressione del gene SO-ST (quello che codifica per la Sclerostina) deter-minano patologie ossee caratterizzate da aumenta-ta massa ossea (sclerostosi e malattia di van Bu-chem) (36-38). La sclerostosi è caratterizzata daiperostosi, sindattilia, paralisi facciale, sordità e as-senza delle unghie (38, 39), mentre la sindrome divan Buchem è caratterizzata da iperostosi, mentoprotrudente, fronte alta e paralisi del nervo faccia-le (36, 40). L’aumentata massa ossea tipica di que-sta patologie ha stimolato la ricerca di farmaci an-tagonisti della sclerostina, che dovrebbero assicu-rare effetti anabolici sull’osso. Sono stati così svi-luppati anticorpi monoclonali in grado di impedi-re il legame della sclerostina con i corecettori diWnt. Studi su animali da esperimento hanno giàdocumentato favorevoli risultati sia in termini di

Neoformazione ossea 25

Figura 1

aumento della massa ossea che in termini di rapi-da guarigione dalle fratture (41-47). Studi sono incorso per lo sviluppo nell’uomo e i primi dati so-no già disponibili (48).Anche l’azione dei DKK-s si realizza a livello deicorecettori LRP. Il DKK1 in particolare si lega alcorecettore LRP e il nuovo complesso viene inter-nalizzato nella cellula per essere degradato. In que-sto modo si avrà una diminuzione del numero deicorecettori di Wnt disponibili per la segnalazionee quindi un inibizione del sistema Wnt (49).Studi nel topo hanno dimostrato che l’espressionedi DKK1 è ampiamente diffusa nella fase embrio-nale, mentre nella vita adulta essa è confinata qua-si esclusivamente negli osteoclasti e negli osteoci-ti in maturazione (50). Nei topi transgenici a ridotta espressione di DKK1si ha un fenotipo con elevata massa ossea, mentrein quelli con aumentata espressione DKK1 si haosteopenia (50, 51).Il DKK1 può essere espresso anche da altri tipi cel-lulari in condizioni patologiche. In pazienti conmieloma multiplo il DKK1 è secreto dalle pla-smacellule ed i suoi livelli sierici sono correlati conla presenza di lesioni ossee (52, 53). Inoltre in que-sti pazienti la documentazione del calo del DKK1dopo trattamento rappresenta un indice di buona ri-sposta terapeutica (54).Un ruolo importante del DKK1 è stato ipotizzatoanche in reumatologia ed in particolare nelle artri-ti croniche. Una condizione caratterizzata da ipe-respressione di Dkk1 si ritiene possa rappresenta-re uno dei fattori favorenti l’erosione ossea, inquanto in grado di inibire il normale processo ri-parativo osteoblastico (55). Nella spondilite anchi-losante, al contrario, proprio i suoi bassi livelli po-trebbero essere alla base dell’eccessiva rispostaosteoformatrice che porta alla formazione del sin-desmofita (56).Il sistema Wnt-beta catenina recentemente identi-ficato rappresenta senza dubbio il principale pro-motore e regolatore della neoformazione ossea,mediante le sue azioni dirette sulle cellule della li-nea osteoblastica (ne influenza il numero ed il gra-do di maturazione oltre a controllarne la differen-ziazione dei precursori) (57, 58).Non meno interessanti appaiono le interferenze chequesto pathway sembra in grado di esercitare an-che sulle cellule osteoclastiche e quindi sul rias-sorbimento osseo (57).La possibilità di studiare i livelli circolanti dei dueprincipali inibitori del sistema Wnt, sclerostina eDKK1, ha consentito di chiarire i reali meccanismi

alla base del fenomeno del coupling tra neoforma-zione ossea e riassorbimento osseo, non solo incondizioni fisiologiche ma anche durante l’uso difarmaci in grado di influenzare il metabolismo os-seo o in corso di malattie metaboliche dell’osso. Ad esempio abbiamo recentemente dimostrato chele note variazioni dei markers di turnover osseo in-dotte dal trattamento cronico con un bisfosfonatocome il neridronato si accompagnano ad un au-mento dei livelli di sclerostina, ma non di quelli diDKK1 (59). Questo aumento della sclerostina ri-sulta correlato inversamente con i livelli di fosfa-tasemia alcalina ossea (Bone Alkaline Phosphata-se, BAP), anche dopo correzione per i livelli diCTX. Questo rende plausibile l’esistenza di unarelazione tra l’inibizione della neoformazione in-dotta dal trattamento antiriassorbitivo e le modifi-che della sclerostina. Gli osteociti rappresentano la fonte più importan-te di sclerostina e a sintesi di questa citochina ap-pare sotto il controllo sia del carico meccanico(all’aumentare del carico si riduce la sintesi di scle-rostina e viceversa) (60) che della esposizione alPTH (61). La produzione locale di sclerostina, co-me quella di altri fattori Wnt, potrebbe quindi es-sere coinvolta nella regolazione del turnover osseoe del coupling tra neoformazione e riassorbimentoosseo.Il meccanismo con cui i bisfosfonati aumentano ilivelli di sclerostina rimane oscuro. Un effetto di-retto di questi farmaci sull’attività di osteociti edosteoblasti è stato segnalato da alcuni studi in vi-tro (62, 63), nei quali tuttavia l’azione dei bisfo-sfonati era di promuovere la neoformazione osseae non di inibirla come risulterebbe dall’aumentodella sclerostina da noi rilevato. Un’altra possibile spiegazione potrebbe essere le-gata all’azione diretta dei bisfosfonati sugli osteo-clasti (64, 65). È stato infatti dimostrato che anchegli osteoclasti possono favorire il reclutamento diprecursori degli osteoblasti nel sito di rimodella-mento e favorire la neoformazione ossea median-te il sistema Wnt (66). In questo stesso studio è sta-to documentato che la sclerostina viene espressaanche dai precursori osteoclastici e che la capacitàdi produrre sclerostina viene successivamente per-sa negli osteoclasti maturi (66). L’effetto proapop-totico dei bisfosfonati a carico degli osteoclasti ma-turi, associato ad una possibile inibizione della ma-turazione dei precursori osteoclastici, potrebbe intal caso giustificare l’aumento della sclerostina equesto potrebbe realizzarsi anche nel caso di altriantiriassorbitivi come il denosumab.

26 M. Rossini, D. Gatti, A. Fassio, E. Vantaggiato, G. Tripi, A. Giollo, S. Adami

Indipendentemente dalla causa e dal meccanismoche lo produce, comunque l’aumento della sclero-stina da noi osservato in corso di terapia con bi-sfosfonati potrebbe essere alla base della inibizio-ne della neoformazione ossea che purtroppo si ri-scontra durante trattamenti prolungati con questifarmaci e che ne compromette l’utilità nel lungotermine.Era interessante valutare se questo fenomeno si ve-rifica anche con altri inibitori del riassorbimentoosseo, cosa che abbiamo fatto.In pazienti osteoporotiche trattate cronicamentecon denosumab: (anticorpo monoclonale antiRANKL a potente azione antiriassorbitiva) abbia-mo dimostrato (67) che il trattamento è in grado diinterferire anche con il sistema Wnt ed in partico-lare di modificare significativamente, in manieraopposta, i livelli dei suoi due principali inibitori:sclerostina, che aumenta, e DKK1, che cala. Come nel caso dei bisfosfonati il meccanismo concui il denosumab aumenta i livelli di sclerostina eriduce i livelli di DKK1 rimane oscuro. La speci-ficità dell’anticorpo denosumab rispetto al RANKLrende poco credibile un effetto diretto su cellule chenon esprimono questo ligando. Appare più verosi-mile pensare che l’effetto possa essere una conse-guenza dell’intensa inibizione del turnover osseoindotto dal trattamento.L’aumento della sclerostina, seppur modesto di en-tità, si realizza immediatamente e rimane sostan-zialmente stabile per tutta la durata del trattamen-to. La spiegazione più credibile appare quella le-gata agli effetti sugli osteoclasti e già proposta nelcaso del neridronato. È possibile che la precocitàdella comparsa dell’aumento della sclerostina di-penda anche dalla potenza antiriassorbitiva. Infat-ti la differenza rispetto al gruppo di controllo nel-lo studio con il neridronato si è raggiunta dopo 12mesi, mentre con il denosumab era presente già a6 mesi. Indipendentemente dalla causa e dal meccanismoche lo produce, l’aumento della sclerostina in cor-so di terapia con inibitori del riassorbimento osseopotrebbe essere alla base del fenomeno di coupling,ovvero della inibizione della neoformazione osseache fa seguito a quella del riassorbimento. Tuttavia,a differenza dei bisfosfonati, il trattamento con de-nosumab si è associato anche ad un calo dei livellidi DKK1 e ciò potrebbe giustificare la maggiore fi-nestra anabolica che si sta osservando durante ilprolungamento del trattamento con denosumab. Ma qual è l’effetto di un anabolizzante come ilPTH sui livelli di sclerostina e DKK1?

In pazienti osteoporotiche trattate a lungo terminecon teriparatide (frammento attivo 1-34 del PTH)dopo 12 mesi abbiamo osservato un significativoaumento del DKK1 sierico, mentre i livelli siericidella sclerostina non vengono modificati dalla te-rapia per tutta la durata dell’osservazione (18 me-si) (68).Questi nostri risultati clinici sembrano in contrad-dizione con quelli di alcuni studi in vitro recente-mente pubblicati (69-71). Secondo queste espe-rienze in vitro il PTH ridurrebbe la concentrazio-ne locale sia della sclerostina che del DKK1, ed an-che a questo effetto di modulazione del sistemaWnt viene attribuita l’azione anabolizzante di que-sta molecola. Al contrario nel nostro studio nonemerge questa riduzione, nè del DKK1 né dellasclerostina, ma Il nostro primo dosaggio in corsodi terapia è stato effettuato dopo 6 mesi e quindi,se il calo di DKK1 e sclerostina fosse limitatoall’inizio del trattamento, noi non saremmo co-munque stati in grado di evidenziarlo. Un recentelavoro clinico ha effettivamente riportato che indonne in menopausa una terapia a breve termine(14 giorni) con PTH è in grado di ridurre i livellicircolanti di sclerostina (72). Tuttavia gli effetti diun trattamento prolungato con PTH potrebbero es-sere diversi. È noto che l’azione anabolica del PTHsi realizza sia mediante un effetto diretto sulla li-nea osteoblastica, che indirettamente grazie alla re-golazione di alcuni fattori di crescita ossei, comel’IGF-1 (73-75). I risultati da noi acquisiti sugge-riscono l’ipotesi che la stimolazione cronica dellalinea osteoblastica da parte del PTH possa indurreuna reazione omeostatica di down regulation deisuoi effetti anabolizzanti mediante l’ipersecrezio-ne del DKK1. Proprio questo effetto potrebbe spiegare il parzia-le declino del P1NP (markers di neoformazione os-sea) che si è avuto nel corso del secondo anno ditrattamento con teriparatide, sia nel nostro studioche in esperienze cliniche precedenti (76, 78). Bisogna ricordare come la durata degli studi pivo-tal registrativi con il teriparatide e quindi anche ladurata raccomandata per questo tipo di terapia siadi soli 2 anni. Questo dato deriva da considerazio-ni esclusivamente di safety legate al fatto che du-rante lo sviluppo di questo farmaco si sono verifi-cati casi di osteosarcomi in ratti trattati a lungo ter-mine. In qualche modo questa limitazione potreb-be dimostrarsi una circostanza fortunata. Sulla ba-se dei nostri risultati infatti è possibile ipotizzare cheun’ulteriore estensione dei trials clinici oltre il limitedei 2 anni si sarebbe accompagnata alla progressi-


va riduzione fino all’annullamento dell’effetto far-macologico sui markers di neoformazione ossea.Non è possibile al momento sapere se la progres-siva riduzione dell’effetto sui markers di neofor-mazione ossea, con conseguente precoce esauri-mento della cosiddetta finestra anabolica, possa ac-compagnarsi anche a una riduzione dell’efficaciaclinica in termini di prevenzione delle fratture. Indonne in menopausa è stato dimostrato che il pro-lungamento del trattamento con teriparatide si as-socia ad un progressivo calo anche delle fratturenon vertebrali rispetto la gruppo placebo (79), mail trattamento comunque non superava i 24 mesi.Sulla base della nostra esperienza appare evidenteche sul sistema di controllo fisiopatologico dellaneoformazione ossea gli effetti di trattamenti in-termittenti o a breve termine potrebbero essere di-versi da quelli di analoghi trattamenti cronici a lun-go termine. Un buon modello clinico a questo pro-posito è rappresentato da pazienti affetti da iper-paratiroidismo primitivo (PHPT), quindi soggettead un ipertono cronico di PTH endogeno. In que-sti pazienti abbiamo recentemente dimostrato chei livelli di sclerostina circolanti sono ridotti men-tre quelli di DKK1 sono aumentati (80).Per quanto riguarda la sclerostina i nostri risultatisono in linea con quanto già emerso in altri studi(81, 82) e confermano l’esistenza di una correla-zione significativa ed inversa tra i livelli di PTH equelli di sclerostina. Questo rilevo comprova il ruo-lo del PTH nel regolare la produzione di sclerosti-na, come è già stato dimostrato sia in modelli ani-mali (70, 83-85) che in donne sane in menopausa(86). Anche l’uso terapeutico di analoghi del PTHnel breve termine (14 giorni) si è accompagnato aduna riduzione dei livelli di sclerostina (72), ma co-me discusso precedentemente e da noi mostratoquesto fenomeno non è più visibile quando il trat-tamento viene proseguito per più di 6-12 mesi.La recente dimostrazione che anche gli osteoclastipossono promuovere il reclutamento di precursoriosteoblastici nel sito di rimodellamento osseo e sti-molare la neoformazione modulando il sistemaWnt (66) può aiutare a comprendere anche quantoemerso nei pazienti affetti da PHPT. Nello studiodi Pederson (66) infatti viene dimostrato che anchei precursori osteoclastici sono in grado di espri-mere sclerostina e che questa capacità viene persadurante la fase di maturazione in osteoclasti matu-ri. È quindi possibile che l’osservato calo della scle-rostina nei pazienti PHPT possa esprimere sia l’au-mento del rimodellamento osseo che la maggiorematurazione osteoclastica indotta dal PTH.

Al contrario di quanto emerso per la sclerostina, neinostri pazienti affetti da PHPT i livelli di DKK1 so-no risultati significativamente aumentati rispetto aicontrolli sani (+57%) e correlati positivamente ailivelli di PTH. Nel nostro studio viene così dimo-strata, ancora una volta, la possibile dissociazionetra produzione di sclerostina e DKK1. Nei pazien-ti affetti da PHPT è possibile quindi che il poten-ziale positivo effetto sulla neoformazione ossea de-rivante dal calo della sclerostina venga in qualchemaniera controbilanciato e superato da quello ne-gativo derivante dall’iperproduzione di DKK1Il rilievo dell’incremento del DKK1 appare in li-nea con quanto già riportato nelle pazienti osteo-porotiche trattate a lungo termine (più di 12 mesi)con teriparatide (68). Anche in corso di trattamen-to quindi la stimolazione cronica della linea osteo-blastica da parte del PTH potrebbe indurre una rea-zione omeostatica di down regulation dei suoi ef-fetti anabolizzanti mediante l’ipersecrezione delDKK1, che giustificherebbe il noto declino dellaneoformazione ossea nel corso del prolungamentodella terapia.

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FOCUS ON VITAMINA D

Moderatore: F.P. Cantatore (Foggia)

– Vitamina D e artrite reumatoide: European Project on Patient Reported OutcomeM. Cutolo (Genova)

VITAMINA D E ARTRITE REUMATOIDE: EUROPEAN PROJECT ON PATIENT REPORTED OUTCOMEM. CUTOLO1, J. VOJIOVIC2, F. SALAFFI3, L. ANDREOLI4, A. TINCANI4

1Research Laboratories and Academic Unit of Clinical Rheumatology, Department of Internal Medicine University of Genova;2Department of Pediatric Rheumatology, Clinical Center, Faculty of Medicine, University of Nis, Serbia Bul dr Zoran Djindjic;3Department of Rheumatology, Università Politecnica delle Marche, Ancona, Italy c/o Ospedale “A. Murri”, ASL 5, Jesi (AN);4Academic Unit of Rheumatology and Clinical Immunology, Spedali Civili di Brescia, University of Brescia

The combination of experimental and clinical da-ta provide evidence that vitamin D is one of thoseimportant environmental risk factors that can in-crease the prevalence of certain autoimmune dis-eases in people of particular geographical, climateand therefore ethnic background (1). The term vitamin D is, unfortunately, an impreciseterm referring to one or more members of a groupof steroid molecules generated from cholecalci-pherol with a plethora of biological actions that areattributable to the parent vitamin D3 but orches-trated via the integrated operation of the hormoneD endocrine system (2, 3). Among the extra-skele-tal effects, vitamin D, generally lowers the risk ofautoimmune disorders such as type I diabetes mel-litus, multiple sclerosis, systemic lupus erythe-matosus (SLE) and namely RA by exerting im-muno-modulatory effects (4, 5). Currently, relatively small and, in many instances,uncontrolled studies suggested that vitamin D sup-plementation can be useful for preventing the de-velopment of autoimmune diseases, and for reduc-ing the severity of the pre-existing disease (6). Themeasurement of serum 25(OH)D3 provides partialinsight into D hormone status (1,25(OH)D3) be-cause of its tight physiologic control (7). Optimalserum levels could be found even in states withclinical signs of deficiency due to blockade of 1al-pha-hydroxylase as a physiological consequenceof aging process or some medications usage (8). No real serum 25(OH)D3 threshold has been doc-umented for RA, but preliminary studies suggestthat significantly low levels of vitamin D may becommon in RA and an inverse relationship betweenserum levels of vitamin D metabolites and diseaseactivity or disability in RA patients has been re-ported (9, 10). Recently, vitamin D deficiency (25(OH)D3 values<20 ng/ml) was found in 43% of a large RA patient

cohort of southern Europe, whereas ranging from30 to 63% in other study cohorts (11). Althoughseveral factors are involved in the vitamin D in-sufficiency/deficiency observed in RA patients, theassociation between disease activity or functionalscores and low levels seems to remain statisticallysignificant even after adjusting 25(OH)D3 levelsfor both BMI/sun exposure time (12). Vitamin D is proven to be involved in regulating in-flammatory cytokine synthesis that is probably whyeach 10 ng/ml increase in serum 25(OH)D3 was as-sociated with a 0.3-point decrease in mean DAS28and a 25% decrease in serum C-reactive protein, asfound in one study (13). In the same study at 1 yearof observation there was an inverse association be-tween baseline vitamin D metabolite levels and thephysical disability (HAQ score) (13). In addition, a recent review found 25(OH)D3serum concentrations, less than approximately 16ng/ml, to be associated with substantially poorerleg muscle function (14-16). Additionally, thereare evidences that insufficiency or deficiency mightbe implicated in mechanisms of chronic pain, bothimportantly influencing HAQ disability index (17).In 2011, the Cochrane Review established that vi-tamin D3 reduces mortality in adults (18).Replacement of vitamin D insufficiency/deficien-cy in RA has been suggested with high daily dos-es (1.000 to 2.000 IU), since low doses (below1.000 IU/day) have been found able to elevate thevitamin serum levels from less 20 ng/ml up to morethan 40 ng/ml only in 9% of RA patients (6). Vit-amin D replacement in RA patients should be help-ful according to the results from numerous exper-imental studies (6). However, no data are available from intervention-al studies in the RA treatment using vitamin D andthere is only a small sample study using alfacalci-dol, as a non-hypercalcemic analogue of vitamin D

hormone, as replacement therapy in combinationwith standard therapies (19).Aim of the project is to evaluate the impact of vit-amin D “status” on clinical outcome (especially pa-tient reported outcome - PRO), disease activity andquality of life of RA patients throughout Europe.

PROJECT OBJECTIVES

The proposed project is the first in the field at theEuropean level and has 4 main objectives:1. Collection of the first data-base on the vitamin

D “status” in a large number of RA patientsfrom different European countries (latitudes)that will contribute to determine serum25(OH)D3 thresholds in relation to RA patientsdisease activity, durability and quality of life.

2. Cross-cultural validation of the new D-PROquestionnaire in RA patients, as a practical toolto self-estimate, by evaluating the D hormone-related clinical effects, if they are at risk for vi-tamin D insufficiency/deficiency clinical con-sequences.

3. Validation of results obtained by D-PRO in-strument, in order to verify if they could corre-late with RA disease activity/severity, measuredby standard clinical tools (DAS28, chair risingtest, timed up and go test, tandem walk and sixminutes walk test) and/or specific PRO, used asthe outcome measure (namely HAQ andRAID).

4. Evaluation if vitamin D3 supplementation, inD-insufficient/deficient RA patients, may in-fluence on results obtained by different PROs(namely D-PRO, HAQ and RAID), disease ac-tivity (measured by DAS28) and muscle pow-er (estimated by: chair rising test, timed up andgo test, tandem walk and six minutes walk test).

*Objective 4 will be performed only in centres thatwill be interested.

MATERIALS AND METHODS

The study will have a prospective design, with across-sectional part at baseline and a longitudinal,interventional part (3-months follow-up) in whichpatients will be supplemented with vitamin D3cholecalcipherol in an open-label fashion. A sam-ple size calculation does not seems necessary inthis study design by considering the large patientsample already planned.

Rheumatologists in collaboration with their patientassociations (PARE) will participate in the study.Scientific Societies and PARE include: Bulgaria,Croatia, Cyprus, Estonia, France, Finland, Greece,Hungary, Israel, Italy, Lithuania, Latvia, Malta,Moldova, Poland, Portugal, Romania, Russia, Ser-bia, Slovakia and Spain.After local Institutional Review Board (IRB) ap-proval is obtained in each centre (if necessary), thestudy will be promoted by both rheumatologists,during regular follow-up visits, and PARE repre-sentatives, during local patient meetings. It is expected that approximately total number of800-1.000 consecutive RA patients (almost 40-45RA patients from each participating country) willsign the informed consent and will take part in theproject. Rheumatologist will perform patient inclusionprocess using the following inclusion criteria: age25-65; RA diagnosis established by ACR criteriaat least one year prior to study entry; patientsshould be on stable treatment with DMARDs (i.e.Methotrexate, Leflunomide, etc.) during at least 3months prior to enrolment, using glucocorticoids ator below 7.5 mg/day of prednisone or equivalentfor at least one month prior to enrolment. Biologics will not be allowed during the study; ifneeded, patients data will be used only for cross-sectional analysis in the study. Investigators (rheumatologists from participatingcentres) will educate PARE representatives to han-dle, apply and distribute the new specially designedpatient self-estimation questionnaire aimed to es-timate vitamin D “status” (D-PRO) and standard-ized PROs. The data will be collected in ad hoc cre-ated paper CRFs or electronic spreadsheet, ac-cording to each centre’s preference/feasibility. The rheumatologists will also perform a venipunc-ture to get blood samples for the measurement of25(OH)D3 circulating levels. The samples will beprocessed and stored at -20°C/-80°C locally, ac-cording to a standard procedure manual that will bedistributed to each participating centre (includinginstructions about labelling of the samples andanonymous coding of the patients). At the end ofthe enrolment period, the samples will be shippedto a central laboratory. Due to the circannual variations of vitamin D andpossible related severity of RA patients, recruit-ment will be done during a specific season of theyear for all enrolled patients.RA patients with vitamin D sufficiency (30 ng/mlor more) will form a control group for all parame-

European project on vitamin D 35

ters under investigation (clinical and PROs). OnlyRA patients with vitamin D serum insufficiency ordeficiency (between 20 and 30 ng/ml or less than20 ng/ml, respectively) will be recommended totake vitamin D3 cholecalciferol (1.000 IU or 2.000IU per day, respectively) as supplementation (ac-cording to the note to research objective 4). Cholecalcipherol will be prescribed in each coun-try as per good clinical practice (according to thenote to research objective 4). After the 3-monthsfollow-up time, all the parameters under investiga-tion (clinical and PROs), as well as serum level of25(OH)D3, will be re-evaluated in all patients as acontrol repeated measure. Scientific integrity and adherence to the principlesof good research practice will be respected (MRCGood Research Practice Guidelines, 2000).

CLINIMETRIC TOOLS

Patient Reported Outcome (PRO) Questionnaire toEstimate Vitamin D Status (D-PRO) has been al-ready developed in English and covers questionsabout: skin, hair and fingernails changes, muscleproblems, bone pain, fatigue, sleep irregularities,nervousness, anxiety, depression as well as ques-tions about: nutritional habits and average dailyphysical activity and sun exposure. A scoring sys-tem has been designed specifically for this ques-tionnaire and will be soon tested by several statis-tical methods for its sensitivity and specificity (thisstatement explains sample size). The D-PRO ques-tionnaire should allow to rate the risk of D vitamininsufficiency/deficiency related clinical conse-quences with a score 0-30 (0 as no risk and 30 asmaximum risk). Sensitivity and specificity of D-PRO will be test-ed in correlation with patient’s serum 25(OH)D3levels. 25(OH)D3 will be logarithmically trans-formed in order to normalize their distribution. Ineach country, rheumatologists will take care of thetranslation of the questionnaire into local language.The help of PARE representatives will serve to ver-ify that words and terms are comprehensible. The Health Assessment Questionnaire (HAQ) as-sesses the degree of difficulty a person has in ac-complishing tasks in 8 functional areas: dressingand grooming, arising, eating, walking, hygiene,reach, grip, activities. For each item, patients areasked to rate level of difficulty over the past weekon a 4-point scale, which ranges from 0 (no diffi-culty) to 3 (unable to perform). To calculate the dis-

ability dimension score, a score is calculated foreach of the subscales, subscale scores are summed,and then divided by the 8. The disability scoreranges from 0 to 3, with a higher score indicatingmore disability. The new Rheumatoid Arthritis Impact of Disease(RAID) measures seven domains, according 0 to 10numeric rating scales (NRS), which are perceivedby patients to be particularly important for theirhealth status. Each domain has the followingweight: pain 0.21, functional disability 0.16, fa-tigue 0.15, sleep problems 0.12, emotional well-be-ing 0.12, physical well-being 0.12 and coping 0.12.The score has a range from 0 to 10 (10 is consid-ered as worst health status) (20).

STATISTICAL ANALYSIS

The psychometric properties of the D-PRO will beevaluated in terms of feasibility, validity (constructvalidity and discriminant validity), internal consis-tency and responsiveness. Test-retest reliability willbe analysed for at least 250-300 outpatients, whodeclare that their general health status is notchanged after one week. In all patients, RAID andHAQ will be administered and all clinical and so-ciodemographic variables will be taken into ac-count. Internal consistency will be evaluated usingCronbach’s alpha and test-retest reliability by intr-aclass correlation coefficients (ICCs). Construct and discriminant validity will be as-sessed by Spearman’s correlations, Wilcoxon ranksum test and Kruskal Wallis test, while respon-siveness will be assessed with 3 different methods:1. effect size (as the mean difference between the

baseline scores and the follow-up scores divid-ed by the standard deviation of the baselinescores);

2. standardized response mean (as the meanchange scores divided by the standard deviationof the change scores);

3. receiver operating characteristic (ROC) curveanalysis. Mean and standard deviation, togeth-er with median and range will be used as de-scriptive statistics.

All data management and analysis will be central-ized and conducted according to a prespecified planby one of the centres. 25(OH)D3 will be logarith-mically transformed in order to normalize their dis-tribution. Spearman Rank Order Correlation non-parametric test will be used to find correlations be-tween continuous variables such as DAS28, D-

36 M. Cutolo, J. Vojiovic, F. Salaffi, L. Andreoli, A. Tincani

PRO, RAID, HAQ, 25(OH)D3, age and diseaseduration. Mann-Whitney-Wilcoxon test will beused for assessing any difference between groupsof patients which were divided according to gen-der, ethnics, diagnosis, low and moderate high dis-ease activity.

KEY ANTICIPATED OUTCOMES

Assessment of serum 25(OH)D3 thresholds in re-lation to RA patients disease activity, durabilityand quality of life in order to establish the vitaminD minimum serum level to be considered for pos-sible supplementation therapy. Evaluation of sensitivity and specificity and cross-cultural validation at European level of a new pa-tient reported outcome (D-PRO) questionnaire forRA patients, as a practical tool to self-estimate ifthey are in a risk group for vitamin D insufficien-cy/deficiency related-clinical consequences.A pilot study involving few centers will test in ad-vance the methods and reliability of the project.

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European project on vitamin D 37

22 NOVEMBRE

USO OFF-LABEL DEI BIOLOGICI

Moderatori: S. Bombardieri (Pisa), L. Di Matteo (Pescara)

– AnakinraM. Galeazzi (Siena)

– Anti-TNFP. Sarzi-Puttini (Milano)

– Anti-CD20G. Ferraccioli (Roma)

– Altri biologiciG. Valesini (Roma)

Saranno tuttavia necessari ulteriori studi clinicicontrollati per confermare il potenziale utilizzo off-label di anakinra nelle suddette patologie.

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Anakinra, antagonista recettoriale dell’interleu-china (IL)-1 somministrato sottocute alla dose rac-comandata di 100 mg/die, venne impiegato per laprima volta per il trattamento dell’artrite reuma-toide, ma nel corso degli anni è stato utilizzato inmodalità off-label per la terapia di varie altre pa-tologie la cui patogenesi sembra essere stretta-mente connessa all’azione IL-1. A questo gruppoappartengono le malarie autoinfiammatorie mo-nogeniche, in particolare la febbre Mediterraneafamiliare (FMF) (1-3), la sindrome TRAPS (Tu-more necrosis factor Receptor Associated PeriodicSindrome) (4, 5), la sindrome da iper-IgD (6) e lecriopirinopatie (7), ma anche le malattie autoin-fiammatorie poligeniche e multifattoriali, come lamalattia di Still (8), la malattia di Behçet (9), lasindrome PFAPA (10) e la sindrome di Schnitzler(11). Inoltre anakinra è stato impiegato anche incasi di gotta refrattaria (12, 13) e nella condrocal-cinosi (14), in cui i cristalli di urato monosodicoo di pirofosfato diidrato di calcio sembrano in-durre un’iperproduzione di IL-1 (15, 16). La som-ministrazione di anakinra è stata considerata anchenel trattamento della spondilite anchilosante seb-bene ad oggi non vi sia ancora una sufficiente evi-denza per supportarne l’impiego e la risposta te-rapeutica sembra inferiore rispetto a quella otte-nuta con gli anti-TNF-α (17). Anakinra si è poi di-mostrato utile anche nella terapia della sindromeSAPHO (18-21). Recentemente anakinra è stato sperimentato anchein patologie a carattere autoimmunitario come lapericardite acuta idiopatica recidivante (22) e lamalattia di Sjögren (23). In quest’ultimo studioanakinra induceva gli Autori a suggerire comel’astenia, uno dei sintomi principali della malattiadi Sjögren, poteva essere influenzata dall’IL-1. In-fine la somministrazione intrarticolare dell’anta-gonista recettoriale dell’IL-1 si è dimostrato ingrado di ridurre la gonalgia e migliorare la fun-zione articolare in pazienti con lesione del lega-mento crociato anteriore (24).

ANAKINRAM. GALEAZZI

Siena

Anakinra 43

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Le proprietà anti-infiammatorie dei farmaci ant-TNF-α, per la loro selettività d’azione, efficacia ebuon profilo di sicurezza hanno convinto i ricerca-tori a studiarne l’uso off-label in altre malattie reu-matiche sistemiche nelle quali il TNF-α svolge unruolo importante.

MALATTIA DI BEHÇET

La sindrome di Behçet è un malattia infiammato-ria cronica caratterizzata da coinvolgimento multi-organo (oculare, mucocutaneo, articolare, neuro-logico, intestinale, vascolare). Il coinvolgimento oculare, che può esordire sot-toforma di uveite anteriore e/o posteriore e/o va-sculite retinica necrotizzante, rappresenta una del-le manifestazioni più frequenti e severe e può cau-sare un deficit visivo permanente. Nel 2001, unostudio pilota che utilizzò infliximab alla dose di 5mg/kg in un’unica infusione in pazienti affetti damorbo di Behçet con panuveite ne attiva dimostròl’efficacia e la rapidità di azione del farmaco (mi-glioramento clinico già 24 ore dopo l’infusione)(5). Inoltre, ad una settimana dal trattamento fupossibile osservare un marcato miglioramento siadelle manifestazioni muco-cutanee sia di quelle ar-ticolari. Studi successivi hanno confermato l’effi-cacia di infliximab nelle manifestazioni oculari incorso di morbo di Behçet, e ne hanno sottolineatola necessità di somministrazioni ricorrenti a di-stanza di 6-8 settimane (6, 7).Infliximab, in combinazione con i farmaci diseasemodyfing anti-rheumatic drugs (DMARDs) con-venzionali (ciclosporina, azatioprina e metho-trexate), ha dimostrato un’efficacia superiore ri-spetto a quella dei soli DMARDs nell’indurre la re-missione delle manifestazioni oculari in corso dimalattia di Behçet (8), ma si è dimostrato efficaceanche in monoterapia (9), consentendo la riduzio-ne e in alcuni casi la sospensione del trattamentocorticosteroideo.

I farmaci biologici anti-tumour necrosis factoralpha (TNF-α) hanno ormai rivoluzionato l’ap-proccio terapeutico dei pazienti affetti da artropa-tie infiammatorie croniche. Il TNF-α è una citochina che gioca un ruolo chia-ve nella patogenesi delle malattie infiammatoriecroniche, in quanto attiva a cascata cellule e cito-chine che amplificano e cronicizzano il danno tis-sutale. Fu identificata per la prima volta negli an-ni ’70 e così denominata per la capacità di indurrela lisi delle cellule tumorali (1). Studi successivi hanno dimostrato che il TNF-αgioca un ruolo chiave nei processi di proliferazio-ne, sopravvivenza e apoptosi cellulare (2); agendosu due diversi recettori, favorisce, da un parte l’at-tività proflogistica e pro-apoptotica (TNFR1) edall’altra la sopravvivenza di alcune linee cellulariquali quella endoteliale ed emopoietica (TNFR2). Il TNF favorisce l’attivazione delle cellule endote-liali, il rolling dei leucociti, la diapedesi, la secre-zione dell’IL-1 da parte dei monociti-macrofagi eil rilascio dei reattanti di fase acuta da parte del fe-gato. Elevate concentrazioni di TNF possono de-terminare cachessia per richiamo di aminoacidi eacidi grassi dal tessuto muscolare e adiposo conconseguente shock cardiocircolatorio per depres-sione della contrattilità del miocardio, alterata va-so-reattività periferica e trombosi intravascolare (3). Risalgono agli anni ’90 gli studi sul ruolo di que-sta citochina nella patogenesi delle malattie reu-matiche sistemiche e in particolare dell’artrite.Topi transgenici che esprimevano il TNF-α uma-no (hTNF-α) sviluppavano un’artrite poliarticola-re simil-artrite reumatoide (1) che regrediva dopola somministrazione intraperitoneale di anticorpianti-hTNF. Questa scoperta favorì lo sviluppo deifarmaci anti-TNF-α per il trattamento dell’artro-patie croniche autoimmuni. Nel corso degli anni sono state prodotte diversemolecole rivolte contro il TNF, attualmente ne esi-stono cinque, che differiscono per struttura, moda-lità di somministrazione e indicazioni terapeutiche.

ANTI-TNFP. SARZI-PUTTINI, R. TALOTTA, L. BOCCASSINI, D. VENTURA, F. ATZENI

U.O.C. di Reumatologia, Azienda Ospedaliera Polo Universitario L. Sacco, Milano

Anti-TNF 45

È stato utilizzato infliximab, in uno studio in dop-pio cieco verso placebo, che ha coinvolto 38 pa-zienti affetti da idrosadenite severa con un miglio-ramento sia dei parametrici clinimetrici sia di quel-li di laboratorio (22). In un trial clinico open-label(23), etanercept 50 mg/settimana per 12 settimaneconsecutive, si è dimostrato parzialmente efficace,in pazienti affetti da idrosadenite suppurativa, suldolore, ma l’interruzione della terapia ha causatoun marcato peggioramento del quadro clinico. Glistessi risultati sono stati osservati in un trial clini-co open-label che ha coinvolto 10 pazienti trattaticon etanercept (24), nel quale la sospensione del-la terapia determinava una riacutizzazione del qua-dro clinico e mostrava la necessità di una terapiadi mantenimento a lungo termine.

Pioderma gangrenosoIl pioderma gangrenoso è una malattia dermatolo-gica, che insieme alla sindrome di Sweet ed allamalattia di Sneddon-Wilkinson fa parte del grup-po delle cosiddette dermatosi neutrofiliche. Il pioderma gangrenoso è caratterizzato da ulceredolenti, in genere a carico degli arti inferiori, as-sociato a malattia infiammatorie croniche intesti-nali. Il trattamento si basa sull’utilizzo dei cortico-steroidi e immunosoppressori (ciclosporina). L’uti-lizzo di infliximab (5 mg/kg) in singola infusione,in uno studio randomizzato controllato in doppiocieco (25) che ha coinvolto 30 pazienti affetti dapioderma gangrenoso, ha determinato un marcatomiglioramento clinico a partire dalla 2ª settimana;a sei settimane il 70% dei pazienti raggiungevabuoni risultati e il 21% la remissione.

CONNETTIVITI

Lupus eritematoso sistemicoIl lupus eritematoso sistemico (LES) è una malat-tia reumatica sistemica nel quale il sistema immu-ne forma immunocomplessi e la produzione di au-toanticorpi (26). Le concentrazioni del TNF-α ap-paiono aumentate nel siero dei pazienti affetti daLES rispetto ai controlli sani e i recettori solubiliTNFR I e II correlano con il grado di attività dellamalattia (25). Il TNF-α è iperespresso in sezioni dibiopsie renali di pazienti con glomerulonefrite lu-pica e le concentrazioni aumentano in relazione alpeggioramento del quadro istologico (28). Aringer et al. hanno dimostrato che l’utilizzo di in-fliximab (4 infusioni per un periodo di 10 setti-mane) determina un miglioramento significativo

Infliximab è stato approvato nel 2007 in Giapponeper il trattamento dell’uveo-retinite severa in cor-so di malattia di Behçet, non responder alle terapieimmunosoppressive e si è inoltre dimostrato effi-cace per il trattamento delle manifestazioni inte-stinali, determinando un rapido e duraturo miglio-ramento del quadro clinico ed endoscopico, senzaun aumento statisticamente significativo del rischiodi infezioni dopo interventi di chirurgia addominale(10). Un trial della durata di 24 settimane (11) e di-versi case-reports (12) hanno mostrato l’efficaciadi infliximab nelle manifestazioni neurologiche incorso di malattia di Behçet.Altri farmaci anti-TNF sono stati utilizzati per iltrattamento dell’uveite: adalimumab ed etanercepthanno fornito risultati promettenti in alcuni case re-ports (13). Etanercept somministrato alla dose di 25mg/sett. per 4 settimane ha causato un migliora-mento delle manifestazioni mucocutanee senza in-fluenzare il fenomeno della patergia (14, 15).

UVEITI E SCLERITI

Infliximab si è dimostrato efficace per il tratta-mento delle uveiti e scleriti non infettive, resisten-ti agli immunosoppressivi convenzionali. Studi re-trospettivi hanno confermato l’efficacia di inflixi-mab somministrato alla dose di 200 mg ogni 4-8settimane (16). Uno studio prospettico ha eviden-ziato il mantenimento degli outcomes clinici per 2anni consecutivi nel 75% dei pazienti, in assenzadi effetti collaterali (17). Uno studio pilota (18) hadimostrato, l’efficacia e sicurezza di adalimumabsomministrato alla dose di 40 mg ogni 2 settimaneper un anno in pazienti con uveite cronica refratta-ria a terapie convenzionali. L’iniezione intravitrea-le di adalimumab non sembrerebbe però efficace inpazienti affetti da edema cistoide maculare (19).

MALATTIE DERMATOLOGICHE

Idrosadenite suppurativaL’idrosadenite suppurativa è una malattia infiam-matoria cronica delle ghiandole sudoripare apocri-ne che si manifesta con noduli dolenti in sede ascel-lare, inguinale, perianale e/o sottomammaria, i qua-li possono evolvere in fistole, ascessi sottocutaneie conseguente cicatrizzazione. Tale malattia è spes-so associata ad altre malattie infiammatorie croni-che quali il morbo di Crohn, le spondiloartriti sie-ronegative e la sindrome SAPHO (20, 21).

46 P. Sarzi-Puttini, R .Talotta, L. Boccassini, D. Ventura, F. Atzeni

mizzti controllati su ampie casistiche. Uno studiofrancese che ha coinvolto 20 pazienti affetti damorbo di Still, non responsivi alla terapia con-venzionale ha valutato l’efficacia di infliximab edetanercept, dimostrando un’efficacia parziale dientrambi i farmaci associata ad un numero di fal-limenti sovrapponibili nelle due braccia di tratta-mento (40). Infliximab alla dose di 3-5 mg/kg, somministratoin base all’attività di malattia in pazienti affetti damorbo di Still, dopo fallimento dei corticosteroi-di e del methotrexate, ha causato un migliora-mento dei parametri clinici e di laboratorio giàalcuni giorni dopo l’infusione, tali risultati si so-no mantenuti durante tutto il periodo del follow-up (4-18 mesi) (41).Etanercept, somministrato alla dose di 25 mg/settin una coorte di 12 pazienti affetti da morbo diStill, ha determinato a sei mesi il raggiungimen-to della risposta clinica secondo i criteri ACR 20,50, 70 rispettivamente in uno, quattro e due pa-zienti (42).

VASCULITI

L’uso dei farmaci anti-TNF nelle vasculiti è dovu-to sia alla loro azione anti-infiammatoria sia alla lo-ro capacità di interferire nei processi alla basedell’attivazione delle cellule endoteliali, che in-fluenzano la vasoreattività. I farmaci anti-TNF si sono dimostrati efficaci peril trattamento della polimialgia reumatica (43),mentre l’uso di infliximab nelle vasculiti ANCA-associate sebbene sia in grado di indurre remissio-ne e sospensione dello steroide, non previene lariacutizzazioni di malattia (44). Etanercept non siè rivelato superiore al placebo nel mantenere la re-missione clinica in pazienti affetti da granuloma-tosi di Wegener, causando peraltro eventi avversiseri quali neoplasie (45). L’uso di infliximab si è dimostrato efficace nellamalattia di Kawasaki. Un case-report ha dimostra-to un rapido miglioramento sia dei parametri cli-nici sia di quelli di laboratorio in un paziente in etàpediatrica non responder ai corticosteoridei e alleimmunoglobuline e.v. ad alte dosi (46). L’uso di infliximab (3 mg/kg a 0-2-6 settimane,quindi ogni 8 settimane) in combinazione conmethotrexate e/o azatioprina in pazienti affetti davasculite di Takayasu, ha prodotto un migliora-mento nel 75% dei pazienti e il mantenimento del-la risposta nel 50% dei casi (47).

della proteinuria e delle manifestazioni articolari;ma la sospensione del trattamento è seguita dallariacutizzazione della malattia dopo circa 2-3 me-si (29, 30). L’utilizzo a lungo termina di infliximabsi associa allo sviluppo di eventi avversi seri qua-li infezioni da Legionelle e/o linfomi (31). Duestudi pilota, condotti in Asia utilizzando infliximaballa dose di 200 mg e 3 mg/kg, hanno dimostratoun miglioramento della proteinuria e degli indicidi attività di malattia (SLEDAI score, SF-36, PGA,VAS-fatica) nei pazienti trattati con infliximab ri-spetto a quelli trattati con la terapia convenziona-le (32, 33). Sebbene i dati incoraggianti, a causa dello svilup-po di autoanticorpi e di quadri clinici lupus-like(34, 35), l’utilizzo dei farmaci anti-TNF off-labelnella malattia lupica rimane per ora piuttosto li-mitato.

Sindrome di SjogrenVisto il ruolo importante del TNF nella patogene-si della SS, essa potrebbe subire giovamento all’usodei farmaci anti-TNF. Tuttavia, uno studio randomizzato in doppio cie-co (36), che ha coinvolto 103 pazienti affetti da SStrattati con farmaci anti-TNF ha mostrato che il lo-ro impiego non permette il raggiungimento degliendpoints primari e secondari (miglioramento del-la secchezza orale e oculare, della fatica, delle ar-tralgie, ecc.). Altri studi hanno confermato questidati mostrando che il TNF non svolgerebbe unruolo predominante nella patogenesi della malat-tia (37).

Sclerosi sistemicaI farmaci anti-TNF si sono dimostrati efficaci neltrattamento dell’ artrite in pazienti affetti da scle-rosi sistemica, senza causare un peggioramento de-gli indici di funzionalità respiratoria e cutanea (38).Uno studio multicentrico che ha coinvolto 65 pa-zienti affetti da sclerosi sistemica trattati con far-maci i anti-TNF, ha mostrato un miglioramento si-gnificativo della sintomatologia articolare in 48 diessi e, in misura minima nell’interstiziopatia pol-monare (39).

MORBO DI STILL DELL’ADULTO

I farmaci anti-TNF potrebbero essere utilizzatiper il trattamento nel morbo di Still dell’adulto,ma, a tutt’oggi, a causa della rarità e l’eterogeneitàdella malattia non sono stati eseguiti trials rando-

Anti-TNF 47

se (56). Risultati analoghi sono stati riportati peretanercept (57).

Sclerosi multiplaStudi su modelli animali hanno dimostrato che ifarmaci anti-TNF migliorano l’andamento dellasclerosi multipla (58). Tuttavia, l’uso off-label dianticorpi chimerici murini anti-TNF in pazienti af-fetti da sclerosi multipla, ha causato l’aumento del-le lesioni cerebrali e della concentrazione delle im-munoglobuline nel liquido cefalorachidiano, seb-bene i pazienti non lamentassero un peggioramen-to del quadro clinico (59).Tuttavia, la descrizione di casi di malattia demie-linizzante in pazienti trattati con i farmaci anti-TNF ne ha sconsigliato il loro utilizzo.

CONCLUSIONI

Nel corso degli anni i farmaci anti-TNF-α sonostati utilizzati e approvati per il trattamento di di-verse malattie autoimmuni.Diversi studi ne confermano il loro utilizzo per iltrattamento delle manifestazioni oculari o cutaneein corso di malattia di Behçet e nell’idrosadenitesuppurativa. La mancanza di trials randomizzaticontrollati e i dati contrastanti attualmente ne im-pediscono l’utilizzo in altre malattie.Malattie autoimmuni quali la sclerosi multipla, ri-conoscerebbero un meccanismo patogenetico dif-ferente, nelle quali l’utilizzo dei farmaci anti-TNFpotrebbe invece addirittura aggravare il decorsoclinico.

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MISCELLANEA

Epatite alcolica acutaIl TNF-α sembrerebbe favorire l’evoluzionedell’epatite alcolica acuta; uno studio che ha valu-tato infliximab (10 mg/kg alle settimane 0-2-4) inassociazione con prednisolone 40 mg/die per 28giorni verso placebo, ha dimostrato che i farmacianti-TNF hanno un’efficacia superiore al placebo.Tuttavia, nei pazienti trattati con infliximab si è os-servato un’aumento dell’ incidenza di infezioni se-vere (48). Analoghi risultati sono stati riferiti dauno studio che ha coinvolto 19 pazienti, nel qualeil 26% ha sviluppato una infezione severa (in par-ticolare 2 casi di tubercolosi) (49).

Graft versus host diseaseLa reazione Graft Versus Host Disease (GVHD),sia acuta che cronica, rappresenta il principale pro-blema per l’attecchimento degli allotrapianti di cel-lule emopoietiche nei riceventi. Alcuni studi han-no dimostrato che le citochine, quali IL-2 e TNFsono coinvolte nel meccanismo di GVHD, sugge-rendo di trattare questi pazienti con tali farmaci. Tuttavia, l’utilizzo di infliximab ha fornito finorarisultati contrastanti(50, 51).

Lombosciatalgia cronicaIn letteratura è stato riportato il caso di un pazien-te di sesso maschile affetto da lombosciatalgia cro-nica per coinvolgimento di L5-S1, che aveva falli-to con le terapie convenzionali, il quale ha mostra-to un notevole miglioramento clinico dopo il trat-tamento con infliximab, con una riduzione dell’er-niazione del nucleo polposo e della compressionedella radice nervosa alla risonanza magnetica nu-cleare (52). Risultati simili sono stati osservati instudi successivi (53, 54) sia con l’utilizzo di in-fliximab sia di etanercept.

Scompenso cardiaco In base all’effetto del TNF-α sul rimodellamentoventricolare (55), lo studio ATTACH ha valutatol’efficacia di infliximab (5 o 10 mg/kg) rispetto alplacebo su una casistica di 150 pazienti affetti dainsufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA.Sfortunatamente, sebbene sia stata osservata una ri-duzione dei reattanti di fase acuta (PCR e IL-6) al-la 14ª settimana, non è stato osservato nessun mi-glioramento della sintomatologia clinica. Inoltre, ipazienti trattati con infliximab presentavano un nu-mero di ricoveri superiori rispetto al gruppo di con-trollo in modo direttamente proporzionale alla do-

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sto è considerato uno dei marcatori di superficiecellulare più validi di B cellula. Il CD20 è normal-mente non internalizzato, non down regolato e nonrilasciato; è altamente espresso nelle B cellule ma-ligne in corso di LNH follicolare, marginale, nellinfoma diffuso a grandi cellule (DLBC) e nellaleucemia linfatica cronica (CLL). Dunque le B cel-lule con questa molecola di superficie sono targetdi Rituximab che può depletarle attraverso mecca-nismi di ADCC (antibody dependent cellular cy-totoxicity), mentre i meccanismi di CDC (comple-ment dependent cytotoxicity) non è chiaro quantosiano importanti nelle malattie infiammatorie cro-niche. Se ADCC è il meccanismo più importanteallora il ruolo del frammento Fc delle Ig diventaimportante e l’affinità ed avidità del recettore perl’anticorpo cruciale. Questo è il motivo per cui ilpolimorfismo del gene FcRIIIa diventa importan-te nel mediare il risultato della BCDT ed è il mo-tivo per cui il topo KO per FcγR non va incontro aB deplezione. Già nel 1998 Edwards suggeriva le B cellule cometarget e dimostrava nel 2001 che la B deplezioneconsentiva di ottenere in un subset importante dipazienti AR, miglioramenti clinicamente signifi-cativi (4, 5). Queste osservazioni aprivano alla scel-ta della BCDT come terapia elettiva nella AR sie-ropositiva per AAB non responsiva ad altre terapieanche biologiche (6, 7). L’evidenza dimostra chel’efficacia è certamente strettamente relata alla po-sitività autoanticorpale ed in particolare nell’ AR,è legata alla multipla positività autoanticorpale.Quindi le malattie in cui le B cellule, autoreattive,assumono il ruolo di cellule responsabili delle ma-lattia infiammatoria cronica, sono potenzialmentetarget della BCDT. Certamente pazienti con AAB+possono non rispondere alla BCDT perchè le Bcellule non sono le solo responsabili della malattiainfiammatoria cronica , perchè la deplezione delleB cellule dai tessuti è incompleta, perchè i tessutisono massivamente infiltrati di plasmacellule o per-chè altre pathways sono coinvolte.

INTRODUZIONE

L’importanza delle B cellule nelle malattie au-toimmuni è implicita nel concetto stesso di malat-tia autoimmune, essendo la B cellula una delle piùimportanti cellule presentanti l’antigene (APC) ela cellula principe che sintetizza autoanticorpi(AAB) (1). Dunque le B cellule oltre ad esseremolto importanti per il ruolo adiuvante iniziale perle T cellule (2, 3), assumono il determinante com-pito di produrre possibili biomarkers, gli AAB.Che la B cellula acquisisca nella patologia au-toimmune un ruolo chiave è dimostrato dalle evi-denze sperimentali più recenti nel modello muri-no NOD, nel quale le B cellule si dimostrano ca-paci di presentare l’autoantigene alle cellule TCD8 positive, nei linfonodi pancreatici, portando-li alla espansione e differenziazione in granzymeB(+) interferon-γ(+) effettori, responsabili del dan-no alle β cellule del pancreas. È dunque comprensibile che in corso di ArtriteReumatoide (AR), di Sclerodermia (SSc), di LupusEritematoso Sistemico (LES) e di altre malattie au-toimmuni, le B cellule siano negli ultimi 10 annidivenute uno dei target terapeutici più ricercati edutilizzati. Questo è stato facilitato dalla disponibilità di unfarmaco, il Rituximab che ha come target specifi-co una molecola di membrana della B cellula(CD20) e che è stato utilizzato per depletare le Bcellule inizialmente nei Linfomi non Hodgkin(LNH) (approvazione FDA 1997) e poi trasferito alpiù ampio ambito della più diffusa malattia Reu-matica Autoimmune, la AR, e delle altre malattieB dipendenti. Ad oggi solo l’AR ha un suo preci-so riconoscimento come patologia da trattare conBCDT.

CD20La molecola CD20, esiste in tre isoforme di 33,35e 37.000 kD, sulla membrana di tutte le cellule Bnaive e mature, non nelle plasmacellule, e per que-

ANTI-CD20G. FERRACCIOLI, E. GREMESE

Istituto di Reumatologia e Scienze Affini (IRSA), Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Anti-CD20 51

a dimostrazione che le MZB cellule sono partico-larmente importanti nel portare alla flogosi da ac-cumulo di tessuto MALT, molto meno alla linfo-neogenesi di organi con danno degli stessi (12). Ènoto che i plasmablasti in sito di neo-linfogenesisono responsabili della produzione di AAB anti Roed anti La, tipici della sindrome di Sjögren (13).Non tutti i plasmablasti sono portatori di CD20,dunque una deplezione completa molto difficil-mente può avvenire. Ciè spiega perché nel trial Explorer nel LES non-renale si è assistito ad un calo significativo rispet-to alla terapia convenzionale di AnticardiolipinaIgG ed IgM e degli anti-DNA IgG, ma non deglianti-Ro ed anti-La (14). Anche se il trial è fallito(LES non renale) è ormai esperienza comune cheun subset di pazienti con nefrite in LES, resisten-ti alla terapia convenzionale, possono essere recu-perati e stabilizzati con BCDT, con effetti positi-vi che perdurano anche per anni, ma anche in al-tre patologie croniche autoimmuni (vasculitis si-stemiche, crioglobuliemia, Sjögren’s, penfigo,miastenia ecc.) (15). Tra queste il nostro gruppo ha dimostrato che an-che in corso di Diabete M1, la BCDT in combina-zione può risultare determinante (16), così come incorso di Sclerodermia, ove soprattutto in pazienticon diagnosi recente (<3 anni dall’esordio), nonresponsivi alla terapia convenzionale con ciclofo-sfamide, possono raggiungere risultati clinici sul-lo skin score, così come una stabilizzazionedell’impegno polmonare (17, 18). La dimostrazione che la cute puè essere una nic-chia per B cellule è la evidenza che mirare cometargets le B cellule in questa malattia rappresentaun logico razionale (19), e con la possibilità di esa-minare in citometria (FACS, fluorescence activatedcell sorting), anche le espansioni clonali sarà sem-pre più possibile studiare questa nicchia immuno-logica (20).

CONCLUSIONE

Le cellule B con CD20 di membrana rappresenta-no il target della terapia B depletiva e per il dimo-strato coinvolgimento delle B cellule o come cel-lule presentanti l’antigene o come produttrici dianticorpi patogeni, possono essere considerate unmomento cruciale di possibili interventi terapeuti-ci ora con CD20 come target, in futuro con altremolecole targets, ma sempre con l’intento di de-pletarle od inattivarle selettivamente.

Patologie autoimmuni e B cellule autoreattiveIl modello K/BxN di artrite è il modello più con-vincente di malattia articolare indotta da autoanti-corpi, in questo caso diretti contro la Glucose-6 fo-sfato isomerasi (GPi). Le cellule B destinate a riconoscere l’Autoantige-ne (AAg), ed indurre la risposta autoimmune even-tualmente in presenza di T cellule sono quelle del-la zona marginale del linfonodo o della milza, maè dimostrato che esiste anche un pool re circolan-te. Inoltre la popolazione di cellule autoreattive,presenta due subsets di cellule B della zona mar-ginale, uno strettamente T dipendente, un altro Tindipendente (8). Dunque le B cellule della zona marginale (MZB)sono molto importanti x l’innesco della malattia.Nell’uomo queste cellule hanno dei marcatori ca-ratteristici IgD+CD27++, e facilmente identifica-bili nella popolazione delle B cellule anche nel san-gue circolante e nel liquido sinoviale (9). Altrettanto importanti sono le cellule B di memo-ria ost switch (CD19+IgD-, CD27+) che maturan-do a plasmablasti (CD19+, IgD-, CD27+, CD38+)o plasmacellule (CD19+IgD-, CD27, CD138+) sin-tetizzano AAB. Ebbene sia le MZB cells, sia lecellule di memoria sia i plasmablasti in corso di ARvengono progressivamente depletate e la loro per-centuale ed il loro numero ridotto (10). Dunque vi è la chiara evidenza che le B cellule po-tenzialmente autoreattive possono essere depletatenel tempo con terapia anti-CD20. Il fatto che pos-sono essere depletati anche i plasmablasti CD19+IgD-CD27+CD38+, suggerisce che continuando laB deplezione possa nel tempo anche essere deple-tata la popolazione di plasmacellule short-lived checertamente contribuiscono al mantenimento dellamalattia infiammatoria cronica autoimmune. Interessante è il fatto che la presenza di BAFF (Bcell activating factor), una delle principali mole-cole per la sopravvivenza delle B cellule soprat-tutto quelle follicolari molto meno quelle dellaMZ, sembra almeno nell’AR particolarmente im-portante, non nelle cellule di memoria, ma nelmantenere il numero dei plasmablasti, le celluleforse più importanti nella sintesi di AAB patoge-ni (Fedele AL, et al. 2012 data not shown). Che ladeplezione B possa portare ad una riduzione diAAB normalmente poco modificabili è dimostra-to da esperienze cliniche multiple soprattutto inpazienti con Lupus Eritematoso Sistemico (LES)(11). È d’altra parte noto che nel topo BAFF tran-sgenico la assenza di MZB cellule, previene la sia-loadenite, non la comparsa di nefrite simil-lupica,

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DIAGNOSTICA STRUMENTALE DELLE MALATTIE METABOLICHE DELL’OSSO

Moderatori: S. Adami (Verona), O. Di Munno (Pisa)

– Il ruolo di densitometria e ultrasonometriaN. Malavolta (Bologna)

– Il ruolo della morfometria vertebraleB. Frediani (Siena)

– Il ruolo della scintigrafia osseaG. Mariani (Pisa)

La densitometria ossea valutata con tecnicaDXALa DXA, introdotta nella routine clinica nel 1987,è una tecnica ben standardizzata e facile da utiliz-zare che ha un’alta precisione (massimo errore diprecisione accettabile 2%-2,5%) e bassa dose diradiazioni (1-50 µSv) (3). Questa tecnica consentedi valutare il Bone Mineral Content (BMC, g/cmdi segmento osseo) ed la Bone Mineral Density(BMD, g/cm2 di segmento osseo) virtualmente suogni segmento scheletrico.La refertazione densitometrica di OP si basa sulconfronto fra il valore di BMD del soggetto esa-minato, espresso in deviazioni standard (DS), ed ilvalore medio di BMD di giovani adulti sani (piccodi massa ossea) dello stesso sesso (unità di misuraT-score). Il valore di BMD può anche essere espres-so in raffronto al valore medio di soggetti di parietà e sesso (Z score). È stato osservato che il rischiodi frattura inizia ad aumentare in maniera espo-nenziale con valori densitometrici di T score <-2.5DS che, secondo l’OMS, rappresenta la soglia perdiagnosticare la presenza di osteoporosi in donnein post-menopausa. I siti più comunemente esaminati con la tecnicaDXA negli adulti sono colonna, femore prossima-le, radio e calcagno. La valutazione densitometri-ca “total body” non ha sufficienti documentazionidi predittività del rischio di frattura. La valutazio-ne densitometrica lombare è spesso poco accuratadopo i 65 anni per l’interferenza di manifestazioniartrosiche, calcificazioni extra-scheletriche o frat-ture vertebrali. Per queste ragioni la valutazionedensitometrica femorale viene ad essere preferibi-le dopo questa età.Per ogni riduzione di una DS (circa il 10%) il ri-schio di frattura in ogni sito aumenta di 1,5-3 vol-te. In generale ogni sito misura più accuratamenteil rischio di frattura per quel sito. Tuttavia i valoridensitometrici da soli non risultano al momentosufficienti per identificare una soglia di trattamen-

L’osteoporosi (OP) è il più comune disordine me-tabolico dell’osso. È caratterizzata da ridotta mas-sa ossea e deterioramento della microarchitetturadel tessuto osseo, con conseguente incremento del-la fragilità ossea e del rischio di frattura (1). A cau-sa dell’incremento dell’età media della popolazio-ne mondiale il numero di persone affette da OP èin aumento e pertanto tale patologia sta diventan-do un importante e ingravescente problema di sa-lute pubblica. L’imaging dell’OP è di importanza cruciale siaper individuare pazienti che necessitano di untrattamento farmacologico per ridurre il rischio difrattura, sia per monitorare la risposta alla tera-pia (2). La radiografia convenzionale permette una valuta-zione qualitativa e semiquantitativa dell’OP, men-tre altre tecniche di imaging possono quantificarela massa ossea, come la dual-energy x-ray absorp-tiometry (DXA) e la quantitative computed tomo-graphy (QCT), o valutano la presenza di fratture(morfometria), altre studiano le proprietà dell’os-so (ultrasonografia) (3). La densitometria ossea valutata con tecnica DXArappresenta attualmente il gold standard per misu-rare la densità minerale ossea e per diagnosticarel’OP in accordo con le linee guida dell’Organizza-zione Mondiale della Sanità (OMS) ed è il migliorpredittore del rischio di fratture osteoporotiche. Ol-tre alla DXA sono disponibili altre due tecniche divalutazione della massa ossea: l’indagine ultra-suonografica (QUS) che fornisce due parametri(velocità ed attenuazione) che sono indici indiret-ti di massa e integrità strutturale ossea, e la QCTche consente di misurare anche la densità ossea alivello di substrutture ossee (ad esempio compo-nente trabecolare o corticale) e l’area sezionale. LaQCT non ha ancora sufficiente documentazione intermini di predittività del rischio di frattura perciòil suo utilizzo diagnostico non è attualmente giu-stificato (4).

IL RUOLO DI DENSITOMETRIA E ULTRASONOMETRIAN. MALAVOLTA, E. ROSSI, A. BUFFA, R. MULÈ, G. VUKATANA, M. TREVISANI, S. CORVAGLIA, C. BENTIVENGA, C. BORGHI

Unità Operativa Semplice di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna dell’Invecchiamento e Malattie Nefrologiche,Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Policlinico S. Orsola-Malpighi

Il ruolo di densitometria e ultrasonometria 57

aggiuntivi alla BMD (cadute accidentali, la naturadella caduta, la risposta del paziente alla caduta, laqualità dell’osso), è impossibile per le tecniche dimisurazione della BMD discriminare i pazienti chehanno fratture da quelli che non ne hanno. Tutta-via, più è basso il valore di BMD più è probabileche il paziente presenti fratture.Anche se la radiazione ionizzante degli apparecchiDXA è bassa, occorrono regolazioni frequenti. Unostaff tecnico dedicato istruito con training appro-priato deve assicurare la giusta posizione del pa-ziente al fine di avere risultati precisi. Tuttavia tut-ti i centri in cui si eseguono e si interpretano DXAdevono essere consapevoli dei pitfalls che posso-no portare ad errori di valutazione e a risultati fal-si negativi e falsi positivi. Questi pitfalls sono cor-relati all’apparecchio e al suo software, al tecnicoche posiziona il paziente e analizza i dati, e agli ar-tefatti vari correlati al paziente.Una corretta calibrazione deve essere effettuataper minimizzare i pitfalls legati all’apparecchioalmeno una volta alla settimana. I più comuni pit-falls dovuti al posizionamento del paziente inclu-dono centratura impropria della colonna vertebra-le e l’abduzione o rotazione esterna dell’anca. Alivello della colonna i più comuni pitfalls analiti-ci sono da ricondurre alla numerazione delle ver-tebre, al posizionamento di marcatori interverte-brali, all’individuazione dei bordi ossei. A livellodell’anca i più comuni pitfalls analitici sono cor-relati al posizionamento delle regioni di interesse(ROI) e all’individuazione dei bordi ossei. I più co-muni artefatti anatomici trovati nelle immaginiDXA a livello della colonna vertebrale riguarda-no le malattie degenerative dei dischi, osteoartro-si, fratture da compressione, difetti postoperatori,e sovrastanti calcificazioni aterosclerotiche. Inol-tre altri artefatti possono essere causati da impianticome stents e filtri nella vena cava, materiale ga-strointestinale sovrastante, cemento per vertebro-plastica, e oggetti esterni. Mentre a livello femo-rale i più comuni artefatti anatomici riguardanoosteoartrosi, ossificazioni eterotopiche, un vastopannicolo sottocutaneo (3, 6, 7).

DXA perifericaUn numero crescente di piccoli apparecchi DXAportatili stanno cominciando ad essere disponibilisul mercato per essere applicati a livello periferico(radio distale e calcagno). L’avambraccio (dovepredomina osso corticale) è subottimale per moni-torare i cambiamenti di BMD; il calcagno (95% diosso trabecolare) offre maggiore potenzialità a tal

to; essi vanno correlati con altri dati clinici e confattori di rischio (4). L’indagine DXA è ritenuta utile per donne con etàmaggiore di 65 anni, così come per donne più gio-vani o donne in perimenopausa ma con fattori di ri-schio per fratture da fragilità (familiarità per OP,menopausa precoce <45 anni, magrezza con peso<57 kg, tabagismo, uso di farmaci osteopenizzan-ti, condizioni morbose potenzialmente in grado diprovocare OP) e per uomini con età maggiore di 70anni, o uomini più giovani ma con fattori di rischioper fratture da fragilità (5). La valutazione delle variazioni della massa osseanel tempo può essere utile sia per monitorare l’ef-ficacia di alcune terapie sia per individuare soggettiche stanno perdendo osso ad una velocità eccessi-va. La perdita di massa ossea nelle donne in post-menopausa è dello 0.5-2% e la maggior parte del-le terapie incrementano la BMD dell’1-6% all’an-no. Queste variazioni vanno commisurate con ilcosiddetto “least-significant change” (LSC) ovve-ro con la variazione minima rilevabile dalla tecni-ca utilizzata non attribuibile all’errore di misura. IlLSC può variare a seconda del sito e della tecnicadal 2 al 4% per cui un controllo dell’indagine DXAè generalmente giustificato solo dopo 18-24 mesie comunque mai prima di un anno. Sono compa-rabili solo le indagini densitometriche eseguite conlo stesso strumento in centri sottoposti a controllidi qualità (4). I vantaggi dell’indagine DXA comprendono bassedosi di radiazioni, bassi costi, facilità nell’uso e ra-pidità nelle misurazioni. Tuttavia, essendo una tec-nica che fornisce immagini bidimensionali, pre-senta alcune limitazioni intrinseche. Infatti non è ingrado di distinguere tra osso corticale e osso tra-becolare e non può essere di aiuto nel discrimina-re cambiamenti dovuti alla geometria dell’osso (in-crementi nella terza dimensione) e quelli dovuti in-teramente all’aumento della densità ossea (all’in-terno di un volume fisso di osso) (3).

DXA assialeL’indagine DXA assiale può essere utilizzata nei si-ti scheletrici dove più frequentemente si verifica-no le fratture, come ad esempio a livello lombare(da L1 a L4) e a livello del femore prossimale (an-ca, collo femorale, trocantere).Poiché un’immagine DXA è un’immagine bicom-partimentale e bidimensionale la profonditàdell’osso non può essere presa in considerazionecon una singola proiezione posteroanteriore. Sic-come il verificarsi delle fratture dipende da fattori

58 N. Malavolta, E. Rossi, A. Buffa, R. MulÈ, G. Vukatana, M. Trevisani, S. Corvaglia, C. Bentivenga, C. Borghi

I distretti che attualmente vengono studiati con laQUS sono il calcagno, la metafisi distale delle fa-langi, il radio e la tibia. Tra questi distretti il cal-cagno è quello che più frequentemente viene stu-diato perché contiene un’alta percentuale di ossotrabecolare (95%) con turnover osseo più alto ri-spetto all’osso corticale in grado di fornire preco-cemente evidenza dei cambiamenti metabolici.Un primo tentativo di utilizzare la tecnica QUS inuno studio clinico multicentrico europeo fu quellodi Glüer (11) in quello che viene chiamato OPUSStudy (osteoporosis-US). Anche se molti progres-si sono stati fatti nel controllo e affidabilità di al-cune apparecchiature, deve essere sottolineato cheancora oggi non ci sono procedure per standardiz-zare i metodi QUS attualmente in uso. Il forte potere della QUS di predire le fratture osteo-porotiche ha suggerito che questa tecnica potrebbeessere adatta per valutare la qualità del’osso (12).Tuttavia il nascere di numerose apparecchiatureQUS tecnologicamente diverse, che misurano e ri-portano i parametri ossei in modi differenti, cheesaminano diverse aree scheletriche e hanno diffe-renti valori di riferimento per l’associazione con laBMD, valutata mediante DXA, e il rischio di frat-tura, ha generato diversi modi di applicare l’usodella QUS nella pratica clinica (13) producendo pa-rametri non sempre correlabili fra loro.È stato dimostrato che la velocità degli ultrasuoniriflette le proprietà materiali dell’osso, come il mo-dulo elastico e la resistenza compressiva, e che èinfluenzata dalla sua densità, architettura ed ela-sticità (14). Gli apparecchi QUS generano ondeacustiche pulsate con una frequenza compresa tra500 KHz e 1.25 MHz in accordo con la casa pro-duttrice, che è considerata più bassa rispetto allefrequenze comunemente utilizzate per le immagi-ni ecografiche.La QUS è particolarmente utile quando non è pos-sibile una valutazione DXA lombare o femorale epuò essere raccomandata per indagini epidemiolo-giche e screenings di primo livello, considerando icosti relativamente bassi, la facile trasportabilità el’assenza di radiazioni.In conclusione le tecniche di imaging attualmen-te utilizzate di routine nella diagnostica dell’OPsono la DXA valutata al rachide lombare e al fe-more prossimale e la QUS del calcagno o delle fa-langi. Tuttavia la valutazione del rischio di frattu-ra è una questione molto complessa. Pertanto so-no stati creati degli algoritmi per stabilire il ri-schio di frattura a 10 anni. Tra questi i più utiliz-zati sono il Fracture Risk Assessment Tool o

proposito. Le misurazioni di BMD a questi livellisono predittivi del rischio di frattura a tutti i livel-li così come le misurazioni convenzionali a livelloassiale. Le misurazioni a livello dell’avambracciosono particolarmente predittive per il rischio di frat-ture di polso e vengono eseguite in particolari con-dizioni, come l’iperparatiroidismo o quando la va-lutazione a livello degli altri siti è impossibile (obe-sità, presenza di artroprotesi d’anca e mezzi di sin-tesi vertebrali). Le misurazioni a livello del calca-gno sono particolarmente predittive per il rischio difratture vertebrali, anche in età avanzata, quando laDXA vertebrale è scarsamente attendibile per lapresenza di fattori confondenti come le malattiedegenerative (osteoartrosi) (3, 8).

L’indagine ultrasonograficaL’indagine ultrasonografica (quantitative ultra-sound - QUS), viene utilizzata per misurare para-metri quantitativi e per valutare le proprietà tissu-tali dell’osso (9). L’interesse per i metodi QUSpuò essere attribuito in primo luogo al fatto chenon espongono il paziente a radiazioni, inoltre leindagini ultrasonografiche offrono il vantaggio dicoinvolgere una piccola parte del corpo, di richie-dere misurazioni veloci e semplici e un basso co-sto se confrontato con la DXA o la QCT, gli ap-parecchi possono essere utilizzati anche al lettodel paziente.Questi vantaggi spiegano l’utilizzo della QUS perla valutazione dell’OP. Infatti è stato ampiamentedimostrato che i parametri ultrasonografici misu-rati a livello del calcagno sono in grado di predireil rischio di fratture osteoporotiche (femorali, ver-tebrali, non vertebrali) in maniera non inferiore al-la DXA lombare o femorale sia nelle donne che ne-gli uomini, in particolare nella popolazione anzia-na (4). L’uso combinato dei parametri ultrasono-grafici e dei fattori di rischio migliora la predizio-ne del rischio di frattura. Risultati discordanti fravalutazione ultrasonografica e DXA non sono in-frequenti e non indicano necessariamente un erro-re, ma piuttosto che i parametri QUS sono predit-tori indipendenti del rischio di frattura. Anche perquesta ragione la QUS non può essere utilizzata perla diagnosi di osteoporosi secondo i criteri OMS.Uno degli svantaggi della QUS è la mancanza disensibilità (10) e questo la rende inappropriata an-che per il monitoraggio a lungo termine dell’OP oper la valutazione della risposta alla terapia. At-tualmente la QUS viene utilizzata come indaginedi screening, con conferma per la diagnosi tramitevalutazione DXA.

Il ruolo di densitometria e ultrasonometria 59

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FRAX (15), che utilizza variabili dicotomiche e ilDerived Fracture Risk Assessmen (DeFra) fruttodi un progetto italiano (16). Il FRAX è un algorit-mo che fornisce una stima del rischio di frattura a10 anni sulla base della BMD calcolata a livello delcollo femorale tenendo in considerazione l’età delpaziente, il sesso, il peso e l’altezza e la presenzadi sette fattori di rischio per OP (fratture da fragi-lità precedenti, familiarità per OP, fumo di siga-retta, uso di glucocorticoidi, presenza di artritereumatoide, presenza di forme secondarie di OP,consumo di alcool). Per ovviare ai limiti dati dalla presenza di varia-bili dicotomiche è stato creato il DeFra che ha pre-visto una rianalisi delle tabelle del WHO TecnicalReport ed ha identificato dei nuovi fattoriali di ri-schio che includono variabili dicotomiche (pre-gresse fratture diverse da femore e colonna; pre-senza di artrite reumatoide o altre connettiviti) egraduate (fumo, dose di cortisonico), basandosisui dati riportati nella letteratura.

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Figura 1 - Le radiografie mostranoentrambe una frattura, quella a de-stra è difficilmente identificabile, maentrambe hanno conseguenze cli-niche.

ri metodi per fornire una valutazione standardizzatadel rachide come il metodo semiquantitativo ed ilmetodo morfometrico quantitativo.

Metodo semiquantitativo (SQ)Il metodo SQ si basa su una prima fase di valuta-zione visiva delle immagini radiografiche del ra-chide per la diagnosi differenziale delle deformitàvertebrali e, quindi, sulla gradazione visiva dellafrattura vertebrale osteoporotica in lieve, modera-ta o grave. È noto che le fratture vertebrali si veri-ficano con maggior frequenza al livello delle ver-tebre L1-L4 e T7-T8. Quindi è importante esegui-re una radiografia del rachide per valutare le frat-ture cliniche. L’esame radiografico però non sem-pre rivela immediatamente la presenza di una frat-tura vertebrale (Fig. 1). Il metodo semiquantitativo per diagnosticare unafrattura vertebrale (Figg. 2 e 3, Tab. I) proposto daGenant è quello maggiormente utilizzato. Tale me-todo considera tre misure: altezza posteriore, al-tezza media e altezza anteriore della vertebra. Seuna di queste tre misure è inferiore del 15% ri-spetto alla corrispondente misura del corpo verte-

Così come le fratture del femore anche le fratturevertebrali rappresentano un problema clinicamen-te ed economicamente rilevante, anche se più del50% non vengono diagnosticate. Le fratture verte-brali anche se asintomatiche hanno un impatto sul-la qualità di vita, è noto che il rischio di un’ulte-riore frattura è alto nel primo anno (effetto domi-no) e in parte non è collegato alla massa ossea ben-sì a condizioni meccaniche ed alterazioni qualita-tive dell’osso. Nelle donne con fratture vertebrali il rischio di in-correre in nuove fratture è di 5 volte superiore inpresenza di fratture vertebrali e di 2 volte superio-re in presenza di fratture d’anca.È estremamente difficile stimare il costo delle frat-ture vertebrali. Le pazienti e il medico possono nonriconoscere che una certa sintomatologia sia inrealtà dovuta a fratture vertebrali.La frattura vertebrale si presenta come una defor-mazione del corpo vertebrale per riduzione di unadelle sue altezze in assenza della “rima di frattura”ciò comporta spesso, soprattutto in caso di defor-mazione lieve, una mancata diagnosi. Nel tentati-vo di arginare tale problema sono stati proposti va-

IL RUOLO DELLA MORFOMETRIA VERTEBRALEB. FREDIANI

Centro per l’Osteoporosi e per la Diagnosi Strumentale Osteoarticolare, Sezione di Reumatologia, Università degli Studi di Siena

Figura 2 - Schema di gradazione di Genant peruna valutazione semiquantitativa delle fratturevertebrali (15, 16). Nel disegno sono illustratevertebre normali (riga in alto) e vertebre con frat-ture da lievi a gravi (rispettivamente nelle righesuccessive). Il grado di riduzione dell’altezza an-teriore, centrale e posteriore rispecchia il corri-spondente grado di frattura, dal gradi 1 (lieve) algrado 3 (severo).

Figura 3 - Esempi radiografici di diversi gradi di fratture vertebrali in base allo schema di gradazione semiquantitativo di Genant (15, 16). (A)Lieve (B) Moderato (C) Grave.

Morfometria vertebrale 61

brale adiacente, allora la frattura vertebrale èmorfometricamente confermata (15). La precisione di questo metodo dipendentedall’esperienza dell’operatore e diminuisce perl’identificazione delle fratture di grado lieve. Ladiagnosi delle fratture vertebrali lievi è estrema-mente importante perché anche se asintomaticheaumentano il rischio di ulteriori fratture.

Valutazione radiografica delle frattureLe fratture osteoporotiche possono essere sospet-tate se sono presenti uno o tutti i seguenti reperti

radiologici: alterazioni nella radiotrasparenza deltessuto osseo, del pattern trabecolare o nella for-ma dei corpi vertebrali (17, 18). Sfortunatamentepoiché la radiotrasparenza vertebrale (un elemen-to saliente dell’osteoporosi) può non dimostrare al-terazioni visibili prima della perdita del 30-50%dell’iniziale massa ossea (19, 20) è difficile dia-gnosticare una rarefazione ossea precocemente.La difficoltà nel riconoscere le alterazioni inizialinella densità vertebrale si somma alla variabilitàdei fattori tecnici associati alle procedure di ima-ging e alle variazioni quali-quantitative dei tessu-

Tabella I

Grado Definizione

0 Vertebra normale0,5 Vertebra borderline1 Riduzione 20-25% (fratture lievi)2 Riduzione 25-40% (fratture moderate)3 Riduzione >40% (fratture gravi)

Tabella III

Valutazione corpo vertebrale

Misura delle altezze Anteriore (ha) media (hm) posteriore (hp)

Misura del rapporto Cuneo ha/hpBiconcava hm/hpCrollo o hp/hp (±1) ha/ha (±1)schiacciamento

+1 e -1 rappresentano rispettivamente il livello vertebrale sovra e sot-tostante la vertebra in esame.

Tabella II

Malattie osteometaboliche OsteomalaciaMalattia di Paget, Osteogenesi imperfettaIperparatiroidismo

Cifosi di ScheuermannSpondiliti infettive Specifiche, AspecificheSpondiliti “reumatiche” Spondilite anchilosante

Spondiloartriti sieronegativeMalattie degenerative Spondiloartrosidel rachide D.I.S.H.Malattie metastatiche Tumore mammario

Tumore prostaticoTumore polmonare

Malattie da accumulo m. di Gaucherm. di Hand-Schuller-Christiangranuloma eosinofilo

Traumi, Artefatti tecniciNeoplasie benigne Angiomie maligne Plasmocitoma

LinfomiLeucemie

62 B. Frediani

apposito righello (tale tecnica è imprecisa) oppurecomputerizzata con digitalizzazione mediantescanner delle radiografie. Un software specifico ef-fettuerà una elaborazione qualitativa delle imma-gini per magnificare la visibilità delle limitanti ver-tebrali e consentire quindi il posizionamento dei seipunti di repere quindi successivamente il compu-ter calcolerà le altezze vertebrali ed i rapporti trale altezze confrontando i dati ottenuti con i datinormali di una popolazione di riferimento riuscen-do così ad individuare eventuali fratture (23).

Confronto tra MRX e MXA Il confronto tra le due diverse metodiche (MRX eMXA) evidenzia vantaggi e svantaggi per entram-be, tuttavia la MXA sembra risultare un valido me-todo per superare alcuni dei problemi connessi con

ti molli sovrastanti. L’associata compressione ver-tebrale può portare ad una aumentata densità os-sea a causa del compattamento delle trabecole eformazione del tessuto calloso, complicando ulte-riormente la valutazione radiografica delle frattu-re vertebrali (21). Doyle et al. hanno dimostratoche la diagnosi di osteoporosi vertebrale potrebbenon essere facile a causa dell’inadeguatezza dellatecnica radiologica e della qualità delle immagini(22). Anche le differenze nella fase del ciclo re-spiratorio potrebbero influenzare la densità foto-grafica del corpo vertebrale, facendolo apparirepiù osteoporotico.

Morfometria vertebraleRiuscire ad identificare tipo, entità, numero, sededi eventuali fratture vertebrali nonché essere in gra-do di effettuare una diagnosi differenziale è neces-sario per una valutazione clinica completa. Va ri-cordato però che non tutte le deformità sono daconsiderarsi fratture poichè esistono deformità delcorpo vertebrale che dipendono da varianti morfo-logiche normali o da altre patologie non osteopo-rotiche (Tab. II). Certamente tutte le fratture sonodeformità dei corpi vertebrali.Indipendentemente dalle tecniche di misurazione,l’altezza anteriore e posteriore delle vertebre dif-ferisce leggermente nei soggetti normali. Per rendere più obiettiva e riproducibile l’identifi-cazione delle fratture vertebrali anche di grado lie-ve e asintomatiche viene utilizzata la Morfometriavertebrale tecnica di misurazione delle altezze deicorpi vertebrali (anteriore, media e posteriore) del-la colonna dorso-lombare (T4-L4).Tale metodica viene eseguita sulle immagini otte-nute con apparecchio radiologico tradizionale,morfometria radiologica (MRX: morphometric X-ray radiography) o su quelle ottenute con apparec-chio per densitometria, morfometria assorbimetri-ca (MXA: morphometric X-ray absorptiometry)(Tab. III, IV e V). La MRX è eseguita su radiografie del rachide dor-so-lombare in proiezione laterale e la misura dellealtezze vertebrali può essere manuale mediante un

Tabella IV - Morfometria vertebrale mediante radiologia tradizionale(MRX).

Limiti

• Variabilità indotta dall’operatore e/o dalla tecnica • Due esposizioni con overlap dei livelli vertebrali per valu-

tare l’intera colonna • Difficile identificazione del livello vertebrale • Dose radiante relativamente alta • Distorsione geometrica legata alla geometria a cono del fa-

scio • Gestione delle immagini • Disponibile solo in centri specialistici

Tabella V - Morfometria vertebrale mediante tecnica DXA (MXA).

Vantaggi Svantaggi

Posizionamento standardizzato del paziente Limitata definizione dell’immagine Immagine unica della colonna vertebrale Limitato controllo dei fattori di esposizione Fattore di magnificazione dell’immagine fisso Cattiva immagine nei soggetti obesi Nessuna distorsione geometrica dell’immagine Posizionamento dei punti in pazienti artrosici Bassa dose radiante Accettazione dell’analisi automatica Analisi semi-automatica Maggiore limitazione da strutture sovraimposte Acquisizione digitale dell’immagine Attenuazione dorsale vs lombare

Figura 4


la MRX. I vantaggi della MXA sono costituitidall’assenza di distorsione geometrica dell’imma-gine, dalla bassa dose radiante, dalla possibilità diottenere una immagine unica della colonna verte-brale in toto, dall’analisi semi- automatica e dallapossibilità di ottenere immagini digitalizzate. Que-st’ultima caratteristica consente una migliore pro-cessazione delle immagini con conseguente mag-giore facilità di gestione e archiviazione di queste.È inoltre possibile l’effettuazione della densitome-tria ossea contemporaneamente all’esecuzione del-la MXA. Gli svantaggi sono invece rappresentati dauna limitata definizione dell’immagine, da una

Figura 6 - È possibile osservare la rappresentazione schematica rela-tiva al posizionamento dei punti di repere in una vertebra normale(A), in una vertebra con eccessiva obliquità e rotazione (B), in unavertebra schiacciata (cuneiforme), che mostra un doppio contornodella faccia superiore ed inferiore (C).

Figura 5

64 B. Frediani

scarsa nitidezza di essa nei soggetti obesi, dalladifficoltà di posizionamento dei punti di repere neisoggetti artrosici nonché da una maggiore limita-zione delle strutture sovraimposte.

Tecnica di esecuzione della MXAIn caso di apparecchi con braccio ruotante (LunarExpert, Hologic) il paziente esegue l’esame supi-no. In altri densitometri come il Lunar Prodigy, in-vece, il paziente assumerà un decubito laterale sulfianco sinistro, ginocchia e piedi uniti, ginocchiapiegate di 90°, braccio sinistro sotto la testa, manodestra a pugno appoggiato sul lettino, glutei e spal-le fermi contro il poggia schiena (Fig. 4).L’acquisizione della scansione procederà dalla pel-vi, vicino alla sommità della cresta iliaca e finirà alivello della vertebra T4. La scansione di solito du-ra un po’ più di 3 minuti. Una volta acquisita l’im-magine, si procede con l’analisi che consiste nelposizionare con il mouse sulle limitanti vertebrali6 punti di repere in corrispondenza dei 4 angoli edei punti centrali della faccia superiore ed inferio-re del corpo vertebrale con partenza da L4 e ter-mine su T5/T4. Dall’analisi si esclude la vertebraL5 soprattutto a causa della sua morfologia estre-mamente variabile. L’analisi delle vertebre supe-riori a T4 è resa molto difficoltosa dalla sovrappo-sizione della scapola e delle spalle; fortunatamen-te le fratture vertebrali di questi livelli sono moltorare. Un altro fattore che rende poco agevole e tal-volta non consente la valutazione, è la presenza diuna scoliosi della colonna dorsale e/o lombare (an-golo di Cobb maggiore di 15° nella proiezione an-tero-posteriore). Una volta eseguita questa fase ilcomputer calcola le distanze tra i punti inferiori esuperiori delle vertebre e cioè le altezze ed i rap-porti tra le altezze (Fig. 5).

CONCLUSIONI

Per l’identificazione delle fratture vertebrali lamorfometria vertebrale mediante metodica DXApresenta una sensibilità e specificità del 100% (24).La DXA “fan-beam“ è un approccio pratico, rapi-do e a bassa dose radiante per la valutazione inte-grata della BMD e delle fratture vertebrali, non è in-frequente, infatti, il riscontro di fratture vertebrali insoggetti solo osteopenici (24, 25). Per i controlliperiodici è preferibile dunque utilizzare la MXAper la ricerca di eventuali nuove fratture vertebralinon clinicamente evidenti, grazie al minor rischioradiologico ed alla maggiore praticità e riproduci-


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bilità (25). La MXA rappresenta uno strumento diprescreening infatti in gran parte dei casi evita unaradiografia o la indica comunque in modo più pre-ciso e misurato favorendo una diagnosi più rapida,ciò consente di modificare sensibilmente il decor-so della malattia e migliorare notevolmente la qua-lità di vita di tali pazienti. Sulla base di tali eviden-ze ci sentiamo di poter affermare che la MXA puòessere proposta come esame di primo livello.

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mente come immediata comparsa di aree con au-mentata captazione del radiofarmaco. Anche se la scintigrafia ossea ha attualmente ap-plicazioni cliniche prevalenti nella patologia osseaneoplastica (secondaria o primitiva), essa risultatuttavia utile anche nella valutazione delle patolo-gie scheletriche benigne, molte delle quali di inte-resse reumatologico.Mentre per alcune malattie (come il Morbo di Pa-get) la scintigrafia scheletrica può assumere va-lenza diagnostica (in virtù del caratteristico qua-dro di ipercaptazione con variabile distribuzione alivello dei singoli segmenti ossei), per altre pato-logie (come l’osteoporosi) la scintigrafia ossea nonè diagnostica. Tuttavia, anche in questa secondacondizione si possono comunque individuare se-gni scintigrafici indiretti di malattia metabolicache ne suggeriscono la presenza; la bassa specifi-cità della scintigrafia indirizza comunque verso iltipo di esame diagnostico più appropriato (MOC,RM, TC, US).I radiofarmaci utilizzati attualmente per la scinti-grafia scheletrica sono i difosfonati (chiamati an-che bisfosfonati), rappresentati principalmente daidrossi-difosfonato (HDP) e da metilen-difosfona-to (MDP) (Fig. 1). Questi composti, che sono fa-cilmente marcabili con il Tecnezio-99-metastabile(99mTc), radionuclide comunemente utilizzato perindagini diagnostiche in medicina nucleare con-venzionale, sono caratterizzati da un meccanismodi accumulo mediante chemoadsorbimento (nei si-ti di rimaneggiamento osseo) sulla superficie deicristalli di idrossiapatite idratata (cioé di recenteformazione). Questi radiofarmaci sono anche ca-ratterizzati da buone caratteristiche di biodistribu-zione e di stabilità chimica (resistenza all’idrolisida parte delle fosfatasi e alle condizioni di acidità),proprietà che sono associate economicità, agevolelogistica di distribuzione, e ridotto carico dosime-trico ai pazienti.L’impiego di radiofarmaci osteotropi per valutarele patologie dell’osso ha avuto inizio con negli an-

La scintigrafia ossea è stata per lungo tempo con-siderata come la metodica strumentale più sensibi-le per identificare alterazioni scheletriche; tuttavia,mentre questo concetto rimane valido per quanto ri-guarda il ricambio della componente minerale os-sea, recenti sviluppi in ambito di imaging median-te Risonanza Magnetica rendono quest’ultima me-todica preferibile per la valutazione delle altera-zioni precoci a livello del midollo osseo. Sussisto-no quindi molte applicazioni cliniche nelle quali lascintigrafia ossea nelle sue diverse forme, grazie al-le sue caratteristiche di imaging funzionale, rima-ne insostituibile per la caratterizzazione delle va-rie condizioni morbose a carico dello scheletro.Mentre l’assorbimento dei raggi-X è proporziona-le al contenuto minerale del tessuto osseo e rap-presenta quindi il risultato finale del ricambio fi-siologico o della riparazione tessutale in risposta alesioni di vario tipo, la scintigrafia ossea costitui-sce un’analisi di tipo funzionale che riflette sia l’at-tività osteoblastica sia la vascolarizzazione locale,il cui effetto combinato determina l’entità dellacaptazione del radiofarmaco osteotropico utilizza-to. L‘entità di captazione del radiofarmaco non di-pende pertanto dalla distruzione ossea, ma riflettela reazione del tessuto osseo all’insulto patologico(il cosiddetto “rimaneggiamento osseo”).Per quanto riguarda, per esempio, l’applicazioneprevalente, cioè lo studio del paziente oncologicocon sospette metastasi ossee, la scintigrafia con99mTc-difosfonati è in grado di evidenziare la pre-senza di malattia prima che la distruzione ossea di-venti radiologicamente visibile. D’altra parte, qua-lora l’insulto sia completamente guarito (per esem-pio, dopo riparazione di frattura traumatica) agliesiti cicatriziali (che rimangono radiopercebili perlungo tempo) corrisponde, una zona di normalemetabolismo osseo con scintigrafia ossea negativa,proprio a indicarne la guarigione metabolico-fun-zionale. La rapida attivazione del metabolismo edel turnover osseo a seguito di stimoli fisiologici edi noxae patologiche si manifesta invece general-

IL RUOLO DELLA SCINTIGRAFIA OSSEAG. MARIANI, F. ORSINI, F. GUIDOCCIO

Centro Regionale di Medicina Nucleare, Università di Pisa

Figura 1 - Rappresentazione tridimensionale della formula chimica dei principali radiofarmaci utilizzati per la scintigrafia ossea: 99mTc-MDP (A)e 99mTc-HDP (B). Codice colori: grigio = 99mTc; celeste = C; verde = P; rosso = O; bianco = H.

Il ruolo della scintigrafia ossea 67

Poco prima dell’acquisizione il paziente viene in-vitato a svuotare la vescica, per una migliore vi-sualizzazione dei distretti scheletrici della pelvi.Infatti, l’eliminazione di questi radiofarmaci av-viene per via renale, con una escrezione urinariache in condizioni fisiologiche (in termini sia di en-tità del ricambio minerale osseo che di funzione re-nale) raggiunge circa il 60% dell’attività iniettataentro 6 ore dalla somministrazione. L’attività som-ministrata di 99mTc-MDP è compresa normalmentefra 500 e 740 MBq, utilizzando quantità più alte peri pazienti obesi e adottando formule standard per ibambini, in funzione del ridotto peso corporeo (noninferiore comunque a 80 MBq).La scintigrafia può essere effettuata mediante ac-quisizioni planari bidimensionali (whole-body, op-pure mirate a determinati distretti scheletrici), op-pure tomografiche con modalità SPECT (SinglePhoton Emission Computed Tomography), even-tualmente con strumentazione ibrida SPECT/TC;questa ultima metodica permette di associare l’in-dagine funzionale tridimensionale (SPECT) al da-to anatomico (TC a basse dose), per una migliorecorrezione per l’attenuazione e per una correlazio-ne anatomo-topografica più accurata di quanto pos-sibile con la sola indagine SPECT (Fig. 2).Inoltre, la scintigrafia ossea può essere effettuatacon una modalità più idonea a valutare anche la va-scolarizzazione e la permeabilità capillare a livel-lo di un determinato distretto scheletrico, la cosid-detta “scintigrafia ossea trifasica”. La prima fase(acquisita con modalità dinamica per 1-2 minutisubito dopo la somministrazione e.v. del radiofar-maco) consente di valutare l’arrivo alla regione diinteresse del tracciante durante la fase arteriosa,

ni ’40 con l’utilizzo di 32P e 45Ca, seguiti dai ra-dioisotopi dello stronzio, elemento analogo delcalcio (85Sr e 87Sr, sotto forma chimica di cloruro)e 18F-fluoruro (normale microcostituente dei cri-stalli di fluoroapatite di calcio che costituiscono lacomponente minerale principale dell’osso). Que-st’ultimo tracciante è oggi tornato di grande at-tualità per l’evoluzione delle metodiche PET (Po-sitron Emission Tomography), grazie all’emissio-ne di particelle β+ la cui annichilazione con parti-celle β- origina una coppia di raggi γ (ognuno conenergia pari a 511 KeV) che sono emessi nellastessa direzione ma con senso opposto (a 180°l’uno dall’altro). Una volta iniettato per via e.v., il radiofarmacoosteotropo si distribuisce rapidamente nello spazioextracellulare e la captazione da parte del tessutoosseo ha inizio quasi immediatamente. Già 30 mi-nuti dopo l’iniezione, l’attività ancora presente incircolo è pari soltanto al 10% circa di quella ini-ziale, con una successiva riduzione più lenta fino araggiungere l’1% dopo 4 ore dalla somministra-zione. Questa rapida clearance ematica e tessutalepermette di acquisire immagini a partire da circa 3ore dopo la somministrazione. Nell’intervallo ditempo fra iniezione e acquisizione, il paziente è in-vitato a effettuare una buona idratazione (con l’as-sunzione di 1-1,5 L di acqua nell’arco di circa 3ore) per accelerare la clearance ematica migliora-re così il rapporto bersaglio/fondo dell’immagine.Non vi sono farmaci che possano interferire con ilmeccanismo di accumulo del radiofarmaco a livel-lo osseo osseo, né effetti collaterali particolari do-vuti alla somministrazione. I casi di allergia e/oidioscincrasia sono eccezionali, pressoché nulli.

Figura 2 - Esempio di immagini di fusione SPECT/CT in paziente affetto da miosite ossificante della coscia destra, con sezioni nei piani tran-sassiale (in alto a sinistra), coronale (in alto a destra), e sagittale (in basso a sinistra). In basso a destra è riportata l’immagine di sommazionechesimula l’acquisizione planare in proiezione anteriore.

68 G. Mariani, F. Orsini, F. Guidoccio

turnover. Tratteremo ora dei diversi quadri scinti-grafici e delle informazioni cliniche correlate chela scintigrafia ossea può fornire nei pazienti conosteoporosi, osteomalacia, osteodistrofia renale,iperparatiroidismo, e Morbo di Paget.

OsteoporosiLa scintigrafia ossea non è in grado di dimostrarele alterazioni osteometaboliche dell’osteoporosi,dato che l’aumentato riassorbimento osseo noncausa di per sé alterazioni specifiche della capta-zione del tracciante osteotropo utilizzato. Infatti,l’entità della captazione del radiofarmaco non di-pende tanto dalla densità ossea quanto dalla velo-

mentre la seconda fase (acquisita con modalità sta-tica mirata sulla regione di interesse circa 10-15 mi-nuti dopo la somministrazione) fornisce indicazio-ni sulle eventuali alterazioni della permeabilità ca-pillare locale (quindi sulla eventuale presenza diedema causato da fenomeni di flogosi/infezione).Infine, la terza fase consiste nella classica acquisi-zione della normale scintigrafia ossea tardiva, 3-4ore dopo la somministrazione, che permette diesplorare l’entità del ricambio minerale osseo lo-cale. Le malattie metaboliche dell’osso generalmentecoinvolgono lo scheletro in toto, con un interessa-mento diffuso che induce di solito un aumentato

Figura 3 - Quadri scintigrafici indicativi di osteo-porosi. (A) Quadro di cedimento vertebrale; (B)Quadro di osteoporosi generalizzata in un pa-ziente già sottoposto a protesi d’anca bilaterale.


ciamento vertebrale evidenziata radiologicamente,è ragionevole pensare che questa sia di vecchia da-ta, eventualmente misconosciuta al momentodell’insorgenza. Infatti, in circa il 59% dei casi lascintigrafia scheletrica assume di nuovo un quadrodi normalità entro 1 anno dopo una frattura ossea,e in circa il 97% entro 3 anni; tuttavia, non è in-frequente la persistenza di rimaneggiamento osseoanche dopo un periodo molto più lungo. Vicever-sa, in caso di dolore al rachide con recente insor-gena, la presenza di cedimento vertebrale può es-sere esclusa dal rilievo di una scintigrafia ossea ne-gativa, dati gli elevati valori di sensibilità della me-todica.La scintigrafia ossea è inoltre talora utilizzata, inpazienti con dolore osseo senza apparente causa,per la diagnosi differenziale con altri quadri clini-ci (con un particolare contributo diagnostico fornitodalla SPECT, specie a livello del rachide lombare)e per definire l’estensione di malattia in ambitoscheletrico.In caso invece di osteoporosi da disuso (per esem-pio, per immobilizzazione prolungata di un arto),la scintigrafia ossea evidenzia spesso un lieve e dif-fuso aumento di captazione del radiofarmaco a li-vello del segmento scheletrico interessato; infatti,nell’arto immobile si instaura un elevato turnoverminerale osseo, poiché soprattutto durante i primimesi di disuso l’osteoformazione aumenta fino adue volte rispetto al valore normale, senza tuttaviariuscire a controbilanciare l’aumentato riassorbi-mento. Tale quadro scintigrafico è associato in ge-

cità del turnover osseo (e in misura secondaria dal-la vascolarizzazione). Tuttavia, l’aumentato riassorbimento minerale ca-ratteristico dell’osteoporosi è spesso accompagna-to da un’aumentata formazione di osso, e può quin-di essere responsabile di una maggiore captazionedel radiofarmaco, diffusa e di grado lieve-modera-to, evidente soprattutto a livello della teca cranicae dello scheletro assile. Nella pratica clinica, la pre-senza o il sospetto di osteoporosi in base alla scin-tigrafia ossea insorgono spesso come reperto col-laterale a un altro quesito clinico (spesso di naturaoncologica), oppure in presenza di dolore osseo dieziologia non definita con reperto negativo di altreindagini di imaging.Segni indiretti di osteoporosi possono essere con-siderate le fratture patologiche che spesso si os-servano a livello costale, della colonna vertebrale(dove si piò notare la presenza di “cedimenti ver-tebrali” talora associata a un accorciamento dellacolonna con avvicinamento della gabbia toracica albacino), delle branche pubiche, del collo del fe-more, dei condili femorali, delle metafisi prossi-mali e distali della tibia, del sacro e del calcagno.L’aspetto più tipico delle fratture vertebrali da ce-dimento osseo durante la fase precoce di ripara-zione è costituito da un’area di netta ipercaptazio-ne del tracciante di aspetto lineare nastriforme concosiddetta “morfologia a barra” in corrispondenzadel corpo vertebrale (Fig. 3).Quando invece si riscontra una scintigrafia osseanormale pur in presenza di una frattura da schiac-

Figura 4 - Esempio di captazione del radiofarmaco modestamente au-mentata in tutto l’arto inferiore destro, corrispondente a osteoporosida immobilizzazione. Rilievo occasionale in paziente già operato percarcinoma prostatico, con conseguente linfedema a tutto l’arto infe-riore destro che ha condizionato ridotta mobilità per lungo tempo (an-chge per concomitante patologia a livello coxo-femorale).

Figura 5 - Segno scintigrafico di Lincoln in paziente con iperparati-roidismo secondario a insufficienza renale. Riprodotta da Erba PA, Be-cuzzi G, Boni R. Tecniche diagnostiche per lo studio dell’apparatoosteo-articolare. In: Volterrani D, Erba PA, Mariani G, Eds. Fondamentidi Medicina Nucleare. Milano: Springer Italia, 2010: 367-404.


voca quindi inizialmente un aumentato riassorbi-mento della componente minerale, con conse-guente attivazione globale del rimaneggiamentoosseo. In circa il 50% dei pazienti con malattia digrado lieve, la scintigrafia ossea può essere nor-male. Nei casi più gravi si possono invece ricono-scere alcuni tratti caratteristici della malattia osteo-metabolica. In particolare, si evidenzia iperaccu-mulo del radiofarmaco nelle aree con deminera-lizzazione e/o erosione radiologicamente evidenti(specialmente a livello delle ossa craniche, dellamandibola, delle articolazioni acromio-claveari,dello sterno e degli epicondili laterali degli omerie delle mani) dovute al rimaneggiamento osseo in-dotto dal paratormone. Usando collimatori pin-ho-le ad alta definizione, è anche possibile rilevare latipica captazione sub-periostale (ad esempio a li-vello delle falangi).

Iperparatiroidismo secondarioNell’iperparatiroidismo secondario, di solito asso-ciato a insufficienza renale cronica, la distruzionedel parenchima renale impedisce l’idrossilazionedel 25-idrossi-colecalciferolo, causando carenza divitamina D. Inoltre, l‘aumento dei fosfati plasma-tici causato dalla riduzione del filtrato glomerula-re provoca, con un meccanismo di feedback, l’au-mento di secrezione di PTH.

nere a una ridotta vascolarizzazione, evidenziabilenella prima fase (acquisizione dinamica) di unascintigrafia ossea trifasica (Fig. 4).L’osteoporosi regionale migrante, che colpisce ge-neralmente pazienti maschi di mezza età (ma talo-ra anche in corso di gravidanza), si presenta clini-camente con dolore articolare, specialmente all’an-ca. In questi casi la scintigrafia mostra flusso ema-tico aumentato e iperaccumulo del radiofarmaconelle regioni contigue all’articolazione interessate.Spesso, in scintigrafie acquisite in tempi successi-vi, si può osservare la migrazione di tale ipercap-tazione a interessare altre articolazioni.

Iperparatiroidismo primitivoL‘ipersecrezione di paratormone (PTH), chenell’iperparatiroidismo primitivo è dovuta a iper-plasia o più raramente a carcinoma delle parati-roidi, attiva primariamente gli osteoclasti e pro-

Figura 6 - Quadri scintigrafi-ci indicativi di osteomalacia.Riprodotta da Erba PA, Be-cuzzi G, Boni R. Tecnichediagnostiche per lo studiodell’apparato osteo-articola-re. In: Volterrani D, Erba PA,Mariani G, Eds. Fondamentidi Medicina Nucleare. Mila-no: Springer Italia, 2010:367-404.


captazione localizzate nello scheletro assile, nelleossa lunghe, ai polsi, alle giunzioni costocondrali(creando il cosiddetto segno “a grani di rosario”),nello sterno, nel cranio, nella mandibola, agli api-ci inferiori delle scapole, e in corrispondenza dipseudofratture. I pazienti affetti da questa patolo-gia presentano inoltre intensa ipercaptazione a li-vello delle metafisi e dei centri di ossificazione del-le ossa lunghe (con un quadro denominato “chickenbone”) (Fig. 6).

Osteodistrofia renaleNei pazienti affetti da questa patologia l’esamescintigrafico mostra spesso aumento di captazionedel radiofarmaco in tutto l’ambito scheletrico, conalcuni quadri “tipici” (“sterno a cravatta”, ipercap-tazione della teca cranica). Dopo 24 ore dalla som-ministrazione del radiofarmaco la differenza dicaptazione fra osso e tessuti molli si fa ancora piùmarcata ed è possibile visualizzare anche calcifi-cazioni a livello polmonare, renale e gastrico. Scar-so è l’accumulo del tracciante in vescica.

Malattia di PagetLa malattia di Paget è caratterizzata da alterazionidel rimodellamento ossea ad andamento progres-sivo, caratterizzata inizialmente da un eccessivoriassorbimento osseo per attivazione degli osteo-

A differenza dell’iperparatiroidismo primitivo, laforma secondaria presenta generalmente un quadropatologico di scintigrafia scheletrica. Sono infattipossibili quadri di “superscan metabolico“ ossia lafissazione di pressoché tutta l’attività iniettata sul-lo scheletro (associata a mancata visualizzazionescintigrafica dei reni), come pure anomalie focalidi captazione costituite da ipercaptazione alle estre-mità prossimali e distali delle falangi e dei meta-carpi e delle giunzioni costocondrali (analoga-mente a quanto osservato nel rachitismo infantile).Un quadro scintigrafico caratterizzato da diffusa eintensa ipercaptazione con interessamento di tuttala mandibola (osservabile talora anche in caso diosteomalacia) può causare il cosiddetto “segno diLincoln” costituito da ipercaptazione di tutto l’os-so mandibolare che ricorda la barba del personag-gio storico statunitense (Fig. 5).

OsteomalaciaQuesta patologia consiste in ridotta mineralizza-zione della matrice ossea pur in presenza di nor-male attività osteoblastica, ed è causata prevalen-temente da deficienza di vitamina D. La scintigra-fia mostra captazione del radiofarmaco diffusa-mente aumentata nello scheletro, però di solito noncosì marcata da produrre un quadro di “superscan”.Inoltre, possono essere presenti aree focali di iper-

Figura 7 - Esempi di quadri scintigrafici indicativi di malattia di Paget. Riprodotta da Erba PA, Becuzzi G, Boni R. Tecniche diagnostiche perlo studio dell’apparato osteo-articolare. In: Volterrani D, Erba PA, Mariani G, Eds. Fondamenti di Medicina Nucleare. Milano: Springer Italia,2010: 367-404.


mazione ottimale per resistere al carico e conferi-re al tempo stesso la massima elasticità è grosso-lanamente alterata, anche per l’alternanza nel seg-mento scheletrico colpito di aree di osteosclerosialternate con aree di osteolisi. Il segmento schele-trico è quindi meno resistente al carico, e soggettoall’instaurarsi di gravi deformazioni.La malattia di Paget è una delle patologie cronichepiù comuni dello scheletro nelle persone oltre i 40anni di età, con più frequente interessamento del-la pelvi, del femore, del cranio, della tibia, delle

clasti, seguito da un secondario incremento dell’at-tività osteoblastica che è però caratterizzata da unaricostruzione disorganizzata delle lamelle ossee(con eccessiva quantità di tessuto fibroso all’inter-no dello spazio midollare) e da ipervascolarizza-zione (che può di entità tale da condizionare un au-mento della portata cardiaca). Anche se l’aspettoradiografico è quello di un osso con contenuto mi-nerale calcico aumentato rispetto al normale (aspet-to osteo-addensante), la fisiologica organizzazionedell’osso in strutture lamellari orientate con confor-

Figura 8 - Esempio di osteoartropatia ipertrofica pneumica. Riprodottada Erba PA, Becuzzi G, Boni R. Tecniche diagnostiche per lo studiodell’apparato osteo-articolare. In: Volterrani D, Erba PA, Mariani G,Eds. Fondamenti di Medicina Nucleare. Milano: Springer Italia, 2010:367-404.


presente ipercaptazione. Più tardivamente la tra-sformazione sarcomatosa può presentarsi come le-sione ipocaptante, probabilmente a causa del ri-dotto afflusso ematico e della presenza di zone connecrosi ossea.

Osteoartropatia ipertrofizzante pneumicaLa osteoartropatia ipertrofizzante pneumica, carat-terizzata clinicamente dal rigonfiamento delle di-ta, con dolore, tumefazione e rigidità delle artico-lazioni periferiche (in particolare polsi, caviglie edita), si accompagna classicamente alle neoplasiepolmonare e pleuriche, ma anche ad alcune loca-lizzazioni metastatiche. Il quadro scintigrafico è ti-pico, con aumento di captazione del tracciante, par-ticolarmente evidente nei margini corticali concomparsa del segno della “linea tranviaria” o “astrisce parallele” dovuto l’interessamento del pe-riostio (Fig. 8).

Algoneurodistrofia di SudekCaratterizzata da alterazione ingravescente della

vertebre e/o delle scapole. La forma più comune èquella poliostosica, dato che solo nel 20-30% deicasi la malattia interessa un solo osso. Il quadro scintigrafico riflette le fasi di attività oquiescenza della malattia. Infatti, nel caso di ma-lattia in fase attiva la scintigrafia evidenzia un net-to iperaccumulo del radiofarmaco che interessatutto l’osso o gran parte di esso, ipercaptazionecausata non solo dall’aumento del ricambio mine-rale osseo ma anche dal marcato aumento dellavascolarizzazione (Fig. 7). Quando la malattia in-teressa un corpo vertebrale a livello toracico o lom-bare, è possibile osservare un quadro scintigrafi-co tipico costituito dal cosidetto segno di “mickeymouse”, con soma e processi trasversi che ricor-dano le forma della testa e delle orecchie del fa-moso personaggio dei fumetti. Tali reperti risulta-no scintigraficamente evidenziabili prima che lealterazioni ossee (alterata architettura, aumentatadensità, ispessimento corticale ed incurvatura os-sea) risultino evidenziabili con un esame radiolo-gico. Pertanto, la scintigrafia ossea può assumereuna valenza diagnostica; tuttavia, la certezza dimalattia può essere ottenuta solo mediante prelie-vo bioptico.Quando la malattia provoca la formazione di ve-re e proprie aree litiche a causa del predominan-te riassorbimento osseo, si possono osservare zo-ne di ipocaptazione del tracciante circondate danetta ipercaptazione ai margini della lesione ipo-captante.Poiché la malattia di Paget è spesso asintomatica(almeno nelle fasi precoci e in caso di malattia mo-no- o pauci-ostotica), il rilievo scintigrafico di ma-lattia è spesso occasionale, durante controlli ese-guiti per altri motivi. Qualora invece la malattia sianota, la scintigrafia ossea è importante per defini-re l’estensione della malattia (mono-ostotica o po-li-ostotica) e soprattutto per valutare la fase di at-tività metabolica; infatti nelle fasi tardive in evo-luzione sclerotica, con riduzione dell’attività osteo-blastica, il quadro scintigrafico risulta misto, ca-ratterizzato sia da aree “calde” (con aumentato ri-maneggiamento osseo) che da aree funzionalmen-te quiescenti. D’altra parte, l’efficacia della terapiaè dimostrata da una riduzione della captazione delradiofarmaco nelle aree caratterizzate in condizio-ni basali (pre-terapia) da ipercaptazione. Inoltre, scintigrafie scheletriche ripetute nel tempopermettono di riconoscere la trasformazione inosteosarcoma, che accade nell’1% circa dei pa-zienti. La precoce degenerazione sarcomatosa pro-voca generalmente un ulteriore aumento della già


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microcircolazione del tessuto osseo per uno squi-librio del sistema nervoso simpatico, l’algoneuro-distrofia è legata all’apertura degli shunts vascola-ri con conseguente iperafflusso ematico da ridotteresistenze e successivo aumentato rimaneggia-mento osseo con riduzione della densità minerale.Nelle fasi tardive, il quadro scintigrafico è caratte-rizzato da netta e diffusa ipercaptazione del radio-farmaco nella regione periarticolare dell’arto af-fetto. Se eseguita nei primi 3 mesi dall’esordio del-la malattia, la scintigrafia ossea trifasica permettedi identificare il caratteristico iperafflusso ematicoassociato ad aumentata permeabilità capillare (ri-spetto all’arto controlaterale) (Fig. 9); la sensibilitàdiagnostica della scintigrafia ossea trifasica nellafase precoce di malattia è molto elevata (>90%),pur in presenza di un quadro radiologico ancora deltutto negativo.

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Figura 9 - Scintigrafia ossea trifasica in paziente con algoneurodistrofia a carico del piede sinistro. Evidenti alterazioni in tutte e tre le fasi, ri-spettivamente con ipervascolarizzazione, aumento della permeabilità capillare, e ipercaptazione tardiva.

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMER(SOCIETÀ ITALIANA DI MEDICINA RESPIRATORIA)PNEUMO-REUMA SENZA FRONTIERE

Moderatori: G. Di Maria (Catania), G. Minisola (Roma)

– Interstiziopatie polmonari: classificazione e terapiaL. Richeldi (Modena)

– Approccio pneumologico all’ipertensione polmonareC. Albera (Orbassano, TO)

– La diagnosi precoce dell’ipertensione polmonareS. Harari (Milano)

– Polmone e vasculitiC. Salvarani (Reggio Emilia)

Le malattie interstiziali del polmone costituisconoun eterogeno gruppo di patologie polmonari checoinvolgono diffusamente il parenchima polmona-re e sono classificate sulla base di specifiche ca-ratteristiche cliniche, radiologiche e anatomo-pa-tologiche (1). Benché queste patologie possanopresentarsi clinicamente isolate, spesso originanonel contesto di una malattia del connettivo (2). Come regola generale, le patologie del connettivosi manifestano con disfunzioni d’organo immuno-mediate, nel cui contesto il polmone costituiscel’organo più spesso coinvolto. Esistono molteplicimanifestazioni polmonari del coinvolgimento reu-matologico: essenzialmente qualsiasi elementodell’apparato respiratorio può essere colpito. Inol-tre, alcune specifiche patologie del connettivo so-no più spesso associate con quadri specifici di in-teressamento respiratorio. Ad esempio, la sclerosisistemica e la poli/dermatomiosite sono più spes-so associate a interessamento parenchimale, anchese in tutti i pazienti con patologie del connettivoquesto coinvolgimento può essere presente.Escludere una patologia del connettivo in un pa-ziente con malattia interstiziale del polmone è pro-babilmente il punto più rilevante e più complessonel percorso diagnostico della più grave e frequenteinterstiziopatia polmonare, la fibrosi polmonareidiopatica: un approccio multidisciplinare che in-cluda competenze specialistiche reumatologichecostituisce quindi un momento indispensabile nelcorretto percorso diagnostico nel paziente con in-terstiziopatia e sospetta patologia del connettivoassociata.L’intersezione tra interstiziopatie polmonari e ma-lattie del connettivo è complessa e di solito com-prende diversi scenari in cui l’interstiziopatia pol-monare:a) viene identificata in un paziente con una pree-

sistente, ben definita diagnosi reumatologica;b) costituisce la manifestazione clinica di presen-

tazione di una patologia del connettive benidentificabile;

c) insorge nel contesto di una patologia del con-nettivo non ben classificabile e quindi definibi-le come “indifferenziata”.

Stabilire l’associazione tra interstiziopatia polmo-nare e patologia del connettivo è di cruciale im-portanza, poiché questa connessione ha una rile-vante ricaduta sia in termini di prognosi, che ditrattamento terapeutico. Questo percorso diagno-stico è certamente complesso e richiede sempreuna valutazione comprensiva e multidisciplinare. Un principio generale è che non tutte le intersti-ziopatie polmonari associate a patologia del con-nettivo richiedono un trattamento farmacologico.Infatti, molto spesso le forme di interessamentopolmonare (spesso evidenziate dalla TC del toracead alta risoluzione) sono subcliniche e solamenteuna frazione di questi pazienti mostrerà una pro-gressione clinicamente rilevante della patologiapolmonare (3). La decisione sul trattamento di que-sti casi si deve basare principalmente sulla presen-za e sulla progressione di un’insufficienza respira-toria e sulla presenza di eventuali co-fattori chepossano ridurre la progressione della patologia (4).Il trattamento farmacologico in questi pazienti de-ve essere riservato ai casi in cui i sintomi e la per-dita di funzionalità respiratoria progrediscono e ladecisione sul trattamento deriva da una serie diconsiderazioni che includono anche le preferenzedel paziente e misurazioni seriali della funzione re-spiratoria (5). Considerando poi che questi pazientisono a elevato rischio di sviluppare un’ipertensio-ne polmonare arteriosa, tromboembolia polmona-re e malattia cardiovascolare, spesso può esseredifficile stabilire quanto del deficit respiratorio siadirettamente dipendente dall’interessamento delparenchima polmonare e quanto da quello del let-to vascolare.Esiste ancora un notevole livello di incertezza eopinioni contrastanti in particolare a riguardo del-le cosiddette forme “indifferenziate” di patologiedel connettivo che si associano a interstiziopatiapolmonare: in questo campo, solamente studi cli-

INTERSTIZIOPATIE POLMONARI: CLASSIFICAZIONE E TERAPIAL. RICHELDI

Centro per le Malattie Rare del Polmone, A.O.U. Policlinico di Modena

Interstiziopatie polmonari: classificazione e terapia 77

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nici prospettici ben disegnati e con campioni di po-polazione adeguati potranno fornire le risposte al-le molte domande ancora aperte, che sono princi-palmente relative alla storia naturale di questi pa-zienti, il loro trattamento farmacologico e le even-tuali similitudini o differenze con i pazienti la cuiinterstiziopatia si pone nel contesto di una patolo-gia del connettivo ben classificata.

BIBLIOGRAFIA

1. ATS/ERS. American Thoracic Society / European Res-piratory Society International Multidisciplinary Con-

APPROCCIO PNEUMOLOGICO ALL’IPERTENSIONEPOLMONAREC. ALBERA

Orbassano, TO

Non pervenuto

LA DIAGNOSI PRECOCE DELL’IPERTENSIONE POLMONARES. HARARI

Milano

Non pervenuto

POLMONE E VASCULITIC. SALVARANI, N. PIPITONE, F. MURATORE, A. CARUSO, G. PAZZOLA

Unità Operativa di Reumatologia, Azienda Ospedaliera ASMN, IRCCS, Reggio Emilia

Da un punto di vista clinico le vasculiti polmona-ri si possono presentare in differenti modi: emor-ragia alveolare, noduli e lesioni cavitarie polmo-nari, infiltrati polmonari, asma, stenosi subglottica,tracheale, o endobronchiale, lesioni delle vie re-spiratorie superiori (epistassi, lesioni ulcerative/di-struttive, otite, sinusite e mastoidite), trombosi eaneurismi delle arterie polmonari.

Vasculiti ANCA-associateLe vasculiti dei piccoli vasi associate agli anticor-pi citoplasmatici anti-neutrofili (ANCA) sono trale vasculiti quelle che più frequentemente interes-sano il polmone. La granulomatosi con poliangite (precedentemen-te conosciuta come granulomatosi di Wegener) in-teressa comunemente le vie respiratorie superiori,l’albero tracheobronchiale, e il parenchima pol-monare. L’interessamento delle vie respiratorie su-periori è frequente (>85%) e si presenta con otite,sordità, sinusite, epistassi, perforazione del settonasale, mastoidite, o con la classica deformazionedel naso a “sella”. Anche l’albero respiratorio in-feriore è interessato nella maggior parte dei pa-zienti (>80%) e le manifestazioni più frequenti so-no: tosse, dispnea, dolore toracico, emottisi, emor-ragia alveolare, noduli, cavità, o infiltrati polmo-nari. L’interessamento tracheobronchiale è menofrequente di quello parenchimale, però è presentenel 50-60% dei pazienti. La poliangite microscopica è caratterizzata dallapresenza di manifestazioni sistemiche e glomeru-lonefrite. L’interessamento polmonare è meno fre-quente che nella granulomatosi con poliangite enella sindrome di Churg-Strauss, però il 10-30%dei pazienti sviluppa emorragia alveolare diffusa.Altre complicanze polmonari della poliangite mi-croscopica includono: evidenza radiologica di in-filtrati, aneurismi dell’arteria polmonare, altera-zioni fibrotiche, e lesioni delle vie respiratorie.La sindrome di Churg-Strauss è caratterizzata dal-la triade asma, eosinofilia, e vasculite. L’asma co-

munemente precede l’inizio della fase vasculitica(in media di 7-8 anni), è solitamente severo e spes-so richiede trattamento steroideo. L’interessamen-to delle vie aeree superiori avviene nel 70-90% deipazienti ed è caratterizzato da rino-sinusite croni-ca, con o senza poliposi nasale. Sono solitamenteassenti le lesioni distruttive osservate nei pazienticon granulomatosi con poliangite. Un lastra del to-race mostra anormalità nel 70-90% dei pazienti;tali anormalità sono rappresentate da infiltrati pol-monari migratori, a zolle, solitamente bilaterali, as-sociati ad anormalità delle vie respiratorie. La capillarite polmonare pauci-immune idiopati-ca è una vasculite isolata dei piccoli vasi, che perdefinizione è localizzata solo ai polmoni. La emor-ragia alveolare diffusa è la principale manifesta-zione clinica. In una serie di 29 pazienti che pre-sentavano una emorragia diffusa alveolare, 8 diquesti (28%) avevano una forma isolata. Clinica-mente tale entità appare essere una forma di po-liangite microscopica limitata al polmone. Gli ANCA sono autoanticorpi specifici per i neu-trofili che giocano un ruolo chiave nella patogenesidelle vasculiti ANCA-associate. Clinicamente iltitolo degli ANCA correla con la attività di malat-tia (sebbene un incremento isolato del titolo non èné un sensibile, né uno specifico fattore predittivodi imminente recidiva). Tre patterns di colorazio-ne degli ANCA sono stati caratterizzati alla im-munofluorescenza indiretta: citoplasmatico, peri-nucleare, e atipico, designati rispettivamente comec-ANCA, p-ANCA, e a-ANCA. I c-ANCA sonoassociati con specifici autoanticorpi diretti controla proteinasi-3 (PR3). Tali autoanticorpi possonoessere misurati anche con una separata metodicaELISA. Sia i c-ANCA che gli anticorpi anti PR-3sono associati alla granulomatosi con poliangiitecon una sensibilità del 85-90% e una specificità del95% per malattia attiva generalizzata. I pazienticon forme “limitate” o che hanno malattia in re-missione possono ancora avere una ANCA positi-vità, ma con frequenze inferiori (rispettivamente il

Polmone e vasculiti 81

60% e il 40%). I p-ANCA sono associati alla po-liangite microscopica e alla sindrome di Churg-Strauss, ma sono meno specifici dei c-ANCA, epossono essere osservati anche in diverse altre con-dizioni autoimmuni. Sebbene i p-ANCA siano co-munemente associati agli autoanticorpi diretti ver-so le mieloperossidasi (tali autoanticorpi possonoessere anche misurati direttamente con metodicaELISA), sono stati anche associati a autoanticor-pi diretti verso altri antigeni. Una positività p-AN-CA/mieloperossidasi ha una sensibilità del 50-75% per la poliangite microscopica e del 35-50%per la sindrome di Churg-Strauss. Quindi, un testpositivo è di utilità diagnostica, ma una negativitàdei p-ANCA non esclude la diagnosi di una diqueste due vasculiti. Studi di “immagine” sono utili sia per la diagno-si, che per il monitoraggio della attività di malat-tia e della risposta alla terapia. TAC ad alta risolu-zione del torace, angio-TAC o angio-RM dei vasipolmonari, TAC-PET, TAC del massiccio faccialee ecocardiogramma sono esami centrali nella va-lutazione dei pazienti con vasculite polmonare. Labroncoscopia ha anche un ruolo importante nellavalutazione delle vasculiti polmonari per:1. identificare la presenza di emorragia alveolare,2. la diagnosi di infezioni delle vie respiratorie in-

feriori,3. la valutazione delle stenosi o lesioni endobron-

chiali.La biopsia trans-bronchiale però raramente è utileper una diagnosi di vasculite polmonare poiché èdifficile ottenere una quantità di tessuto sufficien-te per fare la diagnosi. La biopsia polmonare chi-rurgica permette una diagnosi accurata nella mag-gior parte dei pazienti.

TrattamentoLa terapia con ciclofosfamide orale associata aicorticosteroidi orali, introdotta da Fauci e coll. nel1983, è in grado di determinare una remissione del-la malattia in più del 90% dei pazienti. Il trial CY-CLOPS ha dimostrato che non vi è differenza nel-la frequenza e nel tempo di remissione tra i pa-zienti trattati con ciclofosfamide orale e quelli trat-tati con boli di ciclofosfamide ev. I pazienti tratta-ti con bolo ev di ciclofosfamide ricevevano una do-se cumulativa di ciclofosfamide inferiore e aveva-no una ridotta frequenza di leucopenia, però dati re-trospettivi hanno evidenziato che il rischio di reci-diva era inferiore nei pazienti trattati con ciclofo-sfamide orale (20.8% verso 39.5%). Due trials ran-domizzati controllati hanno dimostrato che rituxi-

mab, un anticorpo monoclonale anti-CD20, è diefficacia non inferiore a quella della ciclofosfami-de nell’induzione della remissione. Analisi di sot-togruppi di pazienti hanno evidenziato che rituxi-mab era più efficace della ciclofosdamide nei pa-zienti con malattia recidivante ed era ugualmenteefficace in quelli con alveolite emorragica. Aza-tioprina e metotressato sono farmaci utili nel man-tenere la remissione una volta che questa è stata in-dotta. Tali farmaci hanno un profilo di sicurezzamigliore di quello della ciclofosfamide. Il micofe-nolato mofetil si è dimostrato meno efficace dellaazatioprina nel mantenimento della remissione (>numero di recidive) e può essere utilizzato nei pa-zienti che hanno intolleranza per l’azatioprina e ilmetotressato. La plasmaferesi può essere utilizza-ta in associazione alla terapia corticosteroidea e ci-totossica nei pazienti con malattia pericolosa per lavita, anche se la sua utilità nella alveolite emorra-gica è materia di dibattito.

MALATTIA DI BEHÇET

Gli aneurismi delle arterie polmonari sono la ma-nifestazione polmonare più frequente della malat-tia di Behçet. Sono più frequenti nel sesso ma-schile. L’emottisi è la manifestazione più fre-quente. Tali aneurismi possono essere singoli omultipli, unilaterali o bilaterali, inoltre possonoessere complicati da fistole arteriose broncopol-monari. I pazienti con aneurismi delle arterie pol-monari frequentemente associano (78% dei casi)la presenza di interessamento vascolare extra-pol-monare: trombosi venose profonde e/o superficia-li e/o aneurismi/occlusioni arteriose. Gli aneurismidelle arterie polmonari sono tra le principali cau-se di morte della malattia di Behçet con una mor-talità del 50% dopo un periodo medio di 10 mesidalla comparsa di emottisi. Trombi all’interno de-gli aneurismi sono comuni. Tali trombi murali de-terminano la occlusione parziale e totale delle ar-terie polmonari. Deficit di perfusione alla scintigrafia polmonarepossono portare all’errata diagnosi di malattiatrombo-embolica polmonare e far iniziare tratta-mento anticoagulante orale che in tali pazienti ag-grava l’emottisi e può essere mortale. I trombi so-no ben organizzati e aderenti alla parete del vaso,pertanto in tali paziente la terapia anticoagulanteorale non è di utilità. Lo scopo della terapia è bloccare la infiammazio-ne delle pareti dell’arteria polmonare, pertanto il

trattamento di scelta è la terapia immunodepressi-va (il farmaco di scelta è la ciclofosfamide). L’em-bolizzazione delle arterie polmonari è raccoman-data in presenza di emottisi massiva. È importantefare una diagnosi precoce di aneurismi delle arte-rie polmonari, poichè gli aneurismi di piccole di-mensioni sono quelli che hanno una prognosi mi-gliore. Angio-RM, angio-TAC e angiografia tradi-zionale sono le metodiche di immagine di elezio-ne per la diagnosi di aneurismi delle arterie pol-monari.

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82 C. Salvarani, N. Pipitone, F. Muratore, A. Caruso, G. Pazzola

LA SFIDA DELL’EARLY OSTEOARTROSI

Moderatori: G. Bianchi (Genova), G. Lapadula (Bari)

– Futuro impatto dell'osteoartrosi nella popolazione italianaG. Bagnato (Messina)

– Il problema della diagnosi dell’“early osteoarthritis”A. Migliore (Roma)

– Prospettive farmacologicheL. Punzi (Padova)

– Interventi non farmacologiciA. Mannoni (Firenze)

Risulta del tutto evidente che l’artrosi deve essereconsiderata una patologia ad elevato impatto so-ciale sia in termini di costi diretti che indiretti.Oltre agli aspetti puramente economico sociali, diimportanza fondamentale per le economie mon-diali, il fenomeno patologico assume un risvoltosoggettivo importante per la vita del paziente ma-lato poiché si la patologia si ripercuote sulla qua-lità della vita. L’osteoartrosi viene differenziata in primaria e se-condaria. L’osteoartrosi primaria interessa prevalentementele donne in rapporto 4:1 con gli uomini, esordiscein genere dopo i 50 anni, colpisce le mani, le gi-nocchia e la colonna vertebrale; le cause sono pre-valentemente sconosciute anche se probabilmenterisiedono in un alterazione genetica che si riper-cuote sulla qualità e sul funzionamento del com-plesso osteocartilagineo. L’artrosi secondaria è cosi detta percheé causata damomenti noti quali i traumi, i microtraumi di variaorigine, le forme artritiche (artrite reumatoide, reu-matismo articolare, artriti da cristalli, metabolicheecc.).Anch’essa colpisce di più le donne ma con una per-centuale di 2:1 rispetto all’uomo e può esordiresenza un limite soglia di età ovvero si può presen-tare anche in età giovanile. Tutte le sedi articolari possono essere interessate daun’artrosi secondaria.È chiaro che la sintomatologia dovuta all’artrositende a peggiorare sia con l’aggravarsi delle lesio-ni, in genere valutabili con esami radiologici o didiagnostica per immagini, che con il procederedell’età. L’artrosi è pertanto una patologia diffusa, alla lun-ga inabilitante e dai costi sociali elevati. A tutt’oggi, soprattutto per le forme secondarie, èimportante un atteggiamento preventivo che con-duca alla miglior gestione del patrimonio cartila-gineo articolare.

La patologia artrosica costituisce una delle proble-matiche cliniche e sociali emergenti nella societàmoderna. Infatti all’incremento della vita media adalla maggiore mobilità ed attività della popolazio-ne generale si contrappone un aumento esponen-ziale della patologia degenerativa artrosica primi-tiva o secondaria ad interessamento poliarticolare.Il modello sociale attuale, basato sulla ricerca del-la migliore qualità di vita possibile, il migliora-mento delle tecniche e delle biotecnologie, condu-ce a richieste di prestazioni sanitarie sempre piùraffinate e dai costi crescenti.La morbilità conseguente alla patologia artrosicaproduce costi indiretti rilevanti. Negli USA l’ar-trosi (OA) è un fenomeno patologico che interes-sa circa 27 milioni di persone. Questo dato è de-stinato ad aumentare significativamente secondoun modello previsionale fino a giungere, entro il2030, alla cifra di 67 milioni ovvero il 25% dellapopolazione.In Italia secondo i dati Istat del 2005 la percentua-le di popolazione affetta da patologie infiammato-rie croniche sistema scheletrico era pari al 18,3%con una netta prevalenza nel sesso femminile:21,8% contro il 14,6% dei maschi.Non esistono dati precisi ed omogenei relativi aicosti diretti della patologia artrosica.Studi basati sulle spese dichiarate dalle Assicura-zione Sanitarie degli Stati Uniti nel 2007 hannoevidenziato che il costo diretto pro capite per l’OAsi aggirerebbe intorno ai 770 dollari nelle donne e612 dollari negli uomini.In un’altra valutazione, volta alla quantificazionedel costo indiretto dell’OA e basata sul riscontrodelle assenza dal lavoro per malattia, fa emergereun costo individuale di 469 dollari per le donne la-voratrici e 520 dollari per gli uomini con una per-dita media di 3 giornate lavorative pro capite/anno.Il costo del fenomeno in campo italiano non sem-bra discostarsi molto da queste cifre come risultada un lavoro pubblicato nel 2004 (Leardini et al.).

FUTURO IMPATTO DELL’OSTEOARTROSI NELLA POPOLAZIONE ITALIANAG. BAGNATO

Unità di Reumatologia, A.O.U. Policlinico G. Martino, Messina

Futuro impatto dell’osteoartrosi nella popolazione italiana 85

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tologico. In una popolazione in cui l’età avanzasempre di più e conseguentemente anche la diffu-sione della malattia, l’intervento precoce terapeu-tico o di correzione dei fattori di rischio correggi-bili può permettere un risparmio sanitario e socia-le rilevante. Di qui la necessità, analogamente aquanto la comunità scientifica reumatologica haben compreso e sta attuando in maniera sistemati-ca per quanto riguarda la diagnosi precoce della ar-trite reumatoide, di instaurare e di ricercare tutti glielementi per una diagnosi precoce nell’ambito del-lo OA. Tra i criteri principali sicuramente la meto-dica di risonanza denominata “delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage (dGEMRIC)”, permet-te la visualizzazione precoce delle lesioni cartila-ginee soprattutto nel caso dell’articolazione del gi-nocchio dove è stata più studiata. Per quanto ri-guarda i biomarkers sierologici rimane ancora nondefinito quali tra i markers attualmente in studiosperimentale per la evoluzione della malattia ar-trosica possa essere usato in modo sistematico perla determinazione delle fasi precoci di questa ma-lattia degenerativa.

L’artrosi è una malattia cronica degenerativa dellearticolazioni che colpisce la popolazione più anzia-na e che è in rapida crescita soprattutto nei paesi oc-cidentali. Tuttavia l’inizio della malattia può essereabbastanza precoce e i primi sovvertimenti fisiopa-tologici della cartilagine dell’osso avvengono mol-to tempo prima che si manifestino i sintomi tipicidella malattia. Il paziente infatti ricorre alle struttu-re sanitarie generalmente in occorrenza della mani-festaz ione dei sintomi. La comprensione dei primifenomeni fisipatologici della malattia e dell’indivi-duazione dei fattori di rischio genetici, ambientali epersonali può condurre alla determinazione e alla in-dividuazione della popolazione a rischio di svilup-pare l’artrosi. Conseguentemente in presenza di ade-guati strumenti diagnostici abbiamo la possibilitàdo individuare la fase precoce di malattia.Questa diagnosi precoce non può essere basata sul-la presenza della sintomatologia ma sulla indivi-duazione di biomarkers, sia essi di immagine o sie-rologici, che in presenza di fattori di rischio per-mettano la predittività dell’evoluzione verso la ma-lattia e confermino l’inizio stesso del processo pa-

IL PROBLEMA DELLA DIAGNOSI DELL’“EARLY OSTEOARTHRITIS”A. MIGLIORE

U.O.S. di Reumatologia, S. Pietro Fatebenefratelli, Roma

PGE2, PLA2 e NOS2 (6-8). Ovviamente, trattan-dosi di biomeccanica, non potevano non esserechiamati in gioco alcuni tra gli elementi maggior-mente responsabili dell’equilibrio meccanico arti-colare, quali i menischi e i ligamenti crociati. Co-me già noto in modelli animali, anche alcune in-dagini epidemiologiche e studi clinici hanno con-fermato come le lesioni di queste strutture potes-sero portare allo sviluppo precoce di OA (9). Re-centemente alcuni studi hanno individuato nellareazione infiammatoria il meccanismo principalecon cui questa reattività si estrinseca. A confermadi ciò, in pazienti con lesioni meniscali traumati-che, ma senza evidenza radiografica di OA, biopsieeffettuate durante la meniscectomia artroscopicahanno evidenziato la presenza di infiammazionesinoviale (10) e le lesioni acute del ligamento cro-ciato anteriore si associano ad un aumento deimarker infiammatori nel liquido sinoviale (11).Inoltre, uno studio di proteomica del liquido sino-viale ha dimostrato profili nettamente diversi traquello dell’OA early di pazienti sottoposti ad ar-troscopia per recente lesione meniscale e l’OA tar-diva, così come evidenziata durante interventi perprotesi (12).Nonostante l’evidenza del loro ruolo patogenetico,molte delle terapie aventi come target queste so-stanze si sono dimostrate ancora insoddisfacenti,forse proprio perché sono state impiegate in una fa-se tardiva della malattia. In effetti, alcune di que-ste si stanno riconsiderando cercando di applican-dole in una fase più precoce. Comunque, moltesperanze vengono da alcune altre sostanze che han-no dimostrato di essere efficaci in modelli anima-li, ma che non sono state ancora testate nell’uomo(13). Tra queste le più interessanti sembrano: uninibitore specifico dell’aggrecanasi (14); la lubri-cina (15); un inibitore dell’LXRβ, recettore di unfattore di trascrizione nucleare (16); l’FGF-18 (17).In questo contesto può rientrare quanto evidenzia-to da un altro recente studio su un modello murinodi OA, che dimostra come topi deficienti in C5 e

L’artrosi (OA) è una malattia articolare cronica ge-neralmente considerata a lenta evoluzione e mode-rata aggressività, ma nella quale tuttavia la terapiarisulta meno efficace rispetto a molte artropatie in-fiammatorie apparentemente più gravi (1). Questeconsiderazioni permangono nonostante i numero-si progressi avvenuti nell’ambito delle conoscenzesulla patogenesi di questa malattia (1, 2). Tra lepossibili cause del frequente fallimento del tratta-mento nell’OA, crescente enfasi viene attribuita alritardo dell’intervento terapeutico. Per cui, moltaattenzione è recentemente rivolta alla caratterizza-zione dell’OA in fase “early”, per individuarne ipossibili meccanismi che possono fungere da tar-get terapeutico precoce (3, 4). In questo contesto, molti studi sono orientati ver-so l’infiammazione, che in passato veniva consi-derata ancillare nell’OA. Invece, in una visionepiù moderna, molte fra le sostanze ritenute markerfondamentali dell’espressione infiammatoria, qua-li ad es. le citochine, l’inflammasoma e i toll-likereceptors, sono considerate elementi patogeneti-camente rilevanti per lo scatenamento e quindi losviluppo dell’OA, soprattutto in fase “early” (1-3).Oltretutto, il condrocita va sempre più rivelando-si quale cellula incredibilmente attiva sia in con-dizioni fisiologiche che, soprattutto, nella rispostaagli insulti articolari, confermando quindi il suoruolo di cellula chiave del processo artrosico (2).Ciò va sempre più configurandosi nel contesto del-la cosidetta “reattività biomeccanica” che avvienein concerto con la membrana sinoviale e l’ossosub condrale (1-5). In effetti, i condrociti sono pro-grammati per rispondere a perturbazioni biomec-caniche e quindi agiscono come “meccanosenso-ri”, per mezzo di sensori specifici, molti dei qua-li si legano a componenti della matrice extracel-lulare (1-5). I più studiati fra questi sono le inte-grine, che si legano alla fibronectina e ai fram-menti del collageno di tipo II (6, 7). L’attivazionedi queste stimola la produzione di citochine in-fiammatorie e metalloproteasi, ma anche di COX2,

PROSPETTIVE FARMACOLOGICHEL. PUNZI, P. FRALLONARDO, C. CAMPANA, M. FAVERO, R. RAMONDA

Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina DIMED, Università di Padova

88 L. Punzi, P. Frallonardo, C. Campana, M. Favero, R. Ramonda

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C6 siano parzialmente protetti dallo sviluppodell’OA e come l’impiego di inibitori del comple-mento riduca la progressione dell’OA da lesionimeniscali (18). Recentemente è in corso anche una rivisitazionedell’impiego dei farmaci biologici anti-citochine,alla luce della constatazione che fra le cause piùprobabili della poco soddisfacente rispostanell’OA, almeno rispetto a quanto siamo abituati adosservare nelle artriti, vi sia un loro uso inappro-priato nella scelta dei pazienti da trattare e, soprat-tutto, nella tempistica del loro impiego (19-21). Aconferma di ciò vi è l’esempio dei farmaci anti-IL1.Era già stato dimostrato in modelli sperimentaliche il trattamento con un inibitore dell’IL-1β-con-verting enzyme riduce il danno articolare in un mo-dello murino (22), che l’iniezione intra-articolaredell’IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) fosse in gra-do di sopprimere l’espressione della collagenasi 1e di avere un effetto cosiddetto condroprotettivo(23), e che la terapia genica con IL-1Ra era in gra-do di sopprimere l’OA molto precocemente (24).Nell’uomo, l’iniezione intra-articolare di IL-1Ra(anakinra) dopo un primo studio pilota in apertosull’OA del ginocchio sintomatica abbastanza in-coraggiante (25), non ha evidenziato alcun miglio-ramento statisticamente significativo rispetto al pla-cebo quando testato in uno studio controllato (26).Tuttavia, una recente proof-of-concept ha dimo-strato che l’iniezione intra-articolare di anakinrasomministrata entro un mese dopo un trauma arti-colare grave, nel follow-up si dimostra capace di ri-durre il dolore articolare e migliorare la funzionearticolare (27). Peraltro, la somministrazione di unrecettore antagonista dell’IL-1 autologo, è risulta-ta più efficace del placebo nell’indurre un miglio-ramento della funzione e dei sintomi dei pazienticon OA rispetto al placebo in uno studio prospet-tivo radomizzato controllato (28). In conclusione, gli studi più recenti sembrano con-fermare che anche nell’OA, malattia considerata alenta evoluzione, un approccio tempestivo in fase“early”, può consentire di ottenere una risposta altrattamento più efficace e soddisfacente rispetto aquanto constatato finora.

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cizio fisico va comunque al di là del pur importan-te potenziamento muscolare, determinando ancheun effetto positivo sull’ansia, sulla depressione esulla qualità del sonno, una riduzione del peso cor-poreo, un miglioramento della percezione corporeae della consapevolezza del movimento, oltre a mi-gliorare l’equilibrio, riducendo così il rischio di ca-duta (3). In una analisi sistematica della letteratu-ra Van Baar et al. hanno preso in esame i trials pub-blicati sull’efficacia dell’esercizio fisico nell’ar-trosi del ginocchio e dell’anca: nei 6 studi rispon-denti ai criteri di validità è stata dimostrata l’effi-cacia di tale provvedimento sul dolore e sulla fun-zione articolare (6). Nello studio FAST (Fitness Arthritis and SeniorsTrial) i soggetti anziani con gonartrosi che parte-cipavano ad un programma di esercizio fisico ae-robico submassimale (camminare a passo sveltoper 40 minuti 3 volte alla settimana) o di rafforza-mento muscolare (mediante la ripetizione di eser-cizi di resistenza, sempre con sedute trisettimana-li), avevano a 18 mesi una riduzione dell’intensitàdel dolore, un miglioramento dei test di perfor-mance e delle scale di disabilità rispetto ad un grup-po di controllo che seguiva un programma di edu-cazione sanitaria (7). Nell’ambito dello stesso programma di ricerca Pen-ninx et al. (8) hanno dimostrato che il menzionatoprotocollo di esercizio fisico è in grado di preveni-re la disabilità incidente in anziani con gonartrosi.Manninen et al. (9) hanno inoltre dimostrato in unostudio caso-controllo che una attività fisica mode-rata ma costante è in grado di ridurre la frequenzadi ricorso ad artroprotesi di ginocchio. L’effettodell’esercizio fisico è maggiore se inserito in unprogramma globale che preveda anche l’educazio-ne del paziente (10).

Riduzione del peso corporeoStudi di popolazione hanno evidenziato che il so-vrappeso è un importante fattore di rischio per lacomparsa e la progressione della gonartrosi (11,

L’artrosi delle articolazioni periferiche (OA) è lapiù comune malattia dell’apparato muscolo-sche-letrico; la sua frequenza aumenta progressivamen-te con l’età fino a colpire circa 1/3 della popola-zione anziana (1), nella quale è frequentementecausa di disabilità (2). Il paziente tipo che si pre-senta nei nostri ambulatori è proprio un anziano,spesso con altre patologie associate che rendono ta-lora difficile o addirittura controindicano l’uso difarmaci sintomatici. Dato che l’artrosi è una ma-lattia estremamente frequente ed a forte impattosociale è di fondamentale importanza non solo in-dividuare provvedimenti terapeutici efficaci, pococostosi e sicuri ma anche mettere a punto dei pro-grammi di prevenzione primaria e secondaria e dieducazione sanitaria.Di seguito verrà trattato sui provvedimenti nonfarmacologici in uso per la cura dell’artrosi esull’evidenze finora prodotte sulla loro efficacia.Sebbene per molti di questi provvedimenti nonsiano state ancora prodotte adeguate prove di effi-cacia, per lo più per problemi metodologici deipochi studi esistenti, essi sono in genere poco co-stosi, comprendono attività autogestibili da partedel paziente, con intuibile basso rapporto costo-be-neficio e conseguente impatto positivo sulla salu-te pubblica (3).

PROVVEDIMENTI UTILI NELLA PREVENZIONE PRIMARIA E SECONDARIA DELL’OA

Esercizio fisicoL’esercizio fisico ha un ruolo chiave nella curadell’artrosi delle grosse articolazioni. È stato di-mostrato che l’ipostenia del quadricipite, frequen-temente osservata in corso di gonartrosi, è un im-portante determinante di disabilità ed è stato ipo-tizzato che possa avere anche un ruolo patogeneti-co dal momento che tale muscolo stabilizza l’arti-colazione durante il passo (4, 5). L’effetto dell’eser-

INTERVENTI NON FARMACOLOGICIA. MANNONI

Dipartimento Medico, Azienda Sanitaria di Firenze

Interventi non farmacologici 91

base dell’effetto fisico del mezzo termico è quellopostulato da Melzack e Wall nel ’65 nella “gatecontrol theory” (21). La paraffinoterapia nell’ar-trosi della mano è un provvedimento semplice, po-co costoso e di provata efficacia (22) che può es-sere messo in atto dal paziente a casa, anche uti-lizzando apposite vasche termostatate, attualmen-te alla portata di tutti anche sotto il profilo econo-mico.

Campi elettromagnetici pulsatiI Campi Elettromagnetici Pulsati (CEP) sono uti-lizzati da tempo nel ritardo di consolidazione del-le fratture e di recente ne è stato proposto l’usonell’OA. Anche se il loro meccanismo d’azione inquesta patologia non è noto, è probabile che abbiaun effetto sull’osso subcondrale, che si ritiene siauna delle fonti del dolore nell’artrosi (23). L’effet-to dei CEP nell’artrosi è stato oggetto di una Co-chrane Review. Nei 3 trials che rispondevano ai criteri di validità iCEP sono risultati essere efficaci sui sintomi dellagonartrosi (24). Pipitone e Scott in un recente stu-dio controllato e randomizzato verso placebo, han-no dimostrato l’efficacia di un trattamento quoti-diano per 6 settimane con campi magnetici pulsa-ti a bassa frequenza sul punteggio globale dellascala WOMAC ma non sull’intensità del doloremisurata mediante VAS (25).

UltrasuoniL’ultrasuonoterapia è un provvedimento molto po-polare nell’ambito delle terapie fisiche. Gli studi fi-nora pubblicati sull’efficacia di questo provvedi-mento nell’OA sono per la maggior parte di scar-sa qualità metodologica. Dall’analisi dei pochitrials randomizzati e controllati emerge comunqueche la ultrasuonoterapia non è efficace nel tratta-mento della gonartrosi (26).

TENSLe TENS (Transcutaneous Electrical Neuromu-scular Stimulation) agiscono sulle sindromi dolo-rose muscolo-scheletriche inducendo analgesia me-diante il già citato meccanismo del “pain gate con-trol”. In una revisione sistematica 7 studi control-lati hanno dimostrato l’efficacia delle TENS suisintomi della gonartrosi (27).

AgopunturaÈ forse la più popolare fra le cosiddette medicinecomplementari e l’indicazione più frequente è neldolore muscolo-scheletrico. Il suo meccanismo

12). Nello studio Framingham una riduzionedell’indice di massa corporea di almeno 2 unitàera associato ad una riduzione del 50% del rischiodi sviluppare una gonartrosi (13). Pochi sono itrials clinici che esaminano l’effetto della ridu-zione del peso corporeo sui sintomi dell’artrosi:in uno studio non controllato è stata dimostrata,in un gruppo di grandi obesi che avevano subitoun’intervento di legatura gastrica, una riduzionedella prevalenza di dolore al ginocchio (dal 54%al 14%) (14) ed in uno studio di piccole dimen-sioni la riduzione del peso corporeo in soggettiobesi, ottenuta attraverso la somministrazione dianoressizzanti, induceva una significativa ridu-zione dei sintomi della gonartrosi (15). In un re-cente studio danese una riduzione del 10% del pe-so corporeo migliorava il punteggio della scalaWOMAC del 28% (16).

Uso di scarpe appropriate e soletteNonostante che la maggior parte delle linee guidasulla terapia dell’artrosi raccomandi l’uso di scar-pe appropriate e di plantari che correggono il ma-lallineamento del ginocchio, pochi sono gli studiche hanno ne hanno dimostrato l’efficacia. L’uti-lizzo di solette con cuneo pronatore determina unacorrezione del malallineamento in varo che occor-re in soggetti con gonartrosi monocompartimenta-le mediale, riducendo così a tale livello le abnormisollecitazioni biomeccaniche. Uno studio giappo-nese ha dimostrato che solette laterali valgizzanticon fascia di supporto per la caviglia (ma non le so-lette senza supporto) sono in grado di ridurre si-gnificativamente l’angolo femoro-tibiale e di mi-gliorare i sintomi della gonartrosi (indice di Le-quesne e VAS) (17). Lo stesso effetto di correzio-ne del malallineamento può essere ottenuto me-diante ortesi di ginocchio ad azione valgizzante ovarizzante (18, 19).

Splint di posizioneUno splint di posizione per l’articolazione trapezio-metacarpale riduce i sintomi della rizoartrosi e laraccomandazione al suo uso regolare nelle attivitàquotidiane può ridurre il ricorso alla chirurgia (20).

ALTRI PROVVEDIMENTI NON FARMACOLOGICI

termoterapia (caldo e freddo)L’applicazione di calore o di ghiaccio è usata da se-coli a scopo antalgico. Il meccanismo che sta alla

92 A. Mannoni

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d’azione non è completamente noto e compresodalla medicina occidentale. Le due teorie che han-no tentato di spiegare l’effetto analgesico dell’ago-puntura si basano sull’attivazione del gate controlsystem e sulla stimolazione al rilascio di neuro-mediatori quali endorfine ed encefaline a livellodel sistema nervoso centrale (28-30). Gli studipubblicati sull’efficacia dell’agopuntura dell’ar-trosi sono pochi e, nella maggior parte dei casi, discarsa qualità metodologica. I pochi studi rando-mizzati e controllati hanno fornito risultati con-trastanti, probabilmente legati alle differenti me-todologie usate. Takeda e Wessel (31) in uno stu-dio randomizzato e controllato verso “falsa” ago-puntura (ovvero l’applicazione di aghi in punti noncodificati) hanno trattato 40 soggetti affetti da go-nartrosi per 3 sedute settimanali per 3 settimane.In entrambi i gruppi gli autori hanno dimostrato unmiglioramento globale della malattia (scala WO-MAC) e dell’intensità del dolore. Agli stessi ri-sultati, ottenuti con metodologia simile, eranogiunti 20 anni prima Gaw et al. (32). L’interpreta-zione di tali dati è controversa; è possibile co-munque che anche la “falsa” agopuntura abbia uneffetto, pur più blando, dell’applicazione di aghiin punti codificati, da rendere la comparazione deidue gruppi non significativa. Utilizzando metodo-logie diverse si è recentemente riusciti ad eviden-ziare il potenziale effetto terapeutico dell’agopun-tura tradizionale nell’OA. Berman et al. (33) han-no valutato l’effetto dell’agopuntura tradizionalein aggiunta alla terapia convenzionale in un grup-po di 73 soggetti affetti da gonartrosi. I pazientirandomizzati al trattamento aggiuntivo con ago-puntura avevano un miglioramento dopo 4 ed 8settimane alle scale WOMAC e Lequesne. A ri-sultati simili sono giunti Christensen et al. (34) inuno studio in doppio cieco vs terapia analgesicaconvenzionale su 29 pazienti affetti da gonartrosiavanzata, in attesa di artroprotesi. Da quanto finora detto emerge che per molti deiprovvedimenti non farmacologici disponibili è sta-ta dimostrata l’efficacia nel trattamento dell’ar-trosi in trials controllati con un buon rapporto co-sto e rischio-beneficio; essi rappresentano pertan-to un utile complemento alla terapia farmacologi-ca e dovrebbero sempre essere inseriti nel pro-gramma terapeutico di questa patologia. Provve-dimenti quali l’esercizio fisico, il controllo del pe-so corporeo e l’uso di scarpe appropriate sonosenz’altro da raccomandare nell’ambito di pro-grammi di educazione sanitaria ad opera delleAziende Sanitarie Locali.

Interventi non farmacologici 93

bo-controlled study. Curr Med Res Opin. 2001; 17 (3):190-6.

26. Welch V, Brosseau L, Peterson J, Shea B, Tugwell P,Wells G. Therapeutic ultrasound for osteoarthritis of theknee (Cochrane Review) from The Cochrane Library.2002; 4.

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30. Pomeranz B, Chiu D. Naloxone blockade of acupunc-ture analgesia: endorphin implicated. Life Sci. 1976; 19(11): 1757-62.

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32. Gaw AC, Chang LW, Shaw L-C. Efficacy of acupunc-ture on osteoarthritic pain. A controlled, double-blindstudy. N Engl J Med. 1975; 293 (8): 375-8.

33. Berman BM, Singh BB, Lao L, Langenberg P, Li H,Hadhazy V, Bareta J, Hochberg M. A randomized trialof acupuncture as an adjunctive therapy in osteoarthri-tis of the knee. Rheumatology. (Oxford) 1999; 38 (4):346-54.

34. Christensen BV, Iuhl IU, Vilbek H, Bulow HH, DreijerNC, Rasmussen HF.Acupuncture treatment of severeknee osteoarthrosis. A long-term study. Acta Anae-sthesiol Scand. 1992; 36 (6): 519-25.

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17. Toda Y, Segal N. Usefulness of an insole with subtalarstrapping for analgesia in patients with medial com-partment osteoarthritis of the knee. Arthritis Care Res.2002; 47 (5): 468-73.

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19. Kirkley A, Webster-Bogaert S, Litchfield R, Amendo-la A, MacDonald S, McCalden R, Fowler P. The effectof bracing on varus gonarthrosis. J Bone Joint SurgAm. 1999; 81 (4): 539-48.

20. Berggren M, Joost-Davidsson A, Lindstrand J, Nylan-der G, Povlsen B. Reduction in the need for operationafter conservative treatment of osteoarthritis of the fir-st carpometacarpal joint: a seven year prospectivestudy. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg. 2001;35 (4): 415-7.

21. Melzack R, Wall P. Pain mechanisms: a new theory.Science. 1965; 150: 971-9.

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25. Pipitone N, Scott DL. Magnetic pulse treatment forknee osteoarthritis: a randomised, double-blind, place-


Moderatori: M.A. Cimmino (Genova), A.M. Iagnocco (Roma)

CARDIAC INVOLVEMENT IN SYSTEMIC SCLEROSIS: THE ADDED VALUE OF MAGNETIC RESONANCE IMAGINGL. Gargani1, A. Pingitore1, D. De Marchi1, S. Guiducci2, G. Todiere1, S. Bellando Randone2,C. Bruni2, M. Doveri1, L. Bazzichi1, S. Bombardieri1, M. Lombardi1, E. Picano1, M. Matucci Cerinic21Pisa, 2Firenze

TOCILIZUMAB IN REFRACTORY TAKAYASU’S ARTERITIS: 7 PATIENTS FOLLOWED AT A SINGLE ITALIAN CENTREE. Tombetti, E. Baldissera, S. Franchini, P. Aiello, F. Motta, B. Guglielmi, M.G. SabbadiniMilano

GIANT CELL ARTERITIS PRESENTING AS FEVER OF UNKNOWN ORIGIN:EVALUATION OF DELAYS IN RECOGNITION IN A HOSPITAL-BASED POPULATIONC. Stagnaro, R. Talarico, C. Ferrari, A. D’Ascanio, S. BombardieriPisa

QUANTITATIVE EVALUATION OF ANTI-FOXE-3 AB IDENTIFIES A SUBSET OF ANTI-CENP POSITIVE SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS WHO ARE LESSPRONE TO DEVELOP ACTIVE DISEASEL. Di Giglio1, G. Cuomo2, E. Favoino1, E. Favia1, V. Racanelli1, F. Dammacco1, G. Valentini2,F. Perosa11Bari, 2Napoli

PROTECTIVE AND PATHOGENETIC AUTOANTIBODIES IN LUPUSGLOMERULONEPHRITISN. Bassi, A. Ghirardello, M. Gatto, L. Nalotto, S. Bettio, M. Zen, D. Del Prete, L. Iaccarino,L. Punzi, A. DoriaPadova

PSYCHOMETRIC PROPERTIES OF ITALIAN VERSION OF THE REVISEDFIBROMYALGIA IMPACT QUESTIONNAIRE: AN EVALUATION USING CLASSICALTEST THEORY AND RASCH ANALYSISA. Ciapetti1, F. Franchignoni2, A. Giordano2, S. Gasparini1, M. Ottonello3, F. Salaffi11Ancona, 2Veruno, NO, 3Nervi, GE

CORRELATIONS BETWEEN DERMAL THICKNESS, PERIPHERAL BLOODPERFUSION AND NAILFOLD MICROANGIOPATHY IN SYSTEMIC SCLEROSISPATIENTSB. Ruaro, C. Pizzorni, E. Alessandri, G. Zampogna, M.A. Cimmino, B. Seriolo, M. Cutolo, A. SulliGenova

LONG TERM EFFICACY AND SAFETY OF INFLIXIMAB IN THE TREATMENT OF BEHÇET’S DISEASEP. Leccese1, L. Latanza2, A. Padula1, A. Nigro1, S. D’Angelo1, M. Gilio1, C. Palazzi1, I. Olivieri11Potenza, 2Napoli

94 Comunicazioni orali


Moderatori: M. Broggini (Varese), G. Paolazzi (Trento)

EFFETTI DELL’INFLIXIMAB SU MONOCITI/MACROFAGI ISOLATI DA PAZIENTICON ARTRITE REUMATOIDEA. Corrado, A. Neve, A. Gaudio, A. Mele, F.P. CantatoreFoggia

PORPHYROMONAS GINGIVALIS E LA PATOGENESI DELL’ARTRITEREUMATOIDE: VALUTAZIONE DEL TESSUTO SINOVIALEM. Totaro, S. D’Onghia, E. Gremese, L. Petricca, S. Marchetti, S. Alivernini, S. Canestri, B. Tolusso, P. Cattani, G. FerraccioliRoma

LA NUOVA DEFINIZIONE DI REMISSIONE CLINICA ACR/EULAR PER ARTRITEREUMATOIDE IDENTIFICA I PAZIENTI CON PERSISTENTE ASSENZA DI DISABILITÀ E SOPPRESSIONE DELLA SINOVITE RILEVATA ECOGRAFICAMENTEG. Sakellariou1, C.A. Scirè1, S.M. Verstappen2, C. Montecucco1, R. Caporali11Pavia, 2Manchester - UK

FATTORI PREDITTIVI DI INFILTRATO CELLULARE AGGREGATO ALLA BIOPSIASINOVIALE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE E ARTRITE PERIFERICAINDIFFERENZIATAS. Alivernini, M.C. Totaro, S. Canestri, L. Petricca, E. Gremese, B. Tolusso, G. FerraccioliRoma

FENOTIPO B CELLULARE E RISPOSTA ALLA TERAPIA CON TOCILIZUMAB IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEM. Nowik, A.L. Fedele, S. Canestri, B. Tolusso, C. Di Mario, E. Gremese, G. FerraccioliRoma

IMPORTANZA DEL POLIMORFISMO 158V/F DEL RECETTORE FCGAMMARECEPTOR 3A NEL PROGRAMMARE LA TERAPIA CON RITUXIMABNELL’ARTRITE REUMATOIDEM. Fabris1, L. Quartuccio1, E. Pontarini1, P. Masolini1, A. Zabotti1, M. Benucci2, D. Biasi2, F. Schiavon2, R. Bortolotti2, P. Sarzi-Puttini2, P. Morassi2, F. Fischetti2, L. Bazzichi2, R. Pellerito2,M.A. Cimmino2, A. Semeraro2, R. Caporali2, M. Govoni2, S. Bombardieri2, S. De Vita11Udine, 2Unità di Reumatologia di Verona, Padova, Milano, Firenze, Trento, Trieste, Torino,Genova, Martina Franca, Pavia, Ferrara

FATTORI PREDITTIVI DI RISPOSTA CLINICA IN UNA COORTE DI PAZIENTIAFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE SEVERA VS MODERATA SECONDO GLI SCORES DEL DAS28F. Atzeni1, S. Bongiovanni1, A. Marchesoni1, M. Fillippini2, R. Caporali2, R. Gorla2, L. Cavagna2, E.G. Favalli2, G. Monti1, D. Ventura1, P. Sarzi-Puttini11Milano, 2Brescia, 2Pavia, 4Saronno, VA

FENOTIPO B CELLULARE E ARTRITE INDIFFERENZIATA: LE SOTTOPOPOLAZIONIB CELLULARI NAIVE-ATTIVATE CARATTERIZZANO I PAZIENTI SIEROPOSITIVIL. Petricca, A.L. Fedele, S. Canestri, B. Tolusso, G. De Luca, E. Gremese, M.C. Totaro, S. Alivernini, G. FerraccioliRoma

Comunicazioni orali 95

COMUNICAZIONI ORALIVASCULITI

Moderatori: A. Corvetta (Rimini), C. Ferri (Modena)

VALUTAZIONE RETROSPETTIVA DELL’UTILIZZO DI IMMUNOSOPPRESSORI IN ASSOCIAZIONE ALLO STEROIDE NEL TRATTAMENTO DELL’ARTERITEGIGANTO-CELLULAREA. Carbonella, G. Berardi, L. Petricca, R. Privitera, M. Bocci, E. Gremese, G. FerraccioliRoma

COINVOLGIMENTO OCULARE IN CORSO DI ARTERITE TEMPORALE: STUDIO CROSS-SECTIONAL IN UN CENTRO DI RIFERIMENTOR. Talarico, M. Figus, C. Stagnaro, C. Ferrari, A. D’Ascanio, S. BombardieriPisa

GRAVIDANZA E VASCULITI: STUDIO MULTICENTRICO SULL’OUTCOMEMATERNO FETALE DI 43 GRAVIDANZE SEGUITE PROSPETTICAMENTEM. Fredi1, M.G. Lazzaroni1, C. Tani2, V. Ramoni3,4, M. Gerosa5, F. Inverardi4, L. Andreoli1,R.A. Sinico5, M. Motta1, A. Lojacono1, A.L. Brucato3, R. Caporali4, P.L. Meroni5, C. Montecucco4, M. Mosca2, A. Tincani11Brescia, 2Pisa, 3Bergamo, 4Pavia, 5Milano

L'INTERLEUCHINA 33 (IL-33) È IPERESPRESSA NELLE ARTERIE DEI PAZIENTICON ARTERITE A CELLULE GIGANTI (GCA)F. Ciccia1, G. Guggino1, A.R. Giardina1, S. Raimondo1, R. Alessandro1, C. Salvarani2, G. Triolo1

1Palermo, 2Reggio Emilia

UTILITÀ DI INFLIXIMAB NELL'ARTERITE DI TAKAYASU: STUDIO MULTICENTRICO SU UNA CASISTICA DI 15 PAZIENTIF. Zuliani1, L. Quartuccio1, F. Schiavon2, V. Carraro2, E. Catarsi3, A.Tavoni3, L. Punzi2, S. Bombardieri3, S. De Vita11Udine, 2Padova, 3Pisa

EZIOLOGIA DELLE UVEITI: STUDIO HOSPITAL-BASED IN UN CENTRO DI RIFERIMENTOR. Talarico, M. Figus, C. Ferrari, C. Stagnaro, C. Posarelli, A. D’Ascanio, S. BombardieriPisa

QUALITÀ DELLA VITA NELLA VASCULITE CRIOGLOBULINEMICA SEVERA E MIGLIORAMENTO DOPO TERAPIA CON RITUXIMABL. Quartuccio1, M. Isola1, P. Masolini1, P. Scaini2, R. Zani2, A. Tavoni3, M. Pietrogrande4, S. Bombardieri3, S. De Vita11Udine, 2Brescia, 3Pisa, 4Zingonia, BG


RUOLO DEL METHOTREXATE NELLA POLIMIALGIA REUMATICA: EFFICACIA COME AGENTE STEROIDO-RISPARMIATORE IN DEFINITISOTTOGRUPPI DI PAZIENTIL. Corazza, L. Quartuccio, G. Gregoraci, F. Zuliani, M. Regis, G. De Marchi, S. Salvin, M. Isola, S. De VitaUdine

EFFICACIA A LUNGO TERMINE DEL PROTOCOLLO INFUSIONALE “4+2” CON RITUXIMAB IN CASI DI CRIOGLOBULINEMIA MISTA HCV-ASSOCIATACON GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA E SEVERAPOLINEUROPATIAD. Roccatello, S. Sciascia, S. Baldovino, D. RossiTorino



Moderatori: M. Gerosa (Milano), A. Zoli (Roma)

AUMENTATA ESPRESSIONE DI TLR 3, 7 E 9 A LIVELLO GLOMERULARE E TUBULO-INTERSTIZIALE IN PAZIENTI AFFETTI DA NEFROPATIA LUPICAS. Truglia1, F.R. Spinelli1, C. Giannakakis1, F. Ceccarelli1, F. Martinelli1, E. Cirpiano1, M. Pendolino1, C. Alessandri1, F. Miranda1, L. Massaro1, C. Perricone1, V. Conti1, M. Bombardieri2, G. Valesini1, F. Conti11Roma, 2London - UK

IL TRATTAMENTO DELLA GRAVIDANZA IN DONNE CON SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI AD ALTO RISCHIO DI COMPLICANZEMATERNO FETALIM. Favaro, A. Ruffatti, A. Calligaro, T. Del Ross, M. Tonello, C. Infantolino, A.T. Ruffatti,M.T. Gervasi, L. PunziPadova

UN SOTTOGRUPPO DI ANTICORPI ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I CROSS-REAGISCE CON IL TOLL-LIKE RECEPTOR 4 INDUCENDO UN FENOTIPO PROINFIAMMATORIO NELLE CELLULE ENDOTELIALI E NEI MONOCITIC. Alessandri, F. Conti, T. Colasanti, M. Pendolino, A. Capozzi, M. Sorice, F. Delunardo, A. Longo, M. Pierdominici, S. Truglia, A. Siracusano, E. Ortona, P. Marguti, G. ValesiniRoma

CORRELAZIONE FRA CLASSE ISTOLOGICA E INDICE DI RESISTENZA RENALENEI PAZIENTI CON NEFRITE LUPICAF. Ceccarelli, A. Gigante, C. Perricone, L. Massaro, M. Pendolino, F. Martinelli, M. Bove,F.R. Spinelli, C. Alessandri, S. Truglia, F. Miranda, R. Cianci, G. Valesini, F. ContiRoma

DANNO CUMULATIVO E PATTERN DI ATTIVITÀ NEL LUPUS ERITEMATOSOSISTEMICO: STUDIO SU UNA COORTE DI 165 PAZIENTI SEGUITI PER SETTEANNIM. Zen, L. Nalotto, M. Gatto, S. Bettio, N. Bassi, A. Ghirardello, L. Iaccarino, L. Punzi, A. DoriaPadova

FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI AL DANNO “PRECOCE” DEL SNC NEL LES:ANALISI MEDIANTE IMAGING CON TENSORI DI DIFFUSIONE (DTI)P. Tomietto, F. Casagrande, M. Ukmar, L. Weis, P. Morassi, R. Moretti, G. Biolo, C. Giansante, M. CovaTrieste


FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI AD ALTERAZIONI “PRECOCI” DEL SNC IN PAZIENTI CON LES: UN’ANALISI MEDIANTE RMN PERFUSIONALEP. Tomietto, F. Casagrande, M. Ukmar, L. Weis, P. Morassi, R. Moretti, G. Biolo, C. Giansante, M. CovaTrieste

CELLULE B ZAP70+ E PLASMABLASTI COME MARCATORI DI ATTIVITÀ E REMISSIONE DI MALATTIA IN PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSOSISTEMICOL. Messuti, E. Gremese, B. Tolusso, M. Nowik, S. Canestri, L. Petricca, M.R. Gigante, G. FerraccioliRoma



Moderatori: S. Guiducci (Firenze), S. Zeni (Milano)

BORDERLINE RIGHT VENTRICULAR INVOLVEMENT IN PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSIS WITHOUT PULMONARY HYPERTENSIONL. Gargani1, P. Gosciniak2, C. Bruni3, S. Guiducci3, S. Bellando Randone3, L. Pratali1, G. Agoston4, A. Moggi Pignone3, A. Varga4, R. Sicari1, E. Picano1, M. Matucci Cerinic31Pisa, 2Szczecin - PL, 3Firenze, 4Szeged - HU

TOMOGRAFIA A COERENZA OTTICA: UN NUOVO BIOMARKER QUANTITATIVODI IMAGING NELLA SCLEROSI SISTEMICAG. Abignano1,2, S. Aydin1, C. Castillo-Gallego1, D. Woods3, A. Meekings3, D. Mcgonagle1, P. Emery1, F. Del Galdo1

1Leeds - UK, 2Napoli, 3Kent - UK

RUOLO DELL’OSTEOPONTINA (OPN) NELLA PATOGENESI DELLA SCLEROSISISTEMICA E IN MODELLI DI FIBROSI IN VITRO INDOTTA DA BLEOMICINA E DA ENDOTELINA-1/TGF-BETAC. Corallo, N. Volpi, D. Franci, G. Landi, A. Montella, R. Nuti, N. GiordanoSiena

PROSPECTIVE STUDY ON TRANSITION FROM PRIMARY TO SECONDARYRAYNAUD’S PHENOMENONE. Bernero, G. Ferrari, B. Ruaro, F. Ravera, C. Pizzorni, G. Zampogna, M.A. Cimmino, B. Seriolo, M. Cutolo, A. SulliGenova

VALIDITÀ DELL’ANALISI QUANTITATIVA COMPUTERIZZATA DELLA FIBROSIPOLMONARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA MEDIANTE L’IMPIEGO DI OSIRIX:CORRELAZIONE CON LA VALUTAZIONE SEMIQUANTITATIVA IN TCARM. Carotti1, F. Salaffi2, A. Ariani2, M. Gutierrez2, E. Bichisecchi1, G. Giuseppetti11Ancona, 2Jesi, AN

ANALISI DELLA DINAMICA DEL MICROCIRCOLO NELLA SCLERODERMIA: LA VERY EARLY SCLERODERMA (VEDOSS) RAPPRESENTA UN’ENTITÀ A PARTE?M. Cazzato, A. Della Rossa, P. Pepe, S. Casigliani, A. D’Ascanio, A. Tavoni, L. Bazzichi, S. BombardieriPisa

LA POSITIVITÀ DEGLI ANCA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA: POSSIBILEBIOMARCATORE DI MIOCARDITE E DI RIDOTTA SOPRAVVIVENZAG. Berardi, S.L. Bosello, G. De Luca, G. FerraccioliRoma

PATIENTS WITH VERY EARLY DIAGNOSIS OF SYSTEMIC SCLEROSIS (VEDOSS)PRESENT ESOPHAGEAL AND ANORECTAL INVOLVEMENT: DATA FROM A SINGLE EUSTAR CENTREG. Lepri1, S. Bellando Randone1, S. Guiducci1, I. Giani2, G. Carnesecchi1, C. Bruni1, J. Blagojevic1, A. Radicati1, F. Pucciani1, M. Matucci Cerinic11Firenze, 2Arezzo


COMUNICAZIONI ORALIARTROPATIE DEGENERATIVE E DISMETABOLICHE, FIBROMIALGIA

Moderatori: F. Iannone (Bari), R. Meliconi (Bologna)

LE PIASTRINE SONO LA PRINICIPALE SORGENTE DI METALLOPROTEINASI DIMATRICE 2 NEL LIQUIDO SINOVIALE DI PAZIENTI AFFETTI DA GONARTROSI ESONO MODULATE DALLA SOMMINISTRAZIONE INTRA-ARTICOLARE DI ACIDOIALURONICO A BASSO PESO MOLECOLAREF. Luccioli, A. Alunno, E. Falcinelli, G. Santoboni, S. Momi, G. Mirabelli, E. Petito, E. Bartoloni, O. Bistoni, S. Caterbi, P. Gresele, R. GerliPerugia

STILI DI VITA E ABITUDINI ALIMENTARI NEI PAZIENTI AFFETTI DA GOTTA:ANALISI CROSS-SECTIONAL DELLO STUDIO KINGF. Furini1, M. Govoni1, M. Manara2, L. Santo3, I. Prevete4, E. Zaccara1, F. Salaffi5, C. Montecucco6, M. Matucci Cerinic7, G. Minisola41Ferrara, 2Milano, 3Barletta, 4Roma, 5Jesi, AN, 6Pavia, 7Firenze

TERAPIA IPOURICEMIZZANTE CON INIBITORI DELLA XANTINO-OSSIDASI INPAZIENTI AFFETTI DA GOTTA: ANALISI CROSS-SECTIONAL DELLO STUDIO KINGM. Favero1, L. Punzi1, C.A. Scirè2, S. Sallì3, S. Scarpato4, F. Serale5, E. Tirri6, C. Montecucco7, M. Matucci Cerinic8, G. Minisola91Padova, 2Milano, 3Palermo, 4Scafati, SA, 5Cuneo, 6Napoli, 7Pavia, 8Firenze, 9Roma

RAPID3 AS VALID AND TIME-SPARING COMPOSITE INDEX FOR EVALUATIONOF PATIENTS WITH KNEE OR HIP OSTEOARTHRITISA. Lurati, D. Bompane, L. Bertani, M.G. Marrazza, K. Re, M. ScarpelliniMagenta, MI

FIBROMIALGIA E GLUTINE: MITO O REALTÀ?F. Tovoli, L. Giampaolo, G. Caio, M. Monti, M. Piscaglia, A. Fabbri, C. Parisi, L. Bolondi, U. VoltaBologna

PREVALENCE OF FIBROMYALGIA IN PATIENTS WITH AXIAL SPONDYLOARTHRITISA. Ciapetti, F. Salaffi, S. Gasparini, M. Gutierrez, L. Di Geso, M. CarottiAncona

EFFECT OF KALTENBORN MOBILIZATION ON PAIN SENSITIVITY AND MOTORPERFORMANCE IN RELATION TO CENTRAL SENSITIZATION IN PATIENTSWITH CARPOMETACARPAL OSTEOARTHRITIS: SECONDARY ANALYSIS OF ACLINICAL TRIALJ. Villafane1, G. Silva2, C. Fernandez De Las Peñas31Sangano, TO, 2San Juan - AR, 3Madrid - ES

ULTRASOUND LEARNING CURVE IN GOUT: A MODULAR DEDICATEDTRAINING PROGRAMMEM. Gutierrez1, L. Di Geso1, J. Rovisco2, M. Di Carlo1, A. Ariani1, E. Filippucci1, W. Grassi11Jesi, AN, 2Coimbra - PT


SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SER(SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGIA)VOCAZIONE CONDIVISA E IMPEGNO COMUNE PER LA RICERCA

Moderatori: G. Minisola (Roma), S. Muñoz-Fernandez (Madrid - ES)

– The organization of Spanish Society of Rheumatology (SER)S. Muñoz-Fernandez (Madrid - ES)

– How is SER involved in research in SpainF. Diaz Gonzalez (Tenerife - ES)

– Organization and activities of SIRM. Matucci Cerinic (Firenze)

– The role of SIR in the epidemiological research: the KING studyC.A. Sciré (Milano)

Non pervenuto

THE ORGANIZATION OF SPANISH SOCIETY OF RHEUMATOLOGY (SER)S. MUNOZ-FERNANDEZ

Madrid, Epania

2. Design, coordination and publication of re-search projects: In these activities, the UI actsas a CRO (Contract Research Organization) inprojects proposed/designed by a member of theSER in which he/she acts as a principal investi-gator (PI). The UI provides support to PI in allphases of the project: improvement of the re-search protocol, selection of centers and patients,development of other documents or materialsnecessary for the execution of the project or webapplications, data entry, data cleansing, analysis,reporting, presentations or publications.

3. Supporting clinical practice guidelines andconsensus: the UI has the structure that allowsgroups coordination and developing recom-mendations. The UI also coordinates the reviewof the scientific literature, which is done with amethodology based on the one developed bythe Cochrane. The SER has a group of 20-30 re-viewers trained to answer relevant clinical ques-tions through the systematic review of the lit-erature.

4. Training in research: the UI organizes clinicalresearch course, evidence-based assessmentcourses and give the chance to both fellows andstaff of rheumatology from Spain or even fromother countries to work in the Unit for periodsbetween one to three months to for periods be-tween one to three months to get experience inepidemiological research methodology.

The annual budget of the UI is 1-1.5 million euros,funds raised largely through contracts with the phar-maceutical industry. The UI of the SER is handling18 different active projects among clinical practiceguidelines, recommendations, and follow up of bigbases of patients with diseases rheumatic diseasesas rheumatoid arthritis, SLE or Sjögren Syndrome.

REFERENCE

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In 1952 the Ministry of Education of Spain recog-nized the specialty of Rheumatology. Four yearsbefore, in June 1948 the Spanish Society ofRheumatology (SER) was founded to promote thestudy of rheumatism and allied conditions. Sincethen, the SER has grown exponentially and cur-rently approximately 1,500 members including notonly rheumatologists but also other professionals in-volved in rheumatology as basic researchers, phar-maceutical or documentalist are SER´s partners. Inaddition, fellows of rheumatology and retireesrheumatologists are also integrated in the Society.The SER is a scientific, non-profit organization,which aims are:1. to promote the study of rheumatic diseases for

the benefit of patients,2. to address problems related to the specialty,3. to defend the general interests of the rheuma-

tology as speciality within medicine.In 2000 it was published the results of “EPISERProject 2000: prevalence of rheumatic diseases inthe Spanish population” (1). This study was thecore that generated the necessity to form a researchunit (UI) within the SER. In 2003 was founded theUI of the SER, with the aim of providing epi-demiological support for conducting studies pro-moted by members of the Society. It is located inthe same building that the SER in Madrid and itsactivity is regulated by a Commission of Research.Currently the human resources of UI of the SER areformed by nine people: four methodologists, onedocumentalist, one statistic, one monitor of clini-cal trials, one secretary, a manager and a director.IU’s mission is to promote quality research inrheumatology, suggesting, helping, running anddisseminating the results of research, developingand adapting research tools to the Spanish rheuma-tology, or through training activities.The actions of the UI are divided into:1. Methodological advisory: Staffs of UI help to

any member of SER in any tasks involving epi-demiological research, from evaluating a pro-tocol to improve it, calculate sample size, makesome specific statistical analysis, etc.

HOW IS SER INVOLVED IN RESEARCH IN SPAIN?F. DIAZ-GONZALEZ

Director of Research Unit, Spanish Society of Rheumatology, Universidad de la Laguna, Spain

study reported a broad participation by rheumatol-ogists.Gout is a disease known since ancient times, (itsname was introduced for the first time in the thir-teenth century), and that hit illustrious personagesas many members of the family of the Grand Dukesof Tuscany, including Lorenzo the Magnificent.This disease still afflicts many patients causingfunctional impairment that limits the quality of lifeand having an high socio-economic impacts.The KING study involved 30 rheumatology cen-ters, distributed throughout the country, and it hasrecruited a random sample of 450 patients with aclinical diagnosis of gout, followed for 12 months.All patients were clinically evaluated by collectingthe main data about lifestyle factors and comor-bidities, together with a detailed assessment ofclinimetric indexes and of the use of drugs. Thepurpose of this study was to identify factors in dif-ferent areas (socio-demographic risk factors andcomorbidities, disease characteristics) that predis-pose to a chronic worsening of gout.The results already available showed that patientswith gout show a functional impairment and qual-ity of life significantly higher than the expected,largely due to the characteristics of the disease. Thisstudy has also provided a clear representation ofthe actual application of international guidelines forthe treatment of the disease. It has emphasized theneed to take the most appropriate therapeutic strate-gies in order to limit disease progression becausepatients are not still managed in an optimal manner.Following this positive experience, SIR is sched-uled to promote projects with similar targets alsofor connective tissue diseases and arthritis.

The Italian Society of Rheumatology (SIR) is ascientific society that aims to strengthen and de-velop projects in research, education and healthcare in rheumatology. In particular, the field of research and medical sci-ence is the flagship of the Italian rheumatology andthe context in which the SIR, in conjunction withFIRA, has decided to focus as much effort and re-sources available, believing that the research is thebeating heart for the future of rheumatology.It is increasingly clear that early diagnosis is thecrucial point in the fight against rheumatic diseases,whose cause is still mostly unknown, and whosecourse is still unpredictable and therefore difficultto manage. In recent years, many advances havebeen made by the pharmaceutical research in thedevelopment of drugs against key targets of thepathogenic mechanisms of some of the majorrheumatic diseases (SLE, rheumatoid arthritis,SPA). Biological drugs are very effective in “ instopping / slowing the disease progression“ but un-fortunately they are not decisive therapies.For all these reasons, the primary goal of SIR is toopen new horizons for the management of all com-plex rheumatic diseases. This objective can beachieved with the support of research projects, ofnational and international studies and with the im-plementation of information campaigns aimed atraising awareness about the importance of early di-agnosis. Rheumatic diseases, although rare dis-eases , cannot continue to be misunderstood today.In this perspective, SIR has promoted the KINGstudy, a multicenter prospective observationalstudy that aims to identify determinants of disabil-ity and quality of life in patients with gout. This

ORGANIZATION AND ACTIVITIES OF SIRM. MATUCCI CERINIC

Università degli Studi di Firenze

ular follow-up (10). Rheumatologists confirmedthe clinical diagnosis of gout from their clinicalrecords. Patients were recruited by phone follow-ing a rigorous contact protocol to optimise recruit-ment of patients. All patients underwent full clin-ical evaluation at baseline following a structuredcase report form which included both generalhealth and disease-specific variables: socio-demo-graphic data, life-style risk factors, the food-fre-quency questionnaire of the Italian National Insti-tute for statistics for national surveys, body massindex (BMI), comorbidities, symptoms duration,classification according to the 1977 Wallace crite-ria (11), disease-related comorbidities (hyperten-sion, dyslipidaemias, diabetes, cerebrovascular andcardiovascular disease, urinary stones), pattern ofdisease (including number and site of involvedjoints, presence and site of tophi), previous andcurrent treatment for gout, joint examination on66/68, measurement of tophi, 0-10 numeric ratingscale for pain, disease severity, general health andserum uric acid (sUA) concentration. All patientscompleted the Italian versions of the Health As-sessment Questionnaire (HAQ-DI) and the Short-Form-36 (SF-36) (12, 13).Functional disability assessed by the HAQ-DI wasthe primary outcome measure of the study, whileHRQoL measured by the SF-36 questionnaire thesecondary outcome. A sample size of 450 subjects was estimated basedon the primary objective of the cohort study, thatis the evaluation of a prognostic model of progres-sion of functional disability after 12 months of fol-low-up, including a training set of 300 and a vali-dation set of 150 subjects.The study protocol was registered with the Clini-calTrials.gov identifier NCT01549210.From April 2010 to March 2011, a total of 30 cen-tres were authorised to this study, with a total re-cruitment of 446 patients fulfilling the inclusioncriteria. To ensure high quality and completenessof data, all participant rheumatologists were in-

In December 2010, the Italian Society for Rheuma-tology (SIR) has set up an epidemiological researchunit, aimed at conducting epidemiological studiesat national level in line with its mission and scien-tific priorities. The initiative follows a previous ex-perience of the Spanish Society for Rheumatology(SER) started in 1999.This pilot project lasting two years is based on the2011-2012 strategic plan consisting of actions indifferent areas: descriptive or population epidemi-ology, clinical epidemiology or pharmacoepidemi-ology, methodological advice to members andtraining on clinical research methodology. The de-finition of this strategic plan is based on the mod-el of the Research Unit (Unitad de Investigacion)of SER.On the basis of priorities defined by the scientificboard of SIR in the area of clinical epidemiology,it was decided to develop a no-profit observation-al study on gout, funded by SIR.The clinical question underlying the research wasformulated after analyzing the results of a system-atic search of the literature, which revealed a sub-stantial lack of information on prognostic determi-nants and clinimetric tools (1-9).The Kick-off of the Italian Network for Gout(KING Study) aims to investigate the determinantsof disability and quality of life in patients withgout. Based on this clinical question and taking in-to account timelines, logistical aspects and eco-nomic considerations, an observational study fol-lowing a mixed (retrospective and prospective) de-sign was planned.

Study design and managementThe KING Study recruited patients with clinicallydiagnosed gout followed in a rheumatological set-ting. Participants were therefore centrally selectedfrom clinical registers by random sampling in or-der to limit selection bias arising from non-proba-bility samples (e.g. consecutive sampling) in lim-ited time span for a diseases with expected not reg-

THE ROLE OF SIR IN THE EPIDEMIOLOGICAL RESEARCH:THE KING STUDYC.A. SCIRÉ

Epidemiology Unit, Italian Society for Rheumatology (SIR), Milan, Italy

Table I - Patients characteristics.

Characteristic

Gender (male) [n(%)] 403/446 (90.4)Age [mean (SD)] 63.9 (11.6)Employment [n(%)]

Employed 137 (30.7)Unemployed 28 (6.3)Retired 226 (59.6)Unknown / not declared 15 (3.4)

Education [n(%)]No or primary 158 (35.9)Middle schools 121 (27.5)High school 123 (27.9)College and beyond 38 (8.6)

Current smokers [n(%)] 72/444 (16.2)BMI [mean (SD)] 28.0 (4.1)High alcohol consumers [n(%)] 160 (36.4)Comorbidities [Median (IQR)] 3 (1-4)

Hypertension [n(%)] 313 (70.3)Renal failure [n(%)] 73 (16.4)Osteoarthritis [n(%)] 249 (55.9)Cardiovascular disorders [n(%)] 119 (26.8)Diabetes [n(%)] 64 (14.4)Liver disorders [n(%)] 36 (8.1)Neoplasms [n(%)] 28 (6.29)

Sangha comorbidity index (0-36), 4 (2-7)median (IQR) Fulfils ARA Criteria [n(%)] 411/445 (92.4)Disease duration (years) [median (IQR)] 3.8 (1.5-10.1)Joint involvement [n(%)]

Monoarticular (1 jt) 95 (21.5)Oligoarticular (2-4 jts) 264 (59.7)Polyarticular (>4jts) 83 (18.8)

Swollen joints (0-66), median (IQR) 0 (0-1)Tender joints (0-68), median (IQR) 1 (0-3)Presence of tophi [number (%)]§ 87 (19.9)Number of flares (12 months) 1 (0-3)[median (IQR)] Flare (previous month) [n(%)] 132 (29.9)Serum urate level (mg/ dl) [mean (SD)]# 6.3 (1.7)Previous steroids 125 (28.0)Current NSAIDs or colchicine 189 (42.4)Allopurinol [n(%)] 303 (67.9)Febuxostat [n(%)] 60 (13.4)

Data available on §437 and #410 subjects

108 C.A. Scirè

fer from the general population score. SF-36 di-mensions are reported in figure 1.

Factors associated with functional disability andHRQoLA first analysis aimed to explore disease-relatedfactors associated with functional disability andHRQoL in patients with gout.

structed to collect data following standard defini-tions and procedures, including clinical measure-ments. All data were also centrally checked formissing and inconsistencies through a standardisedprocedure of data monitoring and cleaning. The overall percentage of missing information wasless than 1% for variables to be included in theanalyses. Though the study primarily aimed to evaluate theinfluence of gout-related variables on functionaldisability over time (expected in April 2013), a fewsecondary analyses were pre-specified in the planof analysis. The results of some of these analysisare reported below.

Sociodemographics and clinical characteristicsof the study sampleA total of 446 patients with clinical diagnosis ofgout were included in the study. Main sociodemo-graphic data, general health and disease-relatedvariables are summarised in Table I. The studysample included a majority of male (90%) patients,with an overall mean (SD) age of 63.9 (11.6) years.Male patients were younger than female patientswith a mean (SD) age of 63.6 (11.6) and 66.9 (11.8)years, respectively. The education background ofthe patients was mainly secondary school or low-er. The majority of patients were overweight orobese and showed a high prevalence of high alco-hol intake. More than 90% of patients had at leastone comorbid condition, mostly of a metabolic orcardiovascular nature. Most subjects had more thanone comorbid condition with a median number(IQR) of 3 (1-4).More than 92% of patients fulfilled the prelimi-nary ARA criteria for disease classification,showed a median of 3.8 years of disease durationand a high prevalence of oligoarticular or pol-yarticular disease. About 30% of patients experi-enced an attack of gout within the months prior tothe clinical evaluation, and 214 out of 410 (52.2%)had a sUA levels above 6mg/dl, despite 361/446(80.9%) were on urate-lowering threatment (ULT).According to the HAQ-DI score, at least moderatefunctional disability was observed in 94 out of 444(21.1%) patients, out of which 52 (16.2%) showedmoderate and 35 (4.9%) showed the severe dis-ability. The median (IQR) HAQ was 0.25 (0-0.875).Overall, physical components summarised by thePCS was reduced as compared to the expectedscore for a age- and gender-matched sample in thegeneral population (Fig. 1). The MCS did not dif-

Figure 1 - Health-relate quality of life in patients with gout compa-red to the expected form the Italian normative population (13;15). SF-36 subscales are plotted in the radar: physical functioning (PF), rolephysical (RP), bodily pain (BP), general health (GH), vitality (VT), so-cial functioning (SF), role emotional (RE), and mental health (MH).

Figure 2 - Influence of general and disease-spe-cific factors associated to worse functional out-come according to HAQ are reported. Odds ra-tios and 95% confidence intervals obtained fromage and gender adjusted ordinal logistic modelsare reported.

Epidemiology Unit SIR 109

In order to evaluate the specific effect of gout-re-lated variables, different sets of models were used:unadjusted, adjusted for age and gender and ad-justed for age, gender, education, employment,BMI, smoking and comorbidities. Figure 2 reportthe ORs for age- and gender-adjusted models.Among socio-demographics, older age, femalegender and lower education significantly affectedfunctional disability. General health variables thatsignificantly associated with higher HAQ includ-ed: comorbidities, overweight and obesity. Evenafter adjusting for socio-demographic and generalhealth variables, including comorbidities, disease-related variables indicating chronic disease (dis-ease duration, polyarticular joint involvement, pres-ence of tophi), and uncontrolled joint inflammation(swollen and tender joints, attacks in the lastmonths and current use of NSAIDs or colchicine)still associated with worse functional outcome. The results of this analysis suggest that functionalimpairment observed in patients with gout is notonly due to general health variables, including as-sociated risk factors and disorders, but are also in-fluenced by several disease-related variables of dis-ease activity and severity.

The relationship between predictors and HAQscore was modelled using ordinal regression and Proportionality of odds across the HAQ groups waschecked after each regression. Results are present-ed as odds ratios (OR) and 95% confidence inter-vals (CIs).

Figure 3 - Relative increase of frequency of life-style and dietary factors in patients with goutcompared to the general Italian population. Stan-dardised prevalence rations and 95% confiden-ce intervals are reported.

110 C.A. Scirè

pork meat (SPR: 0.77, 95%CI: 0.66-0.90) and asimilar consumption of sausage meats and fishwhen compared with the general Italian popula-tion. Among other tested dietary factors, a signifi-cantly lower consumption of milk but no significantdifferences in the amount of dairy products, car-bohydrates, vegetables and fruit consumed wereobserved. Finally, patients with gout had a loweremployment rate and a lower educational levelwhen compared to the Italian population and thissuggests a lower socio-economic status.These results suggest that gouty patients’ lifestyleis still not fully compliant with current medical rec-ommendations, and further efforts should be madeto improve the awareness among patients with gouton the importance of lifestyle modifications.

Serum uric acid and risk of flareIn this analysis we evaluated the influence of dif-ferent sUA levels on the risk of acute attack in anobservational setting.During the first 6 months of follow-up the numberof flares, sUA and concurrent treatment were col-lected.

Lifestyle and dietary habitsThe objective of this further exploratory analysiswas to compare socioeconomics characteristics anddietary and lifestyle habits of patient with gout fol-lowed in rheumatology settings with general pop-ulation. Available national data were retrieved from the2010 release of the Health for All, stratifying forthe maximum level of detail in terms of gender,classes of age and region (14). The relative increaseof exposure in gouty patients was estimated bystandardized prevalence ratios (SPR), taking intocount gender, age and geographical distribution.Compared to the general Italian population, pa-tients with gout showed a higher prevalence of obe-sity (SPR: 1.82, 95%CI: 1.52-2.18) (Fig. 3). Esti-mates of lifestyle habits revealed a slightly lowerprevalence of smoking, a lower consumption ofspirits and a significantly higher consumption ofwine (SPR: 1.85, 95%CI: 1.48-2.32) and beer(SPR: 2.21, 95%CI: 1.68-2.90) in patients withgout. When considering purine-rich food con-sumption, patients with gout showed a lower intakeof beef meat (SPR: 0.80, 95%CI: 0.71-0.91) and

Figure 4 - Linear increase of the risk of flare in function of serum uricacid levels.

Epidemiology Unit SIR 111

sion against relevant outcomes for the patient, suchas disability and quality of life, may be helpful indriving treatment in patients with gout.In addition, the availability of a prospective datasetthat includes a collection of detailed clinical assess-ment and a multiplicity of disease outcomes may beuseful in the development of composite indices ofactivity or severity of disease, as for other rheumat-ic diseases, as well as to make possible collabora-tive studies of validation of measurement tools.Data collection began with the study KING willcontinue, through its integration mortality records,in order to evaluate disease characteristics associ-ated to harder disease outcomes. Finally, the KING study is testing an organisation-al model for the diffusion of clinical and epidemi-ological research that responds to the priority needsof the Italian Society for Rheumatology.

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The relationship between sUA and risk of flare wasanalyzed using logistic models on complete data,and estimation of the risk of flare is presented asodds ratios (OR) and 95% confidence intervals(CI). The optimal cut-off of sUA was explored byidentifying the minimum cut-off associated with asignificant increase of risk of flare. A total of 178 patients were available for this analy-sis: 92.7% were male with a mean (SD) age of 64.5(10.9) years, 22.9% had tophaceous and 18.7% pol-yarticular disease. Mean (SD) sUA was 6.1 (1.6)mg/dl, of which 26.9% <5 mg/dl, 26.4% from 5-6mg/dl, 16.8% from 6-7mg/dl and 29.8 above 7mg/dl. During the follow-up of 6 months 60 pa-tients (33.7%) presented at least one flare with a to-tal of 140 flares.SUA levels were linearly associated with an in-creased risk of flare: OR[95%CI] of 1.39[1.13,1.71] per each mg/dl increase (Fig. 4). Theadjusted analyses confirmed a similar increase ofrisk of flare regardless of changes in urate-lower-ing therapy or prophylactic treatment: OR 1.38[1.12,1.71]. The minimum cut-off associated witha significant increase of risk of flare was 5.9 mg/dlwith an OR of 1.90 [1.01,3.59]. The results of this analysis suggest that the virtualabsence of risk of flare is associated with levels ofuric acid levels below 4 mg/dl, but the operativecut-off of 6mg/dl is a robust limit to discriminatepatients with increased risk of relapse.

Perspectives The KING study is still to be completed, so themain future development is to achieve the primaryobjective.The definition of disease-specific or general healthfeatures that are associated with disease progres-

112 C.A. Scirè

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NUOVI ASPETTI DELL’INFIAMMAZIONE

Moderatori: M. Govoni (Ferrara), C. Montecucco (Pavia)

– L’inflammasomaM. Battellino (Milano)

– Produzione di citochine proinfiammatorie in pazienti con sindrome di Blau portatori della mutazione PE383K nel gene CARD15/NOD2P. Galozzi, E. Greco, A. Gava, P. Sfriso, D. Basso, M. Plebani, L. Punzi (Padova)

– La linfoneogenesiA. Manzo (Pavia)

– Livelli sierici della leptina, resistina, visfatina ed adiponectina nella sindrome periodica associata al recettore del TNF (TRAPS)L. Cantarini1, L. Obici2, G. Simonini3, R. Cimaz3, M.R. Bacarelli1, G. Merlini2, A. Vitale1, O.M. Lucherini1, M.G. Brizi1, I. Muscari1, M. Galeazzi1, A. Fioravanti1

(1Siena, 2Pavia, 3Firenze)

– Ruolo dei recettori dell’adenosinaM. Padovan (Ferrara)

pase occurs either via omotypic interactions be-tween analogous domains on each protein (i.e. theCARD domain) or with the aid of adaptor proteins,mainly ASC (4).Active IL-1β is a potent proinflammatory stimuluson a wide array of cell types (5). Its activity istherefore tightly regulated, with the inflammasomeacting as a post-translational regulator of the cy-tokine. Of note, inflammasome activation is notstrictly required for IL-1β maturation, as in sever-al conditions IL-1β may be cleaved by non-cas-pase enzymes, like neutrophil elastase, proteinase3 and cathepsin G (6).

Inflammasomes in the defense againstpathogensInflammasomes assemble in the cytoplasm fol-lowing stimulation of the cell by conserved mole-cular patterns expressed by pathogens (PAMPs)and/or by endogenous damage signals (DAMPs).According to experimental evidence, each inflam-masome is more sensitive to some stimuli (7).The NLRP1-inflammasome is mainly activated bymuramyl-dipeptide, a component of the peptido-glycan, and by B. anthracis lethal factor (8). The IPAF-inflammasome is assembled after chal-lenge of myeloid cells with S. typhimurium, L.pneumophila, S. flexneri, or P. aeruginosa (9-12).Flagellin or components of bacterial type III and IVsecretion systems were shown to be the putativePAMPs activating the IPAF inflammasome (13).The formation of the AIM2-inflammasome is trig-gered by cytosolic dsDNA, whatever its origin (14). The NLRP3-inflammasome can be activated by awide array of stimuli besides PAMPs, includingendogenous danger signals and exogenous non-mi-crobial particles. Influenza A virus, adenoviruses,S. aureus, M. marinum, L. monocytogenes, S.flexneri, E. coli, N. gonorrhoae and C. albicanshave all been shown to trigger the assembly of theNLRP3-inflammasome (15-19); however, only forsome pathogens has the PAMP been identified,

INTRODUCTION

In 2002 Martinon et al. first demonstrated the ex-istence of a multimolecular complex, expressed bymyeloid cells and involved in the activation of theproinflammatory cytokine IL-1β, which theynamed “the inflammasome” (1). In the 10 yearsfollowing its first description, the inflammasomehas been widely characterized, and is now regard-ed as an intracellular sensor of exogenous mole-cules or damage, thereby contributing to innate im-munity; furthermore, its role has emerged in sev-eral diseases known as “autoinflammatory”, e.g.Familial Mediterranean Fever and Cryopy-rinopathies (2). It has recently been suggested thatthe inflammasome may also contribute to thepathogenesis of some disorders of the adaptive im-munity (3).The main component of the inflammasome is aprotein of the NOD-like receptors (NLRs) family,capable of self-oligomerization in response to sev-eral stimuli, like pathogen-associated molecularpatterns (PAMPs) and/or damage-associated mol-ecular patterns (DAMPs). Initially two of theseNLR-proteins were found to form distinct inflam-masomes, namely NLRP1 and NLRP3; later on,another NLR protein, IPAF, and recently a non-NLR protein, AIM2, were shown to assemble intoinflammasome-like structures. Therefore at leastfour distinct types of inflammasome are currentlyrecognized, which differ in their structure and in thenature of the activating stimulus (4). Whatever thetype of inflammasome, the general mechanism ofactivation encompasses:1. oligomerization of the NLR-protein;2. recruitment of the proenzyme pro-caspase-1 in-

to the newly formed complex;3. conversion of pro-caspase-1 into the active cas-

pase-1;4. cleavage of the inactive pro-IL-1β into the ac-

tive 17-kD fragment IL-1β by caspase-1.The interaction of the NLR-protein with pro-cas-

L’INFLAMMASOMAM. BATTELLINO1, M.F. MCDERMOTT2, P. SARZI-PUTTINI1

1U.O. Reumatologia, Azienda Ospedaliera “L. Sacco”, Milano;2Experimental Rheumatology Section, Leeds Institute of Molecular Medicine, Leeds, UK

L’inflammasoma 115

logic involvement and the frequent developmentof amyloidosis (22-24). Familial Mediterranean Fever (FMF) is an heredi-tary autoinflammatory syndrome characterized byrecurrent episodes of fever, abdominal pain, pleu-ritic chest pain and arthritis. It is caused by muta-tions in the MEFV gene, encoding Pyrin, which isthought to be a regulator of the NLRP3-inflamma-some. Debate still remains on whether it is a posi-tive or a negative regulator (25). Furthermore, the pyogenic arthritis, pyoderma gan-grenosum, and acne (PAPA) syndrome is caused bymutations of the PSTPIP1 gene, encoding anotherregulator of the NLRP3-inflammasome function,proline-serine-threonine phosphatase-interactingprotein-1 (26).Besides the above-mentioned rare hereditary syn-dromes, where the NLRP3-inflammasome is in-trinsically overactive due to structural changes ordysfunction of its regulators, other, more commonautoinflammatory conditions exist, in which thedisease is rather caused by a proper response of theinflammasome to several stimuli. This is the caseof crystal arthropathies. Martinon et al. demon-strated that monosodium urate crystals (MSU), aswell as calcium phyrophosphate dihydrate crystals(CPPD), are able to activate the NLRP3-inflam-masome with subsequent secretion of IL-1β (27).It was recently found that mononuclear cells fromgouty patients require a preliminary stimulation oftheir TLRs for the NLRP3-inflammasome to be ac-tivated by MSU crystals, thus confirming that theaforementioned two-signal model holds true incrystal arthropathies as well (28).

Inflammasomes in human diseases: emerging associationsIn recent years, dysfunction of the NLRP3-in-flammasome has been suggested to have a patho-genic role in several diseases of interest in rheuma-tology, like juvenile idiopathic arthritis, adult-on-set Still’s disease and Behcet’s disease and rheuma-toid arthritis (RA) among others (29-31). We haverecently found an upregulation of some NLRP3-in-flammasome-related transcripts in PBMCs from asmall cohort of RA patients compared to controls(unpublished data).Moreover, the spectrum of diseases with presump-tive involvement of the inflammasome is expand-ing to non-rheumatological, widespread disorders,routinely encountered in everyday practice. Themost interesting example is diabetes mellitus, es-pecially type 2 (T2D). This disease is characterized

usually a pore-forming toxin, and its relationshipwith the NLRP3-inflammasome does not fit to aclassic ligand-receptor model. Mechanisms of NL-RP3-inflammasome activation are indeed complex.First, expression of the NLRP3 protein and pro-IL-1β must be induced in myeloid cells via stimula-tion of surface Toll-like receptors (TLRs) or cy-tokine receptors; second, assembly of the inflam-masome must be initiated by a second signal, thenature of which is still under debate. According toexperimental data, potassium efflux from the cell,production of reactive oxygen species or release oflysosomal content into the cytoplasm may all in-duce the formation of the NLRP3-inflammasome,acting as a common final pathway, on which di-verse stimuli may converge. Therefore bacterialproducts are thought to indirectly activate the NL-RP3-inflammasome, both through the induction ofits components via TLRs and the induction of thesecond signal (7).

Inflammasomes in human diseases: establishedassociationsWhereas inflammasome activity contributes to hostdefense against pathogens and tissue damage, itsdysregulation may lead to disease. The NLRP3 in-flammasome in particular has been found to be crit-ically involved in some disorders of the innate im-munity termed “autoinflammatory”, in contrastwith “autoimmune” diseases, where the adaptivebranch is pivotal (20). Mutations in the CIAS1 gene, encoding the NLRP3protein, have been found to cause the hereditary au-toinflammatory syndromes collectively called “cry-opyrinopathies”; they encompass a spectrum ofphenotypes, from the least severe, Familial ColdAutoinflammatory Syndrome (FCAS), through theMuckle-Wells Syndrome (MWS), up to the mostsevere, Chronic Infantile Neurologic and Cuta-neous and Articular Syndrome (CINCA). Asdemonstrated by Gattorno et al. (21), the NLRP3-inflammasome of CAPS patients has a lowerthreshold for activation than normal.FCAS is characterized by recurrent bouts of fever,urticaria, conjunctivitis and arthralgias, lasting lessthan 24 hours. In MWS episodes are prolonged,with fever, abdominal pain, urticaria, conjunctivi-tis and arthritis as the main features; neurosensor-ial hearing loss may ensue. CINCA is characterizedby a persistent inflammatory condition and by theclinical triad of cutaneous rash, arthropathy andchronic aseptic meningitis; this condition is asso-ciated with the worst prognosis, due to the neuro-

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Targeting the inflammasome pathway The discovery that NLRP3-inflammasome overac-tivation is central to several autoinflammatory con-ditions, and that IL-1β, as its product, is the drivingcytokine in the inherent pathophysiology, hasprompted the research of drugs specifically aimedat this pathway. While several inflammasome in-hibitors are still under development (40), mole-cules that target IL-1β signaling are already in use. Anakinra is a recombinant IL-1 receptor antagonistthat competitively inhibits the binding of IL-1β andIL-1α to their receptor; rilonacept (IL-1 Trap) is afusion protein consisting of the extracellular moi-ety of the IL-1 receptor and the Fc portion of IgG1,capable of binding to both circulating IL-1β andIL-1α; canakinumab is a fully human anti-IL-1βantibody. Cohort studies and randomized clinicaltrials demonstrated the efficacy of these moleculesin the treatment of CAPS (especially FCAS andMWS) and in subsets of gouty patients; preliminaryevidence suggest a role in the treatment of FMF andT2D as well (41-54).

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PRODUZIONE DI CITOCHINE PROINFIAMMATORIE IN PAZIENTI CON SINDROME DI BLAU PORTATORI DELLA MUTAZIONE PE383K NEL GENE CARD15/NOD2P. GALOZZI, E. GRECO, A. GAVA, P. SFRISO, D. BASSO, M. PLEBANI, L. PUNZI

Padova

ca e strategicamente localizzati in specifichearee mucosali sedi di possibile contatto con pa-togeni;

4. strutture linfoidi terziarie (SLT), strutture im-munologicamente competenti, inducibili ex no-vo in sede flogistica tramite infiltrazione linfo-citaria locale e parziale riprogrammazione dicaratteristiche del tessuto linfoide secondario(linfoneogenesi) (2).

Grazie alla crescente disponibilità di tecniche biop-tiche e di imaging (3-5), lo studio di questi distret-ti risulta oggi più accessibile, con un progressivoincremento quindi delle nostre possibilità di valu-tazione diretta dei compartimenti in cui avvengo-no tollerizzazione e risposta adattativa e del lorocomportamento in fase di remissione clinica o inrisposta ai trattamenti efficaci. In questa prospetti-va, un’area di crescente interesse è rappresentatadallo studio del tessuto linfoide loco-regionale, de-finizione riferibile al complesso di strutture linfoi-di in relazione anatomica e funzionale diretta conil tessuto periferico, caratterizzate sia da una com-ponente costitutiva (i linfonodi drenanti, la rete deivasi linfatici afferenti) che inducibile (le SLT). Evi-denza sperimentale crescente dimostra infatti il po-tenziale impatto di questo sistema in moltepliciaspetti della partologia infiammatoria cronica im-muno-mediata locale, sia tramite meccanismi di-rettamente correlati all’attivazione e regolazioneimmunitaria specifica, che attraverso il controllo dicomponenti aspecifiche del processo flogistico. Tra le evidenze recenti di maggiore rilevanza rife-ribili alla componente costitutiva, riportiamo alcu-ni studi in modelli sperimentali di artrite indicantiil ruolo protettivo del drenaggio linfatico al linfo-nodo regionale sulla progressione del danno loca-le, processo modulato in parte della componente Bcellulare linfonodale (6). Da un punto di vista stret-tamente immunologico, è stato evidenziato come iltessuto linfoide drenante possa condizionare l’ac-quisizione di capacità migratorie tessuto regiona-le-specifiche in cellule T effettrici attivate in situ

L’induzione, perpetuazione e mancata risoluzionedella risposta immuno-flogistica rappresenta il car-dine patogenetico della patologia sistemica e or-gano-specifica a connotazione autoimmunitaria.Malgrado ciò e malgrado i notevoli progressi otte-nuti negli ultimi decenni nell’immunologia cellu-lare di base, della risposta protettiva e a trapianto,i meccanismi di induzione, amplificazione e rispo-sta farmaco-indotta degli eventi innati, adattativi eda stress associati alla flogosi autoimmune risulta-no ancora scarsamente delineati. La caratterizza-zione dell’assetto patologia-specifico (immunoti-po), della micro-anatomia funzionale, delle dina-miche e della qualità della risposta in corso di pa-tologia autoimmunitaria rappresenta quindi un’areadi ricerca centrale in prospettiva dello sviluppo dinuovi strumenti di prevenzione, di immuno-moni-toraggio e di farmaci biologici di nuova genera-zione auspicabilmente capaci di sopprimere l’in-fiammazione come evento secondario al ripristinodell’omeostasi sistemica (1).Le sedi fisiologicamente implicate nella generazio-ne del repertorio immunologico, nello sviluppo del-la risposta immune e nella regolazione del suo spet-tro di azione sono rappresentate dai tessuti linfoidi.Questi, sulla base di criteri ontogenetici e struttu-rali sono attualmente classificabili in quattro macro-categorie caratterizzate da un ampio grado di di-versificazione e parziale ridondanza funzionale:1. primari (timo e midollo osseo), deputati alla

differenziazione linfocitaria e al mantenimentodella tolleranza centrale;

2. secondari (linfonodi, milza, tessuti linfatici as-sociati alle mucose-MALT, comprendenti leplacche del Peyer, le strutture dell’anello delWaldeyer e i milky spot dell’omento), strutturea sviluppo fisso capaci di sostenere ricircola-zione linfocitaria omeostatica e organizzare larisposta immune adattativa;

3. inducibili (criptoplacche/follicoli linfoidi iso-lati), compartimenti non-capsulati inducibili,capaci di espendersi dopo induzione antigeni-

LA LINFONEOGENESIA. MANZO, F. BENAGLIO, B. VITOLO, M. SCARABELLI, S. BUGATTI, E. BINDA

Laboratorio di Reumatologia e Immunologia Traslazionale (LaRIT), Struttura Complessa di Reumatologia,Univeristà degli Studi di Pavia e Fondazione IRCCS, Policlinico S. Matteo

La linfoneogenesi 121

to al compartimento loco-regionale. Le caratteri-stiche funzionali, dinamiche e anatomiche dellasua componente inducibile periferica (SLT) hannoportato questo aspetto al centro di crescente inte-resse in vari ambiti bio-medici quali la reumatolo-gia, l’oncologia, l’infettivologia, la trapiantologia,la vaccinologia e l’immunoingegneria (27, 28). Lapossibilità di modulare la reazione immuno-in-fiammatoria tramite manipolzione di tessuto linfoi-de direttamente in sede patologica, e di visualizza-re fenomeni immunologici attivi in compartimen-ti target accessibili potrebbero portare a futuri svi-luppi in campo terapeutico, nella area dei biomar-catori (29) e nella comprensione eziopatogeneticadi numerose malattie immuno-mediate.

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(7), partecipare alla risposta autoimmunitaria umo-rale (8) o controllare l’attivazione T cellulare tra-mite meccamismi di tolleranza periferica (9). Lamolteplicità delle funzioni e lo spettro fisio-pato-logico del tessuto linfoide loco-regionale, che vie-ne messo in evidenza da questi studi, non può es-sere tuttavia compresa pienamente senza conside-rare la sua componente più periferica ed inducibi-le rappresentata dal processo di linfoneogenesi edalle SLT (10). Per introdurre brevemente le basi biologiche diquesto processo è importante enfatizzare come es-so non sia tessuto o patologia specifico né condi-zionato da specifici agenti eziologici. Evidenza diun processo di linfoneogenesi o formazione di SLTè stata infatti riportata in varie malattie immuno-mediate associate ad autoimmunità, in tumori, rea-zioni da rigetto di trapianto e patologie infettive dinatura virale, batterica e protozoaria. Per quanto lagerarchia filogenetica e le dinamiche di inerazionetra SLT e linfonodi drenanti siano ancora pocochiare, questi dati indicano come la costituzione ditessuto linfoide ectopico possa essere consideratauna componente della risposta protettiva o di im-munosorveglianza e uno dei potenziali outcomedell’infiammazione cronica, nel contesto della ri-sposta a stimoli di difficile eradicazione (2). Il potenziale immunobiologico del processo dilinfoneogenesi, pur nell’ambito dell’ampia etero-geneità strutturale e funzionale (ancora parzial-mente definita) che lo contraddistingue (11-13), èsupportato da numerosi studi in vivo che suggeri-scono la capacità di promuovere deviazione in si-tu della ricircolazione costitutiva di linfociti naiveT e B, di supportare l’attivazione e differenziazio-ne linfocitaria, di generare memoria immunologi-ca e catalizzare risposte cellulari e umorali anchein assenza di organi linfoidi secondari (14-20).Dal punto di vista dell’impatto fisio-patologicoqueste caratteristiche sono state associate a unamolteplicità di effetti che spaziano dai fenomeni al-lo-autoimmunitari (21, 22), alla linfomagenesi (23)ma anche alla protezione anti-infettiva (18) e anti-tumorale (19, 20, 24) fino alla capacità immuno-re-golatoria (25, 26), variabilità imputabile sia al con-testo patologico specifico che, probabilmente, an-che alla sopra descritta eterogeneità ancora nasco-sta dietro alla corrente definizione di tessuto linfoi-de ectopico. Gli studi riportati in questo breve sommario pon-gono in evidenza l’ampia potenzialità conoscitivae applicativa cross-disciplinare associata allo stu-dio del tessuto linfoide, con particolare riferimen-

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LIVELLI SIERICI DELLA LEPTINA, RESISTINA, VISFATINA ED ADIPONECTINA NELLA SINDROME PERIODICAASSOCIATA AL RECETTORE DEL TNF (TRAPS)L. CANTARINI1, L. OBICI2, G. SIMONINI3, R. CIMAZ3, M.R. BACARELLI1, G. MERLINI2, A. VITALE1, O.M. LUCHERINI1, M.G. BRIZI1, I. MUSCARI1, M. GALEAZZI1, A. FIORAVANTI1

1Siena; 2Pavia;3Firenze

nell’affinità e nel numero dei recettori A2A e A3

dell’adenosina. Peraltro, vi sono evidenze prelimi-nari di un reset a livelli di normalità di questi stes-si recettori dopo esposizione al trattamento con far-maci anti-TNF. I dati della letteratura suggerisconoil coinvolgimento della via dell’adenosina nell’ar-trite reumatoide e nella risposta terapeutica al MTXevidenziando l’utilità di approfondire, da un puntodi vista farmacologico e funzionale, il potenzialeruolo dei recettori dell’adenosina nella modulazio-ne della flogosi articolare nell’artrite reumatoidema anche nelle altre patologie infiammatorie in am-bito reumatologico.

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Vi sono crescenti evidenze di un coinvolgimentodell’adenosina e dei suoi recettori nella regolazio-ne dei processi infiammatori. L’adenosina è un neu-romodulatore che esplica la sua azione attraversol’interazione con 4 recettori di membrana denomi-nati A1, A2A, A2B e A3. I recettori A1 e A3 hannoun’azione inibitoria sulla produzione di cAMP,mentre A2A e A2B stimolano l’adenilato ciclasi au-mentando la produzione di cAMP. E’ noto che ilcAMP determina una grande varietà di effetti di ti-po anti-infiammatorio costituendo un legame im-portante fra adenosina e flogosi. La stimolazione deirecettori dell’adenosina può avere anche differentieffetti sulla liberazione di citochine pro-infiamma-torie. In particolare la stimolazione del recettore A2A

inibisce la produzione di TNF-α e IL-1β, ma anchedi metallo proteinasi, implicate nella patogenesi deldanno strutturale. Precedenti studi hanno dimostra-to come MTX esplichi la sua azione anti-infiam-matoria incrementando i livelli di adenosina e quin-di favorendo gli stimoli mediati dai recettori A2A eA3. Nell’artrite reumatoide sembra esservi una over-espressione dei recettori A3 direttamente correlataad alti livelli di citochine pro-infiammatorie sugge-rendo che la modulazione di questi recettori possaagire nella riduzione della patologia stessa. Recen-temente è stato dimostrato che pazienti affetti da ar-trite reumatoide sia non trattati farmacologicamen-te che trattati con MTX presentano alterazioni

RUOLO DEI RECETTORI DELL’ADENOSINAM. PADOVAN

Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,Università degli Studi di Ferrara

INFEZIONI E MALATTIE REUMATICHE

Moderatori: L. Altomonte (Roma), F. Trotta (Ferrara)

– Infezioni emergenti e artropatieP. Viale (Bologna)

– IL-18: un biomarker per la diagnosi differenziale tra AOSD e sepsiS. Colafrancesco, R. Priori, A. Minniti, C. Alessandri, C. Perricone, G. Iaiani, G. Valesini (Roma)

– Reumatismo articolare acuto e reumatismi post-streptococciciV. Gerloni (Milano)

– Rate of serious infections in Behcet’s disease patients receiving biologic therapies: a prospective observational studyC. Ferrari, R. Talarico, C. Stagnaro, L. Bazzichi, A. D’Ascanio, S. Bombardieri (Pisa)

– Spondiloartriti reattiveC. Palazzi (Matera)

INFEZIONI EMERGENTI E ARTROPATIEP. VIALE

Bologna

Non pervenuto

IL-18: UN BIOMARKER PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALETRA AOSD E SEPSIS. COLAFRANCESCO, R. PRIORI, A. MINNITI, C. ALESSANDRI, C. PERRICONE, G. IAIANI, G. VALESINI

Roma

REUMATISMO ARTICOLARE ACUTO E REUMATISMI POST-STREPTOCOCCICIV. GERLONI

U.O.D. Reumatologia dell’Età Evolutiva, Dipartimento e Cattedra di Reumatologia dell’Università, Istituto Ortopedico Gaetano Pini, Milano

Il possibile danno permanente della Malattia Reu-matica (MR) valvulopatia e cardiopatia reumaticacronica (CRC), che si manifesta prevalentementein età pediatrica, rappresenta ancor oggi un’emer-genza socio-sanitaria: dai 12 ai 20 milioni di per-sone nel mondo sono affetti da MR, e questa mie-te annualmente 250-500.000 vittime. Nei paesi invia di sviluppo di Asia, Africa, Sudamerica e Ocea-nia la MR è endemica con un’incidenza annua inetà scolare di 100-200/100.000, nella maggior par-te dei paesi della Comunità Europea è invece infe-riore a 1/100.000. La rarità della MR nei nostri paesi, e quindi lascarsa esperienza che hanno di essa i giovani me-dici, fa si che questa possa restare misconosciuta,ma espone anche al rischio inverso di una diagno-si per eccesso che non è senza conseguenze dan-nose. Uno dei motivi più frequenti che portano al-la consultazione reumatologica pediatrica, è senzadubbio la presenza di un titolo antistreptolisinico(ASLO o TAS) elevato, in esami del sangue ese-guiti per lo più a causa di artromialgie in un qua-dro di “dolori della crescita” e/o iperlassità lega-mentosa. Molti di questi bambini ancor oggi giungono allaconsulenza reumatologica pediatrica dopo mesi oanni di profilassi con penicillina intramuscolaremensile, e talora con l’indicazione a limitazionidella loro attività fisica, nella convinzione erratache i “reumatismi nel sangue”, cioè un elevato ti-tolo anticorpale anti Streptococco-βemolitico diGruppo A (SβEGA), richieda una terapia o unaprofilassi. Tuttavia, anche nei paesi sviluppati, l’interesse el’allerta nei confronti della MR devono restare al-ti perché, nonostante il drastico declino dagli anni’50, il problema continua a sussistere, con una re-crudescenza dagli ultimi anni ’80 e non solo nellesituazioni socio-economiche e sanitarie più svan-taggiate. Inoltre, molti pazienti affetti da MR, giun-ti per emigrazione dai paesi sottosviluppati, ven-gono oggi trattati nelle strutture sanitarie dei pae-

si industrializzati. La diagnosi e il trattamento del-le infezioni da SβEGA delle vie aeree superiori(profilassi primaria della MR), dell’attacco acutodi MR e la prevenzione delle sue recidive (profi-lassi secondaria), sono argomenti di significativaimportanza socio-sanitaria.L’attacco acuto di MR o Acute Rheumatic Fever(ARF) o reumatismo articolare acuto (RAA) è unamalattia infiammatoria multisistemica immuno-mediata che insorge, in soggetti predisposti, qualesequela non suppurativa tardiva di un’infezione delfaringe, non trattata o non adeguatamente trattata,da SβEGA o Lancefield group A streptococcus(GAS) [S. piogenes]. Si manifesta per lo più conuna poliartrite acuta migrante e/o con una CarditeReumatica acuta (CR). Altre manifestazioni dia-gnostiche sono la chorea minor, l’eritema margi-nato e i noduli reumatici di Meynet (criteri dia-gnostici maggiori di Jones) che sono autolimitan-tesi e guariscono senza esiti. Il coinvolgimento car-diaco è la manifestazione più grave, anche morta-le in fase acuta, soprattutto in passato, e con pos-sibile cronicizzazione della flogosi e/o con seque-le emodinamiche cioè con una Cardiopatia Reu-matica Cronica (CRC). La CRC, solitamente ste-nosi o steno-insufficienza mitralica, secondaria al-la fibrosi e calcificazione della valvola, è la conse-guenza più grave della MR, la principale causa nelmondo di cardiopatia acquisita.La MR difficilmente compare prima dei 5 anni eha la massima incidenza tra i 6 e i 18 anni. Recen-temente nei paesi industrializzati è stata osservatauna tendenza alla comparsa in età più avanzata,con quasi ¼ dei casi in età adulta. Nei nostri climil’incidenza della MR è massima nei mesi inverna-li e primaverili, in rapporto anche con il calenda-rio scolastico. Non esiste una predisposizione raz-ziale o geografica, come dimostra la diffusione del-la malattia in ogni parte del mondo. Entrambi i ses-si dimostrano pari suscettibilità alla malattia, lachorea tuttavia è decisamente più frequente nellefemmine.

Nei paesi industrializzati l’incidenza della MR hasubito una consistente flessione dall’inizio del se-colo, già prima dell’introduzione della terapia an-tibiotica. Con il miglioramento delle condizionisocio-ambientali poi con l’introduzione della pe-nicillina la mortalità si è praticamente azzerata e lamorbilità è precipitata a valori molto bassi. In Ita-lia la prevalenza di vizi cardiaci reumatici nell’etàscolare è scesa da valori >1% nel dopoguerra a va-lori attorno allo 0.06 % alla fine degli anni 70. Perspiegare questo fenomeno si ipotizza: una mag-giore resistenza immunitaria dell’ospite, per le mi-gliorate condizioni nutrizionali e ambientali, e unaselezione, operata dall’antibiotico terapia, verso iceppi non A, e tra gli A verso sierotipi M, meno vi-rulenti.Sulla base delle differenze della proteina M, dellaparete cellulare, si distinguono almeno 120 siero-tipi/ceppi di SβEGA, non tutti sono “reumatogeni”,la reumatogenicità dipenderebbe da differenze nel-la struttura del DNA batterico. Le infezioni extra-faringee non evolvono mai in MR, sembra inveceche provochino più facilmente glomerulonefrite.Peraltro, tipi sierologici con alta virulenza vengo-no spesso isolati anche in bambini asintomatici(portatori sani).Solo l’1-2% della popolazione generale sviluppa laMR in conseguenza di un’angina da SβEGA, men-tre tra quelli che hanno già sofferto di un attaccodi MR, una reinfezione streptococcica determinauna recidiva nel 30-40% dei casi (è quindi mag-giore l’importanza dei fattori legati all’ospite ri-spetto a quelli legati all’agente infettivo). Avvalo-ra l’ipotesi di una predisposizione genetica l’ag-gregazione familiare dei casi (di qui l’importanza,nel sospetto diagnostico di un’accurata anamnesifamiliare). Non è stata dimostrata un’associazione con anti-geni HLA è però accertata la presenza di un al-loantigene di membrana sui linfociti B, non del si-stema HLA, riconosciuto dall’anticorpo monoclo-nale D8/17 (antisiero monoclonale preparato im-munizzando il topo con i B-linfociti dei pazienticon MR) che conferirebbe elevata suscettibilità al-la MR. I linfociti B del 100% dei pazienti con MRpresentano reattività con l’anticorpo D8/17 controil 10% dei controlli sani.Le manifestazioni articolari e sierositiche della MRvengono attribuite alla deposizione di immuno-complessi, contenti antigeni streptococcici. L’interessamento cardiaco, invece, costituisce ilmodello più convincente di “mimetismo moleco-lare” (aggressione di cellule o tessuti dell’organi-

smo operata da anticorpi, o cellule sensibilizzate,con reattività crociata, diretti cioè verso determi-nanti antigenici (epitopi) comuni, condivisi siadall’organismo che dall’agente estraneo che li hasuscitati. La cellula streptococcica, con la sua complessastruttura e i suoi numerosi prodotti esocellulari, èun mosaico di antigeni, molti dei quali presentanomimetismo molecolare con strutture dell’organi-smo umano. I sistemi antigenici a reattività crociata streptococ-co-cuore storicamente più conosciuti sono: l’anti-gene di Kaplan, e l’antigene di Goldstein e Hal-pern. Gli “heart-related antigens” dello strepto-cocco suscitano nel soggetto costituzionalmentepredisposto, una reazione anticorpale anti-strepto-cocco, che diventa, per il fenomeno della reattivitàcrociata, una reazione anche anti-cuore; questa ri-sposta anticorpale crociata anti-cuore, probabil-mente potenziata e favorita dai prodotti esocellu-lari dello streptococco con lesività diretta sui tes-suti cardiaci, induce lesioni delle membrane dellecellule cardiache che determinano la liberazionedi costituenti endocellulari, i quali fungono da au-toantigeni stimolando la formazione di veri e pro-pri autoanticorpi. Si instaura così la fase autoimmunitaria della ma-lattia, svincolata dallo SβEGA. Parallelamente sisviluppa, stimolata dall’attività adiuvante dei deri-vati della parete cellulare dello SβEGA, un’au-toimmunità cellulomediata sul modello delle rea-zioni di tipo ritardato.Nei pazienti con corea reumatica sono presenti an-ticorpi contro antigeni citoplasmatici dei neuronidei nuclei subtalamici. Il quadro classico dell’attacco di RAA, se non abor-tito da una terapia anti-infiammatoria precoce, èquello di una poliartrite febbrile, migrante e sosti-tutiva, autolimitantesi, molto sensibile alla som-ministrazione di aspirina o FANS, ma che guariscesenza esiti anche se non trattato (la MR, secondoil noto aforisma di Lériche, lambisce le articola-zioni e morde il cuore). In ampie casistiche di pa-zienti, spesso subito trattati, il coinvolgimento mo-no-articolare è frequente (25%). L’interessamentoarticolare è più comune e più grave negli adole-scenti e nei giovani adulti. L’artrite con sintomi sistemici, febbre, profondastanchezza e pallore pone la MR in diagnosi diffe-renziale con l’Artrite Reumatoide (o Idiopatica)Giovanile a esordio sistemico e con le neoplasie.Febbre e artralgie sono manifestazioni minori deiCriteri di Jones.

La malattia reumatica 129

La CR si manifesta sempre con endocardite (val-vulite), mitrale e aorta sono le sedi predilette. Pe-ricardio e miocardio possono essere colpiti, masempre in associazione alle valvole cardiache, mio-cardite o pericardite isolate devono far pensare aun’altra diagnosi. Un danno valvolare grave associato a miocarditepuò causare un’insufficienza cardiaca congestiziacon rischio di morte in fase acuta. All’ECG carat-teristico è l’allungamento del tratto P-Q, con con-seguente bradicardia, ma sono possibili tutti i gra-di di blocco cardiaco: 1°, 2° e 3°, compresa la dis-sociazione atrio-ventricolare. Possibili anche alte-razioni aspecifiche del tratto ST-T, sopralivella-mento del tratto S-T e inversione dell’onda T.L’Ecocolordoppler cardiaco, evidenzia segni di CRpraticamente in tutti i pazienti con MR (nell’epi-demia dello Utah con l’eco-doppler il 91% dei pa-zienti ha manifestato segni di cardite). Attualmen-te però l’American Heart Association (AHA) diceche: “un rigurgito valvolare, se non è accompa-gnato da un reperto ascoltatorio, ma è documen-tato solo dal reperto strumentale eco ed ecocolor-doppler, non può essere utilizzato come criteriodiagnostico e non può perciò essere utilizzato perfare diagnosi di cardite secondo i Criteri di Jo-nes”. Queste metodiche, infatti, soprattutto nei bambini,possono mettere in evidenza rigurgiti minimi fi-siologici. Il quadro clinico del RAA nei paesi industrializza-ti è cambiato, con segni generali attenuati e spes-so mono-oligoartrite o a semplici artralgie. Tuttavia, solitamente, la VES, la PCR e le muco-proteine sieriche sono molto aumentate (queste nel-le forme carditiche sono in genere l’ultimo para-metro a ritornare alla norma), è presente leucoci-tosi neutrofila e spiccata anemizzazione, e i para-metri di laboratorio tendono a risolversi più lenta-mente, anche molto tempo dopo la risoluzione delquadro clinico.Tipico delle fasi precoci, ma raro, è l’eritema mar-ginato (eritema anulare, eritema iris), eccezionali inoduli di Meynet, ma entrambi sono criteri dia-gnostici maggiori. La “corea minor” (corea di Sydenham o ballo di S.Vito) è una complicanza tardiva, solitamente si as-socia a CR, colpisce quasi esclusivamente il sessofemminile, anche durante la gravidanza, non col-pisce i maschi adulti. Solitamente i movimenti pa-tologici sono bilaterali ma più evidenti da un lato,talora unilaterali (emicorea). È necessario esclu-dere altre malattie neurologiche (corea di Hugh-

tington, malattia di Wilson), reazioni a farmaci esoprattutto il lupus cerebrale.Criterio a favore di una recente infezione strepto-coccica dell’orofaringe, importante per la diagno-si di RAA, è l’anamnesi positiva per un episodiodi faringo-tonsillite streptococcica 1-3 settimaneprima dell’esordio dell’artrite (anche se un’anam-nesi negativa non consente di escludere la diagno-si perchè l’episodio infettivo può essere subclini-co nel 20-30% dei casi. Mentre il tampone farin-geo raramente è positivo al momento dell’attaccodi RAA e, anche se positivo, non ci permette di di-stinguere tra una vera infezione streptococcica euna condizione di portatore sano che non si asso-cia mai con la MR. L’elevazione del titolo degli anticorpi anti-strepto-cocco (ASLO/TAS o altri), anche se necessaria peruna diagnosi definitiva di certezza, sulla base deicriteri di Jones, è di limitata utilità clinica imme-diata per due motivi: la possibilità di interpretareil suo risultato è tardiva, infatti per diagnosticareuna recente infezione, è necessario dimostrare unprogressivo aumento del titolo a distanza di 2-3settimane dalla prima titolazione (in molti bambi-ni, infatti, il titolo può persistere elevato a distan-za di molte settimane o mesi da una pregressa in-fezione, e ritornare solo molto lentamente alla nor-ma in 6-12 mesi), inoltre nel 20% dei casi di RAAnon è possibile dimostrare un’elevazione del -l’ASLO (se, tuttavia, si esegue la ricerca di più diun anticorpo, la probabilità di evidenziare un mo-vimento anticorpale contro lo SβEGA praticamen-te raggiunge il 100%). Naturalmente il movimen-to dell’ASLO/TAS è a sostegno dell’ipotesi dia-gnostica, ma non la conferma se non ci sono i cri-teri clinici, e non è una misura dell’attività reuma-tica. Infine, sono possibili titoli ASLO elevati in ri-sposta a streptococchi non-A (gruppi C e G), quin-di questo dato da solo non ha nessun significatodiagnostico, ma deve essere valutato nel contestodel quadro clinico.La diagnosi di MR impone una profilassi di lungadurata, nell’intento di evitare recidive d’infezioneda SβEGA responsabili di recidive della malattia,è pertanto estremamente importante che sia cor-retta onde evitare che il bambino sia sottoposto peranni, talora fino all’età adulta, a una terapia non ne-cessaria e invasiva. Per la diagnosi di MR vengo-no universalmente adottati i Criteri di Jones, pro-posti negli anni 50, revisionati quattro volte, l’ul-tima nel 1992 dall’AHA, per aumentarne la speci-ficità, e ritenuti tuttora altamente affidabili per ladiagnosi del primo attacco di MR(Tabella I).

130 V. Gerloni

Secondo i Criteri di Jones (subordinatamente alladimostrazione di una precedente infezione da SβE-GA) 2 manifestazioni maggiori o 1 maggiore + 2minori, indicherebbero con alta probabilità la dia-gnosi di MR. Tuttavia si possono realizzare condi-zioni d’incertezza, in particolare nel caso di cardi-te o corea isolata. In considerazione dell’alto ri-schio di recidive, talora con coinvolgimento car-diaco, nei soggetti non profilassati, è comunquepreferibile una diagnosi in eccesso che non in di-fetto. La mancata dimostrazione del precedente in-fettivo streptococcico rende dubbia la diagnosi.Esistono tuttavia tre circostanze nelle quali la dia-gnosi può essere fatta senza aderire strettamente aicriteri di Jones: 1) nel caso di corea isolata a insorgenza tardiva ri-

spetto all’infezione streptococcica,2) nel caso del riscontro tardivo di una cardite sin-

tomatologicamente silente,3) nel caso di recidiva in un paziente che già ha

sofferto di uno o più attacchi di MR.La maggior parte dei pazienti con recidiva di MRsoddisfano i Criteri di Jones, ma talvolta risultadifficile riconoscere i segni di una cardite acuta nelcorso di una recidiva in un paziente con preesi-stente valvulite reumatica, a meno che non vengainteressata un’altra valvola oppure insorga una pe-ricardite. In questi casi anche un solo criterio mag-giore oppure più criteri minori, se esistono le pro-ve di una recente infezione streptococcica, auto-rizza la diagnosi di recidiva reumatica. Ogni caso di angina streptococcica, accertata o so-spetta, particolarmente nei soggetti “a rischio” per

età, familiarità o condizioni ambientali, va trattatocon antibiotici a dosaggio pieno per un periodo ditempo adeguato. La terapia iniziata entro 5-9 giorni dall’esordio, èin grado di prevenire la MR. Attendere pochi gior-ni, per l’esito delle colture batteriche, non com-promette quindi l’efficacia della profilassi prima-ria. Il trattamento deve essere assicurare livelli ema-tici terapeutici per almeno 10 giorni, che si posso-no ottenere con una singola iniezione i.m. di peni-cillina G benzatina (600.000 U per un peso ≤27kg, 1.200.000 U >27 kg). La penicillina-G-benzatina consente di essere som-ministrata in un’unica iniezione garantendo livelliematici batteriolitici per 2-3 settimane, e tale ap-proccio dovrebbe essere quello d’elezione. Dopo laterapia penicillinica, tuttavia, il 10-15% dei pa-zienti resta portatore sano dello SβEGA. Sono sta-te perciò impiegate con successo anche le cefalo-sporine di prima generazione, e alcuni studi indi-cherebbero una loro maggior efficacia nell’eradi-care lo SβEGA e ridurre il tasso di portatori sani,ma molti soggetti allergici alla penicillina lo sonoanche alle cefalosporine che hanno un anello beta-lattamico in comune con la penicillina. Nonostante ciò la terapia penicillinica dell’infe-zione da SβEGA resta quella di prima scelta per lasua provata efficacia nel prevenire la MR, il bassocosto, la facile reperibilità anche nei paesi sotto-sviluppati e il suo stretto spettro antibatterico. Neisoggetti allergici alla penicillina il farmaco di pri-ma scelta resta l’eritromicina per os (500 mgnell’adulto, 40-50 mg/kg/die nel bambino, in 4somministrazioni giornaliere). Tuttavia, la resistenza dello SβEGA ai macrolidi haraggiunto in molti paesi il 15% dei casi, soprattuttodove è stata usata come prima scelta nel tratta-mento del mal di gola (in Italia raggiunge il 30%).I nuovi macrolidi (azitrocina e claritromicina) so-no altrettanto efficaci, richiedono una sola sommi-nistrazione giornaliera per 5 giorni e hanno menoeffetti collaterali gastroenterici, ma sono più co-stosi ed espongono a un maggior rischio di sele-zione di ceppi patogeni dalla flora saprofita, inol-tre sono segnalati di recente casi di resistenza del-lo S. pyogenes ai macrolidi di nuova generazione.Nel caso di SβEGA produttori di penicillinasi vausata la clindamicina o l’amoxicillina/acido clavu-lanico.All’esordio dell’attacco acuto di MR bisogna es-sere certi dell’eradicazione dello SβEGA, per evi-tare l’esposizione cronica agli antigeni streptococ-cici. Pertanto è d’obbligo la terapia antibiotica,


Tabella I - Linee guida per la diagnosi dell’attacco iniziale di malattiareumatica (Criteri di Jones, revisione 1992).

Manifestazioni maggioriCarditePoliartriteChoreaEritema marginatoNoduli sottocutanei

Manifestazioni minoriArtralgiaFebbreElevazione dei reattanti della fase acuta (Velocità di eritrosedi-mentazione - Proteina C reattiva)Allungamento dell’intervallo PR

Dimostrazione di precedente infezione streptococcicaColtura della gola o test rapido per l’antigene streptococcico po-sitivoTitolo degli anticorpi anti-streptococco in incremento

sia nel caso di tampone positivo sia negativo perSβEGA (in questa seconda evenienza la terapiaantibiotica avrà il significato dell’inizio della pro-filassi secondaria delle recidive). Tale terapia/pro-filassi antibiotica segue le identiche linee guidadella profilassi primaria.Solitamente, quando il paziente con RAA giungeall’osservazione del reumatologo, è già stata im-postata dal medico base una terapia con FANS, tut-tavia questa non andrebbe instaurata troppo preco-cemente (raccomansazione dell’OMS) perché,stroncando il classico quadro della poliartrite mi-grante, potrebbe impedire o ritardare la diagnosi diRAA.È invalso l’uso di trattare il RAA con cortisonici neicasi con interessamento carditico, con l’acido ace-til salicilico (ASA) nelle forme artritiche. I pochistudi randomizzati controllati, dimostrerebbero cheil trattamento sia con ASA sia con cortisone nonaltera la prognosi a lungo termine della cardiopa-tia reumatica, ma la maggior parte di questi studisono “storici” (6 condotti tra il 1950 e il 1965 e so-lo due in seguito) e la validità dell’analisi statisti-ca, così come i criteri di valutazione dell’outcome,non soddisfano gli standard attuali. C’è una certaevidenza, tuttavia, di come la terapia steroidea del-la cardite attiva, rispetto alla terapia con ASA, sem-bri ridurre il numero di esiti valvolari irreversibili.Non c’è dubbio, invece, che il cortisone induca unaremissione clinica e laboratoristica (di tutti gli in-dici di flogosi) molto più rapida di quella ottenutacon ASA o altri FANS. Inoltre la terapia steroideaa breve termine dell’attacco acuto di MR, presen-ta numerosi vantaggi rispetto all’ASA:- non è praticamente gravata da effetti indesidera-

ti, rispetto a quelli quasi inevitabili con l’ASA,alle dosi indicate per il trattamento della MR,(epatotossicità, sanguinamento gastro-intestina-le, nausea);

- non ha controindicazioni come l’ASA (ulcerapeptica, diatesi emorragica);

- non ci sono interazioni farmacologiche come perl’ASA (anticoagulanti);

- è più semplice da somministrare (una o due do-si giornaliere contro le 4 dell’ASA);

- non richiede il monitoraggio dei dosaggi pla-smatici (l’uso dell’ASA richiede il monitorag-gio della salicilemia).

Non sono stati effettuati studi clinici controllaticomparativi tra ASA e altri FANS nel trattamentodel RAA, tuttavia nei pazienti che non tolleranol’ASA per tossicità, è stato usato con successo ilNaproxene alla dose di 10-20 mg/kg/die.

Nel paziente con cardite si consiglia il prednisonealla dose giornaliera di 1 mg/kg nell’adulto, 2mg/kg nel bambino sopra i 5 anni, 3 mg/kg nelbambino al di sotto dei 5 anni. Dopo 2-3 settima-ne si può solitamente iniziare il tapering della te-rapia steroidea e parallelamente mantenere o in-trodurre la somministrazione dell’ASA per evitarel’eventuale rebound clinico e laboratoristico.La corea minor non risponde solitamente alla tera-pia cortisonica né salicilica, tuttavia è spesso pato-logia lieve, autolimitantesi, che non necessita di te-rapia. Solo in alcuni casi a decorso protratto e più invali-dante deve essere trattata: si consiglia la sommini-strazione di Aloperidolo alla dose di 0,5-1 mg/die,nei casi che non rispondono all’Aloperidolo, si puòimpiegare il Valproato di sodio alla dose di 15-20mg/kg/die, e nei casi più gravi i barbiturici (feno-barbitale 15-30 mg ogni 6-8 ore) o i tranquillanti(diazepam 2-4 mg ogni 6-8 ore), più raramente ineuroplegici (cloropromazina 25-50 mg ogni 6-8ore). Nei casi particolarmente resistenti sono indi-cate plasmaferesi o gammaglobuline e.v. La prevenzione della faringotonsillite da SβEGAnei soggetti che hanno sofferto di un precedente at-tacco di MR (profilassi secondaria della MR o pre-venzione delle recidive) è obbligatoria in tutti i ca-si. La strategia più efficace è l’iniezione i.m. di pe-nicillina G benzatina agli stessi dosaggi indicatiper la profilassi primaria. L’iniezione deve essere fatta ogni 3 settimane, unintervallo di 4 settimane può essere indicato soloin assenza di cardite, perché non protegge al 100%.Nei pazienti in profilassi il tasso di recidive è mol-to basso: 0,4/100 pz/anno. Reazioni allergiche e vere reazioni anafilattiche siverificano rispettivamente nel 3,2% e nello 0,2%dei pz (questo rischio tuttavia è meno frequente neibambini sotto i 12 anni). Tuttavia il rischio di verereazioni anafilattiche alla penicillina è meno fre-quente del rischio di recidiva della MR. I pazienticon test cutaneo alla penicillina negativo, possonoricevere con sicurezza la profilassi. Tuttavia, nello0,3-1,2% dei casi sono state descritte reazioni al-lergiche, ma non anafilattiche, anche ai test cuta-nei. La consulta dell’OMS indica che in ogni strut-tura dove si pratica la profilassi secondaria do-vrebbe esserci un kit per il trattamento d’emer-genza dell’anafilassi. Per i soggetti con allergia alla penicillina o a rischiodi sanguinamento per le iniezioni si seguono i cri-teri indicati nella terapia della faringite strepto-coccica. Farmaci di seconda scelta nei pazienti al-

132 V. Gerloni

lergici alla penicillina sono i sulfamidici (sulfadia-zina 1g/die e 500 mg/die sotto i 27 kg di peso, inunica somministrazione), tuttavia controindicati ingravidanza, in questo caso, e nei soggetti allergicianche ai sulfamidici, andrà indicata l’eritromicina250 mg due volte al dì [alla dose di 25 mg/kg/ dienel bambino e di 1 g al giorno nell’adulto, conti-nuativamente o per 20 giorni consecutivi al mese].Non esistono linee guida rigide per quanto riguar-da la durata della profilassi secondaria. Questa va,entro certi limiti, individualizzata tenendo in con-siderazione: l’età, il numero di attacchi pregressi,

la presenza di CR/CRC, la familiarità per CR, lostato socio-economico, il contesto abitativo e la-vorativo (studenti e insegnati nei college, militari,impiegati in luoghi affollati). In generale, in as-senza di cardiopatia la profilassi va indicata per al-meno 5 anni dall’episodio acuto e comunque finoai 18 anni, in caso di interessamento cardiaco peralmeno 10 anni dall’episodio acuto e comunque fi-no ai 25 anni, in presenza di esiti con valvulopatiaper tutta la vita. La profilassi secondaria va conti-nuata in gravidanza, non esiste evidenza di effettiteratogeni.


RATE OF SERIOUS INFECTIONS IN BEHCET’S DISEASEPATIENTS RECEIVING BIOLOGIC THERAPIES: A PROSPECTIVE OBSERVATIONAL STUDYC. FERRARI, R. TALARICO, C. STAGNARO, L. BAZZICHI, A. D’ASCANIO, S. BOMBARDIERI

Pisa

SPONDILOARTRITI REATTIVEC. PALAZZI, S. D’ANGELO, A. PADULA, M. GILIO, I. OLIVIERI

Dipartimento di Reumatologia della Regione Basilicata, Ospedale San Carlo di Potenza ed Ospedale Madonne delle Grazie di Matera

Con il termine di artrite reattiva si indica un’artri-te asettica conseguente ad una infezione localizza-ta in una differente sede corporea. In letteratura ta-le definizione viene preminentemente impiegata aproposito di quadri reumatici infiammatori, conelevata prevalenza dell’HLA-B27, che rientranonell’ambito delle spondiloartriti (SpA). Essi risul-tano indotti da infezioni dell’apparato genito-uri-nario (uroartrite), dell’intestino (enteroartite) o, as-sai più raramente, dell’apparato respiratorio. I ger-mi classicamente coinvolti sono Salmonelle, Shi-gelle, Campylobacter, Yersinie e Chlamydie. VariAutori ritengono che ulteriori batteri quali Mico-plasmi ed Ureaplasma o Clostridi possano esserecoinvolti nello scatenamento rispettivamente diuroartriti ed enteroartriti. Tuttavia, non essendovi definizioni universalmen-te condivise del termine di artrite reattiva, soventeesso viene anche usato per definire artriti (indotteda batteri, virus o parassiti) che appaiono clinica-mente differenti dalle SpA. Una possibile via diuscita, per evitare confusioni, potrebbe essere quel-la di introdurre e diffondere il termine di spondi-loartrite reattiva (SpA-Rea). I recenti criteri classificativi ASAS per le SpA pe-riferiche fanno riferimento a “Uretrite/cervicite odiarrea entro 1 mese prima la comparsa di artri-te/entesite/dattilite”. In effetti, una mono-oligoar-trite (più raramente una poliartrite) specie se loca-lizzata agli arti inferiori, oppure una entesite, o unadattilite, sviluppatasi da qualche giorno fino 4 set-timane dopo un episodio infettivo genito-urinarioo intestinale è, con elevata probabilità, una SpA-Rea. Tuttavia anche prostatiti, epididimiti, vagini-ti e salpingiti, quando sostenute dai batteri “giusti”,possono innescare in individui predisposti unaSpA-Rea ed inoltre, in una percentuale di casi nontrascurabile, l’infezione trigger rimane sub-clinica.Sull’uso del laboratorio nella diagnosi delle SpA-Rea non esistono, peraltro, pareri uniformi. Inoltre,il progresso tecnico-scientifico, che mette a dispo-sizione metodiche sempre più numerose ed avan-

zate per il rilevamento dei batteri artritogeni, se, daun lato, aumenta le capacità di indagine, dall’altrocrea esperienze diverse che sono poi difficili daconfrontare e conciliare. Non va anche dimentica-to che infezioni da Chlamydia, Ureaplasma e Mi-coplasmi sono assai comuni in molti paesi e che illoro riscontro non deve essere automaticamentecorrelato ad una eventuale artrite presente.In aggiunta i criteri classificativi ASAS per le SpAassiali non prendono in considerazione precedentitriggers infettivi, malgrado un coinvolgimento as-siale (rachide e sacro-iliache) non sia infrequentenelle SpA-Rea. Pertanto, con gli strumenti attuali, verosimilmentemolte SpA-Rea sfuggono ancora alla classifica-zione. Infine, sono del tutto assenti criteri accettati per ladiagnosi delle SpA-Rea.È auspicabile una consensus conference di espertiinternazionali per cercare di individuare strumentidiagnostici e classificativi condivisi.

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23 NOVEMBRE

PERSONALIZED MEDICINE: UN NUOVO ASPETTO DELL'USO DEI FARMACI BIOLOGICI

Moderatori: F. Cantini (Prato), A. Spadaro (Roma)

– Farmacodinamica dei farmaci biologiciG. Pasut (Padova)

– Studio clinico di fase IB con F8-IL10, una immunocitochina anti infiammatoria per la terapia dell’artrite reumatoide utilizzata in combinazione con metotressatoM. Galeazzi1, C. Baldi1, E. Prisco2, M. Bardelli1, D. Neri3, L. Giovannoni1, E. Selvi1, R. Caporali2 (1Siena, 2Pavia, 3Zurich - CH)

– Monitoring bioavailability and immunogenicity in arthritis patients treated with tumor necrosis factor-inhibitorsK. Bendtzen (Copenaghen - DK)

– Il trattamento con secukinumab migliora l’ACR50, l’HAQ-DI e i tassi di remissione EULAR nei pazienti con artrite reumatoideS. Adami1, M. Genovese, H. Kellner3, P. Durez4, E. Codding5, G. Ligozio6, H.B. Richards7, C. Escrig7, S. Mpofu7 (1Verona, 2Palo Alto - CA, 3Munich - DE, 4Brussels - BE, 5Oklahoma - OK, 6East Hannover - NJ, 7Basel - CH)

– Updating sull’uso dei biologici in gravidanzaP.L. Meroni (Milano)

FARMACODINAMICA DEI FARMACI BIOLOGICIA. MERO, M. PASQUALIN, A. GRIGOLETTO, G. PASUT

Department of Pharmaceutical and Pharmacological Sciences, University of Padova

About 25 years ago insulin, the first recombinanttherapeutic protein, paved the way to the new eraof protein therapeutics. The current proteomic era,evolved from the completion of the human genomeproject, is generating great expectations for theconsequences connected to discoveries on the roleand activity of new proteins. It is conceivable thatmany of these proteins might either be involved inpathological conditions, represent new targets forhighly specific therapies or even become them-selves new drugs. Therefore, we are at the begin-ning of an exciting phase in which new conceptson therapeutic treatments will be developed. Dur-ing the last two decades the number of proteins inclinical practice increased constantly and nowa-days they are used in almost every field of medi-cine (1). This growing success, however, is not devoid of pit-falls, and often the therapeutic application of a newprotein is hampered by unexpected shortcomingsand/or poor therapeutic outcomes (2). The ex-ploitation of these molecules is often not fullyachieved mainly because of their structural com-plexity and biological origin, which represent im-portant challenges. Current issues associated withtherapeutic proteins include: rapid body clearance,immunogenicity, physical and chemical instabili-ties (e.g. aggregation, adsorption, deamination,clipping, oxidation etc.), and enzymatic degrada-tion The stability issue during shelf-storage can beoften addressed by tailor-made formulations inwhich the pH value, salts and other excipients ofthe solution can provide the best milieu for a giv-en protein. Unfortunately, this approach can’t solvethe in vivo limitations of therapeutic proteins. A fast body clearance is faced by many therapeu-tic proteins (i.e. hGH, G-CSF, interferons, EPO,etc) because their hydrodynamic volume is belowto the kidney excretion threshold. Consequently,these biologics require frequent administrationschedules and high doses with the aim to maintainthe therapeutic blood concentration but, at the same

time, these actions greatly exacerbate the side ef-fects and reduce the patient compliance. Immunogenicity can be a serious problems, espe-cially when dealing with heterologous proteins thatcommonly cause adverse immune responses. Thisproblem is not restricted only to non-human pro-teins but it might affect also human proteins fol-lowing to expression in prokaryotic or eukaryoticsystems, which can lead to variations or deletionsin the glycosylation pattern, to subtle degradationof some amino acids during the purificationprocesses or to aggregation.Aggregation and precipitation are two strictly con-nected drawbacks of therapeutic proteins that canoccur all along the purification steps as well as dur-ing the shelf time. This issue is not just a matter oflosing precious protein amounts, but it can lead toeven more serious problems such as loss of thera-peutic activity and immunogenicity. This last canhappen even when the aggregated form representsjust a small percentage of the total product. Non-covalent protein-protein interactions are the firststep of aggregation, which can also lead to the for-mation of intermolecular covalent bonds by disul-fide scrambling. On the other hand, some of the mechanisms of pro-tein elimination, degradation, and posttranslation-al modifications have been selected by Nature forthe regulation of proteins activity in vivo. Ideally,therapeutic proteins should be able to escape thesemechanisms of body homeostasis, thus maximiz-ing the response/dose ratio and the efficacy. Un-derstandably, there is not a single solution for allthe potential pitfalls of a biologic, but researchershave in hand several tools for the development ofbetter therapeutic proteins, such as genetic engi-neering (3), advanced protein formulation, and de-livery (4). Nowadays, in the development of a pro-tein therapeutic, these tools / areas of research areoften applied in combination to achieve unprece-dented results. Therefore, the increased number ofstudies in which specific protein mutants are ex-

pressed to achieve a site selective protein modifi-cation for an improved delivery is not surprising(5). Genetic engineering is strictly at the base ofsome delivery approaches like the expression offusion or hyper-glycosylated proteins (6, 7). It isclear that the development of suitable protein drugdelivery systems (DDSs) has been and will be es-sential for the full exploitation of proteomic-baseddrugs. In addition to the delivery approaches citedabove (fusion proteins and hyper-glycosylation),other DDSs have been applied to proteins such as:incorporation into micro/nanoparticles (8, 9), lipo-somes (10) or hydrogels (11), and chemical mod-ification with small molecules (e.g. acetylation(12)) or polymers (13).The last approach has find great success usingpolyethylene glycol (PEG) as polymer. The cou-pling of PEG to bioactive molecules, PEGylation,was firstly described in seventies by F. Davies andA. Abuchowsky with the modification of albuminand catalase (14, 15). It was an important mile-stone since, at that time, it was not thinkable tomodify so extensively an enzyme still maintain-ing its activity. Proteins were in fact consideredvery delicate entities and only few gentle modifi-cations, with low molecular weight products, werecarried out mainly to study structure/activity re-lationships. Since then the raw procedure of PE-Gylation, as initially described, was expanded anddeveloped to generate a wide range of chemicaland enzymatic methods of conjugation. Actuallythis variety of modification procedures offers thepossibility to address the requirements of differ-ent proteins, with specific reactive PEGs towardsthe most convenient amino acid residue in the se-quence. PEGylation prolongs the half-life of a protein, thisreducing the number of drug injections per thera-peutic treatment. Furthermore, it ensures a contin-uous and stable drug exposure. In fact, protein con-jugation to PEG yields a conjugate with an in-creased hydrodynamic volume, thus reducing pro-tein renal excretion at a degree proportional to themass of linked PEG. The prolonged pharmacoki-netic can also be the result of the increased stabil-ity of PEGylated proteins towards proteolysis andaggregation. The possibility to mask immunogenicsites in proteins is a great advantage of PEGylation.Furthermore, PEGylation can reduce protein im-munogenicity by affecting or preventing each stepof the antigen processing pathway. The T-cell de-pendent antibody response requires firstly the in-ternalization of a protein by the antigen presenting

cells (APC), its degradation to peptides by prote-olysis and finally the peptide presentation by hu-man leukocyte antigen Class II (HLA–II). Therecognition of these peptides by T-cell receptor(TCR) leads to T-cell activation and antibody re-sponse. The process can be weakened by PEGyla-tion at each step thanks to the steric hindrance of-fered by the polymer. In conclusion, proteins are potent and safe thera-peutic agents although their structural complexitymight easily yield to precarious stabilities and dif-ficult handling. The recent advances in the field ofprotein delivery aim to greatly improve and extentthe safety and efficacy of this class of therapeuticmolecules.

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Farmacodinamica dei farmaci biologici 141

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142 A. Mero, M. Pasqualin, A. Grigoletto, G. Pasut

STUDIO CLINICO DI FASE IB CON F8-IL10, UNA IMMUNOCITOCHINA ANTI INFIAMMATORIA PER LA TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE UTILIZZATA IN COMBINAZIONE CON METOTRESSATOM. GALEAZZI1, C. BALDI1, E. PRISCO2, M. BARDELLI1, D. NERI3, L. GIOVANNONI1, E. SELVI1, R. CAPORALI2

1Siena, 2Pavia, 3Zurich - CH

MONITORING BIOAVAILABILITY AND IMMUNOGENICITY IN ARTHRITIS PATIENTS TREATED WITH TUMOR NECROSISFACTOR INHIBITORSK. BENDTZEN

Institute for Inflammation Research (IIR 7521), Rigshospitalet University Hospital, Copenhagen, Denmark

With the discovery of the central role of tumournecrosis factor-alpha (TNF) in the pathogenesis ofmany immunoinflammatory diseases, specific in-hibition of the activities of this pleiotropic cyto-kine has revolutionized the treatment of patientswith rheumatoid arthritis, juvenile idiopathic art-hritis, ankylosing spondylitis, inflammatory bow-el diseases, severe psoriasis, chronic uveitis, sar-coidosis, Wegener’s granulomatosis, and others. The first of a range of human IgG-derived con-structs targeting TNF, the mouse-human chimer-ic monoclonal antibody (mAb) infliximab/Remi-cade®, has been in clinical use since the mid1990’s, but several other antibody constructs ha-ve later emerged, including ‘humanized’ and so-called fully human mAbs, Fab’ fragments ofmAbs, and a TNF receptor-Ig construct.All these TNF-inhibitors may dramatically lowerdisease activity and, in some patients, induce re-mission. Unfortunately, however, not all patients respondfavourably. Some patients treated with currentlyapproved anti-TNF constructs either do not re-spond (primary response failure), or they respondinitially but have later relapses (secondary re-sponse failure) despite increased dosage and/ormore frequent administration of the drugs (1). Themechanism(s) underlying these response failuresare not entirely clear and the problem has recei-ved little attention until recently. This is surprising since drug delivery resembleseffective vaccination procedures, i.e. repeated andoften subcutaneous administration of non-selfproteins. Screening for anti-drug antibodies (aDA) in cli-nical trials, now a regulatory requirement (2), hasalso drawn attention to other issues of antibodytherapies, including substantial inter- and even in-traindividual variations in bioavailability andpharmacokinetics (3).

Recognition of the benefits of ‘individualized orpersonalized medicine’ is therefore emerging,which in this context means optimising therapiesaccording to individual needs rather than the cur-rent ‘trial-and-error’ approach (1).Considering the above mentioned problems andthe considerable costs of prolonged mAb-basedtherapies, monitoring patients for circulating le-vels of drugs and aDA is warranted so that treat-ment can be tailored individually providing effe-ctive yet safe and economical therapies. Unfortu-nately, standard laboratory technologies, usuallyin the form of solid-phase ELISAs, may not pro-vide sufficiently useful data in the clinical setting.These methods are often subject to matrix effects,and blood components such as rheumatoid fact-ors, anti-allotypic antibodies and complement fa-ctors (C1qr2s2) may interfere with readouts andjeopardize clinical decisionmaking (1, 4).Some investigators believe that the appearance ofaDA is of limited importance, because there arenot always observable clinical consequences ofaDA development. It is now clear that this view has arisen from cli-nical experience where several factors have con-tributed to erroneous interpretations. The use ofinsufficiently accurate and/or insufficiently sen-sitive tests contributes to the problem (1, 4, 5).Furthermore, full impact of drug immunogenici-ty isn’t realized unless patients are routinely mon-itored for aDA or, at the very least, every timeside-effects or treatment failure occur. If not, clin-icians will never know that aDA could be the un-derlying cause of therapeutic problems in suchpatients. Conversely, physicians might not want tomonitor patients in clinical remission becausethey appear to benefit from continued anti-TNFtherapy. However, aDA may very well develop before andduring remissions, and if they are not detected,

both patients and physicians may believe that thedrug is effective despite its being neutralized byaDA.I shall discuss a few of the many factors that mayinfluence the clinical usefulness of mAb-basedTNF-inhibitors with special reference to bioavail-ability, pharmacokinetics and immunogenicity is-sues.

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Monitoring bioavailability and immunogenicity in arthritis patients treated with tumor necrosis factor inhibitors 145

IL TRATTAMENTO CON SECUKINUMAB MIGLIORA L’ACR50,L’HAQ-DI E I TASSI DI REMISSIONE EULAR NEI PAZIENTICON ARTRITE REUMATOIDES. ADAMI1, M. GENOVESE, H. KELLNER3, P. DUREZ4, C.E. CODDING5, G. LIGOZIO6, H.B. RICHARDS7, C. ESCRIG7, S. MPOFU7

1Verona, 2Palo Alto - CA, 3Munich - DE, 4Brussels - BE, 5Oklahoma - OK, 6East Hannover - NJ, 7Basel - CH

UPDATING SULL’USO DEI BIOLOGICI IN GRAVIDANZAP.L. MERONI

Divisione di Reumatologia, Ist. G Pini e Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università di Milano

La gravidanza è solitamente associata ad una mi-nore severità di malattia nella stragrande maggio-ranza delle artriti infiammatorie croniche. In più della metà dei casi di artrite reumatoide (RA)è presente infatti un miglioramento od una com-pleta remissione in circa il 20% dei soggetti. I pa-zienti RF ed ACPA positivi mostrano percentualiinferiori (1, 2). Vi è generalmente una riacutizza-zione nel puerperio (3). In corso di spondilite lapercentuale di pazienti con miglioramento dellamalattia è lievemente inferiore (4). Valori sovrap-ponibili si incontrano invece in pazienti con artri-te psoriasica.La malattia richiede in ogni caso un controllo far-macologico costante sollevando il problema dellacompatibilità o meno dei farmaci utilizzabili con lagravidanza ed in generale con la riproduzione.Un consensus paper relativo all’interazione tra far-maci anti-reumatici e riproduzione è stato pubbli-cato nel 2006 sulla base dei dati raccolti tra il 2004ed il 2005 (5). A causa dell’aumentata disponibilità di farmacibiologici e del loro uso, vi è stato un upgrading conriferimento a dati del 2006 e 2007 (6) ed una piùrecente revisione (7). I diversi monoclonali anti-TNF sono soggetti ad unpassaggio transplacentare attivo in virtù dei recet-tori per il frammento Fc delle IgG presenti sultrofoblasto. Analogo passaggio transplacentare at-tivo avviene anche per il recettore dimerico solu-bile che possiede una porzione di frammento Fcche ne permette l’interazione con i recettori Fcgplacentari. Il frammento Fab monovalente anti-TNF (certoli-zumab) non possiede il frammento Fc e non inte-ragisce con il recettore Fcg. La sua diffusione at-traverso la placenta avviene solo per gradiente edin effetti presenta i più bassi valori riscontrabili nelsangue del cordone ombelicale, rispetto alle altremolecole di inibitori del TNF. Non vi sono tutta-via al momento studi che possano documentare concertezza una correlazione tra le caratteristiche bio-

chimiche delle diverse molecole e la safety del lo-ro uso in gravidanza. Gli esperti non sono com-pletamente in accordo se cessare la somministra-zione di TNF-inibitori nel momento in cui la gra-vidanza viene diagnosticata o se continuarla. Nonesiste infatti un’evidenza certa di teratogenicità.Ad esempio i dati accumulati negli ultimi anni han-no documentato che l’esposizione, anche acciden-tale, ad un inibitore del TNF nel primo trimestre digravidanza non si associa ad un rischio significati-vo di malformazioni. Il trasporto transplacentare attivo avviene solo al-la fine del primo trimestre, assicurando che solopiccole quantità di farmaco possano essere trasfe-rite al neonato. In questo senso non vi è indicazione ad aborti te-rapeutici in caso di trattamento. Dati rassicurantiprovengono anche dagli studi in pazienti con ma-lattie infiammatorie intestinali (IBD) trattati congli agenti anti-TNF. Tuttavia, al momento l’indi-cazione è quella di sospendere i farmaci al mo-mento del concepimento o precedentemente. Incasi di malattia resistente ad ogni altra terapia èconcesso eccezionalmente l’uso di anti-TNF ana-logamente a quanto accade in corso di IBD re-frattarie ed attive con grave pericolo per la salutedella madre.L’esperienza con abatacept e rituximab è ancoratroppo limitata per dimostrarne la safety ed i far-maci devono essere sospesi. Non vi sono ancora dati definitivi per quanto ri-guarda la secrezione di questi farmaci nel latte ma-terno durante l’allattamento. Ne viene comunquesconsigliata la somministrazione.Analogamente mancano studi sull’effetto a lungotermine dell’esposizione in periodo antenatale afarmaci biologici per quanto riguarda una poten-ziale azione sullo sviluppo del sistema immune esul rischio di eventuali infezioni. Non vi sono al momento gravi controindicazioniper l’uso di farmaci biologico in pazienti maschiche desiderino concepire un figlio.

148 P.L. Meroni

4. Østensen M, Fuhrer L, Mathieu R, Seitz M, VilligerPM. A prospective study of pregnant patients withrheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis usingvalidated clinical instruments. Ann Rheum Dis. 2004;63: 1212-7.

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UPDATE SUL COMPLEMENTO NELLE MALATTIE REUMATICHE

Moderatori: S. De Vita (Udine), W. Grassi (Jesi, AN)

– Aspetti metodologiciM. Cicardi (Milano)

– Complemento e lupus eritematoso sistemicoR. Perricone (Roma)

– Complemento e artrite reumatoideF. Tedesco (Trieste)

ASPETTI METODOLOGICIM. CICARDI

Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche, L. Sacco, Università di Milano

Il sistema del complemento è coinvolto nella pa-tologia autoimmune con ruoli apparentemente op-posti: esiste una chiara evidenza che soggetti condeficit congeniti di alcune proteine complementa-ri presentano un elevato rischio di patologia au-toimmune, e d’altra parte l’attivazione comple-mentare rappresenta uno dei meccanismi con cuisi esplica il danno nelle cellule bersaglio di ma-lattie autoimmuni. Questa apparente contrapposizione di funzioni,protezione ed aggressione, è caratteristica del si-stema immuno-infiammatorio di cui il comple-mento fa parte collocandosi nell’ambito delle com-ponenti solubili dell’immunità innata. Come glialtri sistemi che operano in questo ambito, pre-senta componenti con funzione di riconoscimentodel bersaglio, componenti con funzione effettricee componenti con funzione regolatoria. Oltre 30proteine fanno parte del sistema del complemen-to per la maggior parte circolano nel plasma, maalcune, con funzione rgolatoria funzionano legatealla membrana delle cellule da cui vengono pro-dotte (1).

Fisiologia dell’attivazione del complementoIl risultato dell’attivazione complementare è com-posito e varia in ragione delle modalità con cui l’at-tivazione si realizza e del livello cui si estende.L’evoluzione filogenetica origina dalla funzione diriconoscere ed eliminare i microorganismi patoge-ni. Evolvendo con questa finalità si sono sviluppa-te 3 diverse vie di attivazione, che hanno ampliatoed affinato la capacità di rispondere a stimoli di-versi, e due meccanismi di eliminazione dei pato-geni l’uno tramite citolisi diretta, l’altro attraversostimolazione e facilitazione della fagocitosi. Nellespecie in cui si è sviluppata l’immunità acquisita,il complemento interviene sulla anticorpopoiesi le-gandosi, attraverso recettori specifici, alle celluledenditiche e ai linfociti T e B per favorire la for-mazione di specifici anticorpi e mantenere la me-moria immunologica (2).

Il sistema del complemento è costituito da una se-rie di zimogeni che si attivano a cascata per pro-teolisi. Le proteine complementari che partecipa-no al meccanismo effettore sono contraddistinte danumeri progressivi da 1 a 9, tendenzialmente in ac-cordo con la sequenza di attivazione. Questo criterio vale però solo per la via classica,la prima ad essere identificata, ma l’ultima in ter-mini evolutivi. Principali attivatori di questa viasono infatti le immunoglobuline IgM, IgG2, e IgG1

che legano il complesso C1 attraverso la sua sub-componente C1q. Il legame determina modificazioni conformazio-nali che inducono l’attivazione delle subcompo-nenti C1r e C1s che acquisicono attività serin-estersica che le mette in condizione di clivare isubstrati C4 e C2 che possono così formare il com-plesso C4b2a enzimaticamente attivo con attivitàdi C3 convertasi cioè in grado di scindere effi-cientemente C3. La formazione di una C3 convertasi è anche il pun-to di arrivo delle altre due vie di attivazione com-plementare. La via alternativa, la più antica, si attiva attraversouna lenta idrolisi del C3 circolante con formazio-ni di piccole quantità di C3(H2O) e di C3 clivato(C3b) che espongono un gruppo tioestere in gradodi legare i fattori della via alternativa B e D e la pro-perdina con formazione di un complesso enzima-tico con attività di C3 convertasi, efficiente nel ge-nerare C3b e innescare un meccanismo di feed-back positivo. Nel caso della via alternativa non si identifica unastruttura attivante, ma l’attivazione dipende dalfatto che le molecole di C3, inizialmente attivate,vengano a trovarsi in un contesto che le proteggedalla degradazione da prte delle proteine regola-torie, principalmente fattore H e fattore I. Tale con-testo è fisiologicamente rappresentato da polisac-caridi e proteine presnti sulla membrana dei pato-geni o sulle endotossine che sono così espostiall’attacco da parte del complemento.

Anche la via delle lectine si attiva attraverso glizuccheri di membrana e più specificamente il man-nosio cui si lega l’elemento ricognitore principale,la lectina legante il mannosio (MBL), o una seriedi proteine correlate dette ficoline (L-ficolina, H-ficolina, M-ficolina). Sia MBL che le ficoline so-no strutturalmente correlati a C1q e legano zimo-geni, in grado di convertirsi ad esterasi seriniche,chiamati serin-proteasi associate ad MBL (MA-SP1, MASP2, MASP3, MASP19). Come C1r eC1s attivati, anche i MASP attivati clivano C4 e C2formando la C3 convertasi C4b2a.

Approccio metodologico allo studio del complementoIl capitolo precedente dimostra come sia oggi pos-sibile avere una visione accettabilmente esaurien-te delle modalità e delle finalità dell’attivazionecomplementare. L’avanzamento di queste cono-scenze non ha però ancora dato, al clinico che af-fronta una patologia nella quale il complementogioca un ruolo rilevante, degli strumenti chiari percapire come e quanto questo sistema interviene nel-le varie fasi della malattia. Questa scarsa chiarez-za è ancor più grave oggi che i clinici hanno co-minciato ad usare farmaci la cui efficacia si basaproprio su un’attività anti-complementare. Diversi problemi contribuiscono alle difficoltà so-pra ricordate. Il complemento è un sistema dina-mico le cui proteine hanno un’emivita breve, at-torno alle 24 ore, vengono rapidamente degradatee i prodotti di scissione in parte restano nel circo-lo inattivi ed in parte vengono captati dai recetto-ri cellulari. La misurazione nel siero/plasma dellesingole componenti o dell’attività globale del si-stema non sono indici sensibili perchè si modifi-cano solo quando esiste un importante squilibriotra sintesi e consumo. La misurazione di prodotti del catabolismo comeindice di attivazione è sicuramente più sensibile,ma fortemente influenzata dalla rapidità con cui isingoli prodotti vengono rimossi dal circolo. Que-st’ultima situazione è ben esemplificata da C5ache viene massivamente liberato dal passaggio inalcuni circuiti extracorporei e viene ritrovato ad al-tissimi livelli nel plasma della via efferente delcircuito, ma a livelli normali nel plasma della viaafferente. Un ulteriore problema interpretativo na-sce dalla variabilità genetica delle proteine com-plementari determinata da classiche carenze etero-/omo-zigoti, ma anche dal fatto che alcuni fattorihanno più geni codificanti. Questa problematica èmassima in C4 codificato da due geni, C4A e C4B,

ciascuno con diverse varianti polimorfiche condi-zionanti un ampio range di variazione dei livelliplasmatici, 10-40 mg/100 mL nella popolazionenormale (3). Queste nozioni sono strumentali al clinico per uti-lizzare correttamente i dati sul complemento che illaboratorio può oggi fornire. Senza addentrarci inmetodiche troppo sofisticate per poter essere tra-sportate nell’ambito clinico, la valutazione delcomplemento può oggi essere fatta mediante:1. test di screening che esplorano globalmente la

funzionalità delle diverse vie della cascata;2. misurazione quantitativa, e in qualche caso fun-

zionzionale, di singole componenti;3. misurazione di marcatori di attivazione; 4. genotipizzazione dei singoli componenti.Tra i test di screening che esplorano le vie com-plementari troviamo la CH50 che misura, su ema-zie opportunamente sensibilizzate, l’integrità fun-zionale dei fattori da C1 a C9. Un test analogo, cheperò utilizza emazie di coniglio ed è chiamato AP50

misura sempre l’integrità funzionale, ma a partiredalla via alternativa e cioè dal fattore B e arrivan-do ancora a C9. La combinazione di questi due te-st ci dice se esiste una difetto nei componenti del-la via classica (CH50 ridotta AP50 normale), dellavia alternativa (CH50 normale A50 ridotta) o nellavia comune (CH50 e AP50 ridotte). I due test sonoin grado di rilevare carenze importanti di ogni sin-golo fattore esplorato. Una correlazione lineare con il livello di carenzaè presente solo se sono interessati fattori criticiquale tipicamente C3. In tempi relativamente re-centi è entrato nel mercato un nuovo test denomi-nato Wielisa che permette di esplorare su una sin-gola piastra ELISA l’integrità di via classica, viaalternativa, via delle lectine e, di conseguenza viacomune. È un dosaggio semiquantitativo sensibi-le al deficit marcato anche di un singolo fattore, manon può essere utilizzato per definire l’entità deldeficit. Rispetto ai classici metodi emolitici che richiedo-no una preparazione specifica, il Wielisa può es-sere facilmente adottato in qualunque laboratoriocon esperienza, anche minima, di dosaggi ELISA.Sia i metodi emolitici che il Wielisa identificanodeficit genetici omozigoti di tutti i fattori e degliinibitori complementari quando il difetto si tradu-ce in carenza da consumo di almeno un fattore. Consentono di localizzare la/le vie in cui è pre-sente la carenza che deve però poi essere definitamediante dosaggio dei singoli fattori. Queste me-todiche possono trovare un impiego anche nelle

Aspetti metodologici 151

patologie da consumo del complemento e laddo-ve sono alterati, il loro monitoraggio può essere disupporto al giudizio clinico. Bisogna però tenerben presente che valori normali di CH50/AP50 nonescludono in alcun modo la presenza di attivazio-ne complementare .La quantificazione di C3 e C4 sono gli unici testdel complemento che rientrano nella routine di tut-ti i laboratori di biochimica clinica. Se francamen-te patologici, supportano alcune diagnosi soprat-tutto in patologie immunomediate, ma non posso-no essere in alcun modo utilizzati per capire se inuna patologia è presente attivazione del comple-mento. Da un punto di vista tecnico tutti i fattori comple-mentari possono essere misurati adattando uno deitanti metodi immunochimici esistenti per le altreproteine plasmatiche. Di fatto però, se si escludo-no C1q, C1 inibitore e fattore H, associati a speci-fiche patologie, il dosaggio degli altri fattori com-plementari viene effettuato solo in pochissimi la-boratori di ricerca. I metodi immunochimici su cui si basano rilevanoinfatti anche i prodotti di degradazione. Questo ri-duce ulteriormente sensibilità e specificità di que-sti metodi che trovano così indicazione solo per ladiagnosi dei difetti genetici che hanno prevalenzemolto basse nella popolazione. La misurazione funzionale delle proteine comple-mentari, tecnicamente complessa per la maggiorparte dei fattori, non trova per ora impiego nella cli-nica salvo che per C1 inibitore. Nell’angioedema da carenza ereditaria di questaproteina il rilievo di un deficit funzionale è l’unicotest che permetta la diagnosi nel 100% dei casi. Una situazione analoga è probabilmente presentenella sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS)in cui il deficit di fattore H gioca un ruolo centra-le. Oggi possiamo identificare deficit quantitativi diH, ma appare sempre più probabile che esista undiscreto numero di aHUS sia riconducibile ad undifetto esclusivamente funzionale di H per la cui ri-levazione un metodo valido non è ancora disponi-bile, ma altamente auspicabile.L’identificazione di uno o più marcatori di attiva-zione complementare è da sempre la sfida per di-mostrare il ruolo primario del complementonell’eziopatogenesi delle diverse condizioni clini-che cui è stato associato. Come già ricordato, ciò è ancor più importante og-gi che è approvato l’eculizumab, anticorpo mono-clonale che blocca C5, per la cura dell’emoglobi-nuria parossistica notturna (PNH) e dell’aHUS (4).

Oltre a ciò è dimostrato che la sindrome ischemiariperfusione (IRS), presente in numerose condi-zioni cliniche, inizia per le alterazioni che trasfor-mano la membrana delle cellule endoteliali in unasuperficie attivante il complemento. L’evidenza cheil dosaggio dell’attività complementare globale eancor più quello quantitativo delle singole frazio-ni avevano sia una bassa sensibilità che una bassaspecificità, ha orientato la ricerca del(i) marcato-re(i) ideale(i) verso i prodotti di scissione genera-ti nel corso dell’attivazione. La sensibilità delle anafilotossine è fortemente li-mitata dalla breve emivita nel plasma, funzionedell’espressione di recettori specifici sulle mem-brane cellulari e una situazione analoga si realiz-za per tutti i prodotti che hanno un’attività biolo-gica. Più promettenti sono quindi apparsi quei pro-dotti catabolici che rimangono nel plasma in for-ma inattiva. La maggior parte dei dosaggi di questi fattori uti-lizza metodiche ELISA basate su anticorpi, poli omonoclonali, specifici per neoantigeni dei prodot-ti del catabolismo. Tra i marcatori di attivazione oggi in uso va anzi-tutto menzionato il complesso terminale del com-plemento (TCC) cioè il complesso C5b-9 (5). Sitratta del complesso di fattori complementari chesi assembla sulla membrana cellulare per determi-nare la citolisi. Nella sua forma di complesso i TCC esprimono unneoepitopo che ne permette l’identificazione equindi la quantificazione immunologica. Una quota di questo complesso, proporzionale aquella che si forma sulla superficie cellulare, pas-sa nel plasma dove può essere quantificata dandouna misura dell’entità di attivazione del sistema.Stabilità ed emivita relativamente lunga nel pla-sma danno a questo fanno di C5b-9 un marcatoreaffidabile di attivazione anche se la sua sensibilitàè limitata. Esistono in commercio kit per il dosaggio dei TCC.Analogamente a quanto fatto per i TCC, è statosviluppato un anticorpo specifico per il complessoC3bBbP usato per misurare l’attivazione della viaalternativa, il metodo non è però commercialmen-te disponibile. Sono invece in commercio i kit per dosare le ana-filatossine C3a, C5a e C4a. Abbiamo già accennato ai limiti di questi prodotticome marcatori di attivazione, ma laddove rileva-bili le anafilatossine sono indici estremamente sen-sibili e, se opportunamente combinati, indicativianche della via che porta all’attivazione.

152 M. Cicardi

Accanto a quelli per le anafilatossine, sono statisviluppati kit per il dosaggio di altri prodotti di de-gragazione delle componenti complementari.Quelli maggiormente usati sono C4d, C3b/c, iC3b,C3d, Bb.Prima di concludere è importante menzionare i pro-blemi preanalitici della misurazione del comple-mento, problemi tanto maggiori, quanto più sensi-bili sono i parametri misurati. L’attivazione complementare procede in vitro se icampioni di sangue prelevati non vengono ade-guatamente protetti all’atto del prelievo e poi ade-guatamente conservati. La mancanza di queste precauzioni può rendereinattendibili i risultati ottenuti quando si misuranoi prodotti di attivazione. È quindi fondamentale, in queste misurazioni, pre-venire l’attivazione in vitro con aggiunta di EDTA,in concentrazione elevata, e/o di sostanze ad atti-vità antiproteasica.

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Aspetti metodologici 153

COMPLEMENTO E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOR. PERRICONE, E. BALLANTI

Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Università di Roma Tor Vergata e Policlinico Tor Vergata, Roma

Sistema complementare come mediatore di danno tissutaleIl sistema complementare è parte integrante del si-stema immune. Tradizionalmente, la principalefunzione che gli si attribuisce è il riconoscimentoe l’eliminazione dei patogeni attraverso meccani-smi di immunità innata (1), ma recentemente sonoemerse le sue potenzialità immunoregolatorie ed èstato appurato che tale sistema enzimatico pla-smatico gioca un ruolo di ponte tra immunità in-nata e adattativa (2, 3). Comprende più di 30 proteine, in parte plasmati-che, in parte legate alla membrana cellulare (4).L’attivazione complementare può avvenire attra-verso tre diverse vie (la classica, l’alternativa e lalectinica), ciascuna delle quali costituisce una ca-scata enzimatica, in cui l’attivazione di un fattoreporta all’attivazione del successivo.Tutte e tre le vie portano all’attivazione del fattoreC3 e convergono, infine, nell’attivazione del C5. Ilclivaggio del C5 produce i frammenti C5a, una pro-teina con potente attività chemiotattica, e il C5b cheinsieme ai fattori successivi partecipa alla costitu-zione del C5b-9, il complesso di attacco alla mem-brana (MAC), in grado di mediare la lisi cellulare.In aggiunta alla lisi cellulare il complemento svol-ge molteplici funzioni tra cui l’attivazione granu-locitaria e endoteliale, l’opsonizzazione, la clea-rance degli immunocomplessi (IC) e dei corpiapoptotici; inoltre modula la trasduzione del se-gnale, l’adesione cellulare, la produzione di cito-chine (5). La sua attivazione è finemente bilancia-ta da numerose proteine regolatorie in parte pla-smatiche in parte di membrana (6). Molte di esseintervengono modulando l’enzima chiave della ca-scata complementare, la C3 convertasi. Altri mo-menti fondamentali, soggetti a controllo da partedelle proteine regolatorie, sono l’attivazione del C1e il MAC (6). Quando la regolazione non avvienein modo efficiente, il complemento può essere fon-te di danno per l’organismo attraverso l’induzionee l’amplificazione della risposta infiammatoria (3).Né è un esempio l’angioedema ereditario, patolo-

gia in cui il difetto di un inibitore multifunzionale,il C1Inibitore, si traduce nell’attivazione non con-trollata del complemento e di altri sistemi enzima-tici plasmatici (sistema di contatto, chinine, coa-gulazione), e ciò comporta, clinicamente, il verifi-carsi di attacchi di angioedema ricorrenti a caricodella cute e delle mucose (7).A livello tissutale il complemento è principalmen-te attivato dagli IC, che innescano la via classica (4).Nel caso di tessuti sottoposti ad una sofferenzaischemica, si è osservato che i fosfolipidi e le pro-teine mitocondriali, normalmente sequestrati nellecellule, sono esposti e attivano il complemento o di-rettamente (legando il C1q o la lectina legante ilmannosio), o indirettamente, attraverso il legamecon anticorpi o con la Proteina C reattiva. (4) L’inappropriata attivazione del complementare cau-sa la liberazione di mediatori proinfiammatori, co-me le anafilatossine C3a e C5a, che a loro volta sti-molano la sintesi di ulteriori molecole flogistiche(8). Anche il MAC contribuisce al danno infiamma-torio e media la lisi cellulare (8). L’esempio più cal-zante del danno tissutale complement-mediato è pro-prio l’ischemia tissutale. L’attivazione complemen-tare è stata ampiamente dimostrata nell’area di ne-crosi dopo infarto miocardico o ictus cerebri (4, 9).

Complemento e autoimmunitàIl rapporto tra complemento e autoimmunità è percerti versi paradossale. Da una parte, infatti, il com-plemento media il danno tissutale in numerosi di-sordini autoimmuni, dall’altro il difetto delle pro-teine complementari è implicato nella patogenesidi alcune malattie autoimmuni. Tra queste ultimericordiamo il lupus eritematoso sistemico (LES), lasindrome di Sjögren (SS), la sindrome da anticor-pi antifosfolipidi (APS), la dermatomiosite (DM),la sclerosi sistemica (SSc), l’artrite reumatoide(AR), le vasculiti e molte altre ancora (10). Nu-merose teorie sono state formulate per spiegarel’associazione tra difetti complementari e autoim-munità, la maggior parte delle quali è incentratasulla difettosa clearance degli IC che avviene in

presenza di ridotti livelli di alcune proteine com-plementari. L’eccesso di IC si deposita nei tessuti,causando un insulto infiammatorio e il rilascio diautoantigeni che iniziano la risposta autoimmune.La risposta autoimmune può, alternativamente, es-sere elicitata da cellule apoptotiche presenti in ele-vata concentrazione a causa della difettosa clea-rance (11). In particolare, tra le proteine comple-mentari, il C1q svolge un ruolo di primo pianonell’attività di clearance e può legare e opsonizza-re le cellule apoptotiche direttamente, oppure in-direttamente, attraverso l’attivazione complemen-tare e la deposizione di C3 (12, 13).Un’ulteriore ipotesi circa la relazione tra difettocomplementare e autoimmunità vuole che il com-plemento partecipi allo sviluppo della tolleranzaverso il self (14). È infatti fondamentale per l’eli-minazione dei linfociti auto-reattivi durante la ma-turazione del sistema immune, per cui un suo di-fetto può esitare nella mancata tolleranza delle cel-lule B e nella produzione di autoanticorpi (15, 16).Inoltre, studi recenti dimostrano che le proteinecomplementari, ed in particolare il C1q, agisconocome importanti segnali di regolazione per le cel-lule dendritiche. Queste ultime sono importanti cel-lule presentanti l’antigene in grado di indurre e re-golare la differenziazione delle cellule T native(17). Il C1q è importante nell’innescare la matura-zione delle cellule dendritiche e nel modulare laproduzione di citochine, per cui un suo difetto sipuò tradurre nell’alterata funzione delle celluledendritiche. Il ruolo protettivo del complementorispetto alle condizioni autoimmuni è espresso an-che dai recettori complementari CR1 e CR2, la cuiridotta espressione è stata correlata alla suscettibi-lità verso alcune malattie autoimmuni, come il LESe in misura minore, l’AR (18).

Complemento, LES e altre malattie autoimmuni Come è stato detto precedentemente il comple-mento è implicato in numerose patologie della sfe-ra reumatologica.Nel caso del LES il difetto delle proteine della viaclassica è stato associato ad un’aumentata suscet-tibilità alla patologia. In particolare il difetto inomozigosi di C1 q, C1r e C1s (il cui difetto è ere-ditato contemporaneamente), e C4 è fortementeassociato al LES con una frequenza rispettiva-mente del 93%, 57% e 75% (5). Nel caso del di-fetto di C2 la prevalenza di LES è inferiore e si at-testa intorno al 10% (11). Nei pazienti con LES edifetto complementare la patologia presenta ca-ratteristiche cliniche peculiari, tende ad insorgere

precocemente, è meno comune il coinvolgimentorenale, cardiaco e polmonare, mentre frequenti so-no le manifestazioni cutanee. La severità del qua-dro clinico correla con la posizione della proteinacarente nella cascata complementare (C1>C4>C2)(19). Se da ciò emerge il ruolo protettivo del com-plemento rispetto all’insorgenza della patologia, èperò evidente che l’attivazione complementarecontribuisce al danno tissutale nei pazienti conLES, come si evince da dati istologici. Depositi diC3, C4 e di frammenti di clivaggio e di attivazio-ne del complemento sono stati osservati in biopsietissutali di pazienti affetti (20). In vivo la sua atti-vazione è dimostrata dal riscontro di ipocomple-mentemia nelle fasi di attvità della malattia e dal-la presenza di prodotti di clivaggio complementa-re a livello sierico e urinario (21). In merito alcoinvolgimento del complemento, risulta, infine,rilevante il ruolo degli anticorpi anti-C1q che so-no presenti in un terzo circa dei pazienti e sono as-sociati alla severità della malattia e alla presenzadi glomerulonefrite (22).Nell’AR le evidenze circa un ruolo del comple-mento nel mediare il danno tissutale sono molte-plici. In modelli animali di artrite collageno-indot-ta (una forma di artrite molto simile all’AR, indot-ta nell’animale immunizzandolo con il collagene ditipo II), il difetto di fattori complementari come ilC3 e il fattore B, è risultata protettiva rispetto all’in-sorgenza della malattia (23) e la somministrazionedi un anticorpo monoclonale anti-C5 non solo ri-duceva i casi di artrite, ma, nei topi con artrite giàin atto, migliorava l’attività di malattia (24). I livelliplasmatici delle proteine complementari intatte so-no spesso elevati nei pazienti con AR, a dimostra-zione di un loro significato di proteine di fase acu-ta in questa patologia (25). D’altra parte un’attiva-zione complementare a livello tissutale è dimo-strata dal riscontro di elevati livelli di prodotti diclivaggio del complemento nel liquido sinovialedei pazienti con AR (26).Il principale meccanismo di attivazione comple-mentare in corso di AR è la formazione di IC, cheattivano la via classica, ma anche la via alternativae la via lectinica sono state implicate (26). Tra glialtri potenziali attivatori del complemento sono sta-ti chiamati in causa la PCR e le molecole rilascia-te dalla cartilagine, come la fibromodulina (26). Nel caso della SSc i dati a disposizione sono menounivoci. Sin dagli anni 60 alcuni autori hanno di-mostrato livelli complementari ridotti e aumentodei prodotti di clivaggio nei pazienti con SSc, tan-to che l’ipocomplementemia è stata inclusa tra le

Complemento e lupus eritematoso sistemico 155

variabili da usare per valutare l’attività di malattiada parte dell’European Scleroderma Study Group(27). Studi più recenti non hanno confermato unadifferenza in termini di livelli complementari trapazienti con diversa attività di malattia, ma piutto-sto hanno associato l’ipocomplementemia alla pre-senza di overlap, e in particolare a miosite e va-sculite (28).Nella APS è stato appurato che i fattori del comple-mento attivati sono in grado di indurre un fenotipoprotrombotico. Tale convincimento è derivato dastudi su modelli murini di APS in cui il difetto diproteine complementari o l’impiego di inibitori delcomplemento o di anticorpi monoclonali contro ifattori complementari riduceva l’incidenza di com-plicanze ostetriche e trombotiche (29, 30). In parti-colare tali studi sembrano dimostrare che l’attiva-zione complementare media due importanti effettidegli anticorpi antifosfolipidi, l’induzione dellatrombosi e l’attivazione endoteliale (31). In tale ot-tica alcuni autori hanno spiegato l’abortività in cor-so di APS come un disordine infiammatorio (32).Alcuni studi nell’uomo sembrano confermare talesignificato patogenetico del complemento (33).Nella DM il complemento gioca un ruolo d i primopiano. Caratteristica peculiare della malattia è lapresenza di una microangiopatia complemento-me-diata che interessa la cute e il tessuto muscolare; ilcomplemento si attiva e si deposita precocementecausando rigonfiamento delle cellule endoteliali,vacuolizzazione, necrosi capillare, infiammazioneperivascolare, sofferenza ischemica e infine di-struzione delle fibre muscolari (34).C’è un crescente interesse rispetto al ruolo del com-plemento nella SS. In questa connettivopatia ridot-ti livelli del complemento si associano alle carat-teristiche sistemiche della malattia (febbre, coin-volgimento articolare e cutaneo, vasculite, neuro-patia periferica) e alla presenza di marcatori im-munologici come il Fattore Reumatoide e le crio-globuline (35). Inoltre l’ipocomplementemia è unmarcatore di prognosi sfavorevole, in quanto è as-sociata ad una maggiore incidenza di linfoma e dimorte.Tra le vasculiti, quelle ad impegno dei vasi di pic-colo calibro sono maggiormente interessate dall’at-tivazione complementare. In particolare, nelle va-sculiti ANCA-associate il significato patogeneticodel complemento sembra consistere nella sua ca-pacità di amplificare l’attivazione dei neutrofiliANCA-indotta (36). La via alternativa del com-plemento sembra essere quella maggiormente im-plicata (37).

Nei pazienti con vasculite crioglobulinemica l’ipo-complementemia esprime un consumo dovuto a ICcontenenti crioglobuline, che attivano la via clas-sica. Il profilo complementare mostra riduzione delC4 e del C2 con livelli di C3 solo lievemente ridottio normali (38). Infine, nella nefrite in corso di porpora di Heno-ch-Schönlein e nella nefropatia da IgA, due pato-logie che si ritengono correlate, l’attivazione com-plementare attraverso la via alternative e la via lec-tinica è stata implicate nella patogenesi del dannoglomerulare. Depositi di IgA e fattori complemen-tari sono rintraccaiati nei glomeruli dei pazienti ecorrelano con un più alto grado di proteinuria eematuria e con una più severa stadiazione istologi-ca (39). Il coinvolgimento del complemento nella patoge-nesi delle malattie autoimmuni ha dato seguito adun crescente interesse verso terapie in grado di mo-dulare questo sistema enzimatico. Le principalistrategie studiate in modelli animali sono l’inibi-zione di fattori chiave dell’attivazione comple-mentare, come il C3 e il C5, l’inibizione dei recet-tori complementari e del MAC (40). Una limita-zione in tal senso è rappresentata dal fatto che unainibizione a lungo termine dell’attività comple-mentare possa causare effetti avversi, dovuti allasoppressione della fisiologica attività protettiva del-le proteine complementari. Ad oggi numerosi com-posti in grado di interferire con la cascata comple-mentare sono stati sperimentati, ma nessuno è sta-to approvato per la terapia di patologie autoimmu-ni nell’uomo e serviranno ulteriori studi per iden-tificare farmaci efficaci e sicuri in questo ambito.

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Complemento e lupus eritematoso sistemico 157

COMPLEMENTO E ARTRITE REUMATOIDEF. TEDESCO

Dipartimento di Scienze della Vita, Università di Trieste

Il sistema complementareIl complemento è un importante sistema dell’im-munità innata e comprende più di 30 proteine tracomponenti e regolatori (1, 2). Queste sono pre-senti in circolo e sono largamente distribuite anchenei tessuti, dove sono sintetizzate e secrete da di-versi tipi di cellule formando un sistema paralleloa quello circolante che si adatta alle esigenze localisotto controllo di citochine e di ormoni (3). Il si-stema svolge un ruolo importante nella difesadell’organismo concorrendo a proteggerlo da agen-ti infettivi e a favorire la clearance di immuno-complessi e la rimozione di cellule apoptotiche. Lasuscettibiltà di individui con difetti primitivi o ac-quisiti di componenti complementari ad infezionibatteriche e a patologie da immunocomplessi è unaprova del critico ruolo difensivo svolto dal com-plemento (4). Recentemente sono state riconosciutea questo sistema funzioni alternative a quella di di-fesa comprendenti il controllo della risposta im-mune adattativa e dell’impianto dell’embrione e lapromozione dell’angiogenesi (5). Il sistema è in grado di distinguere i component selfdai non self o self modificati utilizzando molecoledi riconoscimento rappresentate dai primi compo-nenti C1q, MBL e C3b che attivano rispettivamentela via classica, lectinica ed alternativa della casca-ta complementare (6). Il processo di attivazioneporta alla liberazione di frammenti di componentio all’assemblaggio di complessi molecolari chepromuovono la fagocitosi, la flogosi e la citotossi-cità cellulare. Questi prodotti di attivazione non so-no selettivi per il bersaglio e potrebbero attaccarecellule self se queste non fossero protette da rego-latori o inibitori complementari operanti in fasefluida o sulla membrana cellulare (7). L’attivazio-ne del complemento persistente e non regolata da-gli inibitori può causare danni tissutali per effettodi un processo infiammatorio incontrollato e/o dicitotossicità cellulare. Una simile situazione puòverificarsi nel corso di patologie autoimmuni. Diconseguenza, il sistema può svolgere un doppio

ruolo rappresentando una importante arma di dife-sa e al tempo stesso uno strumento di lesioni loca-li o generalizzate con differenti implicazioni tera-peutiche.

Il ruolo del complemento nell’artritereumatoidePer molto tempo si è ritenuto che l’Artrite Reu-matoide (AR), a differenza del Lupus EritematosoSistemico, fosse un patologia autoimmune causa-ta in prevalenza da una risposta cellulo-mediata. Asupporto di questa ipotesi vi era l’osservazione isto-logica di un infiltrato cellulare spesso organizzatoa formare un tessuto simil-linfonodale nella mem-brana sinoviale ipertrofica ed iperplasica di questipazienti. Una tale organizzazione strutturale si os-serva di solito nella reazioni d’ipersensibilità in-dotte da una risposta cellulare. La presenza nell’in-filtrato reumatoide di un cospicuo numero di Tlinfociti e macrofagi è compatibile con un quadrod’ipersensibilità ritardata. Il ruolo dei linfociti Tnello sviluppo della sinovite reumatoide non è an-cora chiaro anche se i buoni risultati ottenuti conl’uso terapeutico di CTLA-4Ig (abatacept) sugge-riscono il loro coinvolgimento (8). Ci sono indica-zioni che suggeriscono che IL-17 prodotta e se-creta da speciali cellule T contribuisce allo svilup-po della patologia articolare reumatoide sulla basedel riscontro di elevati livelli di questa citochina edel suo recettore nel liquido sinoviale e nell’estrat-to di tessuto sinoviale ottenuto da pazienti con AR(9, 10). Numerosi dati clinici e sperimentali indicano chia-ramente che l’AR è una patologia complessa mul-tifattoriale al cui sviluppo partecipano sia la com-ponente cellulare della risposta immune che quel-la umorale specifica ed aspecifica. Per cominciarel’infiltrato cellulare della sinovite reumatoide com-prende oltre ai linfociti T e macrofagi anche cellu-le B e plasmacellule. Il fattore reumatoide è pre-sente nel siero dei pazienti con AR ed il suo ri-scontro ad un titolo elevato è stato a lungo utiliz-

zato come marker diagnostico (11). Tuttavia que-sto anticorpo non è molto specifico essendo statorilevato in altre patologie autoimmuni ed infiam-matorie croniche. Molto più specifici si sono rive-lati gli anticorpi diretti contro proteine citrullinateche vengono attualmente considerati un markerdiagnostico di AR e possono svilupparsi alcuni an-ni prima della comparsa dei segni clinici di malat-tia (12). Studi clinici hanno dimostrato che i pa-zienti che sviluppano questi anticorpi hanno unaprognosi più sfavorevole dei pazienti sieronegativi(13). Anticorpi specifici per il collagene di tipo IIsi osservano in un numero variabile tra il 10 ed il50% dei pazienti con AR ed anticorpi che ricono-scono la glucosio 6 fosfoisomerasi si associano conforme gravi di artrite (14). I lusinghieri risultati te-rapeutici ottenuti con l’uso di Rituximab, un anti-corpo anti-CD20, rappresentano un’ulteriore pro-va a favore del contributo dei linfociti B alla pato-genesi dell’AR (15). Ci sono chiare indicazioni che anche il sistemacomplementare partecipa allo sviluppo della sino-vite reumatoide come componente umoraledell’immunità innata. Una prima indicazione è for-nita dalla osservazione di depositi di componenticomplementari sulla sinovia infiammata. Cooke etal. (16) hanno documentato la presenza di C3 e diimmunoglobuline sul tessuto sinoviale e successi-ve indagini hanno rivelato anche depositi del com-plesso terminale C5b-9 (17) che sono particolar-mente abbondanti nel citoplasma di sinoviociti e dimacrofagi (18) contribuendo a stimolare la libera-zione di fattori pro-infiammatori (19). Questo com-plesso in forma sublitica è in grado di stimolare laproduzione di collagenasi da parte dei fibroblasti si-noviale (20). Il coinvolgimento del complementonella patogenesi dell’AR è anche dimostrato dallapresenza nel liquido sinoviale di questi pazienti dicomponenti complementari e di loro prodotti di at-tivazione che appartengono alla via classica ed al-ternativa oltre che alla via terminale (21-26). Im-munocomplessi, microparticelle e molecole comela fibromodulina liberate dalla cartilagine sonoesempi di potenziali attivatori della via classicamentre la via alternativa può essere messa in mo-to da immunocomplessi contenenti IgA, collagenedi tipo II presente nella cartilagine (14) e persinoanticorpi anti-proteine citrullinate che sembranoessere in grado di attivare sia la via classica chequella alternativa (27). Da qualche tempo si ritie-ne che anche la via lectinica possa essere chiama-ta in causa in seguito alla osservazione che la“Mannose Binding Lectin” (MBL) si lega a va-

rianti di IgG prive di galattosio presenti nel sierodi pazienti con AR (28). L’attivazione del complemento nel liquido sino-viale e nella sinovia in pazienti con AR non si ri-flette in un consumo sierico di questo sistema, chepresenta livelli normali o addirittura elevati ri-spetto a soggetti normali (29, 30). Questo sugge-risce che il l’attivazione avviene quasi esclusiva-mente a livello articolare dove molti dei compo-nenti e probabilmente l’intero sistema viene sin-tetizzato da sinoviociti oltre che da macrofagi e fi-broblasti (31, 32). La partecipazione del complemento allo sviluppodell’A.R. è suggerita anche dai risultati di indagi-ni genetiche di suscettibilità a questa patologia chehanno chiaramente dimostrato una origine polige-nica della malattia. È stata documentata una forteassociazione con alleli of HLA-DRB1, che codifi-ca per la catena beta della molecola HLA-DR, econ varianti polimorfiche nel gene PTPN22, checodifica per protein tyrosine phosphatase N22 coin-volto nel controllo della stimolazione delle celluleT (33). Per quanto riguarda il complemento, tre di-versi gruppi hanno osservato un’associazione trasingle-nucleotide polymorphisms (SNPs) nella re-gione del locus TRAF1-C5 sul cromosoma 9 e lasuscettibilità e gravità della malattia particolar-mente in pazienti con autoanticorpi (34-36). TRAF1 codifica per un fattore associato al recet-tore per il TNF che agisce come un regolatore ne-gativo dei segnali mediati dal recettore, mentre ilgene per il C5 codifica per il primo componentedella via terminale comune di attivazione comple-mentare coinvolto nella liberazione di C5a e nellaformazione del complesso di attacco alla membra-na che può esercitare una funzione citolitica e noncitolitica. Dati più diretti sul ruolo patogenetico del com-plemento sono stati ottenuti utilizzando modellisperimentali di AR in animali con deficienze se-lettive di vari componenti complementari. Sonostati usati a questo proposito modelli di artrite ot-tenuti in topi immunizzati con collagene o chehanno ricevuto anticorpi diretti contro il collage-ne di tipo II. Topi con difetto di C3 e fattore B eC5 sono resistenti allo sviluppo di questi modellidi artrite (37, 38). È stato utilizzato anche un altromodello di artrite che si sviluppa spontaneamentein un ceppo murino K/B x N che produce anticor-pi diretti contro la glucosio 6 fosfoisomerasi (39).Anche in questo caso topi deficienti in C3, fatto-re B, C5 e recettore per C5a sono resistenti allosviluppo dell’artrite.

Complemento e artrite reumatoide 159

Nuovi approcci terapeutici Nonostante il successo ottenuto con l’uso di anta-gonisti del TNF-α, è in atto uno sforzo di indivi-duare nuove strategie terapeutiche con lo sviluppoe l’uso di nuovi farmaci capaci di agire su altre ci-tochine ed altri fattori patogenetici tenuto conto delfatto che la neutralizzazione degli effetti del TNF-α non è efficace in circa un terzo dei pazienti e puòavere effetti collaterali. Uno dei bersagli è rappre-sentato dal complemento dopo l’osservazione diWang e collaboratori che un anticorpo neutraliz-zante il C5 murino era in grado di controllare lo svi-luppo di artrite da collagene (40). Risultati soddi-sfacenti nel controllo di un modello di artrite in-dotta da immunocomplessi in ratto sono stati otte-nuti con una variante dell’ inibitore solubile delcomplemento CR1, che agisce come cofattore delfattore I nella scissione di C3b e C4b. Questa va-riante contiene CR1 solubile legata ad un peptideche si lega alla membrana cellulare (41). Più recentemente è stata rivolta una particolare at-tenzione al C5 nel tentativo di bloccare gli effettipro-infiammatori del frammento di attivazione C5acome conseguenza della sua interazione con lo spe-cifico recettore espresso su molte cellule e i danniprovocati dal complesso terminale C5b-9 cui il C5partecipa con l’altro frammento di scissone C5b.Un antagonista del C5aR denominato PMX53 èstato utilizzato con successo nel trattamento delmodello di artrite nel ratto, ma sfortunamente nonè risultato efficace in un trial clinico condotto su pa-zienti con AR (42).Dati ottenuti dal nostro gruppo suggeriscono cheC5 contribuisce allo sviluppo dell’artrite anche at-traverso C5b, il frammento di attivazione che par-tecipa alla formazione del complesso terminale ca-pace di indurre citotossicità e di stimolare un pro-cesso infiammatorio (43). Questi risultati sono sta-ti ottenuti utilizzando due anticorpi monoclonalidiretti contro C5, uno dei quali blocca sia la for-mazione del complesso C5b-9 che la liberazione diC5a, mentre l’altro inibisce selettivamente l’orga-nizzazione del complesso senza interferire con laformazione di C5a. Entrambi questi anticorpi si so-no rivelati efficaci nel controllare lo sviluppo di ar-trite da immunocomplessi (44). Negli ultimi tem-pi ci siamo proposti di utilizzare un nuovo approc-cio terapeutico consistente nell’indirizzare l’anti-corpo neutralizzante il C5 verso la sinovia infiam-mata. A questo scopo è stata impiegata una mole-cola ricombinante contenente l’anticorpo anti-C5fuso con un peptide che si lega all’endotelio sino-viale (45). Esperimenti condotti in vivo hanno ri-

velato una localizzazione di questa molecola su ar-trite infiammata bloccando il processo flogistico.Ci sono due aspetti interessanti nell’uso terapeuti-co di questa molecola ricombinante. Il primo è chel’anticorpo riesce a controllare la sinovite articola-re senza depletare il C5 circolante evitando in que-sto modo la deplezione del C5 circolante ed i pro-blemi che ne potrebbero derivare quali la suscetti-bilità a meningite da meningococco. L’altro aspet-to altrettanto interessante è che l’anticorpo anti-C5è in grado di prevenire la liberazione di TNF-αsuggerendo che l’attivazione del complemento po-trebbe essere anche coinvolto nella produzione lo-cale di TNF-α. Questo approccio terapeutico aprea nostro avviso nuove prospettive nel trattamentodella sinovite reumatoide che può essere estesa afarmaci attualmente impiegati o in corso di valuta-zione per il controllo della produzione locale diTNF� e di altre citochine pro-infiammatorie.

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Complemento e artrite reumatoide 161

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SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIIA-SIPREC(SOCIETÀ ITALIANA IPERTENSIONE ARTERIOSA -SOCIETÀ ITALIANA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE) COMORBIDITÀ CARDIOVASCOLARE NELLE MALATTIE REUMATICHE: NUOVI FATTORI DI RISCHIO?

Moderatori: G. Minisola (Roma), B. Trimarco (Napoli)

– Stima del rischio cardiovascolare nel paziente reumatologicoC. Borghi (Bologna)

– Lipoproteine e malattie autoimmuniF. Bernini (Parma)

– Ipertensione arteriosa e malattie reumatiche: aspetti epidemiologici e terapeuticiG.B. Desideri (L’Aquila)

– Profilo lipidico in corso di artrite reumatoide e modificazioni in relazione alla terapia di fondoR. Gerli (Perugia)

Tutto ciò si traduce in una riduzione dell’aspetta-tiva di vita poichè il rischio assoluto, nei soggetticon AR, risulta equivalente a persone con un’etàanagrafica maggiore di 10 aa (16, 17). La ragionedi tutto ciò non è completamente chiara non es-sendo immediatamente e semplicemente attribui-bile ai tradizionali fattori di rischio senza tenerenella giusta considerazione la componente infiam-matoria connaturata alla malattia (18-21).Una tale osservazione suggerisce che nei pazienticon AR le tavole di rischio come il FraminghamRISK Score (FRS) o Systematic COronary RiskEvaluation (SCORE) basate sui classici fattori di ri-schio CV risultano chiaramente inadeguate, sotto-stimando infatti il rischio CV reale. Più recente-mente sono stati messi a punto il Reynolds RiskScore (RRS) il cui algoritmo include la PCR e ilQRISK2 che incorpora nel proprio algoritmo an-che la presenza di AR, stato socio-economico ed et-nia (22-24).Studi epidemiologici infatti non hanno documen-tato un incremento dei tradizionali fattori di rischioCV nei soggetti con poliartrite considerando sessomaschile, abitudine al fumo, anamnesi personale efamigliare positiva per malattie CV, ipertensione ar-teriosa sistemica, dislipidemia, diabete mellitoBMI >30 (25) (Fig. 1) sd metabolica che rappre-senta un tristemente e riconosciuto cluster di mol-te anormalità metaboliche pro-aterogene.Recentemente la European League Against Rheu-matism (EULAR) ha proposto l’applicazione di unfattore correttivo per adeguare il documentato mag-gior rischio CV nell’AR, spondilite anchilosante(AS) e artrite psoriasica alla realtà clinica con unadeguamento dello score, provvedendo a moltipli-care x 1.5 il rischio calcolato con gli algoritmi stan-dard. I soggetti primitivamente interessati sonoquelli con AR da molti anni (>10 aa), FR o antiCCPpositività o manifestazioni extrarticolari (26).Molto comune e precoce, ancorché spesso misco-nosciuto, è l’interessamento cardiaco nei pazienticon AR: si documentano quadri di pericardite nel

INTRODUZIONE

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia sistemicacronica autoimmune che colpisce le articolazionidiartrodiali. La prevalenza dell’AR è di circa l%con un rapporto F/M di 3:1. Il processo infiamma-torio determina progressiva distruzione articolare edisabilità con gravi ripercussioni sull’attività lavo-rativa (>25% di abbandono) e in circa il 10% deicasi necessità di assistenza continuativa con alticosti sociali e di spesa sanitaria nonché rimarche-voli ripercussioni sulla qualità di vita (1).Numerosi studi, alcuni anche storici (50 aa), han-no documentato un incremento di mortalità nei pa-zienti con artrite reumatoide (AR); questa ridottaaspettativa di vita è dovuta essenzialmente a even-ti di natura cardiovascolare (CV) in particolare in-farto, morte improvvisa, ictus e scompenso car-diaco (2-8).La reale drammaticità dell’AR è una acquisizionerecente: infatti da sempre prevalevano, sulla effet-tiva percezione della patologia, le errate convinzio-ni di irreversibilità, scarsa malignità, disabilità tar-diva, bassa prevalenza e incidenza valutazioni evi-dentemente del tutto sconfessate negli ultimi anniparallelamente alla acquisizione di migliori cono-scenze sulla fisiopatologia, clinica, comorbidità epossibilità terapeutiche. L’AR rappresenta il proto-tipo della malattia infiammatoria associata a un in-cremento degli eventi di origine CV. Numerose in-fatti e assolutamente indiscutibili sono le evidenzeper cui i pazienti con AR presentano un notevole in-cremento di rischio CV (9-12) nonché un eccessodi mortalità ascrivibile a cause CV di circa il 50%rispetto alla popolazione generale (13, 14).È stato stimato un rischio aumentato per infartomiocardico fatale e non fatale (IMA) di circa 2 vol-te in particolare nei soggetti con malattia di piùlunga durata (>10 aa) e questo anche dopo aggiu-stamento per i tradizionali fattori di rischio (15);peraltro l’infarto del miocardio talora precede ladiagnosi di AR (“silent ischemic hearth disease”).

STIMA DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE REUMATOLOGICOC. BENTIVENGA, C. BORGHI

Dipartimento di Medicina Interna, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

Figura 1 - Molecole partecipanti aumento rischioeventi CV.

Stima del rischio cardiovascolare nel paziente reumatologico 165

zione che tali pazienti, così come in altre malattiecroniche, risultano spesso non adeguatamente trat-tati per le comorbidità o gli eventi CV stessi népossiamo ignorare la non ottimale vigilanza medi-ca o ritardo diagnostico (32, 33).

Infiammazione ed aterosclerosiFisiopatologicamente l’infiammazione articolare èsostenuta da un coacervo di molecole pro-infiam-matorie che determinano un danno anche a caricodel sistema vascolare comportando una precoceaterosclerosi (Fig. 2).Il quadro di infiammazione cronica articolare ri-conosce una chiara similitudine fisiopatologica conle lesioni aterosclerotiche. La disfunzione endoteliale è il primo passonell’aterogenesi ed è il risultato di un complesso ef-fetto mediato dai classici fattori di rischio CV, dal-la predisposizione genetica, dall’infiammazionecronica, dallo stress ossidativo, da uno status pro-trombotico nonché da alterazioni metaboliche co-me l’insulino-resistenza o la dislipidemia (Figg. 2e 3) (33-35).Attualmente si ritiene infatti che l’eccesso di ri-schio sarebbe la conseguenza di un “high grade”dell’infiammazione sistemica (36-42) e dello stressossidativo (43-45) ciò comporterebbe un severa eprecoce aterosclerosi, mediata da un incremento dinumerosi co-agenti che determinerebbero dappri-ma la formazione della placca quindi la loro azio-ne produrrebbe una progressiva instabilità e vul-nerabilità e infine una esagerata suscettibilità allarottura della placca stessa per l’azione di neutrofi-li e macrofagi attivati che, rilasciando enzimi liti-ci e mieloperossidasi (MPO MMPs gelatinasi B),

30-50% dei soggetti ma anche di cardiomiopatiaprimitiva, amiloidosi cardiaca, vasculite coronari-ca (20% post mortem). Altre manifestazioni car-diache comprendono noduli o granulomi, aritmieesitanti spesso in exitus; recentemente Yiu et al.hanno evidenziato una stretta associazione tra ARe calcificazioni valvolari più spesso insufficienzavalvolare; in un recente contributo è stata ben de-scritta l’associazione tra AR e incremento dellamassa ventricolare sx (27-30); l’insufficienza car-diaca, conseguente a malattia ischemica, dà un im-portante e sfavorevole contributo all’eccesso dimortalità. Almeno cinque alterazioni sembrano ti-piche dei pazienti con AR in assenza di qualsiasisintomo di malattia cardiaca:1. pericardite2. ispessimento e noduli valvolari,3. isolata insufficienza valvolare,4. alterazioni della radice arco aortico,5. alterazioni strutturali (ipertrofia ventricolare) e

funzionali (disfunzione diastolica) del ventri-colo sx (31).

Non esiste un gold standard per il managing e laprevenzione delle malattie CV in pazienti con ma-lattie croniche articolari; d’altra parte esistono giàraccomandazioni della European Society of Car-diology che consigliano genericamente un con-trollo, anche se stringente e rigoroso, dei tradizio-nali fattori di rischio come la sospensione del fu-mo, il controllo dei valori glicemici, del colestero-lo (<200; LDL <100), dei trigliceridi e della pres-sione arteriosa (<140/90) regolare attività fisica (al-meno 30’ quotidianamente) senza però considera-re la peculiarità e la drammaticità del quadro cli-nico nell’AR. Si deve inoltre tenere in considera-

Figura 2 - Fattori di rischio tradizionali in pa-zienti con AR.

Figura 3 - Effettori del rischio CV globale.

166 C. Bentivenga, C. Borghi

Endothelial leucocyte adhesion molecole oELAM1), fattore di von Willembrand, e da altremolecole come la PCR, proteina amiloide, il fatto-re inibente migrazione dei macrofagi o l’inibitoredell’attivatore del plasminogeno tipo 1 o ancoral’osteoprotegerina associata quest’ultima alla se-verità della malattia coronarica, il RANKL la neop-terina (50).Forte è la componente genetica nel determinismodella malattia (51). Alleli del gene HLA-DRB1 inparticolare DRB*0404 *0104 (52) rappresntanofattori di rischio non solo per l’AR ma anche perle malattie CV per la stretta associazione con la di-sfunzione endoteliale e ancora “Shared epitope al-leles” (53) e i Toll like receptors attori principali nelsistema della risposta immune innata la cui attiva-zione stimola la produzione di citochine, chemo-chine, metalloproteinasi.La dislipidemia osservata in AR si caratterizza per

digeriscono il collageno e portano alla conclama-zione dell’evento CV. Il livello circolante delle ci-tochine in particolare TNF, IL1, IL6, IL17 (46, 47)riflette l’attività della malattia articolare e dell’in-fiammazione sistemica; esplicando i loro pleiotro-pici effetti oltreché sulla infiammazione, anchesull’efficienza muscolare, sulla insulino resistenza,sull’alterazione del metabolismo lipidico, sul rila-scio del plasminogeno e fibrinogeno (noti fattoripro-trombotici), nonché sull’attivazione diretta deldanno a carico dell’endotelio vascolare e sulla pro-gressione della malattia aterosclerotica. Il rischioassoluto di eventi CV potrebbe aumentare in con-seguenza dell’aggiunta di ulteriori fattori di rischioCV e/o all’incremento dei marcatori di severità del-la AR. Tra i numerosi attori di questo complicatoprocesso ricordiamo inoltre le cellule di adesione(vascular cell adhesion molecules o VCAM (48,49); Intercellular adhesion molecules o ICAM1;


L’ispessimento intima-media o la placca carotidearisultano essere forti predittori di eventi CV (63-65). Molto suggestivo il quadro coronarograficocon arterie precocemente ed estesamente calcificaterispetto alla popolazione non affetta. L’esame isto-logico delle coronarie rileva nei pazienti con ARdei pattern con meno aterosclerosi ma con preva-lente e rilevante quadro infiammatorio. L’eleva-zione dei biomarkers dell’infiammazione costitui-sce un segnale sensibile ma poco specifico che ri-flette più il coinvolgimento infiammatorio artico-lare che quello vascolare; i migliori biomarkersdella disfunzione endoteliale risultano le moleco-le di adesione mentre da un punto di vista funzio-nale la Flow Mediated Dilatation (FMD). La Pul-se Wave Velocità (PWV) rappresenta ormai daqualche anno un robusto predittore di malattia car-diovascolare; un ruolo simile sembra incarnare an-che l’Augmentation Index (AIx). Esiste una stret-ta relazione tra elevati livelli di PCR e anormalePWV nei soggetti normali per cui si postula cheuno status infiammatorio possa ulteriormente in-crementare la rigidità arteriosa. Una PCR elevatae la dimetil-L-Arginina asimmetrica (ADMA) (66)possono ridurre i livelli di ossido nitrico (NO) conaumento della endotelina e vasocostrizione, favo-rendo inoltre l’aggregazione piastrinica,lo stressossidativo e la trombosi.L’ipertensione è di comune riscontro in soggetticon AR ma non sembra avere una prevalenza mag-giore rispetto alla popolazione generale. È stato inoltre osservato in pazienti con AR una ele-vazione della Troponina I cardiaca indipendente-mente dal profilo di rischio CV dai markers dell’in-fiammazione e dalla presenza di insufficienza car-diaca epifenomeno di un danno miocardico sub-clinico (67).La funzione sistolica all’ecocardiogramma è tipi-camente conservata mentre risulta alterata quelladiastolica raddoppiando il rischio di mortalità perscompenso cardiaco anche dopo aggiustamentoper malattia ischemica soprattutto nei pazienti conpositività del FR o antiCCP e abitudine al fumo.Altri predittori di mortalità ed eventi CV maggio-ri sono il sesso maschile, l’età avanzata, basso li-vello socio-economico, attività e durata della ma-lattia,disabilità, alta “joint count” e presenza dinoduli reumatoidi. Anche un basso peso corporeo,verosimile espressione di un inadeguato controllodella malattia, si associa ad un eccesso di morta-lità CV.L’insulino resistenza, il fumo, l’iperomocisteine-mia, la sindrome metabolica, la storia familiare e

i bassi livelli di colesterolo totale/LDL/HDL e iper-trigliceridemia tale pattern si associa con più den-se, facilmente ossidabili e intensamente aterogenelipoproteine (54).Un rilievo particolare negli ultimi anni stanno as-sumendo le adipochine o adipocitochine esse sonouna famiglia proteica secreta dal tessuto adiposo,vero e proprio organo endocrino, che influenza unavarietà di processi come il metabolismo, l’immu-nità e l’infiammazione (55, 56). Le adipokine piùstudiate al momento sono rappresentate dalla resi-stina, adiponectina, leptina e visfatina. La resisti-na gioca un ruolo proinfiammatorio. L’adiponecti-na invece un effetto antinfiammatorio e antiatero-genico a livello vascolare mentre un effetto pro-in-fiammatorio, a carico delle lining sinoviale che cor-rela con il danno articolare. La leptina ha una pre-valente attività proinfiammatoria che si manifestasia a livello articolare che vascolare. La visfatinainfine prodotta dal tessuto adiposo viscerale ha pro-prietà proinfiammatorie e aterogeniche (57). La neovascolarizzazione è un importante processodi sviluppo e stabilizzazione della placca: uno deipiù importanti fattori pro-angiogenetici è il VEGFla cui espressione è modulata dall’ipossia e dallecitochine infiammatorie (IL6).Il peptide N-proBNP è un neurormone cardiacoespresso in risposta a un sovraccarico ventricolare(distensione dei miociti cardiaci o incremento del-la tensione di parete) o ipossia e rappresenta unimportante indicatore dell’ipertrofia cardiaca non-chè predittore di eventi CV e mortalità in pazienticon scompenso cardiaco, diabete IRC; esso risultaelevato nel 30% dei pazienti con AR ma senza evi-dente scompenso o malattie CV (58-62).La disfunzione endoteliale e l’aterosclerosi caro-tidea sembra essere conseguenza anche dell’azio-ne delle cellule T (CD4+CD28-) al contrario lebeta cellule pare svolgano un ruolo protettivo nel-lo sviluppo dell’aterosclerosi. È verosimile inoltreche la disfunzione endoteliale e l’aterosclerosipossano essere condizionate da uno squilibrio trail danno dell’endotelio vascolare e i meccanismidi riparazione come le cellule progenitrici endote-liale (EPC). L’attività di tali cellule infatti risultaessere più bassa in pazienti con AR attiva e inver-samente proporzionale alla durata della malattia.Recenti studi dimostrano che l’aterosclerosi sub-clinica correla con misurazioni funzionali di di-sfunzione endoteliale o di rigidità arteriosa; talicondizioni risultano assolutamente prevalenti neisoggetti con poliartrite cronica rispetto alla popo-lazione generale.


distrutti o riutilizzati in seguito. In quest’ultimocaso anche una concentrazione fisiologica di An-gII provocherebbe un’iperstimolazione sugliAT1-R con conseguente mantenimento degli ef-fetti pro-infiammatori e pro-aterogeni dell’An-gII.

Dato che il calcolo classico dei fattori di rischio sot-tostima il reale rischio cardiovascolare dei pazien-ti affetti da AR, provvederemo a stabilire il rischiocardiovascolare effettivo di questi pazienti non so-lo tramite calcoli algoritmici, ma anche valutandola presenza e il grado di danno d’organo precocetramite i metodi non invasivi sotto riportati:- PWV e AIx: indici di rigidità arteriosa;- IMT e ABI: marcatori precoci di aterosclerosi;- FMD: indicatore di disfunzione endoteliale.Essendo inoltre stato dimostrato che la vitamina Dè in grado di agire come inibitore fisiologico delRAS, inibendo la trascrizione della renina andre-mo inoltre a dosare uno dei suoi metaboliti(vitD25OH) a livello plasmatico.

Obiettivi dello studioObiettivo primario- Correlazione tra le concentrazioni plasmatiche

(e, se possibili sinoviali) di angiotensinogeno,angiotensina II, ACE e la densità dei recettoriAT1 e AT2 su linfociti e piastrine (ed eventual-mente sinoviociti) nei pazienti con AR.

Obiettivi secondari- Associazione tra le concentrazioni plasmatiche

(C.P) di angiotensinogeno, angiotensina II, ACEe la densità dei recettori AT1 e AT2 su linfociti(L), piastrine (PLT) (ed eventualmente sinovio-citi) (Snv) e indici di attività dell’AR.

- Associazione tra le C.P di angiotensinogeno, an-giotensina II, ACE e la densità dei recettori AT1e AT2 su L linfociti, PLT (PLT (Snv) e insulino-resistenza nei pazienti affetti da AR.

- Associazione tra le C.P concentrazioni plasma-tiche di angiotensinogeno, angiotensina II, ACEe la densità dei recettori AT1 e AT2 su L, PLT(Snv) e dosaggio della vitamina D25OH.

- Associazione tra le C.P concentrazioni plasma-tiche di angiotensinogeno, angiotensina II, ACEe la densità dei recettori AT1 e AT2 su L, PLT(Snv) e fattori di rischio CV tradizionali.

- Associazione tra le C.P concentrazioni plasmati-che di angiotensinogeno, angiotensina II, ACE ela densità dei recettori AT1 e AT2 su L, PLT (Snv)e il trattamento farmacologico con DMARDs oanti TNF per l’AR.

personale rappresentano ulteriori moltiplicatori delrischio.Il Sistema Renina-Angiotensina (RAS) è il mag-gior regolatore della pressione arteriosa e della ri-sposta vascolare ai danni dell’endotelio (68-70).Vi sono sempre più chiare evidenze che la inibi-zione del RAS potrebbe comportare una protezio-ne d’organo indipendentemente dalla sua azionevasopressoria tanto che abbiamo avvertito l’esi-genza di valutare il ruolo di tale sistema nel deter-minismo e nel mantenimento di uno tonico stato in-fiammatorio cronico, propedeutico alla attivazionedella disfunzione endoteliale, mediante uno studiointerventistico senza farmaco dal titolo: Attivazio-ne del sistema Renina angiotensina in una popo-lazione di pazienti affetti da Artrite Reumatoide abassa severità di comorbilità ed in terapia conDMARds e/o farmaci biologici (RASAR).Abbiamo visto in precedenza come l’infiamma-zione cronica nell’AR vede, tra i suoi principali ef-fettori, citochine pro-infiammatorie quali il tumornecrosis factor alfa (TNFα) e l’interleuchina 6 (IL-6), che, oltre a giocare un ruolo chiave nella pro-gressione della placca aterosclerotica, rappresen-tano anche potenti induttori del sistema renina an-giotensina (RAS). Il RAS è un sistema ormonaledai molti e diversificati effetti; risulta infatti coin-volto nell’infiammazione, potendo indurre la tra-scrizione dei geni che codificano per il TNFα el’IL-6 oltrechè partecipare alla progressione di pa-tologie quali l’ipertensione arteriosa, la disfunzio-ne endoteliale e la progressione dell’aterosclerosi.Flammer et al. hanno dimostrato che gli ACE ini-bitori hanno un effetto positivo sulla disfunzioneendoteliale anche nell’AR.

RAZIONALE DELLO STUDIO

Riteniamo infatti, che il loop che si crea tra il RAS,il TNFα e l’IL-6, innescato primitivamente dal pro-cesso infiammatorio, in alcuni pazienti venga so-stenuto e mantenuto nel tempo da un’attivazioneabnorme del RAS e che questo possa portare allosviluppo di un danno cardiovascolare precoce e ac-celerato. L’attivazione del RAS può verificarsi se-condo diverse modalità:- aumento di livelli sierici di angiotensinogeno e,

di conseguenza di angiotensina II, con ipersti-molazione dei recettori dell’AngII;

- mancata desensibilizzazione dei recettori AT1che, in condizioni fisiologiche, dopo stimolo,vengono internalizzati nella cellula per essere

Indagini diagnostiche Valutazione di:anamnesi del pazienteattività dell’AR (DAS28 o 44); dolore (VAS); qualità di vita (HAQ);GH paziente;prelievo ematico a digiuno;PWV e AIx;ABI;FMD;IMT.


plessità del problema rende assolutamente neces-sario un modello di calcolo dell’eccesso di rischionelle popolazioni con AR poichè è sempre più evi-dente che l’AR rappresenta di per se stessa un fat-tore di rischio CV paragonabile come magnitudoal diabete mellito nella popolazione generale. In-fatti la correzione dei tradizionali fattori di rischionon si riverbera positivamente sulla riduzione delrischio CV globale essendo l’infiammazione di perse stessa un gravoso e determinante fattore di ri-schio anche se quest’ultimo sembra essere ridottodalla terapia con MTX (71) o dalla terapia di com-binazione soprattutto con farmaci biologici. Mol-to promettenti infatti sono i risultati pubblicati an-che recentissimamente (EULAR 2012) derivantidalle sperimentazioni con farmaci biologici (antiTNFα) che dimostrano un miglioramento nell’out-come dell’IMA e dell’angina instabile ma nonnell’ictus (brevità follow up? Popolazione non iper-tesa?) evidentemente non nello scompenso cardia-co data la selezione della popolazione. Si avvertedunque una pressante necessità di rigorose meto-dologie di studio per valutare il profilo di sicurez-za CV delle terapia per l’AR, studi mirati non so-lo dunque sull’efficacia, prevenendo eventuali epur-troppo abituali bias (breve durata,frequenti eprecoci drop-out particolarmente nel braccio pla-cebo ecc.) (72).In ultimo la prevenzione delle malattie CV nei sog-getti con AR richiede doverosamente un approcciocombinato che contempli un rigoroso screening emonitoraggio dei fattori di rischio, un costrittivo econtinuativo controllo dell’attività articolare dellamalattia nonché un’alta sensibilità e predisposi-zione per le comorbidità anche passando attraver-so ambulatori dedicati in modo tale da rimuovereo quantomeno ridurre l’eccesso di rischio delle ma-lattie CV e portare all’interruzione della progres-sione del continuum della malattia con interventiaggressivi e precoci applicando il medesimo con-cetto della “window of opportunity”

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Disegno dello studioStudio in aperto, non randomizzato, monocentrico,in pazienti affetti da AR.Lo studio si articola in una fase di selezione dei pa-zienti e in una fase di procedure diagnostiche stru-mentali e laboratoristiche.

Popolazione dello studioLa popolazione in studio sarà costituita da 40 pa-zienti ambulatoriali affetti da artrite reumatoide, inqualunque regime terapeutico, stabile nel periodocompreso tra la selezione e le misurazioni.

Trattamento/i in studioDurante il periodo di osservazione e nei tre mesiprecedenti l’arruolamento il paziente non dovràaver fatto uso di farmaci inibitori del sistema reni-na angiotensina quali: ACE inibitori, sartani, anta-gonisti dell’aldosterone, inibitori della renina.

ESAMI DI LABORATORIO

Esami di routine internistica e reumatologica - Misurazione di angiotensinogeno, angiotensina,

renina, ACE plasmatici (ed eventualmente su li-quido sinoviale) tramite ELISA.

- Misurazione quantitativa tramite real time RT-PCR dei trascritti di mRNA ricavati da linfocitie piastrine (ed eventualmente sinoviociti) di an-giotensinogeno, angiotensina, renina, ACE, AT1-R e AT2-R.

- Valutazione semiquantitava di AT1-R e AT2-R suleucociti e piastrine (ed eventualmente siniovio-citi) tramite Western blot.

CONCLUSIONI

Le malattie CV rappresentano la maggior causa dimorbilità e mortalità nei pazienti con AR. La com-

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LIPOPROTEINE E MALATTIE AUTOIMMUNIN. RONDA1, P.L. MERONI2, F. BERNINI1

1Department of Pharmacy, University of Parma;2Department of Clinical Sciences and Community Health, Division of Rheumatology, Istituto G. Pini and IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano

Le malattie reumatiche autoimmuni (AIRDs) sonoassociate ad aterosclerosi accelerata, aumento delrischio di mortalità e morbidità da patologie car-diovascolari e da alterazioni precoci di svariati pa-rametri clinici di funzionalità o compromissionevascolare come la dilatazione flusso mediata, lospessore mediointimale carotideo e la velocitàdell’onda sfigmica (1-3).I possibili meccanismi alla base di questi fenome-ni sono molteplici e comprendono i fattori di ri-schio tradizionali, che in alcuni pazienti con AIRDssi manifestano precocemente, la possibile influen-za delle terapie farmacologiche, l’infiammazionecronica e la disregolazione immunitaria (2).È opinione condivisa che i fattori di rischio classi-ci e la dislipidemia non siano sufficienti a spiega-re l’aterosclerosi accelerata nei pazienti conAIRDs, anche perché la relazione tra dislipidemiae rischio cardiovascolare nelle patologie autoim-muni sembra essere più complessa rispetto alla po-polazione generale e vi sono profili lipidici tipiciper le singole malattie, come ad esempio l’Artritereumatoide (AR) e il Lupus eritematoso Sistemico(LES). I pazienti con AR attiva e non trattata han-no ridotti livelli di colesterolo totale (CT), LDL edHDL, con una correlazione inversa tra i livelli diCT ed LDL, così come del rapporto TC/HDL, conil rischio cardiovascolare. I pazienti con LES in fa-se attiva presenterebbero invece, tipicamente, unaumento delle VLDL e dei trigliceridi e una ridu-zione delle HDL circolanti.Sono molti i dati in letteratura che indicano la pre-senza di modificazioni qualitative e funzionali del-le lipoproteine circolanti nelle AIRDs, che com-prendono ad esempio un’aumentata ossidazionedelle LDL, che acquisiscono un elevato potenzia-le pro-aterogeno attraverso molteplici meccanismiintersecati con le funzioni flogistiche e autoimmu-ni (4), e alterazioni delle HDL, che comportanouna riduzione delle funzioni atero-protettive me-diate dalle loro azioni anti-infiammatorie e anti-ossidanti (5, 6). Le LDL ossidate inoltre inducono

una risposta autoanticorpale e la formazione di im-munocomplessi (7), che sarebbero correlati con indanno vascolare aterosclerotico (8). Parte delle al-terazioni qualitative delle lipoproteine circolantinei pazienti autoimmuni può anche essere attribui-ta ad attività autoanticorpali su enzimi chiave delloro rimaneggiamento, come dimostrato nel casodella lipoproteina lipasi (9).È noto che nelle AIRCs le azioni anti-infiammato-rie e anti-ossidanti delle HDL sono ridotte, ma i da-ti sulla loro funzionalità in termini di rimozionedel colesterolo dalle cellule, meccanismo princi-pale della loro azione anti-aterogena, sono moltoscarsi. L’efflusso del colesterolo cellulare è il pri-mo passaggio del trasporto inverso del colesterolo,processo che porta alla sua eliminazione biliare,ed è mediato da diversi meccanismi cellulari nelmacrofago: diffusione acquosa, trasporto SR-BI-mediato, trasporto ABCA1-mediato e trasportoABCG1-mediato. La rilevanza fisiopatologicadell’efflusso del colesterolo deriva non solo dal fat-to che esso contrasta la formazione delle celluleschiumose, ma anche dal fatto che esercita azioneregolatoria su svariate funzioni macrofagiche edendoteliali, quali l’esposizione di molecole di ade-sione, la produzione di ossido nitrico, la secrezio-ne di prostaciclina, lo sviluppo di radicali liberidell’ossigeno, la trasduzione del segnale in segui-to ad attivazione dei TLRs (10, 11).La funzione di accettore del colesterolo esercitatadalle HDL promuove l’efflusso del colesterolo cel-lulare in modo diversificato, in quanto le varie sot-topopolazioni di HDL, distinte per dimensioni ecomposizione in proteine, colesterolo e fosfolipi-di, mostrano una affinità specifica per i singolimeccanismi di efflusso. Queste caratteristiche fun-zionali delle HDL sono misurabili come capacitàdi efflusso di colesterolo del siero (CEC), attraver-so dei test in vitro, eseguiti su siero depleto dellacomponente lipoproteica ApoB, che permettono didistinguere l’efficienza dell’efflusso del colestero-lo tramite le singole vie sopra menzionate. Il con-

174 N. Ronda, P.L. Meroni, F. Bernini

tributo delle HDL alla promozione dell’efflusso dicolesterolo in queste condizioni è nettamente pre-dominante rispetto alle altre componenti sieriche.Allo scopo di individuare un possibile nuovo mec-canismo di aterosclerosi accelerata nelle AIRDs,nel nostro laboratorio abbiamo studiato la funzio-nalità delle HDL in termini di promozione dell’ef-flusso del colesterolo (valutata come CEC) nei pa-zienti con AR e LES, analizzando gli specifici mec-canismi di efflusso e le loro correlazioni con atti-vità di malattia e livelli circolanti delle HDL.La CEC SR-BI mediata è risultata aumentata neipazienti con LES sia rispetto ai soggetti di con-trollo che ai pazienti con AR. Questi ultimi pre-sentavano una CEC SR-BI mediata paragonabile aquella dei controlli. La CEC ABCG1-mediata è ri-sultata significativamente ridotta sia nei pazienticon AR che in quelli con LES. In questi ultimi lariduzione era particolarmente marcata. La CECABCA1-mediata è risultata significativamente ri-dotta nei pazienti con LES sia rispetto ai pazienticon AR che rispetto ai soggetti di controllo.Ricercando correlazioni tra i valori della CEC el’attività di malattia è emersa una correlazione in-versa statisticamente significativa tra la CECABCG1-mediata e il DAS28 nei pazienti con AR.I dati raccolti indicano dunque che la CEC è alte-rata in entrambi i gruppi di pazienti studiati, sug-gerendo un nuovo e importante meccanismo di svi-luppo dell’aterosclerosi accelerata, fondato su undisturbo di funzionalità delle HDL in termini dipromozione dell’efflusso cellulare del colesterolo.La rilevanza di questa osservazione risulta ancorapiù evidente se si considera che l’efflusso di cole-sterolo non solo tende a ridurre la formazione del-la placca ateromasica, ma esercita importanti fun-zioni di regolazione delle funzioni infiammatorie eimmunitarie di macrofagi e cellule endoteliali, conpossibili ricadute sugli stessi meccanismi patoge-netici delle AIRDs. Un’altra osservazione che èpossibile fare considerando i dati ottenuti è che lavalutazione del profilo lipidico può non essere suf-ficiente a inquadrare il rischio cardiovascolare, spe-cialmente nei pazienti con AIRDs, dato il riscon-tro di profonde modificazioni della CEC in assen-za di deficit dei livelli circolanti delle HDL totalinei nostri pazienti.È di particolare interesse anche il rilievo che i sin-goli meccanismi di efflusso che contribuiscono al-la CEC presentano alterazioni specifiche e diversenelle due malattie considerate, indicando che le al-terazioni funzionali delle HDL nelle diverse ma-lattie autoimmuni sono dovute a meccanismi spe-

cifici piuttosto che genericamente ad uno stato in-fiammatorio.Nei pazienti con AR, ad esempio, risulta compro-messa in modo particolare la funzionalità delleHDL specifiche per il trasportatore ABCG1, com-promissione che è inversamente correlata all’atti-vità di malattia. Tale correlazione può essere in-terpretata sia come conseguenza dell’impatto del-le alterazioni immunologiche dell’AR sulla fun-zionalità di una specifica sottopopolazione di HDL,ma anche sul possible effetto che la riduzionedell’efflusso ABCG1-mediato può avere sulle fun-zioni endoteliali e macrofagiche, con conseguentepromozione dell’infiammazione vascolare e dellereazioni autoimmuni in questi pazienti (10, 11).Nei pazienti con LES le modificazioni della CECappaiono più complesse, con aumento dell’efflus-so SR-BI-mediato e riduzione di quello ABCG1-e ABCA1-mediato; questo suggerisce che in que-sta patologia si verifichi l’alterazione di varie sot-topopolazioni funzionali di HDL, anche in pazien-ti in cui la malattia è tenuta sotto controllo, comenel caso dei soggetti di questo studio. Anche inquesto caso l’aterazione della CEC ABCG1- e AB-CA1-mediata potrebbe avere un rilevante impattosulle funzioni macrofagiche ed endoteliali non so-lo in termini di formazione di cellule schiumose maanche in termini di attivazione con modulazione difunzioni immuni critiche nella patogenesi della pa-tologia, come quelle dipendenti dai linfociti T (12).L’aumento della CEC SR-BI-mediata nei pazienticon LES può essere interpretata come un mecca-nismo protettivo, tuttavia data la particolare capa-cità di SR-BI di mediare un flusso bidirezionale delcolesterolo non solo nel fegato, ma anche nei ma-crofagi, non è possibile escludere che il dato os-servato possa riflettere, di fatto, una cessione dicolesterolo al macrofago (13). In conclusione, la compromissione della CEC nel-la AR e nel LES rappresenta un nuovo meccanismodi aterosclerosi accelerata nel pazienti con AIRDse suggerisce un possibile ruolo per le alterazioni delmetabolismo cellulare del colesterolo nel mante-nere o amplificare i meccanismi patogenetici au-toimmuni.

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IPERTENSIONE ARTERIOSA E MALATTIE REUMATICHE:ASPETTI EPIDEMIOLOGICI E TERAPEUTICIG.B. DESIDERI1,2, A. RAFFAELE2, G. FALCONE2, R. BOCALE3

1Dipartimento di Medicina Clinica, Sanità Pubblica, Scienze della Vita e dell’Ambiente, Università degli Studi dell’Aquila;2U.O. Geriatria, Ospedale SS. Filippo e Nicola, Avezzano, L’Aquila;3U.C.S.C., Complesso Integrato Columbus, Roma

Nel corso degli ultimi anni gli enormi progressinella gestione terapeutica delle diverse patologiereumatiche con conseguente miglioramento dellaprognosi quoad vitam e quoad valetudinem dei pa-zienti che ne sono affetti ha portato allo sviluppodi un crescente interesse nei riguardi della patolo-gie cardiovascolari che sempre più frequentemen-te complicano il decorso clinico di questi pazienti.Circa la metà di tutte le morti nei pazienti con ar-trite reumatoide sono riconducibili a cause cardio-vascolari, soprattutto a infarto miocardio acuto escompenso cardiaco, ma anche ad aterosclerosi pe-riferica e carotidea in particolare (1-3). Analogamente, nelle donne con lupus eritematososistemico di età compresa tra 35 e 44 anni è statodescritto un aumento di 50 volte del rischio di in-farto miocardico rispetto alla popolazione genera-le. Oltre a ciò, tutti gli aspetti fisiopatologici che ca-ratterizzano il continuum cardiovascolare che vadall’esposizione ai fattori di rischio alla comparsadi danno d’organo e, quindi, di eventi cardio- e ce-rebrovascolari sono più precoci ed intensi nei pa-zienti con patologie reumatiche infiammatorie (3).La rilevanza della tematica è tale che le Linee Gui-da europee del 2012 sulla prevenzione cardiova-scolare nella pratica clinica hanno inserito le ma-lattie reumatiche tra le condizioni associate ad unaumentato rischio cardiovascolare (4) mentre l’Eu-ropean League Against Rheumatism ha recente-mente redatto delle specifiche raccomandazioni(5). L’aumentata prevalenza di malattie coronarichee l’aumentata mortalità cardiovascolare nei pazienticon malattie reumatiche autoimmuni è in parte ri-conducibile alla frequente coesistenza dei tradi-zionali fattori di rischio per l’aterosclerosi, iper-tensione in primis, che in questi pazienti ricorronocon una frequenza superiore rispetto alla popola-zione generale (6, 7). L’eccesso di rischio cardiovascolare dei pazienticon malattie reumatiche, tuttavia, persiste anche

dopo correzione per i fattori di rischio cardiova-scolare (8, 9). Peraltro, se per alcuni fattori di ri-schio, quali ad esempio il diabete mellito e l’iper-tensione arteriosa, la lesività cardiovascolare nonsembra venire condizionata dalla coesistenza diuna patologia reumatica, per altri, quali il fumo ouna storia personale di cardiopatia ischemica, l’im-patto prognostico viene considerevolmente stem-perato ad indicare che parte del rischio cardiova-scolare di questi pazienti deve essere necessaria-mente ascritto ai meccanismi fisiopatologici sotte-si alla malattia reumatica medesima (10). Una possibile spiegazione di queste interessantievidenze va ricercata nella similitudine fisiopato-logica tra i meccanismi della flogosi vascolare ate-rogena e quelli sottesi allo sviluppo e alla progres-sione delle malattie reumatiche (11, 12). La flogosi cronica, invero, ha in sè tutte le poten-zialità fisiopatologiche per rappresentare il traitd’union tra malattie reumatiche, fattori di rischiocardiovascolare e patologia aterosclerotica. Tra leipotesi fisiopatologiche più accreditare per spiega-re la frequente clusterizzazione dei fattori di ri-schio cardiovascolare a delineare il ventaglio di fe-notipi della sindrome metabolica vi è, infatti, quel-la che ne identifica il primum movens nella produ-zione di molecole infiammatorie da parte del tes-suto adiposo viscerale (13). In linea con questa ipotesi patogenetica è l’evi-denza che nell’artrite reumatoide l’entità della ri-sposta infiammatoria sistemica correla con il gra-do di alterazione dei fattori di rischio cardiovasco-lare tradizionali mentre la mortalità cardiovascola-re mostra una rilevante collinearità con il numerodi articolazioni colpite (14). A supporto di questainterpretazione patogenetica è l’interessante dimo-strazione di un miglioramento, in linea teorica pa-radossale, del profilo lipidico in pazienti con artri-te reumatoide, soprattutto nei casi di recente in-sorgenza, trattati con una terapia antinfiammatoria

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aggressiva comprendente anche l’uso di cortico-steroidi, farmaci di cui è ben noto l’impatto sfavo-revole sul metabolismo glicolipidico (15). Ancorpiù intrigante in chiave fisiopatologica è l’eviden-za di un ridotto rischio di sviluppare artrite reu-matoide in corso di trattamento con statine (16) ela dimostrazione di una certa efficacia di questi far-maci nel migliorare gli indici di flogosi e la sinto-matologia clinica in pazienti con artrite reumatoi-de e, parallelamente, la salute vascolare valutata intermini di miglioramento della vasodilatazioneflusso mediata e riduzione della pulse wave velo-city aortica (17). È interessante notare come anche l’interferenza far-macologica con il sistema renina-angiotensina-al-dosterone possa tradursi in effetti vascolari favore-voli nei pazienti con patologie reumatiche. Il trat-tamento con l’inibitore dell’enzima di conversionedell’angiotensina II ramipril, ad esempio, è asso-ciato ad una riduzione dei livelli circolanti di mo-lecole infiammatorie e, parallelamente, ad un mi-glioramento della vasodilatazione endotelio-di-pendente nei pazienti con artrite reumatoide (18).A tale riguardo, interessanti evidenze sperimenta-li dimostrano come il sistema renina-angiotensina-aldosterone, di cui è ormai acclarato il coinvolgi-mento fisiopatologico nell’aumento dei livelli pres-sori e nella genesi del danno d’organo nel pazien-te iperteso, sia probabilmente coinvolto in modo ri-levante anche nella genesi del danno vascolare nel-le patologie reumatiche (19). Queste interessantievidenze suggeriscono la possibilità che gli stru-menti terapeutici utilizzati nella pratica clinica perle patologie reumatiche da un lato e per la preven-zione cardiovascolare dall’altro possano vicende-volmente influenzarsi nel ridurre il rischio cardio-vascolare globale di questi pazienti per i quali l’ap-proccio terapeutico deve essere necessariamenteintegrato prevendendo da un lato la gestione otti-male dei fattori di rischio cardiovascolare even-tualmente associati e dall’altro lo “spegnimento”dei meccanismi infiammatori (4). In accordo conciò, le raccomandazioni dell’EULAR suggerisco-no un uso privilegiato dei farmaci che interferi-scono il sistema renina-angiotensina-aldosterone edelle statine per correggere l’aumento dei livellipressori e, rispettivamente, della colesterolemia neipazienti con artrite reumatoide o con altre artropa-tie infiammatorie, in ragione delle loro potenzialitàantinfiammatorie (4). Nell’ambito delle patologie di interesse reumato-logico nel corso degli ultimi anni un crescente in-teresse è stato rivolto dalla letteratura scientifica an-

che al legame tra l’aumento dei livelli circolanti diacido urico e patologie cardiovascolari. Numeroseevidenze scientifiche hanno, infatti, fornito l’inte-ressante prospettiva che l’iperuricemia cronica, siasenza che con depositi di urato a livello articolaree tissutale, essenza fisiopatologica della gotta, pos-sa esporre chi ne è affetto ad un aumentato rischiodi sviluppare malattie cardiovascolari, renali e ce-rebrali in modo non dissimile da quanto ormai daanni codificato per i tradizionali fattori rischio car-diovascolare (20, 21). Una quota crescente di evi-denze epidemiologiche, a partire dalla “pionieri-stica” descrizione di Abbott et al. (22) di un au-mento del rischio coronarico nei pazienti gottosidella popolazione di Framingham fino alla recen-tissima revisione di Lottmann et al. (23) delle evi-denze più solide della letteratura attualmente di-sponibili su questa tematica, concordano nell’iden-tificare nell’iperuricemia cronica una condizioneclinica che espone il paziente ad un aumentato ri-schio cardiovascolare. Questa sorta di “assioma” trova ulteriore solidità inuna serie di dati sperimentali e clinici che suggeri-scono la possibilità che la correzione dell’iperuri-cemia cronica possa rappresentare un strumentoterapeutico nei confronti delle malattie cardiova-scolari. Nell’uomo la riduzione dei livelli circo-lanti di acido urico sembra associarsi, infatti, ad unmiglioramento degli indici di funzione vascolare edella prognosi cardiovascolare (24, 25). La rela-zione suggerita dagli studi epidemologici tra ipe-ruricemia cronica e patologie cardiovascolari è ve-rosimilmente da ricondurre da un lato alla fre-quente coesistenza di fattori di rischio cardiova-scolare e dall’altro ad una possibile lesività direttadell’acido urico quando presente in circolo in con-centrazione aumentate o di prodotti metabolici in-termedi con proprietà proossidanti generati dallavia biosintetica dell’acido urico (26). L’iperuricemia cronica con e senza depositi di ura-to, invero, spesso si associa ai fattori di rischio car-diovascolare in una relazione talmente stretta da la-sciar suppore un link patogenetico. A tale riguar-do, numerosi ricercatori hanno da tempo ipotizza-to un ruolo causale dell’iperuricemia cronicanell’ipertensione. Questo legame, certamente nonimmediatamente intuitivo, era già stato colto nel1897 da Nathan Smith Davis che nel suo discorsopresidenziale alla American Medical Associationscriveva “High arterial tension in gout is due inpart to uric acid or other toxic substances in theblood which increase the tonus of the [renal] arte-rioles” (27). Studi condotti negli 1950-1970 han-

no evidenziato una prevalenza di iperuricemia del25-40% in soggetti ipertesi e di ipertensione del 25-50% in soggetti con malattia gottosa. Nel 1972 unostudio di Kahn et al (28) ha osservato che il 25-40%degli adulti con ipertensione aveva un valore di aci-do urico sierico >6.5 mg/dL e più del 60% avevaun valore di acido urico sierico >5.5 mg/dL e cheesisteva una relazione lineare tra uricemia e pres-sione arteriosa sistolica sia nei pazienti di razzabianca che nera. In linea con queste evidenze unostudio di Puig e Ruilope (29) del 1999 ha rilevatocome un elevato valore di acido urico (>5.5 mg/dl)fosse riscontrabile in circa il 90% degli adolescen-ti con ipertensione essenziale, mentre i valori diacido urico erano significativamente minori neicontrolli e negli adolescenti con ipertensione se-condaria o da camice bianco. La relazione tra i livelli di acido urico e i livellipressori nelle persone con ipertensione stabile va-ria, invero, da studio a studio. In alcuni studi l’ipe-ruricemia è presente nel 40-60% dei soggetti conipertensione non trattata, mentre altri studi ripor-tano percentuali minori. Parte di questa variabilitàpotrebbe dipendere dall’inclusione di pazienti conipertensione secondaria in vari lavori. Comunque,la significatività statistica della correlazione tra va-lori sierici di acido urico ed ipertensione tende a de-crescere con l’aumento dell’età del paziente e ladurata dell’ipertensione, suggerendo che l’acidourico possa giocare un ruolo fisiopatologico mag-giormente rilevante nei soggetti più giovani conipertensione di recente insorgenza. Nel corso degli ultimi anni la pubblicazione di al-cuni studi epidemiologici condotti su ampie popo-lazioni ha ulteriormente rinforzato il legame tra ilivelli circolanti di acido urico e la pressione arte-riosa. I risultati del Normative Aging Study (NAS)(30), del Framingham Heart Study (31) e del Mul-tiple Risk Factor Intervention (MRFIT) (32) con-cordano, infatti, nell’identificare nell’iperuricemiaun predittore indipendente del rischio di sviluppa-re ipertensione. Analogamente, nello studio Pres-sioni Arteriose Monitorate E Loro Associazioni(PAMELA) il calcolo del rischio relativo dell’iper-tensione di nuova insorgenza clinica, domiciliare eambulatoria, e delle sue relazioni con i valori uri-cemici ha permesso di evidenziare che un incre-mento di un’unità di acido urico era associato adun incremento del rischio relativo di sviluppareipertensione clinica, domiciliare e ambulatoria, an-che dopo correzione dei dati per età, sesso e anchedopo un’ulteriore correzione per i valori basali dipressione arteriosa sistolica e diastolica rispettiva-

mente clinica, domiciliare e ambulatoria (33). Lasignificatività permaneva anche dopo correzioneper glicemia e indice di massa corporea per quan-to riguarda la pressione arteriosa domiciliare e am-bulatoria, mentre si perdeva, seppur con valori dirischio relativo molto vicini alla significatività, do-po correzione per la massa corporea, per quanto ri-guarda la pressione arteriosa clinica. La relazione tra iperuricemia cronica e sviluppo diipertensione ha trovato ulteriore conferma nella di-mostrazione fisiopatologica ottenuta in un model-lo sperimentale che l’induzione di uno stato di ipe-ruricemia si associa ad un aumento dei livelli pres-sori (34). Il modello prevedeva la somministrazio-ne a ratti normouricemici di acido ossonico, inibi-tore dell’uricasi, enzima assente nell’uomo e nellescimmie ma non nelle altre specie animali, capacedi convertire l’acido urico in allantoina, metaboli-ta più solubile dell’acido urico e facilmente elimi-nabile con le urine. Durante un periodo di trattamento di 7 settimane iricercatori hanno osservato nei ratti un incremen-to delle concentrazioni medie di acido urico e, pa-rallelamente, un aumento della pressione arteriosasistolica di 22 mmHg. L’aumento pressorio è sta-to prevenuto semplicemente mediante la co-som-ministrazione di allopurinolo, inibitore della xan-tino-ossidasi, o mediante il benziodarone, un agen-te uricosurico, ad indicare che l’aumento di acidourico era la causa dell’aumento pressorio. L’incremento pressorio è risultato, infatti, correla-to in modo lineare con l’aumento dei livelli circo-lanti di acido urico. È importante notare che la va-riazione pressoria più rilevante è stata osservataquando i ratti sono stati alimentati con una dieta abasso contenuto di sale, in assenza di alterazionidella funzione renale o dei parametri vitali. Dopo7 settimane di questa tipo di dieta associata all’as-sunzione di acido ossonico, se quest’ultimo veni-va sospeso l’acido urico tornava nella norma, cosìcome la pressione arteriosa, in 3 settimane. Se simanteneva, invece, l’ipertensione indotta dall’ipe-ruricemia cronica e si passava ad una dieta ad altocontenuto di sale, i ratti iperuricemici diventavanoprogressivamente ipertesi. In sintesi, una lieve ipe-ruricemia cronica portava gradualmente ad un’iper-tensione irreversibile sale-dipendente. Questa ipo-tesi fisiopatologica ha trovato conferma in un pic-colo studio pilota condotto in 5 bambini con unapreesistente ipertensione essenziale non trattata, aiquali è stato somministrato in monoterapia allopu-rinolo per 1 mese (35). Tutti e cinque i bambinihanno avuto un calo sostanziale dei valori presso-

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ri rilevati al monitoraggio ambulatorio e quattro diloro hanno normalizzato i valori pressori (attesta-to da un monitoraggio in continuo). Dopo la so-spensione dell’allopurinolo la pressione arteriosa ditutti e cinque è risalita ai valori pretrattamento (35).In assonanza con queste evidenze è la dimostra-zione ottenuta in adolescenti con ipertensione digrado I di recente diagnosi ed iperuricemici (uri-cemia media pari a 6.9 mg/dL, range 6.5-7.4mg/dL) di una normalizzazione dei livelli pressorinel 67% dei casi dopo 4 settimane di trattamentocon allopurinolo (200 mg due volte al giorno) (36).In particolare, in corso di trattamento con allopu-rinolo è stato osservato un decremento della pres-sione arteriosa sistolica pari a 6.9 mmHg (intervallodi confidenza al 95% compreso tra -4.5 e -9.3mmHg) e della diastolica di 5.1 mmHg (intervallodi confidenza al 95% compreso tra -2.5 e -7.8mmHg), significativamente superiore a quello os-servato negli ipertesi assegnati a placebo (sistoli-ca: -5.1 mmHg, con un intervallo di confidenza al95% compreso tra -2.5 e -7.8 mmHg, p=0.009; dia-stolica: -.4 mmHg, intervallo di confidenza al 95%compreso tra 0.2 e -4.1 mmHg, p=0.05). A tale ri-guardo è interessante notare che l’effetto della te-rapia ipouricemizzante sulla pressione arteriosatende ad attenuarsi con il perdurare della condi-zione ipertensiva probabilmente a seguitodell’istaurarsi di un danno strutturale a livello va-scolare. Uno studio prospettico randomizzato con-dotto in pazienti con insufficienza renale lieve-mo-derata randomizzati al trattamento per 12 mesi conallopurinolo o con placebo non ha dimostrato, in-fatti, differenze significative tra i livelli pressorinei due gruppi di trattamento al termine dello stu-dio (p=0.31) pur evidenziando, parallelamente al-la normalizzazione dei livelli di uricemia, un trendverso una riduzione della pressione arteriosa sisto-lica non trascurabile (138±20 mmHg vs 127±21mmHg, p=0.02) rispetto a quanto osservato grup-po di controllo (135±19 mmHg vs 135±3 mmHg,p=0.90) (37). Nella loro globalità queste evidenze,suggestive ma necessariamente da considerarsi pre-liminari in quanto ottenute nella generalità dei ca-si da studi di piccole dimensioni, suggeriscono lapossibilità che la riduzione dei livelli circolanti diacido urico, soprattutto se ottenuta con inibitoridella xantino ossidasi, possa tradursi in non tra-scurabili effetti benefici a livello vascolare.Alla luce di quanto sopra esposto appare evidentecome la gestione del paziente con patologie reu-matiche debba necessariamente prevedere un’at-tenta valutazione del rischio cardiovascolare glo-

bale e l’ottimizzazione del controllo dei fattori dirischio eventualmente presenti e del livello di atti-vità della malattia di base (4).

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180 G. Desideri, A. Raffaele, G. Falcone, R. Bocale

PROFILO LIPIDICO IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE E MODIFICAZIONI IN RELAZIONE ALLA TERAPIA DI FONDOE. BARTOLONI, R. GERLI

Struttura di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Perugia

I tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (CV)svolgono un ruolo di indubbia rilevanza nell’indu-zione e nella progressione del danno ateroscleroti-co e nel determinismo degli eventi vascolari, sianella popolazione generale che nei soggetti affettida patologie infiammatorie croniche, come l’artri-te reumatoide (AR) (1). È stato chiaramente dimo-strato, da studi caso-controllo condotti su ampiepopolazioni, che alcuni fattori di rischio tradizio-nali, come il fumo, il diabete mellito (DM), la ri-duzione della frazione HDL del colesterolo (HDL-c) e, anche se con dati contrastanti, l’ipertensione,sono più frequenti in soggetti affetti da AR che nel-la popolazione generale (1-3). Peraltro, alcuni diquesti fattori di rischio, come il DM, il trattamen-to dell’ipertensione e l’ipertrigliceridemia, sonostati dimostrati come significativi predittori di nuo-vi eventi CV in soggetti con malattia all’esordio,ipotizzando pertanto un loro rilevante contributonon solo nella induzione del danno ateroscleroticoma anche nel determinismo dell’outcome CV diquesti pazienti (4). In tale contesto, le recenti rac-comandazioni dell’EULAR per la gestione del ri-schio CV dei pazienti affetti da malattie articolariinfiammatorie croniche hanno ulteriormente sotto-lineato il peso svolto dalla presenza di questi fat-tori nel determinismo di tale rischio, raccoman-dando la loro corretta gestione, come la sospen-sione del fumo di sigaretta, e l’adeguato approcciofarmacologico, come in caso di iperlipidemia oipertensione arteriosa non controllata (5). Tuttavia, dall’analisi dei dati della letteratura, ap-pare evidente che nei pazienti affetti da malattieautoimmuni ed infiammatorie croniche, in parti-colare l’AR, l’interrelazione esistente tra rischioaterosclerotico subclinico, mortalità per cause CVe presenza di fattori di rischio tradizionali non haun andamento propriamente lineare, come inveceè comunemente osservabile nella popolazione ge-nerale non affetta da tali condizioni. La compar-tecipazione di altri complessi meccanismi eziopa-togenetici che sottendono il danno aterosclerotico

subclinico della parete vasale in corso di AR, qua-li quelli legati ai markers dell’infiammazione cro-nica ed alla disregolazione del sistema immuneche caratterizzano la patogenesi della malattia,giustifica, almeno in parte, il ruolo, talvolta para-dosso, che i fattori di rischio tradizionali svolgo-no nell’aterosclerosi accelerata in corso di AR (6,7). A sostegno di ciò vi è la recente dimostrazio-ne che, in una coorte di pazienti con AR all’esor-dio, la comparsa di un evento CV a 5 anni era pre-detta, non solo dalla presenza di alcuni fattori dirischio tradizionali all’insorgenza della malattia,ma anche dall’attività e dallo stato infiammatoriolegato alla malattia stessa (4). Considerando ciò,ed alla luce dell’evidenza che i fattori di rischiotradizionali hanno un diverso impatto nei pazien-ti con AR, appare chiaro che l’impiego dei tradi-zionali scores che vengono utilizzati per la stimadel rischio CV nella popolazione generale, comeil Framingham score, non è applicabile nei pa-zienti con AR in quanto associato ad una sottosti-ma, anche di cinque volte, del reale rischio CV diquesta popolazione. Tra i fattori di rischio tradizionali che sono stati og-getto degli studi volti a valutarne la prevalenza, ilruolo patogenetico e la rilevanza clinica in pazien-ti con AR, alcuni, come il fumo di sigaretta, sem-brano avere un ruolo ben riconosciuto sia nella pa-togenesi che nell’outcome CV di malattia, mentreper altri i dati sono ancora piuttosto contrastanti. Diquesti, la dislipidemia rappresenta sicuramente unodei fattori al momento più studiati, anche in rela-zione all’effetto paradosso che tale alterazionesembra esercitare nel determinismo del rischio CVdi questi pazienti. È inoltre interessante sottoli-neare che il peculiare pattern lipidico ed il ruolo pa-togenetico da questo svolto nei pazienti affetti daAR risulta differente da quello evidenziato in cor-so di altre malattie autoimmuni croniche, come lasindrome di Sjögren, nella quale la riduzione del-la frazione HDL-c, dimostrata nei pazienti rispet-to a soggetti di controllo, non sembra avere un ruo-

lo nell’induzione del danno aterosclerotico subcli-nico, risultando invece correlata con specifici mar-catori di disregolazione del sistema immune, comegli anticorpi anti-SSA (8-11).

Profilo lipidico in corso di ARNumerosi studi, di cui alcuni recenti, hanno dimo-strato la presenza di un alterato pattern lipidico inuna elevata percentuale di pazienti con AR, oscil-lante tra il 55% ed il 65% (11). La maggiore pro-blematica nell’interpretazione di tali dati, che limi-ta fortemente la possibilità di confrontare i risulta-ti emersi dai diversi studi, risiede nella non unifor-me definizione di dislipidemia adottata negli stes-si, variabile da maggiore concentrazione di cole-sterolo totale (CT) e/o di trigliceridi (TG) e/o mi-nore concentrazione di HDL-c rispetto alla popola-zione di controllo ad alterazione del rapporto LDL-c/HDL-c. Inoltre, la durata di malattia, la fase di at-tività della stessa, la non uniforme tipologia di pa-zienti e, soprattutto, l’effetto confondente della te-rapia farmacologica in atto sui livelli lipidici, sonotutti elementi che contribuiscono a giustificare lavariabilità dei dati di prevalenza riportati nei diversistudi. Tuttavia, anche alla luce di dati derivanti dauna recente meta-analisi (12), l’alterazione del pro-filo lipidico che sembra accumunare i pazienti af-fetti da AR è una riduzione significativa della con-centrazione dell’HDL-c, già evidente, oltre che incorso di malattia di lunga durata, anche in pazien-ti non trattati con malattia all’esordio, come dimo-strato sia in studi caso-controllo che in studi pro-spettici (4, 11, 13). In particolare, un recente stu-dio caso-controllo condotto su una piccola coortedi pazienti con AR privi di comorbidità CV ha di-mostrato, in particolare nelle pazienti di sesso fem-minile, una riduzione significativa di entrambe lefrazioni HDL2-c, notoriamente associata all’effet-to anti-aterogenico proprio dell’HDL-c, ed HDL3-c, risultandone peraltro una significativa riduzionedel rapporto HDL2/HDL3-c, fattore che potrebbeavere un effetto negativo sul profilo di rischio CVdi questi pazienti (14). Nonostante pazienti nontrattati o con malattia all’esordio presentino, ac-canto alla riduzione della frazione HDL-c, ancheuna concomitante riduzione del CT, l’indice atero-genico, determinato dal rapporto CT/HDL-c, ri-mane comunque sfavorevole in questa popolazio-ne a causa della rilevante riduzione della frazioneHDL-c rispetto a quella totale (11). È ben notoinoltre che in corso di AR è più spesso riscontra-bile, rispetto alla popolazione generale, una au-mentata concentrazione di pro-inflammatory HDL-

c, una molecola non in grado di prevenire, come lanormale frazione HDL-c, l’ossidazione del cole-sterolo LDL e quindi potenzialmente associata adun aumento del rischio CV (15). Accanto alla mar-cata riduzione della frazione HDL-c, soggetti conAR presentano spesso, sia in fase di malattia pre-coce che di lunga durata, una concomitante iper-trigliceridemia che contribuisce a determinare unindice aterogenico sfavorevole (11, 13, 14).I dati sul comportamento delle altre frazioni lipi-diche in pazienti affetti da AR, soprattutto nelleforme iniziali di malattia e senza l’effetto confon-dente della terapia farmacologica, sono più con-trastanti. Alcuni studi hanno evidenziato un signi-ficativo incremento del CT e della frazione LDL-c, rispetto ai controlli (12, 16), mentre in altri stu-di tale alterazione non è emersa (3, 12, 17, 18);una significativa riduzione sia di CT che LDL-c ri-spetto alla popolazione di controllo è stata peraltroevidenziata in pazienti con malattia all’esordio chein soggetti con malattia stabilizzata in trattamento(13, 19). L’interpretazione di tale dato può esserefornita, oltre che dalla diversità delle popolazioniarruolate, dal differente disegno degli studi con-dotti e dalla talora non chiara valutazione dell’ef-fetto esercitato da fattori confondenti sul profilo li-pidico, anche alla luce dell’evidenza che pazientiaffetti da AR in fase early sono caratterizzati, inanalogia a pazienti con malattia di lunga durata, equindi poli-trattata, dalla presenza nel sangue diuna frazione LDL di ridotte dimensioni, legata inparticolare ad una aumentata concentrazione dismall dense LDL (LDL - IIIB e - IVB), frazioni dicui è ben noto l’effetto pro-aterogeno (18). In talipazienti, soprattutto in corso di malattia in fase diattività, è stata anche dimostrata un’alterazione delpattern delle apolipoproteine (Apo) circolanti. Inparticolare si è osservata una significativa riduzio-ne dei livelli della Apo-AI coniugata alla frazioneHDL-c e, seppur in minor misura, della concen-trazione della Apo-B100, che normalmente si tro-va in circolo coniugata alla frazione LDL-c. Talealterazione, unitamente all’incremento del rappor-to ApoB/ApoA1 documentato nei pazienti con ma-lattia attiva, può rappresentare un ulteriore fattoredi rischio per patologia CV nei pazienti con AR,anche alla luce di recenti evidenze dimostranti chele Apo sembrano avere un potere predittivo supe-riore, rispetto alla valutazione del tradizionale me-tabolismo lipidico, nella stima del rischio CV nel-la popolazione generale (20). Inoltre, concomitaspesso in tali pazienti un significativo incrementodella lipoproteina (a) (Lp(a)), una particella legata

182 E. Bartoloni, R. Gerli

alla Apo (a) ed alla ApoB100, la quale, per la suapeculiare struttura, ha un ruolo rilevante nella for-mazione della placca aterosclerotica (11, 21).Un aspetto interessante da sottolineare è che talecomplessa alterazione del pattern lipidico dimo-strata in corso di AR sembra essere presente ancheprima della comparsa dei sintomi propri della ma-lattia (22, 23). Uno studio retrospettivo su oltre1000 donatori sani ha dimostrato che i soggetti chein seguito avrebbero sviluppato la malattia presen-tavano, anche 10 anni prima della comparsa deisintomi, un particolare profilo lipidico, caratteriz-zato da più elevati livelli di TC, TG, ApoB e piùbassi livelli di HDL-c rispetto ai soggetti sani (23).Ciò induce ad ipotizzare o che tale disregolazionedel profilo lipidico possa rappresentare, in sogget-ti geneticamente predisposti ed in concomitanzacon altri fattori predisponenti, un fattore triggerper la comparsa della malattia, o che lo stato in-fiammatorio caratterizzante la malattia nelle fasiantecedenti la sua comparsa possa favorire tale al-terato pattern metabolico, come peraltro ulterior-mente sostenuto dall’evidenza che la concentra-zione del CT e della frazione LDL-c si riducono inmaniera significativa, indipendentemente dallaconcomitanza di altri fattori di rischio, come l’obe-sità, o dall’uso di statine, nei 5 anni antecedentil’esordio della malattia, ritornando quindi a livellisovrapponibili alla popolazione generale nei 5 an-ni successivi (24). Un eccessivo catabolismo di ta-li frazioni lipidiche legato allo stato infiammatorioo un aumentato deposito delle stesse nello spaziosubendoteliale sono stati considerati come plausi-bili meccanismi responsabili di tali alterazioni. In questo contesto, numerosi sono i meccanismipatogenetici ipotizzati alla base della comparsa delpeculiare pattern lipidico che caratterizza i pazienticon AR all’esordio della malattia e della sua mo-dificazione durante il decorso della stessa. La pre-disposizione genetica è sicuramente annoverabiletra questi. Recenti studi hanno infatti dimostratoche soggetti portatori di specifici genotipi di geninotoriamente associati sia ad un maggior rischio disviluppare la malattia che ad un aumentata inci-denza di eventi CV, come TRAF1/C5, STAT4 oHLA-DRB1-shared epitope, presentano anche unprofilo lipidico pro-aterogenico, caratterizzato inparticolare da una maggiore concentrazione diLp(a) o da un aumentato rapporto ApoB:ApoA eTC:HDL-c (25). Inoltre, soggetti affetti da AR por-tatori di particolari polimorfismi, come l’allele E4,del gene responsabile della sintesi della ApoE, unaproteina implicata nel catabolismo dei TG legati al-

le lipoproteine, presentano un alterato profilo lipi-dico caratterizzato da più alti livelli di TC e LDL-c rispetto a soggetti di controllo (26). Alla luce diciò, è quindi ipotizzabile che un particolare sfon-do genetico può conferire un aumentato rischio CVin soggetti affetti da AR mediante un’azione, di-retta o indiretta, sui fattori di rischio tradizionali,come la dislipidemia e che l’identificazione deisoggetti portatori di tale peculiare profilo geneticopotrebbe essere di ausilio per impostare uno scree-ning ed un trattamento più precoce dell’iperlipide-mia in questi pazienti.Oltre alla concomitanza di altri fattori strettamen-te connessi alla malattia stessa, come la maggioresedentarietà legata al dolore articolare ed alla con-seguente disabilità funzionale, anche lo stato in-fiammatorio cronico e l’attività di malattia sem-brano avere un ruolo nella regolazione del meta-bolismo lipidico (27). Sebbene i risultati dei di-versi studi non siano uniformemente concordi acausa delle differenze nei criteri di arruolamentodei pazienti, del basso numero di pazienti arruola-ti in alcuni studi, dell’ampia variabilità dei para-metri di valutazione dell’attività e della cronicità dimalattia utilizzati e dell’effetto confondente di al-cuni fattori, come la terapia corticosteroidea, in ge-nerale è stata evidenziata una relazione inversa tral’entità del processo infiammatorio (valutata me-diante la velocità di eritrosedimentazione, la pro-teina C reattiva o l’interleuchina 6) o l’attività dimalattia e la concentrazione del CT e dell’HDL-c(12-14, 27). La progressiva riduzione dei livelli diCT che è stata osservata nei pazienti all’esordiodella malattia, quindi in coincidenza con una fasedi alta attività della stessa, supporta ulteriormentetale ipotesi (24).Infine, interessanti considerazioni emergono da unrecente studio che ha dimostrato, in una coorte dipazienti affetti da AR non in terapia, l’esistenza diuna correlazione inversa tra livelli di vitamina D econcentrazione di TG ed LDL-c, risultando la ca-renza di vitamina D elemento predittivo di maggiorrischio di iperlipidemia e di sindrome metabolica,indipendentemente dalla presenza di fattori confon-denti come l’obesità, il diabete, l’uso di cortico-steroidi e l’attività di malattia (28).Il significato clinico che tale alterato profilo lipi-dico esercita nei pazienti affetti da AR è alquantoincerto. Nonostante infatti pazienti con AR pre-sentino più bassi livelli di CT e TG, tali parametrinon sembrano avere valore predittivo nel rischio diinfarto acuto del miocardio, come invece comune-mente osservabile nella popolazione generale (29).

Dislipidemia ed artrite reumatoide 183

L’iperlipidemia sembra esercitare quindi un effet-to paradosso sul rischio e sull’outcome CV di que-sti pazienti, evidenziandosi una associazione trapiù bassi livelli di CT e LDL-c ed un maggior ri-schio CV. In particolare, in uno studio condotto suoltre 500 pazienti affetti da AR, è stata dimostratauna significativa associazione non lineare tra laconcentrazione del CT ed il rischio di eventi CVclinicamente manifesti, risultando tale rischio au-mentato di circa 3 volte nei pazienti con bassi li-velli di CT (30). Peraltro, la concomitante eviden-za di una significativa associazione tra l’entità del-lo stato infiammatorio ed il rischio CV supporta ul-teriormente l’ipotesi che l’infiammazione sistemi-ca svolge un ruolo importante nel modulare la re-lazione tra iperlipidemia e rischio CV in questi pa-zienti (30).

Effetto della terapiaAlla luce di quanto sopra riportato, ed in partico-lare considerando il ruolo importante svolto dallostato infiammatorio cronico sulla regolazione delmetabolismo lipidico in corso di AR, è plausibilesupporre che la riduzione o la soppressione dell’in-fiammazione mediate dall’introduzione di una te-rapia specifica possa condurre ad una modifica ditale profilo lipidico.Per quanto riguarda i farmaci tradizionali(DMARDs), sebbene i dati siano piuttosto limita-ti, è stato dimostrato un sostanziale effetto positi-vo di questa classe di farmaci sul profilo lipidico(12, 27). In particolare, un significativo migliora-mento dei parametri del metabolismo lipidico, inparticolare un incremento dell’HDL-c e dell’indi-ce aterogenico, è stato osservato nei pazienti re-sponders alla terapia con methotrexate, mentre laterapia con salazopirina non sembra determinareanaloghi effetti positivi sul pattern lipidico (12). In-fine, un recente studio retrospettivo condotto suun’ampia popolazione di pazienti con AR ha con-fermato il già noto ruolo protettivo sul rischio CVsvolto dall’impiego dell’idrossiclorochina, eviden-ziando in particolare che l’impiego di tale farma-co si associava ad una significativa riduzione del-la concentrazione del CT, dei TG e del LDL-c, adun incremento della frazione HDL-c, e ad una con-seguente riduzione del rapporto LDL/HDL-c eCT/HDL-c, esercitando quindi un benefico effettosul profilo lipidico che si manteneva stabile neltempo (31).Più complessa è invece l’interpretazione dei datiderivanti dall’analisi dell’effetto della terapia confarmaci biologici sul profilo lipidico di questi pa-

zienti. Ciò può essere posto in relazione alle note-voli differenze nel meccanismo d’azione di tali far-maci, all’effetto confondente di concomitanti tera-pie, come il methotrexate, che vengono utilizzatein associazione ad alcuni di questi biologici, alla te-rapia corticosteroidea in atto, la quale sembra de-terminare effetti variabili sui fattori di rischio CVe sul rischio aterosclerotico in base alla dose me-dia assunta ed alla durata della stessa (32), alla dif-ferente attività di malattia ed alla variabilità del pe-riodo di follow-up con cui veniva valutato l’effet-to del farmaco nel tempo. Al momento i dati piùconsistenti sono disponibili per i farmaci biologicianti-tumor necrosis factor (TNF)α, in particolarel’infliximab. Recenti meta-analisi condotte su nu-merosi studi hanno dimostrato, in maniera piutto-sto concorde, che la terapia con infliximab si as-socia, in pazienti non in terapia con statine e so-prattutto nei primi 6 mesi successivi all’introdu-zione della stessa, ad un incremento del CT legatosoprattutto all’aumento della frazione HDL-c (12,19, 27, 33). Tali valori si mantenevano sostanzial-mente stabili nel periodo successivo, a testimonia-re l’effetto indiretto esercitato dallo spegnimentodella flogosi sistemica indotto dalla terapia in par-ticolare nelle prime settimane. Non si osservavainvece sostanziale modifica della concentrazionedella frazione LDL-c né un significativo incre-mento dell’indice aterogenico, che rimaneva glo-balmente stabile nel tempo (34, 35), mentre, neglistudi con più lungo follow-up, emergeva anche unsignificativo incremento della concentrazione deiTG (35). Seppure gli studi sono molto più scarsi,simili dati sull’effetto della terapia con farmaci an-ti-TNFα sul profilo lipidico è stata evidenziata an-che nei pazienti trattati con etanercept ed adalimu-mab, soprattutto nei pazienti responders. La varia-zione del profilo lipidico correlava con la riduzio-ne degli indici di flogosi e dei parametri di attivitàdi malattia (12, 36).Analogamente, la terapia infusionale con tocilizu-mab si associa ad un moderato incremento del CTe dei TG e ad una riduzione, peraltro fluttuante ereversibile, della frazione HDL-c, benché i dati de-rivino da popolazioni meno numerose e con follow-up più breve a causa della recente introduzione delfarmaco. Non si osservava invece una modifica si-gnificativa dell’indice aterogenico nelle prime set-timane di terapia, riportando alcuni studi con fol-low-up a 20 settimane una successiva riduzione ditale parametro. È importante comunque sottoli-neare che tale modifica si osservava principalmen-te nelle prime settimane successive all’inizio della


terapia stabilizzandosi poi nel tempo. Inoltre, almomento non è riportato alcun incremento signifi-cativo degli eventi CV associato a tale modificadel profilo lipidico, benchè siano necessari studicon più lungo follow-up, (12, 27, 37). Un effettobenefico sull’indice aterogenico è stato invece di-mostrato in un recente studio prospettico su 49 pa-zienti con AR a 6 mesi dall’introduzione di terapiainfusionale con rituximab, evidenziandosi inoltreuna significativa riduzione del rapporto ApoB/ApoA-I nei pazienti responders (38).In conclusione, i dati al momento disponibili sug-geriscono che tali farmaci, determinando una rile-vante soppressione dello stato infiammatorio, sonoin grado di indurre una modifica del profilo lipidi-co soprattutto nelle fasi iniziali della terapia quan-do l’entità della riduzione dell’infiammazione è piùevidente. Sicuramente, sono necessari studi di mag-giore durata non solo per capire i meccanismi pa-togenetici alla base di tali variazioni del pattern li-pidico in relazione allo stato infiammatorio edall’effetto della terapia ma anche per valutare l’ef-fetto di tali variazioni sull’outcome CV a lungo ter-mine di questi pazienti. Sicuramente, è indubbial’importanza di effettuare uno screening lipidico intutti i pazienti affetti da AR, sia per la prevenzionedel rischio CV sia in considerazione dell’effetto be-nefico svolto dall’introduzione di una terapia constatine sul profilo lipidico e sulla mortalità e mor-bidità CV in questa popolazione (39, 40).

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30. Myasoedova E, Crowson C, Maradit-Kremers H, et al.Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact ofserum lipid measures and systemic inflammation onthe risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis.2011; 70: 482-7.

BASIC SCIENCE IN REUMATOLOGIA

Moderatori: R. Giacomelli (L’Aquila), F. Perosa (Bari)

– Lettura introduttivaF. Annunziato (Firenze)

– Ruolo della sirtuina 1 nella modulazione dell’infiammazione indotta da microcristalli di pirofosfato di calcioF. Oliviero, A. Scanu, G. Ceolotto, P. Sfriso, P. Spinella, L. Punzi (Padova)

– Studio delle cellule mesenchimali stromali in un modello murinodi lupus eritematoso sistemicoC. Tani, S. Vagnani, F. Querci, S. Pacini, R. Fazzi, L. Carli, S. Bombardieri, M. Petrini, M. Mosca (Pisa)

– Funzione immunoregolatoria delle cellule dendritiche follicolari in un modello di risposta autoimmuneM.E.M. El Shikh1, M. Biggioggero2, E.G. Favalli2, P.L. Meroni2, C. Pitzalis1

(1London - UK, 2Milano)

– Neuropeptides activate TRPV 1 in RA synoviocytes and foster IL-8 productionR. Terenzi, S. Guiducci, E. Romano, M. Manetti, F. Bandinelli, F. Nacci, M. Matucci Cerinic (Firenze)

– Polymorphic alleles in exon 1 of the CTLA4 gene predict the response to abataceptR. Talotta1, G. Bagnato1, F. Atzeni2, M.C. Ditto2, A. Bitto1, F. Squadrito1, A. Lo Gullo1, P. Sarzi Puttini2, G.F. Bagnato1 (1Messina, 2Milano)

– CD3+CD4-CD8- double negative (DN) T cells represent an in vivo activated TH17-cell subset strongly resistant to corticosteroids in patients with Sjögren’s syndromeA. Alunno, S. Caterbi, O. Bistoni, E. Bartoloni, P. Montanucci, G. Santoboni, G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini, D. Beghelli, R. Gerli (Perugia)

LETTURA INTRODUTTIVAF. ANNUNZIATO

Dipartimento di Medicina Interna e Centro di ricerca DENOTHE dell’Università degli Studi di Firenze

I linfociti T CD4+ rappresentano una famigliaestremamente eterogenea di cellule che giocano unruolo importante sia nella protezione dell’organi-smo contro le invasioni microbiche, sia nell’in-nesco e mantenimento di alcune patologie immu-nomediate. Le cellule T CD4+ vengono classifica-te da un punto di vista funzionale in linfociti effet-tori (Teff) e linfociti regolatori (Treg); i primi for-niscono protezione al nostro organismo nei con-fronti degli agenti estranei, i secondi, oltre a spen-gere la risposta dei linfociti Teff nei confronti de-gli agenti estranei, quando questa rischia di diven-tare dannosa per l’organismo stesso, bloccano, o allimite controllano, le reazioni autoimmuni.La risposta immunitaria mediata dai linfociti CD4+Teff è altamente eterogenea e basata sullo svilup-po di differenti sottopopolazioni cellulari caratte-rizzate sia da uno specifico profilo di citochine se-crete che da una diversa funzione effettrice.Nel 1986 R.L. Coffman e T.R. Mosmann dimo-

strarono l’esistenza nel topo di due subset linfoci-tari Teff caratterizzati dalla capacità di produrreparticolari citochine. Questi due ricercatoridefinirono Th1, i linfociti T CD4+ in grado di pro-durre la citochina IFN-g, mentre Th2, i linfociti TCD4+ producenti la IL-4. Dopo pochi anni, nel1991, S. Romagnani dimostrò l’esistenza di questidue subset linfocitari anche nell’uomo. A distanzadi più di venti anni dalla scoperta dei linfociti Th1e Th2, una terza popolazione cellulare Th è statadescritta sia nel topo che nell’uomo ed è stata de-nominata Th17 perchè questi linfociti sono in gra-do di produrre IL-17. La scoperta di questa nuova popolazione linfocita-ria ha aperto un nuovo scenario per la compren-sione dei meccanismi adottati dal nostro organi-smo nella difesa contro gli agenti microbici, ma haanche fornito nuove informazioni per la definizio-ne dei meccanismi patogenetici di alcune malattieinfiammatorie croniche.

RUOLO DELLA SIRTUINA 1 NELLA MODULAZIONEDELL’INFIAMMAZIONE INDOTTA DA MICROCRISTALLI DI PIROFOSFATO DI CALCIOF. OLIVIERO, A. SCANU, G. CEOLOTTO, P. SFRISO, P. SPINELLA, L. PUNZI

Padova

STUDIO DELLE CELLULE MESENCHIMALI STROMALI IN UNMODELLO MURINO DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOC. TANI, S. VAGNANI, F. QUERCI, S. PACINI, R. FAZZI, L. CARLI, S. BOMBARDIERI, M. PETRINI, M. MOSCA

Pisa

FUNZIONE IMMUNOREGOLATORIA DELLE CELLULEDENDRITICHE FOLLICOLARI IN UN MODELLO DI RISPOSTAAUTOIMMUNEM.E.M. EL SHIKH1, M. BIGGIOGGERO2, E.G. FAVALLI2, P.L. MERONI2, C. PITZALIS1

1London - UK; 2Milano

NEUROPEPTIDES ACTIVATE TRPV 1 IN RA SYNOVIOCYTESAND FOSTER IL-8 PRODUCTIONR. TERENZI, S. GUIDUCCI, E. ROMANO, M. MANETTI, F. BANDINELLI, F. NACCI, M. MATUCCI CERINIC

Firenze

POLYMORPHIC ALLELES IN EXON 1 OF THE CTLA4 GENEPREDICT THE RESPONSE TO ABATACEPTR. TALOTTA1, G. BAGNATO1, F. ATZENI2, M.C. DITTO2, A. BITTO1, F. SQUADRITO1, A. LO GULLO1, P. SARZI PUTTINI2, G.F. BAGNATO1

1Messina; 2Milano

CD3+CD4-CD8- DOUBLE NEGATIVE (DN) T CELLSREPRESENT AN IN VIVO ACTIVATED TH17-CELL SUBSETSTRONGLY RESISTANT TO CORTICOSTEROIDS IN PATIENTSWITH SJÖGREN’S SYNDROMEA. ALUNNO, S. CATERBI, O. BISTONI, E. BARTOLONI, P. MONTANUCCI, G. SANTOBONI,G. MIRABELLI, F. CANNARILE, V. VALENTINI, D. BEGHELLI, R. GERLI

Perugia


Moderatori: M.A. Cimmino (Genova), A.M. Iagnocco (Roma)

CTLA4-IG INFLUENCE ON INTRACELLULAR SIGNALING (NF-KB PATWAY) IN HUMAN MACROPHAGESR. Brizzolara1, P. Montagna1, S. Soldano1, A. Sulli1, B. Seriolo1, B. Villaggio1, P.F. Triolo2, L. Felli1, M. Cutolo11Genova, 2Torino

DIAGNOSTIC PERFORMANCE OF THE 2010 ACR/EULAR CLASSIFICATIONCRITERIA FOR RHEUMATOID ARTHRITIS: SYSTEMATIC LITERATUREREVIEW AND META-ANALYSISG. Sakellariou1, C.A. Scirè1,2, C. Montecucco11Pavia, 2Milano

ANALYSIS OF SYNOVIAL BIOMARKERS, CLINICAL, IMAGING OUTCOMESMEASURES OF THE SYNOVITIS RESPONSE TO INTRA-ARTICULAR TNFBLOCKADE IN PERIPHERAL SPONDYLOARTHRITISK. Gazzola1, P. Sfriso1, F. Oliviero1, F. Lunardi1, F. Calabrese1, L. Cozzi1, M. Vezzù1, R. Nardacchione2, R. Stramare1, L. Rubaltelli1, J.M. Dayer3, L. Punzi1, U. Fiocco11Padova, 2Abano Terme, PD, 3Geneva - CH

LOCAL EXPRESSION OF THE ATYPICAL CHEMOKINE RECEPTOR D6 IN SYSTEMIC SCLEROSISV. Codullo1, M. Singh2, H. Baldwin2, C. Fusetti1, R. Caporali1, I.B. Mcinnes2, C. Montecucco1,G.J. Graham2

1Pavia, 2Glasgow - UK

LOW FREQUENCY OF MRI REMISSION IN RHEUMATOID ARTHRITISPATIENTS IN CLINICAL REMISSIONC. Cosso, F. Barbieri, G. Zampogna, C. Pizzorni, F. Paparo, R. Piccazzo, G. Garlaschi, M. Cutolo, M.A. CimminoGenova

SYNOVIAL B CELL INFILTRATION IN RELATIONSHIP TO DIAGNOSIS ANDOUTCOME IN EARLY ARTHRITIS ACCORDING TO THE 2010 ACR/EULARCLASSIFICATION CRITERIAS. Bugatti, A. Manzo, F. Benaglio, B. Vitolo, M.E. Romano, R. Caporali, C. MontecuccoPavia

SHOULD PARATHORMONE LEVELS BE CONSIDERED AS A PREDICTOR OF CLINICAL DISEASE ACTIVITY IN A GROUP OF RHEUMATOID ARTHRITISAFFECTED PATIENTS?M. Meroni, S. Paolino, G. Botticella, A. Casabella, E. Alessandri, B. Seriolo, M. CutoloGenova

CRITICAL REVIEW ON SIGNS AND SYMPTOMS IN THEUNDIFFERENTIATED CONNECTIVE TISSUE DISEASE (UCTD)L. Pascoli, S. Antonelli, G. MinisolaRoma



Moderatori: E. Fusaro (Torino), R. La Corte (Ferrara)

FENOTIPO B CELLULARE E ARTRITE REUMATOIDE EARLY:PLASMABLASTI E CELLULE B ZAP-70+ CARATTERIZZANO I PAZIENTISIEROPOSITIVIA.L. Fedele, B. Tolusso, E. Gremese, S. Canestri, S.L. Bosello, A. Carbonella, G. FerraccioliRoma

PLATELETS ARE ACTIVELY INVOLVED IN RHEUMATOID SYNOVITIS AS THEY REPRESENT THE MAIN SOURCE OF MATRIXMETALLOPROTEINASE 2 IN THE SYNOVIAL FLUID OF PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITISA. Alunno, F. Luccioli, E. Falcinelli, G. Santoboni, S. Momi, G. Mirabelli, E. Petito, E. Bartoloni, O. Bistoni, S. Caterbi, P. Gresele, R. GerliPerugia

GLI EFFETTI A 6 MESI DEL BLOCCO DELLA COSTIMOLAZIONE SULLE SOTTOPOPOLAZIONI T DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDETRATTATI CON ABATACEPT: RIDUZIONE DELLE CELLULE TCD28NEGATIVE (CD28NEG) SECERNENTI IFN-GAMMA E T CD4+PRODUCENTI IL17 DOPO STIMOLO IN VITROM. Scarsi, C. Zanotti, L. Imberti, S. Piantoni, A. Tincani, P. AiròBrescia

LIGHT (TNFSF14), CATEPSINA K, DKK-1 E SCLEROSTINA NELL’ARTRITEREUMATOIDE: EFFETTI DEL TRATTAMENTO ANTI-TNF ALFA SULLA VIA DI SEGNALAZIONE WNT/BETA CATENINAA. Cauli, G. Dessole, G. Porru, M. Piga, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, A. MathieuCagliari

REMISSIONE CLINICA ED ECOGRAFICA A 6 MESI IN UNA COORTECONSECUTIVA DI PAZIENTI CON EARLY RHEUMATOID ARTHRITISI. Farina, E. Galuppi, C. De Giorgio, S. Giacuzzo, M. Bruschi, G. Ciancio, M. GovoniFerrara

ANALISI DELLE DIFFERENZE TRA FUMATORI E NON FUMATORI IN UNA CASISTICA MONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEA. Consensi, A. Parma, M. Doveri, M. Cazzato, M. Mazzantini, L. Bazzichi, P. Pepe, S. BombardieriPisa


ANALISI DELLE CARATTERISTICHE DELLA RECIDIVA DI MALATTIA DOPO SOSPENSIONE DI ETANERCEPT IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITEREUMATOIDEM.S. Chimenti, G. Di Muzio, D. Graceffa, E. Ballanti, M. Rinaldi, B. Kroegler, R. PerriconeRoma

RITUXIMAB NELLA PRATICA CLINICA ITALIANA: RISULTATI A 24 MESI DELLO STUDIO RUBINOL. Bazzichi1, D. Biasi2, L. Quarta3, R. Vitetta4, C. Lunardi5, R. Russo6, B. Kroegler7, C. Meschini8, F. Sernissi1, E. Fracassi2, S. Bombardieri1, S. Adami2, M. Muratore3, R. Pellerito41Pisa, 2Verona, 3S.Cesario, LE, 4Torino, 5Verona, 6Napoli, 7Roma, 8Viterbo


COMUNICAZIONI ORALISINDROME DI SJÖGREN

Moderatori: M. Benucci (Firenze), R. Foti (Catania)

PREVALENZA E VALORE PREDITTIVO DEI FATTORI DI RISCHIOTRADIZIONALI CARDIOVASCOLARI IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIAE. Bartoloni1, A. Alunno1, C. Baldini2, R. Priori3, L. Quartuccio4, F. Carubbi5, S. Colafrancesco3, M. Maset4, S. Bombardieri2, G. Valesini3, S. De Vita4, R. Giacomelli5, R. Gerli11Perugia, 2Pisa, 3Roma, 4Udine, 5L’Aquila

RUOLO DEL PATHWAY IL-33/ST2 NELLA SINDROME DI SJÖGRENL. Navarini, D. Margiotta, M. Vadacca, B. Maresca, A. Vernuccio, A. Taccone, P. Alemanno,A. AfeltraRoma

ESPRESSIONE TISSUTALE DELL’AUTOANTIGENE RO-52 NEL MUSCOLOSCHELETRICO DI PAZIENTI CON MIOSITE E DIVERSO QUADROAUTOANTICORPALEL. Cantarini, M.G. Brizi, D. Franci, P. Lorenzoni, A. Vitale, M. Galeazzi, E. Frati, R. De Stefano, B. Frediani, M. VolpiSiena

COMPLICANZE LINFOPROLIFERATIVE IN CORSO DI SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA: PREVALENZA E ASPETTI COMUNI IN UN’AMPIACASISTICA DI PAZIENTIL. Quartuccio1, M. Maset1, C. Baldini2, R. Priori3, E. Bartoloni4, F. Carubbi5, M. Isola1, N. Luciano2, G. Picarelli3, A. Alunno4, R. Giacomelli5, R. Gerli4, G. Valesini3, S. Bombardieri2, S. De Vita11Udine, 2Pisa, 3Roma, 4Perugia, 5L'Aquila

QUANTIFICAZIONE DELLE MICROPARTICELLE ENDOTELIALI CIRCOLANTIE DELLE CELLULE PROGENITRICI ENDOTELIALI IN PAZIENTI CONSINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA: POTENZIALE CORRELAZIONE CON CARATTERISTICHE CLINICHE E MARKERS IMMUNOLOGICIE. Bartoloni, A. Alunno, M. Pirro, O. Bistoni, F. Bagaglia, F. Luccioli, G. Santoboni, G. Mirabelli, F. Cannarile, R. GerliPerugia

SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA (PSS) COME MALATTIA SISTEMICA:ANALISI RETROSPETTIVA DI UNA CASISTICA MULTICENTRICA DI 1115PAZIENTIC. Baldini1, P. Pepe1, L. Quartuccio2, R. Priori3, E. Bartoloni4, A. Alunno4, S. Colafrancesco3,A. Gattamelata3, M. Maset2, M. Modesti3, A. Tavoni1, S. De Vita2, R. Gerli4, G. Valesini3, S. Bombardieri11Pisa, 2Udine, 3Roma, 4Perugia



STUDIO MULTICENTRICO ITALIANO SULL’OUTCOME GRAVIDICO E FETALE NELLA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIAA. Gattamelata1, R. Priori1, A. Minniti1, M. Modesti1, S. Colafrancesco1, S. Frisenda1, M. Framarino Dei Malatesta1, M. Maset2, L. Quartuccio2, S. De Vita2, E. Bartoloni3, A. Alunno3, R. Gerli3, F. Strigini4, C. Baldini4, C. Tani4, M. Mosca4, S. Bombardieri4, G. Valesini11Roma, 2Udine, 3Perugia, 4Pisa

L’INTERLEUCHINA 34 (IL-34) È IPER-ESPRESSA NELLE GHIANDOLESALIVARI DEI PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN ED È ASSOCIATACON L’ESPANSIONE LOCALE DEI MONOCITI CD14(BRIGHT) CD16+F. Ciccia, G. Guggino, V. Rodolico, A. Giardina, S. Raimondo, R. Alessandro, G. TrioloPalermo


Moderatori: P.G. Delvino (Vercelli), M. Mosca (Pisa)

BETAMETASONE, PLASMAFERESI E IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA NEL TRATTAMENTO DEL BLOCCO ATRIOVENTRICOLARE CONGENITOAUTOIMMUNEA. Hoxha, A. Ruffatti, P. Marson, A. Calligaro, M. Favaro, E. Salvan, E. Mattia, L. PunziPadova

AUTOANTICORPI ANTI-DOMINIO I DI B2 GLICOPROTEINA I NELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIF. Pregnolato1, C. Grossi1, M. Gerosa1, C. Chighizola1, G. Norman2, M. Mahler2, M.O. Borghi1, P.L. Meroni11Milano, 2San Diego - CA

INTERAZIONE TRA BETA2GLICOPROTEINA I E TOLL-LIKE RECEPTOR 4: UN PONTE TRA IMMUNITÀ INNATA ED ADATTATIVAE. Raschi1, C. Chighizola1, C. Grossi1, N. Ronda2, R. Gatti2, M.O. Borghi1, P.L. Meroni11Milano, 2Parma

POLIMORFISMI DEL GENE TRAF3IP2 E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: ASSOCIAZIONE CON LA MALATTIA E CON LO SVILUPPO DI PERICARDITEC. Perricone, C. Ciccacci, F. Ceccarelli, D. Di Fusco, E. Cipriano, F.R. Spinelli, G. Novelli,G. Valesini, P. Borgiani, F. ContiRoma

STUDIO PROSPETTICO MONOCENTRICO PER LA VALUTAZIONE DELLO STATO DI SALUTE MEDIANTE ‘‘PATIENT ACCEPTABLE SYMPTOM STATE’’ (PASS) IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: CORRELAZIONE GLI INDICI DI ATTIVITÀ DI MALATTIAL. Massaro, F. Ceccarelli, C. Perricone, F.R. Spinelli, C. Alessandri, S. Truglia, F. Miranda,V. Conti, M. Bove, I. Leccese, V.A. Pacucci, G. Valesini, F. ContiRoma

SOPRAVVIVENZA DI LUPUS ERITEMATOSI SISTEMICI IN UNA CASISTICAMONOCENTRICAE. Mansutti, L. Quartuccio, G. De Marchi, S. Sacco, L. Corazza, S. De VitaUdine

LA SINDROME METABOLICA INFLUENZA IL RISCHIO DI EVENTITROMBOTICI ARTERIOS NEI PAZIENTI DI LUPUS SISTEMICO CON E SENZA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIL. Gabriele Falcone, I. Orlando, I. Puca, G. La MontagnaNapoli

NUOVE PROSPETTIVE DI INTERPRETAZIONE DEI PARAMETRI DI STIFFNESS ARTERIOSA: RISULTATI DELL’ANALISI DI UNA SOTTO-POPOLAZIONE DI DONNE CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO DI LUNGA DURATA SEGUITE PRESSO UN UNICO CENTROL. Carli, C. Tani, R. Bruno, S. Armenia, G. Cartoni, A. Della Rossa, S. Taddei, S. Bombardieri, M. MoscaPisa



Moderatori: E. Battaglia (Catania), M.T. Mascia (Modena)

L’INCREMENTO DELLA PRESSIONE POLMONARE STIMATAALL’ECOCARDIOGRAMMA AL PICCO DELL’ESERCIZIO FISICO PUÒESSERE UN SEGNO PRECOCE DI IPERTENSIONE POLMONARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA?R. Carignola, V. Data, M. Bianco, P. Destefanis, A. Gambino, E. Montabone, R. Pozzi, C. AlberaOrbassano, TO

VALUTAZIONE DELLA DENSITÀ MINERALE OSSEA E DEI MARKERS DEL METABOLISMO MINERALE NELLA SCLEROSI SISTEMICA. STUDIO SU UNA CASISTICA DI 84 PAZIENTIG. Barausse, P. Caramaschi, S. Pieropan, C. Caimmi, S. Tonetta, M. Rossini, D. Gatti, D. Biasi, S. AdamiVerona

SCLEROSI SISTEMICA E FRATTURE DA FRAGILITÀM. Manara, N. Del Papa, E. Zaccara, F. Zucchi, M. Varenna, L. SinigagliaMilano

IL POSSIBILE RUOLO DEL CD46 NELLA SCLERODERMIAC. Scambi, V. Ravagnani, G. Martignoni, C. Colato, P. Guarini, F. Benedetti, M. Sorio, P. Caramaschi, V. La Verde, O. Botolami, L. De Franceschi, S. Pedron, F. Poli, D. BiasiVerona

LA MANO SCLERODERMICA: EFFETTO DELLA TERAPIA OCCUPAZIONALESULLO STATO DI SALUTE E SULLA QUALITÀ DELLA VITAK. Stefanantoni, M. Vasile, I. Sciarra, N. Iannace, D. D’Aluisio, L. Maset, L. Passi, A. Scarno, A. Spadaro, G. Valesini, V. RiccieriRoma

TRATTAMENTO RIABILITATIVO-OCCUPAZIONALE DELLA MANOSCLERODERMICA IN FASE EDEMATOSAM. Cazzato, E. Pereira, S. BombardieriPisa

GUARIGIONE DELLE ULCERE DIGITALI SCLERODERMICHE: RUOLO DETERMINANTE DEL BOSENTAN E OPPONENTE DELLA FIBROSICUTANEA DIGITALEA. De Cata1, F. Molinaro1, M. Berna1, G. Mazzoccoli1, M. Inglese1, S. Stisi2, G. Vendemiale11S. Giovanni Rotondo, FG, 2Benevento

DIGITAL ULCERS IN VERY EARLY SYSTEMIC SCLEROSIS (VEDOSS)CORRELATE WITH ESOPHAGEAL INVOLVEMENT: EVIDENCE FROM A SINGLE EUSTAR CENTREC. Bruni, S. Guiducci, S. Bellando Randone, G. Lepri, M. Matucci CerinicFirenze


COMUNICAZIONI ORALISPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

Moderatori: V. Bruzzese (Roma), F. Versace (Albissola Marina, SV)

SOPRAVVIVENZA IN TRATTAMENTO AL PRIMO ANTI-TNF IN PAZIENTICON ARTRITE REUMATOIDE E SPONDILOARTOPATIE. ANALISI DAL REGISTRO MONITORNETR. Caporali1, C.A. Scirè2, M. Todoerti1, M. Galeazzi3, G. Valesini4, P. Sfriso5, R. Tirri6, M. Filippini7, P. Sarzi-Puttini2, R. Pellerito8, G. Delsante9, A. Mathieu10, L. Sinigaglia2, F. Salaffi11, G. Minisola4, C. Montecucco1, S. Todesco5, Monitornet Co-autori1Pavia, 2Milano, 3Siena, 4Roma, 5Padova, 6Napoli, 7Brescia, 8Torino, 9Parma, 10Cagliari, 11Jesi, AN

FREQUENCY OF SPONDYLOARTHRITIS IN ITALIAN PATIENTS WITH BEHÇET’S DISEASEP. Leccese, S. D’Angelo, M. Gilio, A. Nigro, C. Palazzi, A. Padula, I. OlivieriPotenza

VALIDAZIONE DI UNA PIATTAFORMA COMPUTERIZZATA (TOUCH SCREENCOMPUTER SYSTEM) PER LA VALUTAZIONE ED IL MONITORAGGIOINTENSIVO “TIGHT CONTROL” DELLE SPONDILOENTESOARTRITI ASSIALI(AXIAL-SPA)F. Salaffi, S. Gasparini, A. Ciapetti, W. GrassiJesi, AN

TASSO DI PERSISTENZA IN TERAPIA BIOLOGICA DI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITE: DATI REAL-LIFE A 8 ANNIE.G. Favalli, M. Biggioggero, A.E. Penatti, A. Marchesoni, P.L. MeroniMilano

SACROILEITE OCCULTA IN PAZIENTI ASINTOMATICI AFFETTI DA MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI (MICI), EVIDENTE ALLA RADIOGRAFIA TRADIZIONALEF. Bandinelli, R. Terenzi, L. Giovannini, M. Milla, S. Genise, S. Bagnoli, S. Biagini, M. Matucci CerinicFirenze

ENTESOPATIA IN PAZIENTI CON DIAGNOSI DI MALATTIA INFIAMMATORIAINTESTINALE: RISULTATI DI UNO STUDIO ECOGRAFICOA. Batticciotto, F. Atzeni, M. Antivalle, M. Battellino, S. Ardizzone, P. Sarzi-PuttiniMilano

CLINICAL AND LABORATORY FEATURES OF LATE-ONSET PSORIATICARTHRITIS IN COMPARISON WITH YOUNGER-ONSET DISEASE: DATA FROM AN EARLY ARTHRITIS COHORTM. Gilio, S. D’Angelo, C. Palazzi, P. Leccese, A. Nigro, A. Padula, I. OlivieriPotenza

VALUTAZIONE DELL’ATEROSCLEROSI SUBCLINICA E CORRELAZIONE CON I PRINCIPALI PARAMETRI DI ATTIVITÀ DI MALATTIA NELLASPONDILITE ANCHILOSANTEF. Perrotta, A. Carboni, V. Bernardo, M. Montepaone, A. Scarno, A. SpadaroRoma



COMUNICAZIONI ORALIREUMATOLOGIA PEDIATRICA

Moderatori: I. Pontikaki (Milano), A. Vacca (Cagliari)

ESPRESSIONE DEI GENI TNF-ALFA E HMGB1 IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE IN TRATTAMENTO CON FARMACIBIOLOGICI ANTI-TNF ALFAG. Conti, A. Frisina, A. Vitale, A. Bitto, C. Fede, D. Altavilla, C. FedeMessina

DRUG SURVIVAL AND REASONS FOR DISCONTINUATION OF THE FIRSTCOURSE OF BIOLOGICAL THERAPY IN 301 JUVENILE IDIOPATHICARTHRITIS PATIENTSM. Romano, I. Pontikaki, M. Gattinara, I. Ardoino, C. Donati, P. Boracchi, P.L. Meroni, V. GerloniMilano

REMISSIONE CLINICA IN 291 PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICAGIOVANILE TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICIM. Romano, I. Pontikaki, M. Gattinara, I. Ardoino, P. Boracchi, P.L. Meroni, V. GerloniMilano

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE ALL’ESORDIO: RILIEVI CLINICI ED ECOGRAFICI A CONFRONTOV. Ravagnani1, S. Pieropan2, G. Barausse2, C. Caimmi2, A. Volpe3, P. Caramaschi2, D. Biasi2, S. Adami21Mantova, 2Verona, 3Trento

PREDITTORI DI OUTCOME IN UNA COORTE DI BAMBINI/ADOLESCENTIITALIANI CON FENOMENO DI RAYNAUD PRIMARIO: UNO STUDIOMULTICENTRICOF. Falcini1, V. Denaro1, F. Cuoco2, G. Martini3, S. Cappelli1, A. Petaccia2, F. Corona2, G. Carnesecchi1, F. La Torre4, M. Matucci Cerinic1, D. Rigante51Firenze, 2Milano, 3Padova, 4Bari, 5Roma

ATTIVAZIONE DELL’IMMUNITÀ INNATA NEI BAMBINI AFFETTI DA PORPORA DI SHOENLEIN -HENOCH: TOLL-LIKE RECEPTORS NELLE CELLULE MONONUCLATE CIRCOLANTIG. Conti1, R. Camilla2, A. Frisina1, E. Loiacono2, M. Donadio2, M. Conrieri2, L. Peruzzi2, A. Bitto1, L. Vergano2, C. Fede1, A. Amore2, C. Fede1, R. Coppo21Messina, 2Torino

LIVELLI DI VITAMINA D IN ADOLESCENTI E GIOVANI ADULTI CON ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE E LUPUS ERITEMATOSOSISTEMICO AD ESORDIO GIOVANILEF. Falcini1, S. Stagi2, L. Cavalli1, G. Carnesecchi1, F. Bertini1, L. Masi1, M. Matucci Cerinic1, M.L. Brandi11Firenze, 2Borgo S. Lorenzo, FI

CONFRONTO TRASVERSALE E LONGITUDINALE DELLA MASSA OSSEA,USANDO PQCT, IN PAZIENTI CON ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOF. Falcini1, S. Stagi2, L. Cavalli1, G. Carnesecchi1, F. Bertini1, L. Masi1, M. Matucci Cerinic1, M.L. Brandi11Firenze, 2Borgo S. Lorenzo, FI

COMUNICAZIONI ORALIIMAGING

Moderatori: O.M. Epis (Milano), M. Granata (Roma)

B-LINES FOR THE SCREENING OF INTERSTITIAL LUNG DISEASE IN PATIENTS WITH VERY EARLY DIAGNOSIS OF SYSTEMIC SCLEROSIS(VEDOSS): EXPERIENCE FROM A SINGLE EUSTAR VEDOSS CENTERL. Gargani1, T. Barskova2, S. Guiducci2, S. Bellando Randone2, C. Bruni2, G. Carnesecchi2, M. Conforti2, F. Porta2, A. Pignone2, D. Caramella1, E. Picano1, M. Matucci Cerinic21Pisa, 2Firenze

VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO DELLE ARTICOLAZIONIMETATARSOFALANGEE IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSOSISTEMICO: UNO STUDIO ULTRASONOGRAFICOF. Ceccarelli, A.M. Iagnocco, S. Truglia, C. Perricone, C. Rizzo, I. Leccese, E. Cipriano, V.A. Pacucci, L. Massaro, F.R. Spinelli, F. Conti, G. ValesiniRoma

EFFICACIA DELLE INFILTRAZIONI LOCALI DI CORTISONE IN ECO-GUIDAIN PAZIENTI CON SINDROME DEL TUNNEL CARPALE E UTILITÀDELL’ECOGRAFIA NEL FOLLOW-UP: CONFRONTO CON I DATI CLINICI ED ELETTROMIOGRAFICIG. Filippou, F. Ginanneschi, I. Bertoldi, A. Adinolfi, A. Rossi, M. Galeazzi, B. FredianiSiena

L’ECOGRAFIA NELLA DIAGNOSI DI INTERSTIZIOPATIA POLMONARENELL’ARTRITE REUMATOIDEC. Cogliati, M. Antivalle, S. Birocchi, D. Columpsi, M.C. Ditto, M. Battellino, P. Sarzi-Puttini,A. NorsaMilano

ULTRASONOGRAFIA TRANSTORACICA NELLA FIBROSI POLMONAREEARLY DELLA SCLEROSI SISTEMICA (SSC): UN NUOVO POTENZIALEALGORITMO DIAGNOSTICOA. De Cata, F. Molinaro, M. Bernal, G. Mazzoccoli, M. Inglese, M. Dagostino, M. Coppetti, F. Pellegrini, M. Sperandeo, G. VendemialeSan Giovanni Rotondo, FG

RELATIVE CONTRIBUTION OF TENOSYNOVITIS AND JOINT SYNOVITIS IN RHEUMATOID AND PSORIATIC ARTHRITIS REVEALED BY CONTRAST-ENHANCED, DYNAMIC MRI: DAS 28 CORRELATES WITH THE EXTENSION OF SYNOVITIS BUT NOT WITH ITS SEVERITYG. Zampogna1, F. Barbieri1, M. Boesen2, F. Paparo1, O. Kubassova3, M. Parodi1, M. Cutolo1, M.A. Cimmino11Genova, 2Copenhagen - DK, 3Leeds - UK

ASSESSING MRI EROSIONS IN THE RHEUMATOID WRIST: A COMPARISONBETWEEN RAMRIS AND A SEMIAUTOMATED SEGMENTATION SOFTWAREF. Barbieri, P. Parascandolo, L. Vosilla, L. Cesario, G. Viano, M.A. CimminoGenova

CURVA DI APPRENDIMENTO DI UN INFERMIERE DI REUMATOLOGIA NELLA ACQUISIZIONE DI IMMAGINI ECOGRAFICHE A LIVELLO DELLEMETACARPOFALANGEE IN PAZIENTI CON ARTRITE CRONICAA. Moretti, G. Gubinelli, M. Gutierrez, W. GrassiJesi, AN


COMUNICAZIONI ORALIOSTEOPOROSI

Moderatori: A. Del Puente (Napoli), F. Silveri (Jesi, AN)

SCLEROSTIN AND DKK1 IN POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS TREATED WITH DENOSUMABL. Idolazzi, C. Caimmi, C. Dartizio, S. Tonetta, S. Tamanini, E. Vantaggiato, G. Tripi, A. Giollo, D. Gatti, S. AdamiVerona

LIGHT (TNFSF14), CATEPSINA K, DKK-1 E SCLEROSTINA NELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE: ALTERATO EQUILIBRIOOSTEOCLASTICO/OSTEOBLASTICO DISGIUNTO DALLA ATTIVITÀ DI MALATTIA E INFLUENZA DEL TRATTAMENTO ANTI-TNF ALFA SULLA VIA WNT/BETA CATENINAA. Cauli, G. Dessole, G. Porru, M. Piga, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, A. MathieuCagliari

VARIAZIONE SIERICA DEI LIVELLI DI IL-23, IL-17, IL-6, TNFALFA,OSTEOPROTEGERINA E BETA-CROSSLAPS IN PRESENZA DI VITAMINA D IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE ED ARTRITE PSORIASICATRATTATI CON ANTI-TNFALPHAM.S. Chimenti, M. Morello, R. Zenobi, M. Rinaldi, E. Ballanti, S. Bernardini, R. PerriconeRoma

DENSITÀ MINERALE OSSEA E FRATTURE DA FRAGILITÀ IN DONNEAFFETTE DA SCLEROSI SISTEMICAM. Atteritano, S. Sorbara, G. Bagnato, A. Tamburello, G. Miceli, D. Sangari, A. Russo, E. Visalli, S. Morgante, N. Marino, G. Corallo, R. Lo Gullo, G. BagnatoMessina

BISPHOSPHONATE TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS IS ASSOCIATED WITH A DOSE DEPENDENT INCREASE IN SERUM SCLEROSTINS. Tamanini, L. Idolazzi, C. Dartizio, C. Benini, E. Vantaggiato, A. Giollo, G. Tripi, A. Fassio, D. Gatti, S. AdamiVerona

LONG-TERM EFFECTS OF AMINO-BISPHOSPHONATES ON CIRCULATINGGAMMA-DELTA T CELLSG. Orsolini, G. Tripi, S. Troplini, S. Liuzza, M.R. Povino, C. Zambarda, E. Vantaggiato, A. Giollo, M. Rossini, S. AdamiVerona

PREVALENZA DI OSTEOPOROSI E FRATTURE DA FRAGILITÀ IN UNACOORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON LES IN TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDIL. Carli, C. Tani, C. Baldini, A. Della Rossa, A. D’Ascanio, M. Mazzantini, R. Neri, M. Cagnoni, S. Bombardieri, M. MoscaPisa


INDAGINE OSSERVAZIONALE SU PREVALENZA ED INCIDENZA DI FRATTURE OSTEOPOROTICHE IN CORSO DI TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI. GLUCOCORTICOID INDUCED OSTEOPOROSISTOOL, GIOTTO STUDYM. Rossini, N. Malavolta, G. La Montagna, C. Montecucco, S. Maddali Bongi, O. Di Munno,C. Ferri, A. Mathieu, A. Del Puente, G. Minisola, M. Muratore, W. Grassi, B. Frediani, F. Versace, G. Bagnato, M. Caminiti, G. Saviola, L. Sinigaglia, G. Ferraccioli, G. D’AvolaGruppo di Studio SIR per lo Studio dell’OsteoporosiVerona


INCONTRO SIR-FIRMA(FORUM INTERDISCIPLINARE PER LA RICERCA NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI)NUOVE LINEE GUIDA SULL’UTILIZZO DEI MARCATORIAUTOANTICORPALI IN CORSO DI MALATTIE REUMATICHE

Moderatori: A. Afeltra (Roma), A. Mathieu (Cagliari)

– Tecniche di immunofluorescenza nella diagnostica delle malattie autoimmuniR.A. Sinico (Milano)

– Il ruolo degli anticorpi anti-fosfatidilserina/protrombina come marker diagnostico nella sindrome da anticorpi antifosfolipidiF. Pregnolato1, C. Chighizola1, M.T. Bertero2, V. De Micheli3, V. Chantarangkul1, M.O. Borghi1, P.L. Meroni1 (1Milano, 2Torino, 3Merate, LC)

– I metodi immunometrici quantitativi nella diagnostica delle malattie autoimmuniR. Tozzoli (Udine)

– Gli anticorpi versus il D1 della B2GPI come possibili markers di autoimmunità sistemicaC. Nalli1, L. Andreoli1, G. Norman2, Z. Shums2, W. Binder2, S. Encabo2, P.L. Meroni3, A. Tincani1 (1Brescia, 2San Diego - CA, 3Milano)

– Diagnostica degli anticorpi antifosfolipidiA. Tincani (Brescia)

TECNICHE DI IMMUNOFLUORESCENZA NELLA DIAGNOSTICA DELLE MALATTIE AUTOIMMUNIR.A. SINICO

Milano

Non pervenuto

IL RUOLO DEGLI ANTICORPI ANTI-FOSFATIDILSERINA/PROTROMBINA COME MARKER DIAGNOSTICO NELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIF. PREGNOLATO1, C. CHIGHIZOLA1, M.T. BERTERO2, V. DE MICHELI3, V. CHANTARANGKUL1, M.O. BORGHI1, P.L. MERONI1

1Milano; 2Torino; 3Merate, LC

I METODI IMMUNOMETRICI QUANTITATIVI NELLA DIAGNOSTICA DELLE MALATTIE AUTOIMMUNIR. TOZZOLI

Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedaliera ‘S. Maria degli Angeli’, Pordenone

INTRODUZIONE

Autoanticorpi diretti contro numerose molecole,strutturali o funzionali, di cellule ubiquitarie o spe-cifiche di numerosi organi e apparati, rappresenta-no i marcatori principali delle reazioni e delle pa-tologie autoimmuni reumatiche.L’identificazione di autoanticorpi circolanti e l’in-troduzione di metodi di laboratorio per la loro ri-levazione e misura costituiscono pietre miliari del-la storia dell’immunologia degli ultimi sessant’an-ni: in questo campo sono state messe a punto e im-piegate due categorie di metodi (microscopici e im-munochimici) che grande rilievo hanno avuto gran-de rilievo in medicina di laboratorio. Tutte le va-rianti tecnologiche dei metodi immunologici han-no trovato applicazione nella diagnostica delle ma-lattie autoimmuni, lungo generazioni di sistemi di

dosaggio, che si sono susseguite con cadenza ven-tennale nel corso degli ultimi 50 anni del secoloscorso. Una sintetica classificazione di queste tec-nologie si basa sul principio della molteplicità dirilevazione e distingue tra metodi convenzionali(monoplex o singleplex) e metodi multipli (multi-plex), a seconda della capacità di dosare contem-poraneamente uno o più autoanticorpi (1). La ta-bella I ne esemplifica un elenco, probabilmente in-completo per difetto.

CENNI STORICI

La saga della diagnostica autoimmune ha inizio trala fine degli anni ’40 e i primi anni ’50, con l’evi-denziazione di fenomeni dimostrabili ‘in vitro’con l’impiego di metodi morfologici. Il primo fe-nomeno connesso con la presenza di autoanticor-pi (fenomeno LE o LE test: reazione di opsoniz-zazione da anticorpi anti-nucleosomi) è stato mes-so in evidenza mediante le comuni tecniche di in-dagine microscopica a luce bianca (2); successi-vamente, a seguito delle prime applicazioni delmetodo di identificazione di antigeni batterici conl’utilizzo di anticorpi coniugati con traccianti fluo-rescenti, per la prima volta anticorpi anti-nucleo(ANA) furono rilevati nel siero mediante la tecni-ca di immunofluorescenza indiretta (IFI) su mi-crospot antigenici adesi su vetrini e successiva-mente su substrati cellulari costituiti da tessutiumani e da cellule isolate (3). Accanto all’IFI, appartengono alla prima genera-zione altri metodi immunochimici qualitativi (im-munodiffusione doppia, fissazione del complemen-to, emoagglutinazione passiva, radio-immunopre-cipitazione), introdotti a partire dal 1957 (l’annod’oro della diagnostica immunologica). Nel corsodegli anni ’70-’80 questi metodi sono stati ulterior-mente evoluti i metodi qualitativi, con l’introdu-zione dell’immunoblot e dell’immunodot o dot blote introdotti i metodi immunometrici (IMA) di se-

Tabella I - Classificazione dei metodi immunologici per il dosaggio diautoanticorpi.

Metodi Sigla

Convenzionali (monoplex) di prima generazioneImmunodiffusione doppia IDFissazione del complemento CFImmunofluorescenza indiretta IIFAgglutinazione passiva di eritrociti e di particelle di lattice PHA, LPARadio-immunoprecipitazione RIPAWesternblot WBConvenzionali (monoplex) di seconda e terza generazioneRadioimmunologico-Immunoradiometrico RIA-IRMARadiorecettoriale RRAImmunoenzimatico-Immunoenzimometrico ELISA-IEMAImmunoblot IBImmunodot DBImmunochemiluminometrico CLIA-ILMAImmunofluorimetrico FIA-IFMAMultipli (multiplex)Immunometrico (a microsfere indirizzate) MBA

conda generazione, quantitativi (metodo radioim-munologico e sue varianti, metodo immunoenzi-matico e sue varianti, metodo fluoroimmunologicoe metodo immunochemiluminescente) (4). A partire dai primi anni del terzo millennio la ri-cerca ha prodotto un ulteriore rapido avanzamentodelle tecnologie diagnostiche dirette alla eviden-ziazione e quantificazione degli autoanticorpi. Leragioni di questa rivoluzione tecnologica sono co-stituite dal progressivo aumento di conoscenze sulruolo fisiopatogenetico e diagnostico degli au-toanticorpi nelle malattie autoimmuni sistemiche eorgano-specifiche (autoanticorpi come criteri dia-gnostici), dall’affinamento delle procedure perl’identificazione e la purificazione degli autoanti-geni bersaglio della reazione autoimmune, con par-ticolare riferimento alla tecnologia del DNA ri-combinante, dall’applicazione della determinazio-ne quantitativa degli autoanticorpi a sistemi anali-tici completamente automatici e dall’introduzionedella tecnologie della proteomica, con possibilitàdi determinazione simultanea di più autoanticorpinello stesso ambiente di reazione (multiplexing).La concorrenza di questi processi ha determinatonel laboratorio di autoimmunologia l’avvento diuna nuova era nella misurazione degli autoanticor-pi, con possibilità di misurazione quantitativa, di-minuzione dei tempi di risposta e incremento del-la domanda di test diagnostici per le malattie au-toimmuni: ne è derivata la rapida dismissione dimetodi di dosaggio tradizionali o di prima genera-zione a vantaggio di tecnologie automatizzate diterza generazione (1, 5).

I metodi monoplex automatizzati: quali vantaggi per la diagnosi delle malattieautoimmuni?Negli ultimi anni sempre più diffusamente metodiconvenzionali per il dosaggio dei più comuni au-toanticorpi sono stati implementati su analizzatoriimmunometrici automatici capaci di dosare variespecie di analiti, tra cui ormoni, proteine specifiche,citochine, anticorpi, etc. Questi analizzatori pre-sentano caratteristiche di affidabilità analitica sem-pre più elevate, in particolare per quanto attiene al-la sensibilità (capacità di dosare concentrazioni dimolecole tendenti allo zero) e alla precisione (dif-ferenze nei replicati): ne è derivata un’estensionedell’intervallo di misura degli autoanticorpi da cen-tinaia a migliaia di volte tra il valore minimo e va-lore massimo misurabile. Tale prerogativa ha con-sentito un notevole miglioramento dell’accuratez-za diagnostica, con aumento del potere discrimi-

nante dei test autoanticorpali tra soggetti sani e af-fetti da patologie autoimmuni.

I metodi immunometrici come sostituti del metodo IFI per ANAI metodi IMA monoplex manuali o implementati suanalizzatori automatici sono stati proposti comesostituti della tecnica IFI per la rilevazione di ANA.E stato tuttavia dimostrato che l’impiego di fasi so-lide contenenti miscele di autoantigeni nucleari ri-combinanti o estrattivi in sistemi manuali o auto-matici non è in grado di fornire la stessa accura-tezza analitica dell’IFI, in particolare per la pre-senza di falsi risultati negativi (fino al 35% dei ca-si) in caso di autoanticorpi rari (6): si è quindi con-cluso che i metodi IMA monoplex non possonorappresentare un sostituto dell’IFI, nemmeno incondizioni analitiche particolari, ovvero quando siapresente un elevato volume di test richiesti, condi-zione che si realizza ormai comunemente nei la-boratori di auto immunologia in Italia. L’introduzione di metodi multiplex, a diverso li-vello di automazione, in grado di dosare quantita-tivamente e simultaneamente fino a 15 diversi au-toanticorpi ENA o ANA-correlati ha nuovamenteriproposto il dilemma della possibile sostituzionedel metodo IFI con le tecniche a determinazionemultipla (multiplex immunoassay: MIA); tuttavia,sebbene le nuove tecnologie consentano di defini-re le singole specificità autoanticorpali nello scree-ning e presentino la teorica possibilità di testare fi-no a circa 100 autoanticorpi contemporaneamente,le applicazioni commerciali non sono ancora ingrado di rilevare una gamma adeguata di autoanti-corpi sistemici, tra cui quelli del compartimentonucleolare. La sensibilità del test di screening ANAcon metodi MIA non è ancora adeguata e la pre-senza di risultati falsi negativi rispetto all’IFI nonè dissimile rispetto ai metodi di screening ANAELISA, variando da 0,2% a 40,5% a seconda del-le casistiche. Una nostra recente esperienza con-dotta con un sistema multiplex di ultima genera-zione (BioPlex 2200) ha sostanzialmente confer-mato queste osservazioni: in una casistica di 106pazienti affetti da malattie reumatiche autoimuni,il tasso di falsi negativi si è assestato attorno al30%. Nella maggior parte dei casi si è trattato dipazienti con autoanticorpi nucleolari o rari (7).

I metodi proteomici multiplex: un reale miglioramento del potere diagnosticodei test autoanticorpali?A partire dai primi anni del terzo millennio, sulla

I metodi immunometrici quantitativi nella diagnostica delle malattie autoimmuni 211

base dei progressi nelle sviluppo della genomica,la misurazione multipla di prodotti genici è diven-tata una caratteristica attuale dei metodi di labora-torio, definita con il suffisso ‘omica’ (trascrittomi-ca: ribonomica, proteomica, metabolomica, ecc.).Analogamente alle altre componenti della trascrit-tomica, la proteomica, intesa come scienza che stu-dia su larga scala l’espressione, la funzione e l’in-terazione di proteine, consente l’analisi parallela dicentinaia di differenti antigeni/anticorpi in quantitàminime di fluidi biologici: in questo senso la di-sciplina sembra rappresentare la chiave di volta perindagare compiutamente alcune patologie umaneacquisite, in campo oncologico, infettivologico, im-munologico, ecc. Data la complessità, lo studio delle molecole coin-volte nell’attività del sistema immunitario è ap-parso fin dall’inizio uno dei campi ideali di appli-cazione delle tecniche della proteo mica(8, 9), conl’obiettivo di poter studiare l’intero processo au-toimmune, anziché le sue singole componenti (10).Tra i numerosi sistemi ideati, alcuni microarrayhanno trovato applicazione per lo studio dei pro-fili autoanticorpali delle malattie autoimmuni: sitratta degli array autoantigenici planari e non-pla-nari (11-13). Tra gli array planari (Tab. II) va ricordato il siste-ma di immunoblot lineare su membrane di nitro-cellulosa (line immunoblot); il metodo ha trovatonumerose applicazioni commerciali e sono dispo-nibili esperienze di validazione clinica dei sistemicondotte su vaste casistiche, anche provenienti dastudi multicentrici (14). In generale il line immu-noblot presenta accuratezza diagnostica e clinicaparagonabile, se non superiore, ai metodi immu-nometrici convenzionali.

Tra gli array nonplanari (Tab. II) sono stati messia punto sistemi in sospensione che utilizzano mi-croparticelle riconosciute mediante fluorimetria la-ser in citometri a flusso; quest’ultima tecnologiapresenta numerose applicazioni commerciali ed èstata ampiamente validata da numerosi studi clini-ci, condotti in tutto il mondo.In questa categoria, il principale sistema ad auto-mazione multipla disponibile in Italia è il sistemaBioPlex 2200. Il sistema BioPlex 2200 è un siste-ma di introduzione recente, a totale automazione ead elevata produttività analitica, e consente di ese-guire un profilo autoanticorpale per le malattie reu-matiche, la sindrome da antifosfolipidi, le vasculi-ti e la celiachia; esperienze di validazione clinicasono disponibili su vaste casistiche (15-17). Traqueste anche quelle condotte nel laboratoriodell’autore confermano l’elevata produttività e af-fidabilità analitica nel dosaggio di autoanticorpi eanticorpi.Accolto in modo entusiastico al suo apparire nellaboratorio clinico, il multiplexing avrebbe dovu-to consentire il superamento di alcune limitazionidei metodi convenzionali, di tipo analitico (ridu-zione dei volumi di campioni e reagenti e conte-nimento dei costi), logistico-gestionale (dosaggiosimultaneo nella stessa seduta e nello stesso am-biente di reazione di analiti attualmente misuraticon metodologie differenti) e fisiopatologico [as-sociazione di marker in profili (profiling) patolo-gia-orientati od organo-orientati] e avrebbe dovu-to trovare un largo impiego nell’attività routinariadel laboratorio di autoimmunologia. Tuttavia que-ste tecnologie non hanno ancora espresso tutto illoro grande potenziale, non essendo ancora di-sponibile un profilo autoanticorpale flessibile, al-

212 R. Tozzoli

Tabella II - Array autoantigenici per la rilevazione di autoanticorpi.

Supporto Formato Sistema di Autoanticorpi Produttività Prodotto rilevazione rilevabili (n.) stimata (test/ora) commerciale

Membrane di nitrocellulosa Array planare: Blot lineare C 15 ~50 Inno-LIAMembrane di nitrocellulosa Array planare: Blot lineare C 13 ~50 RecomLineMembrane di nitrocellulosa Array planare: Blot lineare C 11 ~50 ANA-LIAMicrosfere Array non planare: LF 9 ~1.000 FIDIS

Pozzetti di polistireneMicrosfere Array non planare: LF 5 ~1.000 AtheNA

Pozzetti di polistireneMicrosfere Array non planare: LF 5 ~500 QuantaPlex

Pozzetti di polistireneMicrosfere Automazione completa LF 15 ~2200 BioPlex 2200

C, Colorimetria; L, Luminometria; LF, Fluorimetria Laser.

largato ai 30-50 autoanticorpi più comuni e im-portanti, da utilizzare per il profiling autoanticor-pale del paziente a fini predittivi, di monitoraggioe terapeutici (4).

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I metodi immunometrici quantitativi nella diagnostica delle malattie autoimmuni 213

GLI ANTICORPI VERSUS IL D1 DELLA B2GPI COMEPOSSIBILI MARKERS DI AUTOIMMUNITÀ SISTEMICAC. NALLI1, L. ANDREOLI1, G. NORMAN2, Z. SHUMS2, W. BINDER2, S. ENCABO2, P.L. MERONI3, A. TINCANI1

1Brescia; 2San Diego - CA; 3Milano

DIAGNOSTICA DEGLI ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIA. TINCANI1, L. ANDREOLI1, F. FRANCESCHINI1, P.L. MERONI2

1Dipartimento di Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia, U.O. Reumatologia e Immunologia Clinica, Spedali Civili di Brescia;2Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università di Milano, Divisione di Reumatologia, Istituto G Pini e IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano

Mentre lo studio del potenziale patogeno degli an-ticorpi antifosfolipidi è stato significativamente ap-profondito fino a chiarire la dinamica dei processibiologici che portano alla trombosi e alla patolo-gia ostetrica, nella vita reale l’approccio del reu-matologo alla diagnostica degli anticorpi antifo-sfolipidi, benché mutato nel corso degli anni, è an-cora scarsamente condiviso.Obiettivo di questo breve scritto è quello di pro-porre, sulla base dei dati disponibili, alcune racco-mandazioni per rendere più omogenea la diagno-stica di questi autoanticorpi.

Quando indagare gli anticorpi antifosfolipidi(aPL)Naturalmente la risposta più ovvia, che deriva di-rettamente dai criteri di classificazione della Sin-drome da Anticorpi Antifosfolipidi (APS) (1), è dieseguire i tests in pazienti con trombosi arteriosee/o venose e/o con problemi della gravidanza. Nel-la pratica clinica del reumatologo, questi problemisaranno usualmente associati a patologia reumati-ca, più raramente idiopatici, in questo ultimo casoinviati da colleghi nel sospetto di una forma di APSprimaria (che a tutti gli effetti è ora una patologiadi pertinenza reumatologica). È a questo proposi-to necessario sottolineare che anche se i sintomiclassici (trombosi e aborti) si presentano nell’am-bito di malattie reumatiche(con un loro protocollodiagnostico-terapeutico) è comunque necessario ri-cercare gli anticorpi che, se positivi, condizionanouno specifico trattamento, a complemento di quel-lo già in atto per la patologia di base. Ma anche in assenza di una clinica suggestiva, gliaPL, che sono autoanticorpi, devono essere inseri-ti nell’inquadramento diagnostico di tutte le ma-lattie autoimmuni sistemiche, cioè della maggiorparte delle malattie reumatiche. Se questa affer-mazione è mandatoria per il lupus eritematoso si-stemico (LES), in cui la presenza di aPL costitui-sce un criterio classificativo (2), è evidente che an-che nelle altre malattie autoimmuni, dove vengo-

no identificati diversi autoanticorpi, è importante ri-cercare la presenza di questi, che sappiamo asso-ciati ad un elevato rischio trombotico.Ci sono infine nel decorso clinico dei nostri pa-zienti dei momenti critici in cui è necessario stu-diare gli aPL. Per esempio, nei pazienti con artritereumatoide è necessario valutare la presenza di aPL(come di altri autoanticorpi) prima di iniziare far-maci biologici, a causa della segnalata positivizza-zione degli stessi durante il trattamento. Un altromomento critico esemplificativo è quello della pia-nificazione della gravidanza: in questo caso qua-lunque sia la diagnosi di malattia, è obbligatoriostudiare gli aPL al fine di poter valutare la pro-gnosi materna e della gravidanza stessa ed even-tualmente apportare le dovute modifiche al tratta-mento.

Come indagare gli anticorpi antifosfolipidiPer classificare un paziente come APS viene ri-chiesto in criterio clinico e un criterio di laborato-rio. In accordo con la revisione nel 2006, i test for-malmente riconosciuti come criteri di laboratoriosono: il lupus anticoagulat (LA), gli anticorpi an-ticardiolipina (aCL) di isotipo IgG e IgM e gli an-ticorpi antibeta2glicoproteina I (anti-B2GPI) di iso-tipo IgG e IgM. Il risultato positivo a un test in 2occasioni a 12 settimane di distanza è consideratosufficiente per classificare un paziente come sin-drome da anticorpi antifosfolipidi (APS). In altreparole ciascun test è considerato fattore di rischioindipendente. Questo potrebbe far pensare che nel-la pratica clinica, trovare un test positivo possa va-lidare la diagnosi in un paziente sintomatico e pos-sa farci evitare di eseguire gli altri 2 test. Tuttaviaè necessario riflettere su alcuni problemi derivatidalla natura stessa di questi test.È noto infatti che i risultati di questi tests sono mol-to variabili tra laboratorio e laboratorio (3). Neglianni scorsi sono stati fatti significativi per standar-dizzare queste metodiche nell’ambito di gruppi col-laborativi nazionali ed internazionali e anche in

collaborazione con le industrie produttrici (4). Du-rante l’ultimo simposio internazionale sugli anti-corpi antifosfolipidi (Galvestone, US, 2010), sonostate redatte delle linee guida condivise che tutta-via sottolineano quanto ancora non sia risolto (5).Tra i principali problemi la necessità di stabiliredelle unità internazionali per riportare i risultati de-gli anticorpi anti-B2GPI.In questa situazione è intuitivo che il significato cli-nico di ciascuno di questi tests, presi singolarmen-te, è solo in parte affidabile. La revisione dei crite-ri di classificazione ha tenuto conto del problemaed ha suggerito di classificare i pazienti a secondadelle positività mostrate ai 3 test: positività multi-pla (categoria 1), positività singola (categoria 2;2a: solo LA; 2b: solo aCL; 2c: solo anti-B2GPI).È in effetti esperienza comune vedere pazienti conmanifestazioni cliniche simili ma con diversi ri-sultati dei test. A questo proposito sono da segna-lare varie possibili combinazioni: i pazienti posso-no avere positività di uno, di 2 o di 3 test, possonoinoltre avere anticorpi di un solo isotipo o di piùisotipi (solo IgG, solo IgM o combinazioni di que-sti), e le positività dei test immunometrici possonorisultare a titolo basso o medio/alto. Mettendo in-sieme tutte queste informazioni possiamo dire chei reumatologi hanno a che fare tutti i giorni con va-rietà di diversi “profili” di positività degli anticor-pi antifosfolipidi (6). Diretta conseguenza di quanto sopra descritto è cheper l’inquadramento di ciascun paziente sia neces-sario richiedere tutti e tre i test riconosciuti forma-le “criterio”classificativo. È anche necessario, neitest immunometrici, studiare gli isotipi IgG e IgM.Controversa è la necessità di studiare l’isotipo IgA,che si è dimostrato patogenetico nei modelli speri-mentali, ma che difficilmente è stato riscontrato inassenza di IgG e IgM. La recente introduzione neicriteri classificativi per lupus eritematoso sistemi-co degli aPL di tutte e tre le classi (2) condizioneràverosimilmente una più frequente determinazionedell’isotipo IgA.I test per aPL considerati “non criterio” aiutano, inmodo indiretto, la classificazione di pazienti “dif-ficili” ma il loro impiego è consigliato soprattuttoall’interno di studi clinici.

Come interpretare i risultatiVista la eterogeneità dei quadri di positività cheemerge dallo studio dei pazienti, nasce un proble-ma interpretativo: c’è una corrispondenza tra uncerto profilo di positività per aPL e un quadro cli-nico particolare? La osservazione del profilo anti-

corpale ci può orientare nella prognosi e nel trat-tamento dei pazienti?A questo proposito aiuta considerare gli aPL noncome un test diagnostico ma come un fattore di ri-schio (7). Infatti un test diagnostico positivo si as-socia alla presenza del corrispondente dato patolo-gico. Ma questo non si può dire per gli aPL. Infat-ti ci sono soggetti positivi che non hanno mai avu-to trombosi o perdite della gravidanza ma che nonpossono essere considerati falsi positivi in quantopotrebbero sviluppare la clinica della APS in futu-ro, dal momento che sono portatori di anticorpi pa-togenetici. D’altra parte è comunque vero che soggetti senzaaPL possono avere trombosi e aborti (8). Pertantol’attuale orientamento è considerare gli aPL nontanto marcatori di diagnosi, ma fattori di rischio,dal momento che possono essere responsabili del-le manifestazioni trombotiche ed ostetriche e del-le loro recidive nel tempo (9). Tuttavia, come tuttii fattori di rischio, gli aPL non bastano da soli acausare la patologia: infatti è stata riconosciuta lanecessità di un secondo stimolo per innescare imeccanismi pro trombotici degli aPL. La teoria cheprevede questo doppio meccanismo, chiamata “twohits hypotheses” (9), descrive il rapporto tra gliaPL e gli altri fattori di rischio come i conntracce-tivi orali, la gravidanza, l’ipertensione, il fumo etc.che sono stati descritti in molti pazienti con APSal momento dell’evento (10).Dovrebbe risultare chiaro che tracciare il “profilo”degli aPL non è uno sterile esercizio di classifica-zione ma fornisce un dato utile nella stratificazio-ne della prognosi dei pazienti. In effetti studi epi-demiologici supportano la ipotesi che differentiprofili siano legati ad un diverso potenziale pato-geno. Per esempio i pazienti con tre test positivi (lacosì detta triplice positività), se non hanno avutoeventi, sono quelli con maggior rischio di primoevento trombotico (11), se hanno già avuto eventi,sono quelli a maggior rischio di ricorrenza trom-botica (12) o ostetrica (13) nonostante il tratta-mento.Le caratteristiche del profilo ad alto rischio sonostate recentemente definite da un gruppo collabo-rativo internazionale (14) come:1. positività del LA considerato il maggior pre-

dittore indipendente delle manifestazioni clini-che di APS;

2. nell’ambito del test immunometrici (aCL e an-ti-B2GPI), titoli elevati e isotipo IgG sono as-sociati a un rischio maggiore rispetto a bassi ti-toli e a isotipo IgM;

216 A. Tincani, L. Andreoli, F. Franceschini, P. Meroni

3. la triplice positività è associata ad un rischiomaggiore rispetto alla positività singola o aquella di due test soltanto;

4. la persistenza è una caratteristica fondamenta-le degli aPL “autoimmuni” legati allo sviluppodi patologia, mentre valori positivi transitori so-no comuni durante le infezioni.

Il profilo di rischio può condizionare la condotta te-rapeutica. In effetti per esempio una paziente conprofilo a basso rischio e una trombosi venosaprofonda in presenza di una causa reversibile (peresempio contraccettivi orali) potrebbe essere can-didata ad una terapia di 3-6 mesi anziché ad una te-rapia anticoagulante per tutta la vita.

CONCLUSIONI

Il reumatologo dovrebbe cercare gli aPL in tutti icasi di trombosi e patologia ostetrica compatibile,in pazienti con e senza altre patologie associate edurante l’inquadramento di tutti i pazienti con LESo altra malattia autoimmune sistemica. Inoltre do-vrebbe valutare o rivalutare gli aPL in momentiparticolari del follow-up come la programmazionedi una gravidanza, di un trattamento estro proge-stinico, di una terapia con farmaci biologici etc.Le indagini da eseguire sono il lupus anticoagulant,gli anticorpi anticardiolipina e gli anticorpi anti be-ta2glicoproteina I; nei test immunometrici è ne-cessario analizzare le IgG e le IgM. La positività degli aPL non è da considerarsi comeun marcatore di malattia, ma piuttosto come un fat-tore di rischio. Come tale è necessario caratteriz-zarlo al meglio in tutte le componenti del suo pro-filo per poter avere delle indicazioni anche sul ma-nagement dei pazienti.

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Anticorpi antifosfolipidi 217

APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE AL DOLORE CRONICO

Moderatori: L. Bazzichi (Pisa), S. Stisi (Benevento)

– Approccio farmacologico al dolore cronico: cosa scegliere e quandoG. Bono (Varese)

– Meccanismi d’azione delle terapie fisiche utilizzabili nel dolore cronicoR. Casale (Montescano, PV)

– Come si programma l’esercizio fisico nel dolore cronicoM. Di Franco (Roma)

– La terapia cognitivo-comportamentale nel dolore cronico: utilità e limitiR. Torta (Torino)

APPROCCIO FARMACOLOGICO AL DOLORE CRONICO:COSA SCEGLIERE E QUANDOG. BONO

Varese

Non pervenuto

MECCANISMI D’AZIONE DELLE TERAPIE FISICHEUTILIZZABILI NEL DOLORE CRONICOR. CASALE

Department of Clinical Neurophysiology and Pain Rehabilitation Unit, Rehabilitation Institute of Montescano, IRCCS,Foundation Salvatore Maugeri, Pavia, Montescano

INTRODUZIONE: LA MODULAZIONE SENSORIALE

Quando si parla di terapie fische ovverosia di tera-pie basate sull’utilizzo di una stimolazione esterosi dovrebbe avere sempre in mente il concetto dimodulazione sensoriale. Ogni stimolo fisico è inevitabilmente trasformatoin impulsi nervosi che, viaggiando lungo i nervi pe-riferici fino al nevrasse, daranno origine a tutta unaserie di eventi elettrici, che saranno decodificatidal sistema nervoso centrale in funzione di tipo,frequenza, durata ed intensità dello stimolo. I si-stemi di controllo del dolore sono essenzialmentetre: il gating spinale (1), i sistemi discendenti dicontrollo (DINC) (2), ed il sistema degli oppiati en-dogeni (3). In generale, qualsivoglia terapia fisica che produ-ca una stimolo percepibile dal soggetto, può esse-re classificata in due grandi gruppi: terapie fisicheche producono sensazioni non dolorose, e terapieche inducono sensazioni dolorose o quasi doloro-se. Il primo gruppo di tecniche, attivando afferen-ze mielinizzate di grosso calibro A-b, avrebbe nelcontrollo midollare il meccanismo di azione antal-gica più importante. Il secondo gruppo, in cui il pa-ziente è sottoposto ad energie fisiche che produco-no sensazioni dolorose o comunque vivaci, attive-rebbero prevalentemente i sistemi discendenti dicontrollo quali il DINC ed il sistema degli oppia-ti. La prevalenza dell’uno rispetto all’altro è sotto-posta a fattori genetici (4) ed individuali (5).

La terapia con mezzi fisiciLa terapia fisica è l’utilizzo di fonti di energia fisi-ca a scopo terapeutico. Le fonti utilizzate sono lepiù svariate: termiche, elettriche, meccaniche ecc.In letteratura, benché sia innegabile una certa per-centuale di successi clinici, non esistono evidenzeinconfutabili che supportino l’uso di specifiche te-rapie fisiche o di specifici agenti fisici, nel tratta-mento del dolore.

Fatto critico generale di tutte le terapie fisiche, è ilconcetto di dose terapeutica erogata. Tutte le revi-sioni condotte sulla letteratura, evidenziano la dif-ficoltà estrema a confrontare i risultati dei vari la-vori a causa della mancanza di informazioni sullametodologia utilizzata ed in particolare sulle ca-ratteristiche fisiche dello stimolo utilizzato (inten-sità, frequenza, durata, tempo e sede di applica-zione). Un’altra critica generale nell’utilizzo delleterapie fisiche, è la mancanza di un loro razionaleabbinamento con i farmaci. Esistono documenta-zioni solide della influenza sia negativa che posi-tiva dei farmaci nei confronti di alcune terapie fi-siche. È nota ad esempio l’influenza indotta dallebenzodizepine sul sistema agopunturale (6), cosìcome è noto l’effetto potenziante della serotoninae quindi degli antidepressivi serotoninergici, (7). In questo contesto un approccio terapeutico basa-to sui meccanismi del dolore appare l’unico in gra-do di permettere una corretta gestione clinica ditutte le possibili modalità di terapia fisica del do-lore (8). Non è quindi tanto il tipo di energia uti-lizzata che conta, quanto il target neurofisiologicodi tale stimolazione, e l’eventuale utilizzo di unaadeguata farmacologia di supporto.Esistono varie classificazioni delle terapie fisiche.Una di queste classificazioni è quella di suddividerele terapie fisiche per tipo di energia utilizzata: mec-canica, termica, elettrica (ivi comprendendo la ma-gnetoterapia ed elettromagnetoterapia), e lumino-sa (LASER).

Energia meccanicaIn questo ambito, comprenderemo la terapia ma-nuale (manipolazioni articolari, osteopatia, mobi-lizzazioni), il massaggio, gli ultrasuoni, le onded’urto e la vibrazione. Questa scelta è motivatadalla condivisione da parte di queste tecniche de-gli stessi meccanismi neurofisiologici di control-lo del dolore. Qualsiasi tipo di manipolazione omobilizzazione di capi articolari, è in grado ,at-traverso la ricca innervazione estero e propriocet-

tiva delle articolazioni, di inviare un breve, ma as-sai potente, input meccanorecettoriale al midollospinale. Tale input viaggia su fibre sensitive digrosso calibro (A-b) e di elevata velocità. Meta-meria e rapidità di insorgenza sono caratteristichedel gating midollare. Le mani ed il massaggio ma-nuale, sono sicuramente il più antico strumentoterapeutico mai usato dall’uomo. Una delle piùconosciute ed accreditate forme di massaggio è ilcosì detto “massaggio connettivale riflessogeno” o“Bindegewebsmassage” (9). Essa prevede, in mo-do semeiologicamente accurato, la verifica del ti-po e della intensità dello stimolo erogato. La tec-nica è distinta in due parti, una stimolazione su-perficiale che genera sensazione di flutter, legataai meccanorecettori a lento adattamento e veico-lata dalle fibre A-b,e una profonda, che genera unasensazione di taglio, quasi dolorosa, è veicolatadalle fibre A-δ collegate a teminazioni libere. Al-tri tipi di massaggio, basati solo sulla sensibilitàdella mano dell’operatore, non permettono nessu-na standardizzazione ed omogeneizzazione dellaquantità di energia/terapia erogata.Vibrazione e massaggio sono stimoli meccano re-cettoriale e condividono afferenze mediate dai cor-puscoli del Pacini: indipendentemente che la fon-te sia un vibratore meccanico, pneumatico o “ma-nuale”. L’attivazione del gating da parte della vi-brazione è correlato alla frequenza utilizzata. Es-sa e’ stata utilizzata con risultati positivi nel do-lore (10) . La vibrazione è anche in grado di ri-durre le manifestazioni mioelettriche di fatica equindi potrebbe trovare un utilizzo sul dolore e fa-tica del fibromialgico (11). Con la TENS, la vi-brazione condivide anche una diffusa confusionenell’utilizzo delle frequenze e della ampiezza del-lo stimolo.Gli ultrasuoni sono vibrazioni sonore ad alta fre-quenza (16.000 Hz). Dovrebbero perciò esseretrattate nell’ambito dello stimolo vibratorio in ge-nerale. Tuttavia la loro azione è essenzialmentequella di aumentare la temperatura profonda deitessuti. Le onde d’urto sono onde acustiche ad alta energiae generate in vario modo (strumentazioni elettro-dinamiche elettromagnetiche o piezoelettriche) ingrado di stimolare i meccanorecettori ad alta soglia,e percepite dal soggetto come di notevole intensitàse non francamente dolorose. Esse fanno parte del-le terapie di contro-irritazione il cui effetto antal-gico passa quindi attraverso l’attivazione dei mec-canismi discendenti di controllo del dolore (DNIC)e degli oppiati endogeni.

Energia termicaLa termoterapia utilizza l’applicazione del caldo edel freddo con finalità terapeutiche. Le basi fisio-patologiche sono contraddittorie poiché il caloremoderato abbassa la soglia di eccitabilità dei mec-cano recettori, rendendoli quindi più sensibili e pa-radossalmente dovrebbe essere pro-nocicettiva(12). Nonostante queste limitazioni, la terapia concalore continua ad avere un grande utilizzo nellepatologie dolorose osteoarticolari.Vi sono metodidi generazione del calore che, sfruttando l’effettoJoule, producono un aumento della temperaturaall’interno dei tessuti. Questi metodi sono produt-tori di calore endogeno, grazie ad apparecchi chegenerano onde corte (Marconiterapia) microonde(Radarterapia e Ipertermia) e diatermia. Un casoparticolare di produzione del calore endogeno èdato dalla diatermia prodotta con la così detta te-rapia combinata capacitiva/resistiva. Benché siastata dimostrata una spiccata attività antiinfiam-matoria delle terapie con calore nell’artrite reuma-toide, non vi sono lavori che le correlino diretta-mente ad una riduzione del dolore ne in questa nein altre patologie comuni come il low back pain(13). In particolare non vi sono dati sugli specificiaspetti terapeutici determinati dalle varie frequen-ze e su quali tessuti e patologie. Sia il caldo che ilfreddo sono poi in grado di aumentare o ridurre conuna relazione gaussiana la velocità di conduzionedei nervi periferici (14) e quindi potrebbero avereuna azione diretta sul bilanciamento di afferenze di-rette al gate midollare e in ultima analisi concorre-re ad una qualche forma di potenziamento del ga-te. Il freddo può indurre una vasodilatazione reat-tiva e la produzione di mediatori della infiamma-zione che quindi possono aggravare la patologiainfiammatoria di base. Inoltre l’esposizione noncongrua al freddo genera la formazione di cristal-li di ghiaccio, aumenta l’osmolarità dei liquidi ex-tracellulari e provoca una disidratazione intracel-lulare con danno cellulare. Il freddo ha comunqueuna sua nicchia di applicazione nel controllo deldolore acuto a breve termine.

Energia elettricaPer elettroterapia si intende quella innumerevolecoorte di tecniche basate sugli effetti terapeuticidel passaggio della corrente elettrica attraverso ilcorpo umano. Benché in commercio vi siano ap-parecchiature che generano le più differenti formed’onda e frequenze, sostanzialmente possiamo di-stinguere le correnti in dirette e alternate. Tra que-ste ultime la TENS (Trans Cutaneous Electrical

222 R. Casale

Nerve Stimulation) è quella più usata e con i mi-gliori risultati clinici anche se analisi sistematichecondotte sui dati presenti in letteratura ne rilevanola inconclusività a causa della carenza di informa-zioni sulle frequenze di stimolazione utilizzate(15). Estensioni della TENS sono l’impianto di sti-molatori perinervosi, assai costosi, e l’uso di tec-niche in cui l’elettrodo invece di esser piazzato sul-la cute o attraverso di essa, viene inserito nello spa-zio perdurale.Nella pratica clinica vi sono essenzialmente duetipi di TENS differenti per meccanismo d’azioneantalgico. La TENS ad alta frequenza (100-200Hz) (TENS-HF) e bassa intensità, sotto livello dicontrazione muscolare, agisce prevalentemente at-traverso la messa in gioco delle afferente altamen-te mielinizzate A-b legate al gating midollare, conuna azione rapida ma di durata limitata nel tempoe distribuzione metamerica. Essa produce nel sog-getto una sensazione di formicolio intenso ma nondoloroso. Per contro la TENS a bassa frequenza (2-10 Hz) ma ad alta intensità, con stimolo franca-mente doloroso, sempre accompagnato da un in-tensa contrazione muscolare, e perciò definita an-che come agopuntura-simile (TENS-Acupuncturelike - TENS-A), induce una analgesia, di lenta in-duzione ma di maggior durata ad effetto extrame-tamerico (16). Le correnti interferenziali hanno sostanzialmente lostesso effetto antalgico della TENS-HF, ed agisco-no sugli stessi meccanismi neurofisiologici.Per quanto riguarda l’utilizzo delle correnti diret-te l’unica applicazione ragionevole è il suo utiliz-zo per veicolare molecole terapeutiche nei tessutiprofondi. Questa tecnica è stata lungamente utiliz-zata con il nome di ionoforesi.

Energia luminosa - LASERLASER è l’acronimo di “amplificazione di lucemediante emissione stimolata di radiazioni”. Primacaratteristica è la lunghezza d’onda a cui sono le-gate le capacità di attraversamento e di assorbi-mento della radiazione da parte dei tessuti. Queste,condizionano il tipo di tessuto che la radiazioneraggiunge e di conseguenza le patologie che pos-sono essere trattate. Altro parametro importante èla potenza: più è elevata, maggiore è l’ energia tra-sferita in profondità. In questo senso una possibi-le classificazione dei vari tipi di LASER deve te-nere conto non tanto del tipo di tecnologia utiliz-zata (stato solido, a gas, a semiconduttore) quantodella lunghezza d’onda in funzione dei tessuti dairradiare e della potenza. Le migliori lunghezze

d’onda, di utilizzo clinico, sono comprese nella co-sì detta “finestra terapeutica”. Essa comprende lun-ghezze d’onda che vanno dai 600 nm (nanometri)a 1.100 nm. Nelle più moderne apparecchiature siusa abbinare emissioni a 810 nm con emissioni a980 nm o 1064 nm (17). La loro combinazione of-frirebbe la minor interferenza sullo scattering daparte di acqua, emoglobina e pigmenti. È noto in-fatti che queste componenti funzionano da accet-tori della luce LASER, impedendone la irradiazio-ne nei tessuti da trattare. Recentemente, è stato dimostrato che il LASER èin grado di ridurre il dolore e di incrementare i pa-rametri neurofisiologici quando viene usata unacombinazione di intensità elevate con differentilunghezze d’onda, ad esempio 830-1064 (17).

Controindicazioni ed effetti collateraliIn letteratura, sembra esservi una certa concordan-za nell’indicazione delle controindicazioni adesempio nella termoterapia superficiale e profon-da (ultrasuoni). Tuttavia, i dati sulle controindica-zioni sono sempre riferiti a lavori precedenti e que-ste fonti bibliografiche sono assai differenti e nonunivoche (18). Ciò suggerisce come la presenza dicontroindicazioni sia “tramandata”, di lavoro in la-voro, con una certa aneddoticità, e senza una ef-fettiva stima del problema. Vi sono poi da consi-derare condizioni iatrogene, causate dalla erroneascelta e/o applicazione di una tecnica. Questo, vada se, può malauguratamente sempre accadere, edè stato spesso riferito alle tecniche di osteopatia ealle manipolazioni vertebrali (19).In questo contesto di riduzione degli errori, vannoconsiderate alcune controindicazioni “effettive”,ma spesso ignorate. La terapia fisica, per funzio-nare, deve portare al sistema nervoso centrale se-gnali utili, decifrabili in termini di frequenza, du-rata e intensità della stimolazione. Qualsiasi lesio-ne delle vie afferenti sensitive, sia centrali che pe-riferiche, costituisce quindi una controindicazioneda valutare attentamente, poiché in assenza dellavia afferente o in presenza di una sua alterazione,lo stimolo non raggiunge il target, o se lo raggiun-ge, può veicolare informazioni distorte e quindinon utili, se non addirittura dannose. Questo peri-colo è presente anche quando si trattano bambini,anziani o persone con deficit cognitivo, non in gra-do di riferire correttamente la sensazione evocatadall’applicazione dello stimolo fisico. Anche perquanto riguarda gli effetti collaterali non vi sonodati certi in letteratura né statistiche su cui far ri-ferimento. Gli effetti collaterali più conosciuti in

Dolore cronico e terapia fisca 223

clinica sono quelli dipendenti da una attivazione delneurovegetativo (20).

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224 R. Casale

COME SI PROGRAMMA L’ESERCIZIO FISICO NEL DOLORE CRONICOM. DI FRANCO¹, T. PAOLUCCI²

¹Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Cattedra di Reumatologia, Sapienza Università di Roma;²Dipartimento di Scienze Anatomiche, Istologiche, Medico-Legali e dell’Apparato Locomotore, U.O.C. Medicina Fisica e della Riabilitazione, A. Sapienza Università di Roma

Il dolore cronico muscolo-scheletrico può essereclassificato in base alla sua distribuzione come lo-calizzato, regionale e diffuso. Il dolore cronico dif-fuso ha un’elevata prevalenza nella popolazionegenerale del 5-10%. Il dolore cronico, la cui com-parsa è spesso legata a traumi, eventi stressanti o aproblemi psico-affettivi, è più frequente nelle don-ne (F/M 3:1) raggiungendo una differenza di ge-nere ancora più marcata (F/M 9:1) nella fibromial-gia (FM) (1). Quest’ultima condizione, classifica-ta secondo i criteri dell’American College of Rheu-matology (ACR) del 1990 (2) dalla presenza di do-lore diffuso da più di 3 mesi e da dolorabiltà allapalpazione di almeno 11 su 18 tender points, è ca-ratterizzata, come meglio evidenziato dai criteridiagnostici ACR 2010 (3) anche dall’associazionedi altri sintomi quali astenia, sonno non ristorato-re, alterazioni cognitive e da un’ampia varietà di al-tri sintomi funzionali in overlap con diverse sin-dromi disfunzionali somatiche come l’intestino ir-ritabile, la cistite interstiziale, la sindrome da stan-chezza cronica, configurando quindi, una sindromedolorosa cronica a sé stante. Il trattamento delle sindromi dolorose croniche ècomplesso e richiede l’individuazione della possi-bile causa, la valutazione degli eventuali sintomiassociati ed un approccio personalizzato avvalen-dosi di competenze multidisciplinari. Nel dolorecronico l’esercizio fisico, associato o meno alla te-rapia farmacologica, assume un ruolo di primo pia-no e la sua corretta prescrizione richiede la cono-scenza della genesi del dolore stesso. Nei soggetticon dolore cronico diffuso muscolo-scheletrico aldi là della localizzazione iniziale del dolore, che peraltro non riconosce in genere cause di danno orga-nico, si verifica una condizione di ipersensibilitàperiferica combinata con modificazioni della neu-roplasticità a livello del Sistema nervoso Centrale(SNC) che porta ad un aumento della trasmissionedolorifica e ad un’alterata soglia percettiva re-sponsabile di fenomeni quali l’iperalgesia e l’allo-

dinia (4, 5). A questo fenomeno, nel paziente fi-bromialgico, sembra contribuisca anche la vasoco-strizione periferica determinata dalla disfunzioneautonomica legata allo stress che determinaun’ischemia muscolare con sensibilizzazione ulte-riore dei nocicettori (6, 7). Inoltre il dolore cronico può essere consideratoun’entità a sé stante rispetto a quello acuto per lacomplessità e la diversità dei meccanismi coinvol-ti come descritto da Melzack nella Teoria dellaNeuromatrix (8). Il dolore cronico, secondo Mel-zack, è determinato dagli output provenienti dalcervello piuttosto che dagli input sensoriali ed ifattori che contribuiscono alla definizione degli“output” sono quelli che definiscono le dimensio-ni sensoriale (S), affettiva (A) e cognitivo-valuta-tiva (E) dell’esperienza dolorosa stessa. Un ruoloimportante, quindi, nella cronicizzazione del dolo-re spetta alla consapevolezza ed alla coscientizza-zione della nostra immagine interna, attraversomeccanismi molto complessi. Recenti esperimen-ti hanno riportato che l’intensità del dolore può es-sere dissociata dalla intensità delle risposte nella“matrice (causa) del dolore”, che le risposte della“matrice del dolore” sono fortemente influenzatedal contesto entro il quale gli stimoli nocicettivivengono percepiti e che ci sono stimoli non noci-cettivi in grado di suscitare risposte corticali conuna configurazione spaziale simile a quella del “do-lore matrice” (8). La FM che riconosce nel dolorecronico diffuso il sintomo cardine, si avvale di unapproccio terapeutico a più livelli, sia farmacolo-gico e sia non farmacologico; quest’ultimo rico-nosce nell’esercizio fisico una valida risorsa.L’esercizio acquista significato “terapeutico” all’in-terno di una condotta, intesa come una serie ordi-nata di compiti sia in senso longitudinale, cioè daeseguire nell’intero processo di recupero, sia insenso trasversale, cioè da eseguire nella singola se-duta. L’esercizio viene inteso come una “situazio-ne programmata” in cui vengono fatte richieste al

SNC del paziente di elaborare sequenze che per-mettano di acquisire informazioni. In generalel’esercizio fisico terapeutico, definito come “mo-vimenti del corpo pianificati, strutturati e ripetutiche sono eseguiti per mantenere una o più compo-nenti della forma fisica” (9), viene raggruppato inquattro tipologie a seconda dell’effetto generale sulcorpo umano: • esercizi aerobici, come il ciclismo, la cammina-

ta, la corsa, l’escursionismo, e il tennis si foca-lizzano sull’aumento della resistenza cardiova-scolare;

• esercizi anaerobici, come il sollevamento pesi,aumentano la forza muscolare a breve termine;

• esercizi di flessibilità come lo stretching, mi-gliorano la “stiffness “muscolare ed il grado dimobilità articolare;

• esercizio neuro cognitivo, interpreta l’organizza-zione del movimento come una proprietà cheemerge da un sistema complesso. La qualità delrecupero, sia di tipo spontaneo sia guidato dal ria-bilitatore, dipende in maniera strettissima dal ti-po dei processi cognitivi attivati e della loro mo-dalità di attivazione.

L’esercizio aerobico può essere ad alto impatto (Hi-gh Impact) con esercizi di aerobica saltati; impat-to moderato (Moderate Impact) con esercizi mol-leggiati ma senza fase di volo; a basso impatto(Low Impact), dove un piede è sempre poggiato perterra; senza impatto (Non Impact), dove il piedenon viene a contatto col suolo (acqua-fitness in ac-qua alta) o dove non c’è un appoggio del peso cor-poreo sull’arto in contatto con il suolo (ciclismostazionario); impatto combinato (Combi Impact)esercizi che combinano movimenti ad alto e bassoimpatto. Durante l’esercizio aerobico (come la cor-sa) si producono elevati livelli di b-endorfine nelplasma indicando il coinvolgimento del sistema op-pioide, che media anche la percezione del doloredurante l’attività fisica (10). Secondo quando ri-portato in letteratura l’esercizio aerobico ha dimo-strato avere una buona risposta rispetto al dolore edal sintomo fatica, nel paziente fibromialgico (11)ma la combinazione con la terapia cognitivo com-portamentale è fortemente raccomandata da lineeguida internazionali (12). È stato inoltre eviden-ziato come nella FM i benefici derivati dal solotrattamento farmacologico siano di dubbia rilevan-za clinica e studi controllati randomizzati (RCT)con interventi non farmacologici sono limitati siaper numero di soggetti inclusi che per diverse me-todologie utilizzate. Vi sono alcune evidenze cheil trainig aerobico produca significativi benefici sul

dolore e sullo stato di salute generale dei soggetticon FM. Per quanto riguarda gli esercizi di forza edi flessibilità le evidenze sono limitate o insuffi-cienti (13). Da una recente metanalisi è emerso come la com-binazione di farmaci come il pregabalin o SNRI as-sociata a ginnastica aerobica e a terapia cognitivo-comportamentale sembri avere migliori risultati(14). In ogni caso, sebbene l’esercizio fisico siacomunque fondamentale nel trattamento della FMè importante individuare il tipo di esercizio (aero-bico, di potenza, di flessibilità o altro), l’intensità,la durata e la frequenza, tenendo conto di possibi-li eventi avversi come l’aumento del dolore edell’affaticabilità o altri problemi muscolo-schele-trici al fine di ridurre il più possibile il “drop out”.Un recente studio (15) ha infatti documentato undrop out più elevato (p<0.05) tra i partecipanti as-segnati ad un programma esercizio aerobico di ri-spetto al gruppo di controllo non trattato. In realtànella FM sembra esserci una stretta finestra tera-peutica in quanto un esercizio con impatto troppobasso fallisce nel beneficio, e con impatto troppoalto può esacerbare i sintomi (16). La prescrizionedell’esercizio fisico nella FM deve considerare ol-tre al dolore anche gli altri sintomi associati, in pri-mo luogo la stanchezza, anche se un recente lavo-ro riporta che il 2% degli sportivi che praticano at-tività agonistica soffrono di FM, suggerendo che isoggetti affetti da questa condizione possono esse-re anche molto attivi (17). Nello specifico l’eserci-zio aerobico come training allenante si dovrebbesviluppare per un periodo di 4-5 mesi, con un in-cremento della durata dell’allenamento partendoda un minimo di 30 min. a sessione, con un inputrieducativo nella ripetizione degli esercizi in auto-nomia a domicilio almeno cinque volte a settima-na (18, 19), così come avviene nei corsi di BackSchool e di ginnastica posturale di gruppo. Nellamaggior parte degli studi basati sull’attività fisicaaerobica a terra o in acqua, in pazienti fibromial-gici, il trainig veniva svolto 2-3 volte la settimanaper 30-60 minuti per un periodo totale di tratta-mento di 12-32 settimane. Il carico di lavoro veni-va generalmente misurato sulla base della Fre-quenza Cardiaca Massima (FCM) secondo la for-mula classica (220 - età (anni)) con lo scopo diraggiungere il 40% della FCM attesa. In molti ca-si l’esercizio era di intensità lieve-moderata rag-giungendo il 50-80% della FCM attesa (20). Recentemente sono stati riportati gli effetti di unaserie di esercizi fisici “non convenzionali” che co-niugano training aerobico a basso impatto e trai-

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ning anaerobico e/o flessibilità. Alcuni di questiappartengono alla tradizione orientale (yoga, taichi, chi gong), altri a quella nordica (Nordicwalking) e più in generale attività che incidono nonsolo sul sintomo dolore, ma anche sulla condizio-ne psico-fisica più in generale e sullo stile di vita.Un recente RCT (21) ha valutato su pazienti fibro-mialgici gli effetti del tai chi, considerato come unintervento complesso e multicomponente che inte-gra l’attività fisica, psicosociale, emozionale, spi-rituale e comportamentale. Nel gruppo sottopostoal tai chi per una durata di 12 settimane è stato evi-denziato un significativo miglioramento del Fi-bromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) e degliscore fisici e mentali del Medical Outcomes Study36-Item Short-Form Health Survey (SF-36). Al fol-low di 24 settimane gli effetti venivano mantenuti.Un altro RCT (22) ha recentemente valutato l’effi-cacia su pazienti fibromialgici del Chaoyi FanhuanQigong (CFQ) praticato, dopo traing iniziale, alproprio domicilio per 45-60 minui al giorno per 8settimane. Sia l’outcome primario identificato nel-la riduzione del dolore misurato mediante numeri-cal rating scale for pain intensity (NRS-PI), sia chequelli secondari misurati mediante FIQ, PittsburgSleep Quality Index (PSQI), and SF-36 Health Sur-vey mostravano un significativo miglioramentopersistente a sei mesi. Una recente metanalisi (23)che ha valutato l’efficacia e la sicurezza delle tera-pie meditative e di movimento (Qigong, Tai Chiand Yoga) nella FM, rileva un miglioramento deidisturbi del sonno, dell’astenia e del tono dell’umo-re a 3-6 mesi, ma soltanto lo Yoga sembra produr-re significativi effetti sul dolore l’astenia e la de-pressione.Queste ultime tecniche, basate sull’ascolto e sullapresa di coscienza del corpo ed esercizi di allun-gamento che interrompono il circuito stress-ansia-dolore, potrebbero costituire un approccio efficacenell’autogestione del controllo dei sintomi nellaFM. La combinazione di programmi di esercizioaerobico e tecniche di rilassamento progressivo(come Yoga o ginnastica posturale) possono con-tribuire a migliorare il riposo notturno, l’ansia e laqualità della vita nei pazienti con fibromialgia (24).Nei diversi approcci riabilitativi proposti, moltaimportanza è rivestita dalla costituzione del set-ting. Il setting riabilitativo rappresenta quel siste-ma terapeutico definito da regole condivise ed ac-cettate, definito come sistema triadico compostoda operatore-paziente-contesto, dove si svolgel’esercizio, cioè l’attività terapeutica riabilitativa.L’aspetto motivazionale ed educazionale del pa-

ziente è parte integrante dell’intero processo. An-che l’utilizzo nella pratica quotidiana di diari e dicontapassi per monitorare l’attività fisica possonocostituire uno stimolo e favorire l’aderenza a lun-go termine del paziente all’esercizio fisico che do-vrebbe comunque essere effettuato anche al propriodomicilio sempre iniziando con bassa intensità egradualmente incrementando (24). Tra le nuove proposte riabilitative la Back School(BS) e rieducazione posturale di gruppo (SEP), na-te come tecniche specifiche per il dolore lombarecronico, così come le superfici percettive (SUPER)(25), devono ancora essere valutate nella FM. Lesedute di terapia di gruppo rappresentano un per-corso di insegnamento e di preparazione che por-tano il paziente a comprendere ed a effettuare au-tonomamente gli esercizi appresi, in modo da po-terli riprodurre negli ambienti della propria vitaquotidiana variando le abitudini posturali scorret-te con altre più vantaggiose rispetto all’ergonomiadel sistema. L’aspetto fondamentale è quello edu-cativo e di condivisione con il gruppo della sinto-matologia algica. Il paziente è protagonista del per-corso riabilitativo rieducativo proposto e non sem-plice esecutore degli esercizi svolti.Il trattamento della FM, come di altre condizionidi dolore cronico diffuso è multimodale e la mag-giore efficacia si ottiene integrando la terapia far-macologia con l’esercizio fisico e la terapia cogni-tivo comportamentale. È necessario però sviluppa-re nuove strategie, che avvalendosi di competenzemultidisciplinari possano rendere ottimale il trat-tamento, intervenendo sulla complessità dei sinto-mi nel suo insieme per migliorare la qualità di vi-ta dei pazienti.

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228 M. Di Franco, T. Paolucci

LA TERAPIA COGNITIVO-COMPORTAMENTALE NEL DOLORE CRONICO: UTILITA E LIMITIR. TORTA, V. IERACI

S.C.D.U. Psicologia Clinica e Oncologica, Città della Salute e della Scienza, Università di Torino

Nel modello bio-psico-sociale del dolore, impie-gato dalla Psicologia Clinica, l’approccio alla pa-tologia dolorosa si basa sulla rilevazione diagno-stica e sulla presa in carico terapeutica contestua-le delle tre dimensioni cardine del dolore, cioèquella sensoriale discriminativa, quella affettivaemozionale e quella cognitiva. Tale differenziazio-ne si fonda sulle conoscenze neurofisiologiche chedividono la processazione del dolore in somato-sensoriale (a cui è deputata la corteccia somato-sensoriale ed il talamo laterale), affettivo-emozio-nale (in cui sono coinvolte le aree limbiche, in par-ticolare l’amigdala ed il cingolato anteriore) ed inquella cognitiva (principalmente regolata dalla cor-teccia prefrontale) (1).In particolare, a riguardo di tale approccio, va en-fatizzata la modulazione cognitiva del sistema al-gico, che prevede un controllo discendente a cuifanno riferimento aspetti quali l’attenzione, il si-gnificato attribuito al dolore e l’aspettativa (2). Il noto concetto di “central sensitization”, che com-pare trasversalmente in molte forme di dolore cro-nico, tra cui la fibromialgia, è stato correlato alconcetto di “long term potentiation”: la sensibiliz-zazione centrale che riguarda la soglia del dolorerisulta assimilabile, per potenziamento di attività si-naptica, al potenziamento di lungo termine che,analogamente, riguarda i meccanismi della memo-ria e dell’apprendimento (3). Recentemente è sta-ta proposta un’ipotesi che correla il dolore croni-co, l’emotività e la memoria in un triangolo di re-ciproco influenzamento per il quale la stimolazio-ne di uno dei sistemi si riverbera sugli altri due e,nel caso di uno stimolo doloroso perdurante o ri-corrente, tale interrelazione può risultare respon-sabile della cronicizzazione del dolore. In tale ot-tica le memorie antiche sono più resilienti al dan-no rispetto a quelle recenti, quindi il dolore croni-co dovrebbe essere prevenuto quanto più precoce-mente possibile per evitare che la memoria del do-lore si stabilizzi (4). Un altro fattore fondamentale per la strutturazione

della persistenza del dolore é rappresentato dall’at-tivazione cronica dei circuiti dello stress, abitual-mente osservata nel dolore cronico. In tale conte-sto la percezione di uno stress risulta in grado discatenare una serie di attivazioni metaboliche, or-monali e citochiniche che inducono una risposta“infiammatoria” sottesa sia al disturbo dolorosoche a quello emozionale (5). Di estrema importanza, per valutare la sensibilitàindividuale allo stress risulta essere il concetto diresilienza, con il quale ci si riferisce alla capacitàdi un individuo ad adattarsi, con successo, a varieforme di eventi avversi stressogeni: un individuoresiliente risulta in grado di far fronte alle avver-sità mantenendo un buon livello di “allostasi psi-cobiologica”, cioè dimostrandosi capace di mette-re in atto risposte adattive, sia in ambito psicobio-logico che psicosociale (6). Nelle condizioni distress cronico, analogamente a quelle di dolore cro-nico, l’attività emozionale sottocorticale, a livellodel lobo limbico, ed in particolare dell’amigdala,risulta incrementata mentre la corteccia prefronta-le, modulatore emozionale cognitivo risulta ipoat-tiva, con un conseguente deficit del controllo cor-ticale sui meccanismi sottocorticali (7). Lo stabili-re, attraverso interventi farmacologici e non far-macologici, una differente rivalutazione cognitiva(cognitive reappraisal) di un evento stressogenoconsente un contenimento delle risposta emozio-nale e somatica favorenti la persistenza del dolore.L’esperienza dolorosa è quindi il risultato dell’in-tersecarsi delle molteplici variabili nell’unicità delsingolo paziente, non solo nell’estrinsecazione cli-nica della sintomatologia, ma anche nella rispostaalle terapie proposte. Tra le variabili considerate nelmodello bio-psico-sociale l’aspetto cognitivo-com-portamentale gioca un ruolo centrale nella croni-cizzazione di una condizione dolorosa, in partico-lare rispetto alle credenze ed all’attribuzione di si-gnificati peculiari all’esperienza del dolore ed allestrategie di coping, attive e passive, messe in attodal paziente (8).

Considerando le strette correlazioni esistenti tracircuiti emozionali e circuiti del dolore non stupi-sce che da un lato gli antidepressivi siano in gradodi svolgere un’efficace azione antalgica, così comemolti dei farmaci analgesici risultano capaci diesercitare un’azione di miglioramento sul tonodell’umore, che non risulta semplicemente esseresecondaria alla riduzione della sintomatologia do-lorosa. È inoltre interessante considerare come lasomministrazione di un farmaco antidepressivo ascopo antalgico non solamente risulti in grado dimigliorare la componente somatica ed emoziona-le del dolore, ma si mostri inoltre capace di agiresulla trasformazione degli stili di coping disadatti-vi in stili adattivi (9). È tuttavia evidente come la massima efficacia del-la gestione del dolore in tutte le sue componenti co-gnitive, emotive e biologiche, possa risultare unapratica clinica complessa ma clinicamente vantag-giosa (10). La terapia cognitivo-comportamentale (CBT), na-sce negli anni 60 con gli studi di A. Beck e sidiffonde presto anche in Italia. Si tratta di una for-ma di terapia breve, centrata sul paziente, basata sulqui ed ora. Si basa sul presupposto che tra pensie-ri - emozioni - comportamenti vi sia uno stretto le-game di corrispondenza reciproca (11). La terapia si fonda sulla presa in carico dinamicadel paziente e dei suoi problemi che viene espres-sa in termini cognitivi. La finalità è creare una so-lida alleanza tra terapeuta e paziente: il principiodi questa tecnica è creare un clima di collabora-zione e di partecipazione attiva del paziente, orien-tata al raggiungimento degli obiettivi per garantireun’ elevata aderenza alla terapia. Il terapeuta hacome scopo quello di rendere la persona autonomaed in grado di poter affrontare da sola le difficoltàdi gestione della patologia e dei sintomi invalidan-ti che la caratterizzano. Durante il percorso tera-peutico vengono utilizzate numerose tecniche fi-nalizzate a modificare comportamenti, emozioni ecognizioni non funzionali derivate da un’errata let-tura della percezione sintomatologica (12). Rile-vante è la conferma, attraverso studi di neuroima-ging funzionale, che la CBT agisca sul dolore at-traverso il potenziamento di meccanismi di con-trollo corticale (13).L’affiancamento alle terapie farmacologiche antal-giche di una psicoterapia cognitivo-comportamen-tale (14) consente di agire non solamente sullacomponente biologica del dolore, ma attraverso unincremento della consapevolezza di quelle che so-no le difficoltà e i potenziali stati di tensione che il

paziente si troverà ad affrontare, di prendere in ca-rico tutte le componenti psico-emozionali e cogni-tive del dolore, con un notevole impatto migliora-tivo sulla qualità di vita del paziente, come con-fermato dagli studi sull’applicazione di tale tecni-ca in varie tipologie di pazienti con dolore cronico(15-17).

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La terapia cognitivo-comportamentale nel dolore cronico: utilità e limiti 231

24 NOVEMBRE

LETTURA “VINCENZO PIPITONE”

Moderatore: G. Minisola (Roma)

– La diagnosi precoce delle vasculiti dei grossi vasiN. Pipitone (Reggio Emilia)

LA DIAGNOSI PRECOCE DELLE VASCULITI DEI GROSSI VASIN. PIPITONE, C. SALVARANI

Unità Operativa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Azienda Ospedaliera ASMN, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Reggio Emilia, Italy

INTRODUZIONE

Le principali vasculiti primarie dei grandi vasi so-no l’arterite temporale detta anche arterite a cellu-le giganti (GCA) e l’arterite di Takayasu (TAK).Sia la GCA che la TAK sono più frequenti nelledonne: il rapporto F:M è di circa 2-3:1 nella GCA(1) e fino a 9:1 nella TAK (2). La caratteristicaprincipale che distingue le due patologie è l’età; in-fatti l’insorgenza della TAK è in genere <40 annie quella della GCA >50 anni. Entrambe le formeinteressano l’aorta e/o i suoi rami principali; nellaGCA è caratteristico il frequente interessamentodelle arterie temporali (da cui il nome di arteritetemporale), mentre nella TAK non è infrequentel’interessamento delle arterie renali. La diagnosi precoce si basa sul riconoscimento del-la sintomatologia e dei segni clinici nonché sullafrequente positività degli indici di flogosi, ma ri-chiede esami di conferma, di tipo iconografico inentrambi le patologie e, nel caso della GCA, anchebioptico (biopsia dell’arteria temporale, TAB).

Manifestazioni clinicheLa sintomatologia delle vasculiti dei grandi vasipuò essere aspecifica, in particolare nelle fasi ini-ziali, con sintomi sistemici e artralgie e/o può esse-re secondaria a interessamento vascolare. In unostudio italiano su 104 pazienti con TAK, all’esor-dio il 71% dei pazienti aveva almeno un sintomo si-stemico o muscolo-scheletrico (2). Sintomi siste-mici, come febbre, anoressia, perdita di peso e aste-nia sono presenti in circa 1/3 fino a metà dei pazienticon GCA e possono essere l’unica manifestazioneclinica della GCA (1). In una serie di casi, il 16%di anziani (>65 anni) con febbre di origine scono-sciuta (FUO) avevano una sottostante GCA (3).Nella GCA, una cefalea di nuova insorgenza, o unmutato pattern di una preesistente cefalea, è il sin-tomo più frequente, in 2/3 dei casi (1). La cefaleadi solito è avvertita nelle zone temporali o occipi-tali, ma può interessare qualsiasi parte del capo. Il

dolore è solitamente continuo, in particolare du-rante la notte, e risponde in modo incompleto agliantidolorifici. Quasi la metà dei pazienti riferisco-no claudicatio della mandibola, a causa di ischemiadei muscoli masseteri. Una dolorabilità e/o dise-stesie del cuoio capelluto si osserva in circa la metàdei pazienti, e di solito è peggiorata dal pettinarsii capelli. Talora può aversi una carotidodinia (4).Complicanze oculari, quali la amaurosi fugace o laperdita del visus permanente, si verificano nel 20-30% dei pazienti con GCA, spesso all’esordio del-la malattia (5). I glucocorticoidi (GC) sono in gra-do di prevenire, ma non di far regredire i deficit vi-sivi correlati alla GCA. Nella maggior parte deicasi, la perdita del visus nella GCA è dovuta a unaneuropatia ottica ischemica anteriore (AION) cau-sata più comunemente da restringimento o occlu-sione delle arterie ciliari posteriori. L’esame delfundus mostra un edema pallido della papilla do-vuto a infarto arteritico del nervo ottico, mentre lafluorangiografia dimostra di solito una ipoperfu-sione coroidale (6).Attacchi ischemici transitori e ictus causati da unagrave ostruzione o l’occlusione delle arterie caro-tidi interne o vertebrale sono piuttosto rari, e sonostati segnalati nel 3-4% dei pazienti (7, 8). L’in-fiammazione delle arterie intracraniche o intradu-rali è eccezionale (9).Circa un quarto di tutti casi di GCA sono caratte-rizzati da vasculite dei grandi vasi, che può esserecomplicata da stenosi vascolari e aneurismi. In par-ticolare, aneurismi dell’aorta toracica, aneurismidell’aorta addominale e dei grandi vasi (stenosi checolpiscono prevalentemente gli arti superiori) so-no stati riportati nel 9.3%, 6.5% e 13.5% dei pa-zienti con GCA, rispettivamente (10). Queste com-plicazioni si verificavano in media 4, 4.5, e 3 anni,rispettivamente, dopo l’inizio della GCA.La TAK è tradizionalmente considerata una malat-tia trifasica, anche se può aversi una sovrapposi-zione tra le varie fasi (11). La fase 1, o di malattia“pre-senza polso”, è caratterizzata da manifesta-

zioni costituzionali e muscolo-scheletriche (12).Anomalie vascolari sono assenti in questa fase. Lafase 2 presenta manifestazioni legate all’infiam-mazione vascolare (“malattia senza polso”) com-presa la carotidodinia e manifestazioni cliniche do-vute a insufficiente apporto vascolare agli arti e or-gani, come il fenomeno di Raynaud, claudicatiodegli arti, vertigini e ipertensione. Infine, la fase IIIsi riferisce allo stadio finale, quando l’infiamma-zione è spenta, ma i sintomi e segni di insufficien-za vascolare persistono.Le manifestazioni neurologiche sono riportate dacirca un terzo dei pazienti e sono legate al coin-volgimento delle arterie carotidi o vertebrali (2). Lemanifestazioni neurologiche includono cefalea,vertigini e talora eventi ischemici, sincope e con-vulsioni (2, 13). L’interessamento oculare nellaTAK può essere dovuto a ipoperfusione ad esem-pio da stenosi carotidee, ma può anche essere do-vuto a ipertensione. La manifestazione più comu-ne è un offuscamento del visus, mentre una francaretinopatia è più rara (12). L’ipertensione è asso-ciata tipicamente a una stenosi dell’arteria renale eviene osservata in circa metà dei pazienti (2, 13).Un coinvolgimento cardiaco si osserva nel 8-40%dei pazienti (14). L’interessamento delle arterie co-ronarie può causare angina, infarto del miocardioe insufficienza cardiaca (11). Un interessamentointestinale nella TAK si osserva in circa il 10% deipazienti ed è legato non di rado a una IBD (pato-logia infiammatoria intestinale) (15, 16).L’esame fisico può rivelare nella GCA dolenzia al-la palpazione, ispessimento, noduli, e, occasional-mente, arrossamento delle arterie temporali super-ficiali (1). Il polsi delle arterie temporali possonoessere ridotti o assenti, mentre nei pazienti con in-teressamento dei grandi vasi possono essere au-scultati soffi vascolari in particolare sui rami sovra-aortici (17). L’esame fisico può rivelare nella TAKdifferenza dei valori pressori tra gli arti, iposfigmiain particolare dell’arteria radiale e ulnare e soffivascolari. L’esame obiettivo nelle vasculiti dei grandi vasi èimportante, ma rispetto alla valutazione effettuatacon metodi di diagnostica per immagini è menopreciso e sensibile, per cui un esame obiettivo nor-male non esclude la possibilità di una vasculite deigrandi vasi (18).

Criteri classificativiCriteri ACR per la classificazione della arterite diTakayasu sono stati sviluppati dall’American Col-lege of Rheumatology (ACR) nel 1990 (19).

I criteri comprendono le seguenti voci:- Età del paziente, all’esordio, <40 anni.- Claudicatio degli arti: comparsa e aggravamen-to di senso di fatica e/o di fastidio nei muscoli diuna o più estremità durante l’uso, specialmentequelle degli arti superiori.

- Iposfigmia di una o di entrambe le arterie bra-chiali.

- Pressione arteriosa differenziale tra gli arti >10mmHg.

- Soffio a livello delle arterie succlavie o dell’aorta.- Anomalie arteriografiche: stenosi od occlusionearteriografica dell’intera aorta, dei suoi primi ra-mi collaterali o delle grandi arterie prossimalidegli arti superiori o inferiori non dovuti ad ate-rosclerosi, displasia fibromuscolare o cause si-mili; di solito le alterazioni sono focali o seg-mentali.

Per fini classificativi per definire un paziente affettoda malattia di Takayasu devono essere presenti al-meno tre dei sei criteri classificativi. Sensibilità del90.5% e specificità del 97.8%.Criteri per la classificazione delle GCA sono statisviluppati dall’ACR nel 1990 (20). I criteri comprendono le seguenti voci:- Età del paziente pari o superiore a 50 anni.- Cefalea: insorgenza di cefalea o nuove caratteri-stiche di una cefalea preesistente.

- Anomalie dell’arteria temporale: iperestesia allapalpazione o iposfigmia dell’arteria temporale,non correlata a processi aterosclerotici.

- VES elevata >50 mm/h. - Alterazioni istologiche caratteristiche: biopsiadella arteria temporale (TAB) caratterizzata dal-la predominanza di cellule mononucleate o daun infiltrato granulomatoso, di solito con cellulegiganti multinucleate.

È possibile formulare la diagnosi di arterite a cel-lule giganti se sono presenti almeno tre dei 5 cri-teri classificativi. Sensibilità del 93.5% e specifi-cità del 91.2%.È da notare che questi criteri differenziano la TAKe rispettivamente la GCA da altre vasculiti ma nonda altre patologie, e non sono pertanto utili per ladiagnosi nel singolo paziente.

Esami di laboratorioUn aumento degli indici infiammatori quali la VESe PCR supporta la diagnosi di TAK e GCA anchese né VES né PCR sono specifici per una vasculi-te. Tuttavia, in alcuni casi gli esami possono esse-re nei limiti anche in presenza di malattia attiva (1,2, 21).

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Biopsia dell’arteria temporaleLa biopsia dell’arteria temporale (TAB) rimane ilgold standard per la diagnosi di GCA, anche se cir-ca il 10-20% dei pazienti con GCA ha una TAB ne-gativo (22). Per ridurre al minimo i falsi negatividovuti a “skip lesions” le lunghezze dei campionidevono essere almeno di 1.5 cm. Risultati realmente negativi si osservano in casi incui le arterie temporali non sono interessate; adesempio, nei pazienti con coinvolgimento dei gran-di vasi le TAB sono negative nel 42% dei pazienti(23). Quando possibile, la TAB dovrebbe essereeseguita prima di iniziare il trattamento con GC. Inuno studio su pazienti con recente diagnosi di GCAtrattati con alte dosi di GC, la TAB era positiva nel78% dei pazienti trattati per meno di 2 settimane,nel 65% dei pazienti trattati da 2 a 4 settimane, masolo nel 40% dei quelli trattati per più di 4 setti-mane (24).

Metodiche di diagnostica per immaginiEcografia Color-DopplerL’ecografia Color-Doppler (ECD) ha guadagnatoaccettazione diffusa come strumento diagnosticonelle vasculiti dei grandi vasi. I trasduttori attual-mente disponibili hanno una risoluzione superiorea quella della risonanza magnetica (25, 26). L’ECDè in grado di visualizzare sia la parete del vaso cheil lume, e può quindi dimostrare alterazioni preco-ci della parete dei vasi, quando la parete presentasegni di flogosi ma il lume è ancora risparmiato(26, 27). Altri vantaggi dell’ECD includono il suocosto limitato, il tempo relativamente breve neces-sario per l’indagine, e l’assenza di esposizione a ra-diazioni ionizzanti (26).L’uso dell’ECD in GCA è stato introdotto da Sch-midt et al, che hanno dimostrato che le arterie in-fiammate nella GCA hanno un ispessimento con-centrico murale ipoecogeno, soprannominato “alo-ne”, espressione di edema infiammatorio parete delvaso (28). Gli autori hanno riportato una specificitàdel 100% una sensibilità del 73% del segnodell’alone per la diagnosi di GCA, mentre stenosied occlusioni, sebbene comuni (80% dei casi), era-no meno sensibili e specifici per GCA. Da allora,l’ECD è stato sempre più utilizzato per lo screeningdei pazienti con sospetta GCA. Il segno dell’alonenelle arterie temporali ha una sensibilità del 75%e una specificità del 83% per la diagnosi della GCAutilizzando i criteri istologici come gold standard(29) e una sensibilità complessiva del 68% e spe-cificità del 91% per la GCA diagnosticata secondoi criteri clinici dell’ACR (30). La specificità del

segno dell’alone aumenta a quasi il 100% quandoil segno è bilaterale (30).Il segno tipico del Takayasu è il “macaroni sign”,un ispessimento omogeneo, medio-ecoico, circon-ferenziale, più bright dell’alone ipoecogeno dellaGCA (31).

Angiografia digitaleL’angiografia digitale dimostra bene alterazioni dellume dei vasi, ma non può dimostrare lesioni va-sculitiche precoci come le alterazioni della paretedei vasi, e quindi utile non è utile per la diagnosiprecoce (32).

Angio-TACLa TAC può evidenziare le alterazioni patologichedell’aorta e dei grandi vasi profondi. Può valutaresia la parete del vaso che il lume vascolare (33) epuò quindi mostrare alterazioni della parete dei va-si (ispessimento della parete arteriosa con enhan-cement murale) quando il lume non è ancora inte-ressato. Tuttavia, l’angio-TAC non può visualizza-re i vasi relativamente piccoli (34) ed espone a unadose significativa di radiazioni. La angio-TAC èanche in grado di evidenziare stenosi vasali, oc-clusioni e aneurismi (35).

Angio-RMNLa angio-RMN, analogamente all’angio-TAC, sipresta bene a studiare l’aorta e i grandi vasi, e puòessere utile in particolare per studiare i vasi profon-di (quali l’aorta toracica e addominale) poco o pun-to accessibili all’ECD. L’edema della parete vasa-le in sequenze T2 e l’enhancement in sequenze T1sono segni precoci di vasculite (36). Un aumentodello spessore della parete vasale in sequenze T1pesate, di solito con un pattern diffuso è un altro se-gno di vasculite precoce (37). La RMN è spessocombinata con l’angio-RMN per visualizzare il lu-me vascolare (33). Come la TAC, anche la RMNha difficoltà a visualizzare i vasi piccoli; inoltre, ta-lora, alla angio-RMN le stenosi possono essere fal-samente accentuate (33, 38). Nella GCA (criteriACR), la RMN a bassa risoluzione (1 T) ha mo-strato ottima specificità (100%) ma scarsa sensibi-lità (27.5%) per evidenziare flogosi delle arterietemporali (39). Studi con la RMN ad alta risolu-zione (3 T) hanno invece mostrato una sensibilitàsuperiore fino all’80% (40).

Tomografia ad emissioni di positroni con radio-farmaco 18Fluorodesossiglucosio (PET)La PET è una metodica di medicina nucleare che è

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in grado di evidenziare il grado di captazione di unanalogo del glucosio (FDG, fluorodeoxyglucose)radiomarcato da parte di cellule attivate nelle infe-zioni (41), neoplasie (42) e processi infiammatori(43). Nei grandi vasi, l’intensità della captazionedello FDG è solitamente classificata su un scala aquattro punti: nessuna (grado 0), inferiore alla cap-tazione del fegato (grado 1), simile alla captazionedel fegato (grado 2), e superiore alla captazione delfegato (grado 3) (44). I gradi 2-3 sono relativamen-te specifici per vasculite (45). Una meta-analisi del-la performance della PET nella GCA ha mostratouna sensibilità del 80% e una specificità del 89%.In particolare, un pattern vascolare lineare con in-tensità di captazione dello FDG superiore a quellaepatica si rilevava altamente specifico per vasculi-te (46). La PET si è rivelata molto utile anche nel-la diagnosi precoce della TAK. In cinque pazientiaffetti da TAK precoce clinicamente attiva, una ele-vata captazione di FDG è stata osservata in tutti ipazienti e nel 76% dei segmenti vascolari (47).Un vantaggio della PET è la sua capacità di evi-denziare quasi tutti i grandi vasi tranne le arterie re-nali e temporali. Limiti della PET sono i costi ele-vati e la incapacità di fornire dettagli anatomicisulle strutture vascolari (48, 49).

CONCLUSIONI

La sfida per il clinico è quella di diagnosticare levasculiti dei grandi vasi in fase precoce. Una dia-gnosi precoce non di rado è più difficile da porre,giacché la sintomatologia e i segni clinici possonoessere meno specifici nelle fasi iniziali delle va-sculiti, in particolare nella TAK (50) ma talora an-che nella GCA non caratterizzata dalle “classiche”manifestazioni craniche (3, 51). D’altronde, unadiagnosi precoce, consentendo un tempestivo trat-tamento, può essere in grado di prevenire compli-canze vascolari. La disponibilità di metodiche didiagnostiche per immagini sempre più raffinate èin grado di facilitare notevolmente una diagnosiprecoce di vasculite dei grandi vasi.

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TAVOLA ROTONDAPROBLEMATICHE ASSICURATIVE E MEDICO-LEGALI IN REUMATOLOGIA

Moderatori: G. D’Avola (Catania), G. Minisola (Roma)

– Le criticità medico-legali nella pratica reumatologica quotidianaV. Azzolini (Ivrea, TO)

– Responsabilità medica e consenso in ReumatologiaG. Arcudi (Roma)

– Medicina difensiva e aspetti giuridico-assicurativi: l’opinione del GiureconsultoL. Giusti (Roma)

– La responsabilità penale del medico: il punto di vista del magistratoN. Fragliasso (Napoli)

LE CRITICITÀ MEDICO-LEGALI NELLA PRATICA REUMATOLOGICA QUOTIDIANAV. AZZOLINI

Reumatologia Ambulatoriale, ASL TO1, Torino e ASL TO4, Ivrea (TO)

È noto che i mezzi di informazione stanno dedi-cando sempre maggiore attenzione alla cosiddettamalasanità, vera o presunta. L’enfasi mediatica ri-specchia, a sua volta amplificandola, la notevolecrescita della frequenza di denunce verso medici,ospedali, case di cura, ASL che si sta verificandonegli ultimi anni in Italia. Come conseguenza, il nostro paese si sta avvici-nando, per questo aspetto, ai paesi di origine an-glosassone nonostante la profonda diversità esi-stente tra i due sistemi medico legali: quello italia-no, della civil law, basato sul diritto Romano connorme di carattere generale da interpretare e adat-tare perché spesso inadeguate al singolo caso, l’al-tro, quello della common law, in vigore in GranBretagna e negli USA, che deriva la normadall’analisi dei singoli casi, risultando così più fles-sibile benché gravato da maggiori difficoltà di con-sultazione (1).Si stima che un medico che esercita in Italia da 20anni abbia l’80% di probabilità di essere chiamatoa difendersi dall’accusa di negligenza, impruden-za o imperizia e, per contro, l’80% di probabilitàdi essere assolto da queste imputazioni (1): que-st’ultimo dato è solo in apparenza confortante peril professionista che, anche se prosciolto da ogniaddebito, paga comunque un prezzo di stress, de-pressione e discriminazione per mancato rinnovo orescissione della polizza assicurativa, con un disa-gio che può culminare nel suicidio (2).

Contratto per la saluteIl medico è conscio della tutela costituzionale (Ar-ticolo 32) del diritto alla salute per ogni individuoche nell’interesse della collettività deve essere cu-rato, anche se indigente, sempre entro i limiti delrispetto della persona e senza alcun obbligo di cu-ra, se non per disposizione di legge in casi parti-colari. Il riconoscimento del diritto alla salute co-me diritto fondamentale del cittadino italiano no-bilita le professioni sanitarie e attribuisce a coloroche si dedicano alla cura dei malati un ruolo di

grande valore sociale ed etico ma anche profonda-mente umano.Non è altrettanto noto il concetto che, di fronte al-la legge, il rapporto tra medico e paziente è di na-tura aridamente contrattuale: il medico assumel’impegno di adempiere a un obbligo contrattualeche comprende la diagnosi, l’esposizione dellepossibilità terapeutiche mediche o chirurgiche ri-tenute più appropriate e l’acquisizione del con-senso necessario all’esecuzione della prestazioneterapeutica. E in una disciplina come la medicina(imprecisa per definizione dato il suo campo diapplicazione) in cui il concetto stesso di salute èampiamente soggettivo e influenzato dai mezzi dicomunicazione, e a cui si attribuiscono guarigio-ni e possibilità terapeutiche amplificate che colli-dono con l’evidenza di un pesante bagaglio di cro-nicità, vero problema della sanità moderna, l’er-rore è sempre in agguato e facilmente anche l’in-sorgenza di eventi avversi per fatalità o per causeindipendenti dall’atto medico può essere conside-rata un errore tecnico.Ne consegue che la responsabilità professionaledel medico sempre meno si identifica con il dove-re di agire per il meglio nell’esclusivo interesse delpaziente, unendo la consapevolezza della propriautilità con quella dei propri limiti oggettivi, e sem-pre più acquista la connotazione negativa di colpaprofessionale: il medico, allora, è spinto a salva-guardarsi praticando la medicina difensiva e cer-cando di condividere la responsabilità con il pa-ziente cui viene chiesto di dare un consenso scrit-to alla prestazione terapeutica o compilare, a voltefrettolosamente, pretenziosi questionari che attri-buiscono un punteggio, e magari un costo, a dolo-re, disabilità o qualità di vita.

Reumatologia e aspetti medico-legaliLa Reumatologia è una branca “cognitiva, dedut-tiva e induttiva” che richiede esperienza e capacitàdi analisi e di sintesi data la varietà di manifesta-zioni e il potenziale coinvolgimento nelle malattie

reumatiche di molteplici organi ed apparati. È re-lativamente infrequente il ricorso a procedure in-vasive a scopo diagnostico o terapeutico, se non incentri di alta specializzazione o presso gli specia-listi con maggiore esperienza. L’inquadramentodel malato reumatico è di conseguenza assimila-bile alla visione internistica, con aspetti peculiaricollegati alla frequenza di interessamento dell’ap-parato muscolo-scheletrico tipico di molte malat-tie reumatiche, che portano la reumatologia al con-fine, non raramente oltrepassato, con la chirurgiaortopedica. Essendo ben noto che la chirurgia ortopedica è af-flitta da una quota elevata di denunce per risarci-mento di danni, è quindi evidente che le criticitàmedico-legali del ramo della reumatologia che sioccupa di chirurgia sono equiparabili a quelledell’ortopedia. La pratica reumatologica quotidiana è costituita ingran parte di attività ambulatoriale, ordinaria o aelevata complessità a seconda della natura dellapatologia trattata, e di assistenza a pazienti ricove-rati in day-hospital o in reparto di degenza ordina-ria, a scopo principalmente diagnostico e terapeu-tico ma anche riabilitativo. Operare in una struttura ospedaliera significa la-vorare in équipe e, quindi, usufruire dello scudomedico-legale costituito dalla condivisione dellaresponsabilità con gli altri componenti del gruppoe con la struttura sanitaria in senso lato; questa di-fesa non esclude l’obbligo per chi si trova in posi-zione di vertice di controllare l’operato dei subal-terni, i quali, a loro volta, non sono esentati dallalegge da un generico ma critico controllo delleazioni degli altri membri dell’equipe, anche se inposizione gerarchicamente superiore (4).Le criticità medico legali in reumatologia sonoavvertite maggiormente da coloro che operano inmodo individuale in ambulatori specialistici ter-ritoriali esterni agli ospedali, in particolare se abi-litati alla prescrizione di farmaci innovativi, stru-menti terapeutici preziosi ma non privi di tossi-cità e ad alto costo, e per questa ragione sottopo-sti a monitoraggio dalle istituzioni nazionali e re-gionali. La mancanza di riferimenti reumatologi-ci ospedalieri può inoltre condurre lo specialistadel territorio a prestare la propria opera di con-sulenza per pazienti ricoverati, spesso complessie in condizioni di maggiore gravità se paragona-ti alla casistica dell’ambulatorio ordinario, conun rischio medico-legale equiparabile a quellodello specialista ospedaliero, ma non condivisi-bile con altri.

Le criticità medico-legali nella praticareumatologica quotidianaNon sono disponibili dati italiani sull’entità di con-tenziosi legali a carico di reumatologi. In Colorado, uno degli Stati dell’Unione Ameri-cana, la COPIC (compagnia assicurativa per me-dici che assicura l’80% dei “private practitioners”dello stato) riferisce una percentuale di richieste diindennizzo verso i reumatologi del 5,6% all’anno,un dato molto simile a quello relativo agli interni-sti (6,26%). Di queste rivendicazioni il 60% ri-guardano mancate diagnosi di malattia (es. cecitàda arterite temporale senza alterazione della VES)o complicazioni di patologie già note (con preva-lenza delle manifestazioni cardiocircolatorie,tromboemboliche e neurologiche del Lupus Erite-matoso Sistemico o LES); il restante 40%, invece,concernono eventi avversi come infezioni da far-maci anti-TNF e complicazioni da trattamento cor-ticosteroideo locale o sistemico (atrofia in sede diiniezione, osteonecrosi avascolare, osteoporosi,psicosi) (3).Da questi dati parrebbe dunque ad alto rischio didenuncia ogni reumatologo impegnato nelle fon-damentali attività di diagnosi e cura in qualunquecontesto lavorativo, ed è opinione di chi scrive che,fermi restando per ogni medico, reumatologo enon, gli obblighi di onestà, correttezza, impegno,dedizione al bene sacro della salute e di aggiorna-mento costante e indipendente da condizionamen-ti più o meno subliminali, spesso sia il caso o labuona o la cattiva sorte a decidere se un professio-nista dovrà affrontare o meno una citazione in giu-dizio per “malpractice”. Il termine anglosassone “malpractice” esprime sin-teticamente i concetti della legge italiana (civil law)di negligenza, imprudenza, imperizia (1); nellacommon law britannica e statunitense, affinché unpaziente possa vincere una causa contro un medi-co per malpratice e quindi ottenere un risarcimen-to, deve essere dimostrata la sussistenza di quattrocomponenti: duty of care, breach of duty, injury/harm, proximate cause/causation (5). Se per le discipline chirurgiche gli errori del me-dico sono facilmente deducibili dai termini italia-ni di negligenza (dimenticanza di garze o strumentinella ferita, operazioni nella sede sbagliata), im-prudenza (operare in situazioni di inadeguatezzadelle proprie condizioni di salute, o senza la di-sponibilità dell’equipaggiamento necessario) e im-perizia (sbagliare un intervento che richiede mo-deste ed elementari capacità tecniche, imprescin-dibili per il ruolo ricoperto), per le discipline me-

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diche e quindi anche per la reumatologia, che si oc-cupa di patologie croniche e di processi di curaspesso complicati e sviluppati per anni attraversole successive fasi di vita del paziente, conviene ri-flettere sui quattro elementi che per la common lawcostituiscono il percorso obbligato per l’accerta-mento della malpractice.

Duty of care Il “dovere di cura” equivale al contratto che per lalegge italiana viene stipulato implicitamente tra ilmedico e il paziente che lo ha scelto o incontratoper casualità di prenotazione o ricovero, e che cer-ca una soluzione per la malattia o una diagnosi peri sintomi da cui è afflitto. L’insieme degli atti checiascun medico compie nella cura del paziente, ov-vero la metodologia di cura, è il risultato degli in-segnamenti universitari filtrati e integrati con ele-menti di esperienza e di studio personali; di con-seguenza il procedimento decisionale è individua-le, poco standardizzabile e sempre esposto a criti-che. Ecco perchè in un contenzioso medico legalepuò assumere grande importanza la documenta-zione scritta che testimonia i vari momenti del rap-porto medico-paziente: se carente o addirittura as-sente, illeggibile o disordinata, può impedire unadifesa efficace e rendere più credibili le accuse. Inparticolare nel contesto dell’attività specialisticaambulatoriale, la descrizione sintetica ma comple-ta dei momenti salienti (anamnesi, visita, valuta-zione di esami di laboratorio o strumentali eccete-ra) di ogni incontro tra medico e paziente, l’indi-cazione scritta della motivazione che conduce aprescrivere accertamenti strumentali e/o terapiecomplesse gravati da rischi generici o specifici peril paziente, e la dimostrazione della consapevolez-za del medico di tali rischi, possono costituire evi-denza della volontà di una corretta comunicazionedello specialista al paziente e al medico di medici-na generale, o testimonianza della mancata accet-tazione del paziente di sottoporsi ad accertamentie terapie. È appena il caso di sottolineare l’impor-tanza nella pratica ambulatoriale quotidiana dellarefertazione informatizzata, che può sostituire de-gnamente la prassi del consenso informato, moltospesso firmato dal paziente con insufficiente con-sapevolezza.

Breach of dutyQuando un reumatologo viene meno al proprio do-vere di cura? Genericamente si può affermare chel’errore diagnostico, in caso di patologia concla-mata ad alta prevalenza e per la quale sono dispo-

nibili criteri diagnostici noti e condivisi, per esem-pio l’ artrite reumatoide, può definirsi imperizia,cioè mancanza di strumenti culturali che il reuma-tologo deve necessariamente possedere. La casi-stica reumatologica, tuttavia, abbonda di artriti ini-ziali, atipiche, indifferenziate, secondarie, reattivee altre ancora che rendono problematica una dia-gnosi apparentemente banale e aumentano la fre-quenza di errori per eccesso o per difetto (8), conimportanti conseguenze terapeutiche e prognosti-che. L’errore diagnostico in reumatologia è anco-ra più comprensibile quando vengono trattate ma-lattie rare o multidimensionali come connettiviti ovasculiti o altre affezioni proteiformi che simula-no una malattia reumatica; per la legge, però, (rap-presentata da un magistrato che probabilmente sisente più vicino al paziente che non al medico) dierrore comunque si tratta. E sempre più spesso ilmedico ricorre a strategie di difesa preventiva checonsiste nel richiedere innumerevoli accertamenti,nel prescrivere trattamenti sovradimensionati a sco-po puramente cautelativo oppure, al contrario,nell’evitare terapie di riconosciuta efficacia ma condichiarata frequente tossicità che scoraggia i reu-matologi meno esperti o coloro che per vari moti-vi scelgono un atteggiamento prudenziale. A cau-sa dell’enorme impatto economico della medicinadifensiva, da più parti i medici vengono richiama-ti ad una maggiore appropriatezza nella prescri-zione di indagini strumentali o di laboratorio e diterapie; manca, però, un corretto piano di sensibi-lizzazione dell’utenza e della magistratura sulle pe-santi difficoltà che i professionisti di qualunquebranca medica o chirurgica incontrano quotidiana-mente nell’esercizio della loro professione in que-sto momento storico. L’avvento dello standard dicura, strategia volta a contrastare l’inappropriatez-za e a ridimensionare il fenomeno della medicinadifensiva in parallelo a quella del costo standard, èsolo apparentemente appetibile: nella prospettivapiù ottimistica identificherebbe e definirebbe gliatti e i requisiti minimi che ogni sanitario devecompiere e possedere per non essere accusato ocondannato per malpractice, ma per contro po-trebbe anche essere sfruttato per vincolare il me-dico ad un comportamento professionale di bassoprofilo, a fini esclusivamente economici, sottraen-do autonomia decisionale e valore all’esperienzapersonale (livello IV di evidenza) (6) con ovvieimplicazioni medico legali. La diligenza del medico (reumatologo e non) checonosce e studia la Evidence Based Medicine edesidera applicare rigorosamente nella sua attività

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quotidiana linee guida e raccomandazioni delle so-cietà scientifiche nazionali e internazionali, siscontra spesso con l’inadeguatezza di queste regoledi fronte al singolo caso, alle comorbilità, alla va-riabilità dell’utenza reale per caratteristiche am-bientali, familiari, sociali, economiche, religiosee, in ultima analisi, con il proprio bagaglio cultu-rale professionale eccessivamente dogmatico: larigidità del dogma in medicina porta al comporta-mento nefasto (ma a volte anche obbligatorio perrispettare l’appropriatezza prescrittiva) di doverenecessariamente inquadrare il paziente sia esso uo-mo, donna, bambino, giovane o anziano, nella dia-gnosi codificata, anche se inadeguata al caso spe-cifico. E sempre più spesso il paziente, oggi beneinformato sulle possibilità della medicina e sui pro-pri diritti di malato e paziente, stenta a riconoscersinella cruda diagnosi e tende a metterla in discus-sione, rifiutando un percorso non personalizzato eil trattamento proposto dal medico, con l’aspira-zione di partecipare più attivamente alle scelte chelo riguardano.

Harm/injury e causation/proximate causeDanno e nesso di causalità devono essere stretta-mente collegati. Un comportamento negligente oomissivo del medico può non provocare alcun dan-no e, per contro, si può verificare un danno senzache al professionista sia imputabile negligenza,imprudenza o imperizia. È quindi necessario chevenga dimostrato in sede giudiziale il collega-mento causale tra condotta del medico e dannosofferto dal paziente.Quali danni il reumatologo può causare nella suapratica clinica quotidiana? Le più recenti evolu-zioni delle possibilità diagnostiche e terapeutichea disposizione del reumatologo hanno incrementa-to la visibilità della Reumatologia e delle patolo-gie di cui si occupa, inducendo maggiore attenzio-ne dei mezzi di informazione, una proliferazione distudi farmacoeconomici e di costo delle malattietrattate e anche crescenti aspettative dell’utenzache possono facilmente generare delusione quan-do non vengono soddisfatte. Qualsiasi atto dia-gnostico o terapeutico può portare un danno e, an-che senza considerare casi estremi come il deces-so del paziente, può costituire spunto per richiestedi indennizzo. Ogni reumatologo conosce il rischiocollegato alla prescrizione di farmaci potenzial-mente teratogeni a donne in età fertile, di immu-nosoppressori o corticosteroidi a pazienti diabeti-ci o anziani o immunodepressi, ma è anche consa-pevole dei rischi legati alla gestione di pazienti

inaffidabili o psichiatrici, o di stranieri con diffi-coltà linguistiche: elencare tutti i possibili danninella pratica reumatologica è operazione compli-cata e probabilmente superflua.Merita piuttosto affrontare alcuni aspetti del pro-blema “malpractice” riguardanti la qualità del rap-porto con i pazienti cronici, che rappresentano laquota prevalente dell’utenza negli ambulatori direumatologia, e le condizioni di lavoro nelle qualiil medico reumatologo esercita la sua professione. Solo una modesta percentuale di processi per mal-practice si conclude con il riconoscimento di un er-rore medico. Da più fonti si apprende che i princi-pali fattori che inducono il paziente a citare in giu-dizio un medico sono l’insoddisfazione e le ridot-te capacità di relazione e di comunicazione del pro-fessionista. Se il paziente ha scelto di denunciareun medico, diventa invece fondamentale il ruolodell’avvocato interpellato (7) che deve decidere seprocedere, se affrontare il caso in sede extragiudi-ziaria o se dare avvio a un processo civile o pena-le. Il primo e più importante strumento di gestionedel rischio è quindi l’attitudine del medico a in-staurare un buon rapporto con il paziente, che com-prende un altro fondamentale strumento: la capa-cità del sanitario di comunicare al paziente il ri-schio della malattia, della terapia, e degli accerta-menti a scopo diagnostico. Comunicare il rischiosignifica trasmettere al paziente incertezza e la con-sapevolezza della possibilità di subire un danno;d’altra parte, adottare l’approccio ippocratico diignorare il problema omettendo l’informazionesgradevole è anacronistico e controproducente, edè anche consigliabile evitare atteggiamenti persua-sivi o paternalistici o nascondersi dietro un freddoelenco di dati e percentuali. L’atteggiamento piùopportuno da adottare è quello di stimolare unoscambio interattivo di informazioni, di opinioni edi strategie personali, istituzionali e professionalivolte a minimizzare il rischio (9). Un altro aspetto meritevole di attenzione è che nelsistema sanitario l’incompetenza professionale èsolo in minima parte responsabile dei disagi per ipazienti, afflitti come sono in misura molto mag-giore da deficit strutturali per incompetenza o in-sufficienza del sistema stesso: la Reumatologia inparticolare può rispondere solo in parte alle esi-genze assistenziali e la carenza di centri ambulato-riali e ospedalieri reumatologici sul territorio na-zionale italiano amplifica il fenomeno delle listed’attesa e l’esasperazione dei pazienti. Per contronon si può ignorare la frustrazione dei medici chespesso devono lavorare senza i mezzi idonei a ga-

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rantire prestazioni di qualità e sempre più sonoesposti a facili accuse di malpractice che rifletto-no il malessere di un Servizio Sanitario Nazionaleinadeguato. Il compito di ovviare all’incompetenza delle strut-ture appartiene alla sfera di azione della politica chedeve selezionare i mezzi e gli strumenti per la tu-tela della salute e stabilire le priorità; al medicoprobabilmente spetta immaginare una diversa in-terpretazione del rapporto con il paziente, ripen-sando la clinica da un punto di vista meno razio-nale (scientifico) e più relazionale. La clinica re-lazionale (10) “non deriva la conoscenza del ma-lato solo dalla sua razionalità, ma anche dalla co-noscenza che si crea con la relazione all’internodelle reti assistenziali… verifica e confronta la pro-cedura con le necessità e le caratteristiche della re-lazione”. Nella clinica relazionale (10) “non esi-stono privilegi conoscitivi, ma il medico e il mala-to… accettano il fatto che esistono conoscenze siascientifiche che personali… opinione del malato ecredenze scientifiche del medico devono coopera-re”. E i vantaggi della clinica relazionale sono:“meno contenzioso legale, meno medicina difen-siva, più appropriatezza, meno incongruità tera-peutiche, più capacità e abilità professionali, piùcorresponsabilizzazione e condivisione da parte dei

cittadini, più tolleranza nei confronti della fallibi-lità medica: insomma, più beni morali e beni ma-teriali, con un rapporto costi/benefici di gran lun-ga più qualificato”(10).

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RESPONSABILITÀ MEDICA E CONSENSO IN REUMATOLOGIAG. ARCUDI

Istituto di Medicina Legale, Università di Roma “Tor Vergata”

Nell’affrontare oggi il tema sin troppo dibattutodella responsabilità professionale del medico equello ad esso correlato del consenso del paziente,possiamo dire, con una immagine suggestiva pre-sa in prestito dal Presidente della Corte di Appel-lo di Roma, dott. Giorgio Santacroce, che «nei li-stini della “borsa del diritto” il titolo “responsabi-lità medico-sanitaria” viene segnalato in continuoe forte rialzo».Io non voglio intrattenervi sui temi squisitamentegiuridici della responsabilità medica e del consen-so dell’avente diritto poiché ritengo che altri, inquesta sessione, lo sapranno fare meglio di me; ionon voglio ricordare a voi, perché questo è sotto gliocchi di tutti, la crescita esponenziale del conten-zioso sanitario, a cui solo una auspicata, sapientenormativa che bilanci i reciproci interessi, solo ap-parentemente opposti, dei medici e dei pazienti,potrà forse ricondurre entro i confini di una civiledialettica sociale; e neppure voglio sottolinearequanto, oggi, sia sbilanciato il rapporto dei dirittidel medico e del paziente, sicuramente a favore diquest’ultimo.Io voglio, invece, parlarvi da medico che vive ognigiorno all’interno delle strutture assistenziali leproblematiche della responsabilità medica e delconsenso, per condurre insieme a voi un’analisidello stato attuale dell’arte con esclusivo riferi-mento alle condotte mediche che la società oggiesige ed alla valutazione che di esse fa una giuri-sprudenza che non sbagliamo, credo, a definire“normativa” specie, come appresso vedremo, inambito civilistico.La responsabilità medica, intesa come condotta er-ronea causativa di un danno ingiusto al paziente,non può, oggi, essere affrontata disgiuntamente dauna approfondita analisi del ruolo sempre più im-portante che svolge l’istituto del consenso nell’as-sai particolare rapporto tra medico e paziente.È questo un rapporto che viene definito, e lo è,contrattuale e riconosce quale finalità essenziale edesclusiva quella di produrre salute; ma è un rap-

porto che l’evoluzione dei tempi ad uno con laevoluzione, non sempre equilibrata in questo cam-po, della coscienza sociale, ha reso anomalo e pie-no di contraddizioni; esso, infatti, da una parte èun rapporto fondato sulla fiducia che riconosce nelmedico lo strumento, non solo materiale ma so-prattutto umano, per raggiungere la guarigione del-la malattia, dall’altra, di fronte ad un anche par-ziale insuccesso dell’assistenza, censura con in-giustificata asprezza l’errore medico come fonte didanno colposamente prodotto per il quale la co-scienza del medico è coinvolta tra i banchi degliimputati nelle aule di Giustizia; e, per altri versi,assimila l’operare del medico a quello di un qual-siasi produttore di beni materiali la cui inadem-pienza contrattuale fa sorgere l’obbligo di risarci-re un danno anche prodotto senza errore e quindisenza colpa.Su questi temi è opportuno fare delle considera-zioni tenendo separati i due comparti della re-sponsabilità del medico, quello penale e quello ci-vile. Questa distinzione è utile premessa al dibat-tito sui temi che qui interessano poiché, ancorchéla responsabilità sia penale che civile discenda daidentici principi del diritto, diverse sono le ricadu-te pratiche in ambito valutativo delle condotte e deiconseguenti obblighi cui il medico deve sottosta-re; medico che ha la necessità, quindi, di modula-re, anche con occhio attento alle finalità del con-senso, la propria condotta professionale attenta amettere in atto tutti quegli adempimenti che ga-rantiscano sia la incensurabilità della condotta sot-to il profilo della colpa, sia la capacità di fornire laprova del corretto adempimento dell’obbligazionecontrattuale.Come dicevo non voglio affrontare la dottrina giu-ridica della responsabilità e del consenso ma misembra più produttivo, parlando a medici che av-vertono sempre più gravoso il peso di affrontare ilquotidiano e che tentano di evitare il coinvolgi-mento del contenzioso penalistico e le richieste ri-sarcitorie, cercare di delineare modelli comporta-

mentali che, pur non perdendo di vista la finalitàessenziale e prioritaria della professione che è laproduzione del bene, siano attenti alle indicazioniche derivano non tanto dall’impianto normativoche regola il settore ma soprattutto dalla giuri-sprudenza in costante evoluzione.Sappiamo tutti quali sono gli elementi costitutividella responsabilità penale medica e cioè la con-dotta colposa, il danno ingiusto, il rapporto di cau-salità tra condotta e danno. Ma prima di discuteredi questi è opportuno ricordare la natura del rap-porto medico paziente che vede i due protagonisti,il paziente ed il medico, fare un patto di cura nelquale il medico si impegna a prestare le propriecure nel migliore dei modi e secondo la migliorescienza, in ossequio ed aderenza alla posizione digaranzia che gli deriva dal dettato costituzionale.L’attuazione di questa specie di rapporto contrat-tuale presuppone necessariamente la disponibilitàdel paziente a consentire che il medico faccia sulproprio corpo e sulla propria psiche atti medici e/ochirurgici che per loro natura non possono non rap-presentare una invasione della sfera dei diritti per-sonalissimi del paziente inviolabili in quanto pro-tetti da una norma di rango costituzionale; è perquesto che nessun contratto di natura assistenzialepuò essere messo in atto senza l’assenso del tito-lare di questi diritti; nessun atto medico, quindi,può aver luogo legittimamente senza il consenso dichi, di essi, può validamente disporne.Si raccoglie dunque il consenso e si può iniziarein piena legalità l’opera assistenziale la quale, tut-tavia, come tutte le attività che svolgono gli uo-mini, compresi i medici, è soggetta ad errore e sel’errore è giuridicamente rilevante si risponderàpenalmente per il danno arrecato al paziente sem-pre che vi sia un qualche nesso etiologico tra l’er-rore ed il danno. Ma allora chi si approcciasse superficialmente al-le problematiche della responsabilità penale delmedico potrebbe chiedere che rapporto vi possaessere tra consenso e responsabilità, posto che an-che in presenza di valido consenso si deve rispon-dere di eventi avversi, ove configurabili come er-rori, ancorché siano stati previsti ed accettati dalpaziente come possibili e talvolta prevedibili com-plicanze. La risposta è molto semplice e deve essere bencompresa dal medico se vuole attuare un compor-tamento professionale esente da censure penali: ilconsenso del paziente ancorché validamente pre-stato ha solo la capacità di legittimare l’atto medi-co ma certamente non giustifica e non copre l’er-

rore ove questo abbia connotati di rilevanza pena-le tale da sustanziare una condotta colposa. In al-tri termini deve intendersi nitidamente che tra con-senso e responsabilità medica penale non vi è al-cun rapporto funzionale se non quello che l’uno èpropedeutico all’attività medica che deve sempreessere improntata a perizia, a prudenza, a diligen-za nonché ad osservanza di leggi, regolamenti, or-dini e discipline.Del consenso all’atto medico si è a lungo dibattu-to e credo siano a tutti noti i suoi requisiti di vali-dità che qui non è tempo di richiamare analitica-mente. La maggior parte delle società scientifichesi è dotata di specifiche formule di consenso rac-colte in modulistica che prevede, per quanto pos-sibile, le varie peculiari esigenze operative delladisciplina specialistica, seguendo un logico per-corso di approccio al paziente con il quale si va adinstaurare, in questa occasione, un patto di allean-za terapeutica che rappresenta la migliore garan-zia per un percorso assistenziale condiviso nel qua-le non si avverte, da parte del paziente, la neces-sità di muovere censure all’assistenza medica an-che quando, può succedere, questa non sia del tut-to priva di carenze.Abbiamo detto sin qui della necessità inderogabi-le di un consenso valido che legittimi l’atto medi-co; su questo vi è stata nel passato una particola-re attenzione della giurisprudenza che, in ossequioad una applicazione dei combinati disposti dellenorme ordinarie e di quelle della Costituzione, hasempre stigmatizzato la mancanza del consenso,così detto informato, quale fonte di insanabile il-legittimità dell’atto medico. Da qui sono disceseimportanti pronunce del giudice di merito che han-no visto il medico subire anche pesanti condanneche, per vero, sono apparse un po’ sopra le righeper una attività medica che, se anche non formal-mente corretta, era pur sempre opera soggettiva-mente rivolta, in ultima analisi, ad ottenere la gua-rigione del paziente.Si badi, tengo ben presente i principi costituzionalidell’inviolabile diritto del paziente all’autodeter-minazione e mi guardo bene dallo sminuire l’im-portanza del consenso all’atto medico; ma devoanche annotare che nella complessa dialettica as-sistenziale, così come ogni giorno la vive il medi-co in tutte le situazioni di oramai costante emer-genza, non possono essere richiamati principi ri-gidi che non abbiano cura di intravedere e valo-rizzare la finalistica sostanza del rapporto medicopaziente privilegiando invece l’aspetto squisita-mente formale del consenso.

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Fermo restando la indiscutibile insuperabilità deldiniego alle cure che dovesse opporre il paziente,e, per converso, dato per scontato che, nelle si-tuazioni di urgenza/emergenza nelle quali vige lostato di necessità ed in quelle in cui lo stato di in-capacità impedisce al paziente di esprimere unvalido atto di volontà, il medico deve assumere laposizione di dominio nel prendere decisioni au-tonome in ossequio alla posizione di garanzia cheegli riveste, vi sono situazioni in cui può succe-dere che l’atto medico assistenziale avvenga sen-za aver ottenuto un preventivo consenso da partedel paziente.Su questa materia, assistenza senza consenso, cheè stata oggetto principale del dibattito dottrinale,dobbiamo annotare, con favore, una apertura del-la recente giurisprudenza, tanto più autorevole inquanto deriva dalle Sezioni Unite della SupremaCorte di Cassazione, che sembra avvertire quelleesigenze di valutazioni sostanziali e non formalidel rapporto medico paziente. La sentenza n. 2437del 21.1.2009 pur affermando, in premessa, chel’attività medico chirurgica per essere considera-ta legittima necessita dell’acquisizione del con-senso informato rilasciato dal paziente, sostiene,però, che non ricorre alcuna fattispecie penale nelcaso in cui il medico, pur in assenza di un validoconsenso del paziente, abbia agito secondo la lexartis e l’intervento si sia concluso con esito be-nefico per la salute del paziente, da intendersi co-me miglioramento della patologia da cui lo stes-so era affetto.La lettura di questa sentenza che indubbiamentesegna una inversione di tendenza della giurispru-denza di legittimità, tendenza che mi auguro si con-solidi definitivamente, ci consente di aprire una fi-nestra su una delle questioni più dibattute in dot-trina e giurisprudenza nell’ambito della generaleresponsabilità penale medica: la rilevanza penaledella condotta del sanitario che abbia agito arbi-trariamente. A tal proposito le questioni che han-no prestato il fianco a diverse interpretazioni ri-guardano il fondamento giuridico e la legittima-zione dell’attività medica, il valore del consensoinformato, il concetto di malattia.Io credo che sia opportuno privilegiare, in questasede, anche per l’esigenza di apportare un contri-buto in termini pratici, come mi ero ripromesso sindall’inizio, soltanto la questione relativa al signifi-cato da attribuire al concetto di condotta arbitrariadel sanitario. Al riguardo si deve sottolineare un di-stinguo tra il caso in cui il medico abbia agito inassenza di consenso del paziente e il diverso caso

in cui quest’ultimo abbia manifestato in modoespresso, libero e consapevole, il dissenso al trat-tamento.Per poter comprendere al meglio la tesi che di se-guito voglio sostenere, è imprescindibile prenderele mosse da un assunto incontestabile: colui che perragioni di salute ha necessità di essere sottopostoad un trattamento terapeutico indicato, pur goden-do della piena libertà di sottoporsi o meno alle cu-re in virtù del suo diritto costituzionalmente ga-rantito all’autodeterminazione, al momento in cuisi rivolge ad un medico o ad una struttura ospeda-liera, evidentemente sarà motivato dalla esigenza diottenere una guarigione o comunque di veder mi-gliorato il suo stato di salute, come è naturale de-siderio di chiunque sia affetto da una malattia chemini la sua salute. Se questo assunto è vero ci si deve chiedere comesi concilia la scelta del paziente di ricorrere alle cu-re mediche per la salvaguardia della sua salute conla assunzione, qualora manchi l’atto formale delconsenso, che non si voleva essere sottoposto altrattamento, specie quando quest’ultimo era asso-lutamente indicato ut valitudinem se non anche utvitam.Ecco, la partita della autentica interpretazione del-la funzione dell’attività medica si gioca tra il pri-vilegio della rigidità formale e la valorizzazionedella natura sostanziale: la giurisprudenza ha scel-to sicuramente quest’ultima riconoscendo all’eser-cizio della medicina l’autentico ruolo che la stessanorma costituzionale gli aveva conferito, ovveroprodurre salute senza prevaricare la volontà del ma-lato che, per questo, deve essere interpretata dalmedico in forma autentica. Su questo tema della responsabilità professionaledel medico a titolo di colpa e sull’altro del consensosi può andare a concludere richiamando quantoenunciato all’inizio, quando ho delineato gli ele-menti costitutivi della responsabilità e cioè la con-dotta erronea colposa, il danno ingiusto ed il rap-porto di causalità tra l’una e l’altro. Il medico checura legittimamente un malato perché ha avutoesplicitamente il suo consenso, o perché vi è unaindifferibile indicazione e non c’è stato esplicito,valido, dissenso, può tranquillamente rassicurarsidi aver messo in atto una condotta penalmente in-censurabile se avrà agito mettendo al servizio del-la cura del malato con perizia tutte le migliori ac-quisizioni della scienza che egli conosce, ma so-prattutto agendo con estrema prudenza e con mol-ta diligente attenzione nella coscienza che la postain giuoco giustifichi il particolare rigore, tutt’affatto

Responsabilità medica e consenso in reumatologia 249

diverso dagli altri campi dell’agire umano, che laGiustizia riserva all’esame del suo operato. Se ilmedico farà così, come peraltro fanno la quasi to-talità dei medici, si potrà avere la tranquilla co-scienza che nessuno riuscirà a provare, perché incampo penale l’onere della prova è ancora di chiaccusa, una sua condotta erronea causativa del dan-no al paziente. Di tutt’altro tenore è la situazione della responsa-bilità civile del medico che lo obbliga a risarcireil danno che è derivato al paziente a seguito dellasua opera professionale; obbligo di risarcimentodel danno che fa capo alla struttura pubblica o pri-vata nel caso il medico operi con rapporto di di-pendenza in queste strutture, con facoltà di questeultime di rivalersi sul medico in caso di dimostra-ta colpa grave. Non voglio entrare nella discussione della qualifi-cazione giuridica della colpa grave e della con-creta riscontrabilità nell’opera del medico, dicosolo che questo è argomento complesso sul qualestiamo lavorando per definire i suoi risvolti prati-ci al fine di dare al medico un parametro certo, epratico, di riferimento cui orientare il suo com-portamento assistenziale. Sicuramente avremomodo in altra occasione di dedicare a questo im-portantissimo tema una discussione ampia ed ap-profondita, nella coscienza che trattasi di materiache coinvolge, in un ambito delicato, non solo laprofessionalità del medico ma anche la sua posi-zione assicurativa.Dalle originarie posizioni dottrinarie e giurispru-denziali che riconoscevano la responsabilità civiledel medico in presenza dei presupposti propridell’impianto generale del diritto, e cioè colpa, dan-no, connessione causale tra colpa e danno, si è pas-sati alle odierne posizioni giurisprudenziali, non acaso definite all’inizio, normative, per le quali si ègiunti sostanzialmente all’accoglimento per la re-sponsabilità medica civilistica, del concetto di re-sponsabilità oggettiva. In altri termini, senza volerapprofondire le connesse concettualità dottrinarie,se un medico assiste un paziente ed a seguito delsuo intervento il paziente non guarisce o addirittu-ra peggiora, il medico risponde del danno anchesenza la necessità che si dimostri un suo errore.Si diceva una volta, e mi auguro che in altri campie per altri versi si dica tutt’ora, che il medico è unprestatore di opera con obbligazione di mezzi esenza obbligazione di risultati. Il medico, come ènaturale, si deve impegnare al meglio delle sue ca-pacità per curare il malato ma certamente non puògarantire la guarigione che, come quasi tutti san-

no, mai dipende esclusivamente dal medico. Ma èaccaduto che una giurisprudenza sempre più orien-tata ad individuare la fonte dell’esercizio della me-dicina in un contratto ha fatto sì che ad essa si ap-plicassero le norme civilistiche del contratto, conriferimento all’oggetto, alla validità, alle nullità, alregime probatorio, all’obbligo di adempimento; eciò ha fatto si, nella pratica, che all’opera del me-dico si chiede il risultato.Ora, per quanto attiene all’oggetto del contratto as-sistenziale, al suo contenuto, ai suoi limiti, non mipare possano prospettarsi soverchie difficoltà poi-ché il rapporto medico paziente, sia pure nella suaparticolarità, vede sempre due contraenti i quali,con reciproci interessi convergenti, individuano ilmotivo e le finalità per le quali stipulano questocontratto, discutono sul contenuto ed i limiti e conla accettazione di entrambi si perfeziona la stipuladel contratto.A questo proposito poiché stiamo qui parlando sultema di responsabilità e consenso, si deve sottoli-neare il fatto che l’oggetto ed i limiti del contrattosono richiamati e sanciti dal consenso che il pa-ziente presta all’atto medico. Diversamente che peril penale, qui il consenso non ha solo la funzionelegittimante dell’atto medico ma è parte essenzia-le del contratto in quanto esprime la volontà di unodei due contraenti e, come tutti sanno, la volontàdei contraenti incide sulla validità del contratto. Tutto ciò si può tradurre in un indirizzo operativoda dare ai medici: l’opportunità di un consensoscritto, dove vi sia ampio spazio non solo ad unacorretta informazione ma soprattutto alla espres-sione di volontà del paziente che indichi espressa-mente ampiezza e limiti dell’atto medico che si ri-chiede.Tornando ora agli effetti applicativi all’attività me-dica delle norme di legge che regolano il contrat-to possiamo dire che è stata ritenuta, in ambitoprobatorio, una impossibilità del paziente di pro-vare l’errore medico causativo dell’asserito danno;quasi una prova diabolica, si è ritenuto, che ha ge-nerato, in ambito applicativo delle regole contrat-tuali, l’inversione dell’onere della prova. Come di-re: se un malato è curato da un medico per una pa-tologia ed a seguito della cura questa patologianon migliora, o peggiora, si deve ritenere, in viapresuntiva, il non corretto adempimento dell’ob-bligazione contrattuale, con conseguente obbligoper il medico di risarcire il danno derivante da que-sto inadempimento, anche se non c’è stato alcunerrore del medico costituente colpa giuridicamen-te rilevante; basta cioè, che il malato dimostri di

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essere stato curato dal medico e di non essere gua-rito o addirittura peggiorato: e tanto basta per ot-tenere un risarcimento. Siamo giunti, cioè, in se-de interpretativa ed applicativa delle norme, allavigenza di un regime di responsabilità senza col-pa, con buona pace dei vecchi principi generalidel diritto.Come si vede la situazione non è rosea e la facilitàcon la quale si può ottenere un risarcimento a se-guito di una prestazione medica che non garanti-sca la guarigione del malato, sta producendo, inambito risarcitorio, una rivoluzione dei rapporti as-sicurativi tra i medici, le strutture sanitarie e lecompagnie di assicurazioni che coprono i danni sa-nitari. E ciò è sotto gli occhi di tutti.Tuttavia non si deve dare spazio al pessimismo enon si deve pensare alla ineluttabilità di dover ri-sarcire un danno, asserito iatrogeno, verificatosisenza colpa del medico. Si deve e si può reagire pertentare da parte nostra di ristabilire un correttoequilibrio nei rapporti medico paziente.Come si diceva l’attività assistenziale è oramai ri-tenuta di natura contrattuale ed in questo contrattoè richiesto l’adempimento dell’obbligazione as-sunta la cui dimostrazione si basa sulla presunzio-ne della riconducibilità dell’eventuale inadempi-mento e quindi del danno, all’errore medico. Maquesta non è una presunzione assoluta, come dico-no i giuristi, iuris et de iure, ma si tratta di mera pre-sunzione iuris tantum, di quelle che ammettono laprova contraria. Questo vuol dire che il medico cuiviene richiesto di risarcire un danno da lui causa-to nell’esercizio della sua attività assistenziale puòben dimostrare di aver fatto tutto il possibile perevitare il danno; che tradotto in termini pratici peril medico significa che si deve essere in grado didimostrare di aver messo in atto tutto ciò che an-dava fatto per quel caso, di aver adottato le mi-gliori procedure diagnostiche e terapeutiche concostante riferimento alle più accreditate e comu-nemente riconosciute linee guida, in una parola diaver applicato la migliore medicina come da im-pegno contrattuale. Si pone quindi il problema di individuare di qualistrumenti può disporre il medico per provare il cor-retto adempimento dell’obbligazione assistenziale.Questo è l’ultimo tema su cui, avviandomi a con-cludere, vorrei intrattenervi richiamando un argo-mento sin troppo trascurato nel passato ma che ora,alla luce delle nuove acquisizioni giurisprudenzia-li in tema di risarcimento del danno in ambito sa-nitario, deve tornare prepotentemente alla ribalta:la cartella clinica.

Io non vedo, e vi parlo sulla base della mia lungaesperienza nella cura del contenzioso di una gran-de struttura assistenziale, quale altro modo o qua-le altro strumento possa esservi per provare di averben curato un malato, se non il documento clinicoper eccellenza che è la cartella clinica. Essa è unatto pubblico e tutto ciò che in essa è annotato fafede sino a querela di falso e può essere utilizzatoquale elemento di prova privilegiata; la qualifica diatto pubblico le deriva, secondo giurisprudenza co-stante della Suprema Corte dal fatto che essa è re-datta con il criterio della verbalizzazione poiché isubentranti momenti diagnostici e terapeutici checonnotano la storia clinica del paziente, sono an-notati, per così dire, in tempo reale. Ed allora deve ben comprendere il medico che unacartella clinica ben fatta, puntuale e privilegiato te-stimone del suo operato, che noi vogliamo sempreritenere, e non solo per mero spirito di colleganza,diligente e partecipato, è l’unico strumento che pos-sa documentare che di fronte a quel malato egli hafatto quello che la migliore scienza medica indica-va e poiché altro di più e di meglio non poteva fa-re, l’evento avverso, o il mancato successo della cu-ra è dipeso da un forza maggiore che sfuggiva aldominio del medico.Solo così si può evitare di essere sempre soccom-benti a fronte di una richiesta di risarcimento perun asserito danno iatrogeno da non corretto adem-pimento; e sarebbe ora che tutti i medici abbando-nassero il vecchio insegnamento di cattivi maestriper il quale meno si scrive in cartella meglio è, eprendessero coscienza di un ritrovato, formidabilealleato per vincere una battaglia che non appartie-ne al medico, nei termini contraddittori in cui la so-cietà la pone, ma che il medico ha l’obbligo di vin-cere se vuole riappropriarsi del nobile ruolo chenon solo la Carta Costituzionale ma lo stesso, Di-ritto Naturale gli attribuisce.

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27000.

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MEDICINA DIFENSIVA E ASPETTI GIURIDICO-ASSICURATIVI: L’OPINIONE DEL GIURECONSULTOL. GIUSTI

Avvocato, Roma

Il problema di base: il contenzioso esasperatoIn Italia più del 60% dei medici ha problemi dipresunta - ed in alcuni casi sarebbe meglio parlaredi “pretesa” - responsabilità professionale con ilproprio paziente, il quale si sente vittima di fatti di“malasanità”.Spesso questi problemi di responsabilità coinvol-gono anche la struttura sanitaria dove il medicosvolge attività professionale.È da sottolineare che molti pazienti presunte vitti-me, credendo di ovviare con facilità al problema,si rivolgono direttamente all’Autorità GiudiziariaPenale perché è più comoda, meno costosa, le in-dagini le svolge il Pubblico Ministero, e, nel casoin cui il procedimento a carico del medico si con-cluda con un’assoluzione - il che accade spesso -,i rischi sono minimi per chi ha denunciato im-provvidamente o in mala fede.D’altra parte le statistiche dell’Istituto Centrale diStatistica e del Ministero della Giustizia evidenzia-no, dati ufficiali alla mano, che detti contenziosi sirisolvono con una percentuale di assoluzioni chesupera il 90% per quelli penali, e che i processi ci-vili al 73% e più si concludono favorevolmente peril medico. Vi è quindi una enorme discrasia traquanto viene denunciato di fronte all’Autorità Giu-diziaria e quanto la stessa trova vero e fondato.Ma allora perché il medico ha in genere tanto ti-more del contenzioso con il paziente?La risposta è semplice: perché il processo è essostesso una pena per il medico, anche in caso di esi-to vittorioso.

Le cause del contenziosoSenza entrare qui nel merito del problema specifi-co, sappiamo ormai tutti che in Italia il processo,civile e penale, è cronicamente lungo, e pertanto,nell’ambito del problema qui esaminato, fonte digravi conseguenze per il medico e per il suo lavo-ro, a prescindere dalla sentenza finale.A causa dell’assetto “culturale” diffusissimo in Ita-lia, alimentato dal ben noto odio di certa classe po-

litica e di alcuni poteri forti verso le professioni li-berali, spesso coadiuvati in questo da parte dellastampa, molti confondono, o fanno in modo che siaconfuso, spesso in mala fede, un avviso di garan-zia, che è quasi sempre un semplice atto dovuto an-che in caso di una mera necessità di approfondi-menti, con una sentenza di condanna passata ingiudicato, dimenticando la Costituzione e le leggiin materia di presunzione di innocenza, habeas cor-pus e garanzia del giusto processo.Alcuni organi di stampa, soprattutto di parte o scan-dalistici, pubblicano a grandi titoli la messa in sta-to d’accusa di un personaggio medico, per poi, do-po anni, descrivere la sua assoluzione in un invisi-bile trafiletto nelle ultime pagine.Le assicurazioni, poi… spessissimo abbandonanoil professionista medico appena sentono odore diproblemi con i pazienti. Diviene estremamente dif-ficile per il medico che ha un contenzioso, trovareun’assicurazione in grado di manlevarlo dalla re-sponsabilità civile. In alcuni casi è estremamentedifficile anche per il medico “immacolato”.Siti web molto scorretti, che sciorinano “equipès”di avvocati e medici legali, nonché “periti”, ap-profittando del dolore e dello sconforto altrui, in-vitano - sarebbe meglio dire istigano - i propri let-tori a fare cause e/o denuncie penali ogni volta cheun soggetto si ritenga - a ragione od a torto - vitti-ma della ormai desueta “malasanità”, incoraggian-dolo con una promessa di “zero anticipi e paga-mento di onorari solo a risultato ottenuto”, e risol-vendo le ultime resistenze di carattere morale delpovero paziente con un secco “tanto c’è l’assicu-razione”. Alcuni esempi:http://www.risarcimentimedici.ithttp://www.malasanitaerisarcimento.ithttp://www.risarcimentomalasanita.net/Ricapitolando le cause del contenzioso:- una diffusa cultura secondo cui la medicina og-gi può “tutto”;

- fatti speculativi personali di pazienti “furbi” oistigati;

- testate giornalistiche poco serie;- avvocati e associazioni “d’assalto”;- pazienti che non interpretano bene e/o che pre-tendono di interpretare tutto;

- solo nel 20% dei casi, da malpractice.

Conseguenze del contenziosoChe cosa succede al medico indagato o comunquesotto processo penale o civile con il proprio pa-ziente? Il medico viene messo alla gogna, linciato da par-te di alcuni organi di informazione, sia a mezzostampa che - il che ormai è peggio, vista la sostan-ziale incontrollabilità - via web, abbandonato dal-le assicurazioni e dalla clientela, e viene facilmen-te rovinato nella sua professione. Quando arriva l’assoluzione penale o la vittorianella causa civile, spesso tutto è compiuto, la gen-te non ci fa caso o non ci crede, magari distratta dal-la notizia di qualche altro medico sotto accusa. Ciò accade soprattutto quando il pathos delle cir-costanze è particolarmente elevato, come nei re-parti di ostetricia, di neonatologia, di ortopedia, dipronto soccorso ecc.Il contenzioso con il proprio paziente inoltre ha uneffetto e ripercussioni negative sullo stato d’animodel medico stesso, che, soprattutto se innocente -il che, come si è visto, avviene nella stragrandemaggioranza dei casi sottoposti con leggerezza alGiudice -, si sente “tradito” dal paziente stesso, avolte persino dalla Struttura in cui opera e può, alungo andare, perdere fiducia nella professione. E così anche un processo vittorioso fa paura al me-dico, il che lo porta spesso a transigere, versandomolto denaro al paziente “presunto” danneggiato,piuttosto che affrontare un processo.Questo atteggiamento deforma le statistiche sullesentenze favorevoli ai medici, ne amplia a dismi-sura la responsabilità, e premia ingiustamente chiha agito in giudizio spesso con mala fede.

Conseguenza finale e prima conclusione: la medicina difensivaLa logica conseguenza è un’atteggiamento di dife-sa, da parte della classe medica, in relazione a que-sti abusi: nasce di qui la “Medicina Difensiva”.Sono sempre più numerosi i medici che adottanola strategia della cosiddetta “Medicina difensiva”a causa del timore di esporsi a procedimenti giu-diziari per presunta malpractice.Reazione difensiva dunque, e che sembrerebbe deltutto giustificata solo scorrendo i dati dell’IstitutoCentrale di Statistica e del Ministero della Giusti-

zia. Ed a questo punto occorre porsi una domandafondamentale: la medicina difensiva, per lo menoin linea generale, è proprio così negativa e danno-sa e fuori dall’etica?Per rispondere a questa domanda occorre definireil concetto.

Definizione di medicina difensivaSecondo una definizione molto diffusa, ma da ri-vedere, la medicina difensiva consisterebbe nellapratica, da parte del medico interpellato per un in-tervento, di formalità, diagnostiche o di misure te-rapeutiche condotte principalmente, non tanto perassicurare la salute del paziente, ma per garantirsida eventuali responsabilità derivanti dalle cure me-diche prestate.Risulta chiaro sin dalla definizione che stabilirequando dette formalità, diagnostiche o misure te-rapeutiche siano effettivamente eccessive, e quan-do siano usate principalmente allo scopo di garan-tirsi da eventuali responsabilità derivanti dalle cu-re mediche prestate, risulta molto difficile, partico-larmente per i non addetti ai lavori, e di sicuro èun’indagine che andrebbe condotta caso per caso.Pertanto ci troviamo in presenza di un concettoastratto, e stabilire la effettiva sua presenza in de-terminate situazioni può essere solo il frutto diun’analisi empirica.

Ambito di diffusione del fenomenogenericamente inteso Comunque, volendo rimanere nel concetto che èstato molto generalizzato, le cause sopra descrittehanno portato ad una pratica molto diffusa negliStati Uniti, con un’incidenza variabile tra il 79% eil 93%. Negli altri paesi ed in Italia si sta enorme-mente diffondendo. Se la medicina difensiva veniva praticata inizial-mente specialmente nella c.d. medicina di emer-genza, nei reparti di ostetricia e in altri interventispecialistici ad alto rischio, ora viene praticata intutti i settori dell’attività medica.Naturalmente, l’incidenza si verifica in misura mol-to maggiore laddove il rischio per il medico è mag-giore.

1° Key point Eppure la legge e la giurisprudenza della Corte Su-prema osservano che, là dove il rischio è maggio-re, è maggiore anche la tutela della legge per l’ope-ratore, la cui responsabilità si attenua in misura di-rettamente proporzionale alla difficoltà dell’ope-razione, alle condizioni in cui si svolge, ecc.

254 L. Giusti

La legge e la Corte di Cassazione, il Giudice su-premo che, oltre a giudicare in punto di diritto, haanche la delicata funzione di stabilire un’interpre-tazione uniforme della legge, sanno bene che laprofessione del medico è difficile e rischiosa, frut-to di scelte continue, spesso di portata decisiva, edoperate sovente in condizioni di emergenza o dipathos elevato. Per questo limitano la sua responsabilità.

Modalità di esplicazione Anche qui la definizione, molto radicata ed astrat-ta, è nel senso che la medicina difensiva possa es-sere:1. positiva o attiva;2. negativa o passiva.1) La medicina difensiva positiva o attiva si attuacon un comportamento cautelativo di tipo preven-tivo (assurance behaviour); in tal caso il compor-tamento cautelativo si esplicherebbe nel ricorso aservizi aggiuntivi presuntivamente non necessari(formalità, analisi, visite o trattamenti) atti a:- diminuire la possibilità che si verifichino risul-tati negativi;

- dissuadere i pazienti dalla possibilità di instau-rare contenziosi;

- redigere documentazione che attesti che il medi-co ha operato secondo gli standards di cura pre-visti, in modo da cautelarsi da eventuali futureazioni legali.

2° Key point Anche qui l’astrazione del concetto ci porta ad unadefinizione generica e non chiara. Infatti:- Chi è in grado di giudicare l’importanza di un te-st, di un’analisi, di una biopsia, di un ricovero,se non il medico stesso? Potrebbe trattarsi solodi un medico scrupoloso.

- Ed inoltre, la redazione di documentazione di as-senso (quanto meno del c.d. consenso informa-to) è assolutamente necessaria, e persino impo-sta dalla legge, in quanto senza di essa il tratta-mento sanitario costituisce reato, e comunquenon esime il medico in molti casi.

- Vediamo dunque che in molti casi alcune prati-che di c.d. “medicina difensiva” sono ormai en-trate nella prassi medica, ed in alcuni casi sonopersino imposti dalla legge.

2) La medicina difensiva negativa o passiva si pra-tica con l’astensione dall’intervento di cura (avoi-dance behaviour), che si manifesta nel caso in cuiil medico eviti di occuparsi di determinati pazien-ti o dall’eseguire interventi ritenuti ad alto rischio.

La conseguenza è la proposta di un percorso piùtranquillo ma… inefficace.

3° Key point Qui ci troviamo in presenza di una vera e propriaattività omissiva. Il (tentativo di) rimedio è peggiore del male e (que-sta sì) fonte di potenziale responsabilità per il me-dico. Possiamo aggiungere che la “assurance behaviour”può, con alcune eccezioni, essere accusata al più dieccesso di zelo, mentre la “avoidance behaviour”,l’evitamento, può portare facilmente ad accuse diomissione per il medico, il cui primo compito è dicurare il paziente.

Prime conclusioniUna prima conclusione pratica può essere tratta nelsenso che la c.d. medicina difensiva, in particolarequella negativa o passiva, non mette completa-mente al riparo il medico dal paziente aggressivood in mala fede, ed anzi può costituire essa stessaun motivo (od un pretesto) per un’azione legale.

Tentativi di rimedio e arginazione parzialiLa medicina difensiva è ritenuta un fenomeno daarginare nell’interesse del medico, del paziente eanche delle casse dello Stato: in Italia, infatti, “lamedicina difensiva peserebbe per oltre il 10% sul-la spesa sanitaria”. Ma quel +10% è sicuramente uneccesso di spesa o può essere in tutto od in partedovuto allo scrupolo del medico coscienzioso? Noipropendiamo per la seconda ipotesi, e quindi, pri-ma di formulare giudizi apodittici, chi decide inmerito alla spesa sanitaria dovrebbe conoscere ilproblema in concreto e non in astratto e leggere lestatistiche sulla casistica medica.Tra i rimedi suggeriti, si parla di migliorare la for-mazione degli studenti in medicina con maggioreattenzione al rapporto medico-paziente, di renderegli orari di lavoro meno stressanti, di favorire il ri-corso alla conciliazione in caso di errori medici.Il ricorso a strumenti stragiudiziali per la risolu-zione delle controversie è divenuto importante an-che allo scopo di evitare l’immediato ricorso al tri-bunale. Non a caso, il risarcimento del danno de-rivante da responsabilità medica rientra per leggetra le materie per le quali, a partire da marzo 2011,è obbligatorio tentare preventivamente la media-zione civile.Ma finora la c.d. mediazione civile, in vigore dacirca un anno e mezzo, ha risolto ben poco, circail 7% dei casi.

Medicina difensiva e aspetti giuridico-assicurativi: l’opinione del giureconsulto 255

4° Key pointInoltre ancora una volta, il fenomeno viene esami-nato solo da un lato: perché parlare solo - con le ri-serve espresse sopra - di aumento di spesa sanita-ria, e non degli incredibili aumenti dei costi di Giu-stizia prodotti dall’enorme ampliamento di un con-tenzioso chiaramente strumentale nella stragrandemaggioranza dei casi?

LA SOLUZIONE DELL’ETICA

Allora la soluzione principale sta nello stesso og-getto di questo Congresso: un ritorno all’etica.Ma non solo dal punto di vista del medico, bensìanche da quello del paziente.Anche il paziente deve capire la grande difficoltàdella professione medica.Anche il paziente deve sapere che non tutto puòcomprendere di determinate scelte, e non può ave-re tutto.Anche il paziente va punito, se agisce in mala fe-de o colpa grave contro il medico o la struttura sa-nitaria, così come vanno puniti associazioni, siti estrutture che mirano a favorire, a scopo esclusiva-mente speculativo, il contenzioso contro il medico.Anche le leggi in materia assicurativa vanno mo-dificate nel senso che l’obbligatorietà per il medi-co di avere una assicurazione per i rischi profes-sionali non può andare disgiunta dall’obbligato-rietà per l’assicurazione di stipulare il contratto conil medico a condizioni eque, stabilite dalla legge.

CONCLUSIONI

1. Il concetto stesso di medicina difensiva, so-prattutto attiva, va riformulato e ridefinito inconcreto, togliendo dal concetto una buona par-te di valenza negativa ed attribuendo alla defi-nizione stessa - nella maggior parte dei casi - unvalore di maggior cura del paziente e di mag-giore scrupolo da parte del medico.

2. La ragione principale dello spaventoso aumen-to delle cause contro i medici risiede nella ma-leducazione culturale ed etica e nell’istigazioneda parte di ben orchestrate campagne di stampae da parte di poco serie pseudo associazioni, perlo meno nella maggior parte dei casi.

3. La medicina difensiva, soprattutto passiva, nonserve a scongiurare il pericolo di un’azione le-gale da parte del paziente, e quindi non metteal riparo nessuno dei due.

4. Le camere di conciliazione, i Consigli dell’Or-dine in sede conciliativa e per ultima, l’inutile“mediaconciliazione” non servono a molto senon per una serie limitatissima di casi.

5. La stragrande maggioranza dei contenziosi sibasa su formulazioni del tutto infondate.

6. Questo è dimostrato dalla grande percentualedelle sentenze di assoluzione in sede penale(90%) e dalle sentenze favorevoli in sede civi-le (73%).

7. L’etica può essere ristabilita solo con l’appli-cazione rigorosa della legge, ma non solo con-tro il medico, ma anche a suo favore e controchi agisce in mala fede.

8. Le leggi in materia assicurativa vanno modifi-cate nel senso che l’obbligatorietà per il medi-co di avere una assicurazione per i rischi pro-fessionali non può andare disgiunta dall’obbli-gatorietà per l’assicurazione di stipulare il con-tratto con il medico a condizioni eque, stabili-te dalla legge.

SPECIFICAZIONI

L’etica deve tornare a permeare le nostre azioni, maquesto è un assioma che riguarda tutti.Qual è, infatti, eticamente parlando, nella stra-grande maggioranza dei casi, lo scopo del pazien-te che, ben istigato o meno, attacca il medico o lastruttura sanitaria per presunta malpractice?Lo scopo è guadagnare denaro senza sforzo, “tan-to c’è l’assicurazione”. Che invece, attualmente la-tita molto.Questa maleducazione culturale ed etica è asse-condata ed accarezzata da avvocati senza scrupolie determinate “associazioni professionali”, alcunedelle quali già sotto denuncia, specializzate nellacaccia alle streghe, a scopo speculativo (“fagli cau-sa, tanto ha l’assicurazione, non paghi niente, poifacciamo a metà”). Esistono in materia dei ben noti siti internet, alcu-ni dei quali sotto inchiesta. Naturalmente esistono anche i casi di malasanità edi malpractice, ma le statistiche del Ministero del-la Giustizia e dell’Istituto centrale di statistica, cheabbiamo menzionato, sulle decisioni dei giudici, di-mostrano scientificamente che sono un’enorme mi-noranza rispetto al contenzioso che viene attivato.Quanto alle tecniche, l’etica si impone con il dia-logo, ma anche con la legge.Legislativamente infatti, occorre non tanto alzarel’argine di responsabilità del professionista medi-

256 L. Giusti

co (anche se una depenalizzazione è auspicabile,visto l’abuso del ricorso al comodo processo penale- senza spese e con le indagini che le fa il P.M. -con gravi conseguenze per il medico anche nel ca-so in cui questi venga assolto con formula piena),quanto punire gli abusi e chi se ne rende compliceo li favorisce. Per attuare questo scopo la legge - contrariamentea quella, auspicabile, in merito all’obbligo a con-trarre per le assicurazioni - già esiste, e da tempo.Basta applicarla con rigore, cosa che finora non èstato fatto nella circostanza che ci riguarda.Finora chi perde una causa penale non e esposto agrandi rischi, chi perde una causa civile al più pa-ga le spese processuali, ma è arrivato il momentodi attivare (non introdurre, perché è già vigente nelnostro Codice Civile) la norma che prescrive il ri-sarcimento dei danni per lite temeraria, previstodal nostro ordinamento all’art. 96 codice di proce-dura civile, ma finora non applicato.

C.p.c. art. 96. Responsabilità aggravataSe risulta che la parte soccombente ha agito o re-sistito in giudizio con mala fede o colpa grave, ilgiudice, su istanza dell’altra parte, la condanna,oltre che alle spese, al risarcimento dei danni, cheliquida, anche d’ufficio, nella sentenza.Il giudice che accerta l’inesistenza del diritto percui è stato eseguito un provvedimento cautelare, otrascritta domanda giudiziale, o iscritta ipotecagiudiziale, oppure iniziata o compiuta l’esecuzio-ne forzata, su istanza della parte danneggiata con-danna al risarcimento dei danni l’attore o il cre-ditore procedente, che ha agito senza la normaleprudenza. La liquidazione dei danni è fatta a nor-ma del comma precedente.In ogni caso, quando pronuncia sulle spese ai sen-si dell’articolo 91, il giudice, anche d’ufficio, puòaltresì condannare la parte soccombente al paga-mento, a favore della controparte, di una sommaequitativamente determinata.

C.p. art. 368. CalunniaChiunque, con denunzia, querela, richiesta o istan-

za, anche se anonima o sotto falso nome, direttaall’autorità giudiziaria o ad un’altra autorità chea quella abbia obbligo di riferirne, incolpa di unreato taluno che egli sa innocente, ovvero simulaa carico di lui le tracce di un reato, è punito conla reclusione da due a sei anni.La pena è aumentata se s’incolpa taluno di un rea-to pel quale la legge stabilisce la pena della re-clusione superiore nel massimo a dieci anni, oun’altra pena più grave.La reclusione è da quattro a dodici anni, se dal fat-to deriva una condanna alla reclusione superiorea cinque anni; è da sei a venti anni, se dal fatto de-riva una condanna all’ergastolo; e si applica la pe-na dell’ergastolo, se dal fatto deriva una condan-na alla pena di morte.Dunque, chi ha accusato penalmente qualcuno inmala fede, venga processato e condannato per ca-lunnia e danni. La legge imponga alle assicurazioni professionali,visto che ora la legge stessa le ha rese obbligato-rie, l’obbligo a stipulare le polizze alle condizionipreviste dalla legge stessa, in base a tabelle (barè-mes) previste alla stregua di eque condizioni ge-nerali di contratto.La legge imponga alle assicurazioni di non abban-donare il medico in caso di denuncia o di sinistrocomunque verificatosi, e di assisterlo fino alla chiu-sura del sinistro, adempiendo al suo compito es-senziale di manleva.Se il medico deve certamente riprendere un mi-glior dialogo con il paziente, anche alla luce deitempi attuali, la legge deve sempre sorvegliare edassistere questo dialogo.Sembra che parte di queste proposizioni normati-ve siano contenute nel c.d. “Decreto Sanità” o c.d.“Decreto Balduzzi” in corso di approvazione nelmomento in cui viene stesa questa relazione. L’au-spicio, anche se si tratta di un documento ancorain struttura essenziale, è che venga approvato alpiù presto, e che non contenga soltanto tagli allaspesa sanitaria.Solo così sarà possibile un ritorno all’etica. Pertutti.

Medicina difensiva e aspetti giuridico-assicurativi: l’opinione del giureconsulto 257

LA RESPONSABILITÀ PENALE DEL MEDICO: IL PUNTO DI VISTA DEL MAGISTRATON. FRAGLIASSO

Procuratore della Repubblica Aggiunto di Napoli

PREMESSA

In materia di responsabilità professionale medicanegli ultimi anni si è registrato un forte incremen-to dell’azione penale rispetto a quella civile, inquanto, da un lato, il processo penale è comunquepiù celere di quello civile e, dall’altro, l’instaura-zione di un processo penale per colpa professiona-le nei confronti di un medico determina nei con-fronti di quest’ultimo una “pressione” maggiore aifini risarcitori ed assicurativi.

Possibili rimediNon esistono formule magiche che possano garan-tire sempre e comunque il medico dal rischio di in-correre in una denuncia per colpa professionale.È possibile peraltro enucleare proprio dai principiaffermati dalla Suprema Corte in materia di colpamedica alcune regole di condotta alle quali il me-dico può uniformare la propria opera professionalequanto meno per ridurre il rischio di cui trattasi. In ogni caso va ricordata la seguente regola aurea:una buona relazione tra il medico ed il paziente èil primo e più efficace deterrente rispetto ad una de-nuncia penale.Una corretta, costante ed effettiva informazione delpaziente e dei suoi familiari (che sono poi quelliche sporgono la denuncia nel caso di decesso delmalato) sulla patologia diagnosticata, sui rischiconseguenti sia alla sottoposizione, che alla man-cata sottoposizione a trattamento terapeutico,sull’andamento di quest’ultimo e sul decorso post-operatorio, oltre ad essere presupposto indefettibi-le di un valido ed efficace consenso informato,spesso può prevenire ed evitare una denuncia pe-nale, qualora quest’ultima non sia strumentale a fi-ni esclusivamente speculativi.Invero, la comune esperienza giudiziaria insegnache, nella maggior parte dei casi, nelle denunce perfatti relativi a presunte responsabilità per colpa me-dica ci si duole, oltre che ovviamente del mancatoottenimento del risultato sperato (la guarigione o il

mantenimento in vita del malato), della cattiva oinesistente informazione sui rischi e sulle conse-guenze dell’intervento chirurgico o terapeutico,che, a ben vedere, è quella che legittima delle aspet-tative eventualmente ingiustificate che, una voltadisattese, inducono a sporgere la denuncia.Al contrario, proprio la preventiva “preparazione”del paziente e dei suoi congiunti ai rischi ed alle con-seguenze dell’intervento terapeutico può evitare o ri-durre il rischio di una denuncia penale successiva.In altre parole, il paziente (o il congiunto di que-st’ultimo) che “sente” il medico a sé vicino nellamalattia, ben più difficilmente è portato a sporgeredenuncia nei confronti di quello stesso medico.D’altra parte è pur vero che, allo stato attuale del-la normativa, salvi i casi rarissimi e scolastici dicalunnia, chi sporge una denuncia, anche infon-data, nei confronti di un medico, avendo consape-volezza della sua infondatezza, non rischia prati-camente nulla.Al contrario, di regola, di fronte ad una denunciaper colpa medica, stante, da un lato l’obbligato-rietà dell’azione penale, e, dall’altro, la necessità dicognizioni tecnico-scientifiche altamente specia-lizzate, di cui il magistrato normalmente non di-spone, per risolvere le questioni tecniche sottese al-la denuncia, viene comunque instaurato un proce-dimento penale, il quale normalmente postulal’espletamento di una consulenza tecnica medico-legale con conseguente necessità, imposta dal co-dice di procedura penale nei casi di irripetibilitàdella stessa, di inviare un’informazione di garan-zia al medico denunciato (anche per consentirgli didifendersi adeguatamente dal punto di vista tecni-co) con intuitive conseguenze negative sia sotto ilprofilo morale, che sotto il profilo economico. De iure condendo sarebbe auspicabile una riformanormativa che prevedesse l’obbligo di risarcimen-to dei danni morali in favore della persona ingiu-stamente denunciata o una sanzione pecuniaria neiconfronti degli autori della denuncia nell’ipotesi didenuncia temeraria o manifestamente infondata.

La genesi della posizione di garanzia del medicoÈ indirizzo giurisprudenziale consolidato quellosecondo cui l’instaurazione della relazione tera-peutica tra medico e paziente è la fonte della posi-zione di garanzia che il primo assume nei confrontidel secondo e da cui deriva l’obbligo di agire a tu-tela della salute e della vita del paziente. (Cass. Sez. 4ª sentenza n. 10819/09 datata 4.3.09imp. Ferlito).

La colpa medica in sede penaleDifferenza con la colpa medica in sede civileNella valutazione in ambito penale della colpa me-dica non trova applicazione il principio civilisticodella rilevanza soltanto della colpa grave, la qua-le assume rilievo solo ai fini della graduazione del-la pena. La giurisprudenza della Suprema Corte èconsolidata nel senso che la colpa (medica) è va-lutata, nell’ambito penale, alla stregua dei princi-pi enunciati dall’art. 43 cod. pen. e che non troviapplicazione il principio civilistico, espressodall’art. 2236 codice civile, secondo cui rileva lasola colpa grave. Pertanto, anche una colpa lievepuò essere fonte di responsabilità penale. (Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 46412 del 28.10.08 imp.Calò).L’ordinamento penale distingue tra i vari gradi dicolpa soltanto ai fini della misura della pena e l’art.43 cod. pen. non ammette restrizioni nell’accerta-mento dell’elemento psicologico, sicché la valu-tazione giudiziaria della colpa professionale, a dif-ferenza del giudizio civile in tema di risarcimen-to del danno, non è limitata all’ipotesi di colpagrave. Pertanto, il diverso grado della colpa rilevasolo ai fini della quantificazione della pena ai sen-si dell’art. 133 cp.(Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 21473 del 21.4.2006imp. Maccarone ed altri).

La cooperazione medica multidisciplinareI limiti del principio di affidamentoL’equipe medicaIn tema di colpa medica nell’attività di “equipe”,ciascuno dei soggetti che si dividono il lavoro ri-sponde dell’evento illecito, non solo per non averosservato le regole di diligenza, prudenza e periziaconnesse alle specifiche ed effettive mansioni (dal-lo stesso) svolte, ma altresì per non essersi fatto ca-rico dei rischi connessi agli errori riconoscibilicommessi nelle fasi antecedenti o contestuali alsuo specifico intervento. Nell’attività medico-chirurgica in equipe, la divi-sione del lavoro costituisce un fattore di sicurezza

(perché ciascuno dei sanitari è chiamato a svolgereil lavoro in relazione al quale possiede una specifi-ca competenza e perché, in rapporto ad esso, è po-sto nelle condizioni di profondere tutta la diligen-za, prudenza e perizia richieste, senza essere tenu-to a controllare continuamente l’operato dei colle-ghi), ma rappresenta anche un fattore di rischio. Pertanto, quando si appalesino circostanze tali darendere evidente la negligenza altrui, quali adesempio, un’attività colposa già in atto, oppure unerrore commesso nella fase preparatoria, ciascunodei soggetti che si dividono il lavoro deve farsi ca-rico di questi rischi peculiari.(Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 41317 dell’11.10.2007imp. Raso ed altri).

In tema di colpa professionale, nel caso di equipechirurgica e più in generale in quello in cui ci si tro-vi di fronte ad ipotesi di cooperazione multidisci-plinare nell’attività medico-chirurgica, sia puresvolta non contestualmente, ogni sanitario, oltreche al rispetto dei canoni di diligenza e prudenzaconnessi alle specifiche mansioni svolte, è tenutoad osservare gli obblighi ad ognuno derivanti dal-la convergenza di tutte le attività verso il fine co-mune ed unico. Ne consegue che ogni sanitario non può esimersidal conoscere e valutare l’attività precedente o con-testuale svolta da altro collega, sia pure specialistain altra disciplina, e dal controllarne la correttez-za, se del caso ponendo rimedio o facendo in mo-do che si ponga opportunamente rimedio ad errorialtrui che siano evidenti e non settoriali e, come ta-li, rilevabili ed emendabili con l’ausilio delle co-muni conoscenze scientifiche del professionistamedio.(Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 18548 del 24.1.05 imp.Miranda ed altri).(Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 24036 del 2.3.04 imp.Sarteani - conforme).

Pertanto, nell’ipotesi di attività medica multidisci-plinare o in equipe, il medico che non si renda con-to di un errore, precedente o coevo, oppure, essen-dosi reso conto di tale errore, non si attivi adegua-tamente per porvi rimedio, sempre che si tratti diun errore conoscibile ed emendabile sulla scortadella diligenza e della competenza ordinarie, puòincorrere in una responsabilità penale colposa perfatto proprio e non altrui.Pertanto, nelle ipotesi su indicate di attività medi-ca multidisciplinare o in equipe, al fine di non in-correre in una responsabilità penale per colpa, è

La responsabilità penale del medico: il punto di vista del magistrato 259

buona norma, da un lato, verificare adeguatamen-te l’attività posta in essere dagli altri medici chehanno operato in precedenza, e dall’altro, attivarsitempestivamente ed efficacemente per porre rime-dio ad eventuali errori posti in essere da altri. La responsabilità penale di ciascun componente diuna “equipe” medica per il decesso del pazientesottoposto ad intervento chirurgico non può esse-re affermata sulla base dell’accertamento di un er-rore diagnostico genericamente attribuito alla“equipe” nel suo complesso, ma va legata alla va-lutazione delle concrete mansioni di ciascun com-ponente, nella prospettiva di verifica, in concreto,dei limiti oltre che del suo operato, anche di quel-lo degli altri.(Peraltro occorre procedere alla) verifica della sus-sistenza del nesso causale tra le singole condotteposte in essere da ciascun sanitario, in violazionedelle regole cautelare che si assumono inosservatee la morte della paziente.Tale verifica da parte del giudice deve essere parti-colarmente attenta nella ipotesi di lavoro in equipee, più in generale, di cooperazione multidisciplina-re nell’attività medico-chirurgica, anche se svoltanon contestualmente, cioè in tutti i casi in cui allacura del paziente concorrono, con interventi nonnecessariamente contestuali (si pensi, per esempio,ai trapianti), sanitari diversi, magari ciascuno diquesti specializzato in un determinato settore. La delicatezza del tema discende dalla necessità dicontemperare il principio di affidamento - in forzadel quale il titolare di una posizione di garanzia, co-me tale tenuto giuridicamente ad impedire la veri-ficazione di un evento dannoso, può andare esenteda responsabilità quando questo possa ricondursialla condotta esclusiva di altri, contitolare di unaposizione di garanzia, sulla correttezza del cui ope-rato il primo abbia fatto legittimo affidamento -con l’obbligo di garanzia verso il paziente che è acarico del sanitario (di tutti i sanitari che parteci-pano contestualmente o successivamente all’inter-vento terapeutico). Nell’ambito dell’attività medica, proprio il princi-pio di affidamento consente all’evidenza di confi-nare l’obbligo di diligenza del singolo sanitario en-tro limiti compatibili con l’esigenza del caratterepersonale della responsabilità penale, sancitodall’art. 27 Cost.Il riconoscimento della responsabilità per l’errorealtrui non è, conseguentemente, illimitato e richie-de la verifica del ruolo svolto da ciascun medicodell’equipe, essendo aberrante ritenere sul pianogiuridico una responsabilità penale di gruppo.

(Cass. sez. 4ª sent. n. 19755 del 9.4.09 imp. Filiz-zolo ed altri)

La cooperazione medica multidisciplinareIl consulto specialisticoIn tema di colpa professionale, il medico, cheall’interno di una struttura sanitaria ospedaliera,venga chiamato per consulto specialistico, ha glistessi doveri professionali del medico che ha in ca-rico il paziente presso un determinato reparto, nonpotendo esimersi da responsabilità adducendo diessere stato chiamato solo per valutare la specificasituazione.Nell’attività medico-chirurgica, qualora ricorral’ipotesi di cooperazione multidisciplinare, anchese svolta non contestualmente, è affermazione co-mune quella secondo cui ogni sanitario, oltre cheal rispetto dei canoni di diligenza e prudenza con-nessi alle specifiche mansioni svolte, è tenuto adosservare gli obblighi ad ognuno derivanti dallaconvergenza di tutte le attività verso il fine co-mune. Ne consegue che ogni sanitario non può esimersidal conoscere e valutare l’attività precedente o con-testuale svolta da altro collega, sia pure specialistain altra disciplina, e dal controllarne la correttez-za, se del caso ponendo rimedio ad errori altrui chesiano evidenti e non settoriali, rilevabili ed emen-dabili con l’ausilio delle comuni conoscenze scien-tifiche del professionista medio (Sez. IV, 22 mag-gio 2009, Riva ed altro).Il mancato rispetto di tale obbligo cautelare puòfondare la responsabilità concorsuale.In tema di responsabilità colposa nella attività diequipe, implicante la partecipazione di più sogget-ti, deve operare il fondamentale “principio di affi-damento”, finalizzato a contemperare il principiodi responsabilità personale con la specializzazionee la divisione dei compiti.Alla base di questo secondo principio vi è la con-siderazione che ogni consociato può confidare checiascuno si comporti adottando le regole precau-zionali normalmente riferibili al modello di agen-te proprio dell’attività che viene in questione. Pertanto, proprio invocando il principio dell’affi-damento, il soggetto titolare di una posizione digaranzia, come tale tenuto giuridicamente ad im-pedire la verificazione di un evento dannoso, puòandare esente da responsabilità quando questo pos-sa ricondursi alla condotta esclusiva di altri, conti-tolare di una posizione di garanzia, sulla correttez-za del cui operato il primo abbia fatto legittimo af-fidamento.

260 N. Fragliasso

L’ipotesi tipica è quella della responsabilità pro-fessionale del medico, specialmente nel caso di in-terventi di equipe, laddove la divisione della re-sponsabilità è dovuta alla necessità di consentireche ciascuno si concentri sul proprio lavoro, con-fidando sulla professionalità degli altri, della cuicondotta colposa, poi, non può essere chiamato dinorma a rispondere.Il principio di affidamento non è invocabile sem-pre, dovendo contemperarsi con il concorrenteprincipio della salvaguardia degli interessi delsoggetto nei cui confronti opera la posizione digaranzia. Non è certamente invocabile allorché l’altrui con-dotta colposa si innesti sull’inosservanza di una re-gola precauzionale proprio da parte di chi invocail principio: ossia allorché l’altrui condotta colpo-sa abbia la sua causa proprio nel non rispetto del-le norme cautelari, o specifiche o comuni, da par-te di chi vorrebbe che quel principio operasse.Allorquando il garante precedente abbia posto inessere una condotta colposa che abbia avuto effi-cacia causale nella determinazione dell’evento, uni-tamente alla condotta colposa del garante succes-sivo, persiste la responsabilità anche del primo inbase al principio dell’equivalenza delle cause, ameno che possa affermarsi l’efficacia esclusiva del-la causa sopravvenuta, che deve avere avuto carat-teristiche di eccezionalità ed imprevedibilità tali dafar venire meno la situazione di pericolo origina-riamente provocata o da escludere la riconducibi-lità al precedente garante della scelta operata. In altri termini, per escludere la “continuità” delleposizioni di garanzia, è necessario che il garante so-pravvenuto abbia posto nel nulla le situazioni di pe-ricolo create dal predecessore o eliminandole o mo-dificandole in modo tale da non poter essere più at-tribuite al precedente garante. Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 3365 del 18.2.09 imp.Leone e altro.Pertanto, lo specialista chiamato per un consultonei confronti di un paziente, anche se quest’ultimoè ricoverato in una struttura ospedaliera ed è in ca-rico ad un reparto cui è preposto altro primario (di-rigente medico), per essere esente da responsabi-lità penale colposa, non può limitarsi ad assolverealla propria consulenza specialistica con diligenzae competenza tecnica, ma deve verificare eventua-li errori (nella diagnosi, nella terapia) da altri com-messi, se conoscibili con la diligenza ordinaria econ una competenza non specialistica, e porvi ri-medio, se emendabili sulla base delle competenzedi cui è in possesso il medico stesso.

Il decorso post-operatorioIn tema di responsabilità professionale del medico,il capo dell’equipe operatoria è titolare di un’am-pia posizione di garanzia nei confronti del pazien-te che si estende alla fase dell’assistenza post-ope-ratoria, che il chirurgo ha il dovere di controllare eseguire direttamente, anche attraverso interpostapersona. (Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 9739 dell’1.12.04 imp.Dilonardo ed altri)Pertanto, il primario o dirigente medico, e, più ingenerale, il chirurgo che abbia sottoposto ad inter-vento chirurgico il paziente, anche se tecnicamen-te l’intervento abbia avuto sito positivo, non può enon deve disinteressarsi del decorso post-operato-rio, ma deve controllarne l’andamento, in quantoegli è titolare di una posizione di garanzia nei con-fronti del paziente, che non viene meno a seguitodell’effettuazione dell’intervento chirurgico mapermane sino alla guarigione del malato affidato al-le sue cure.

L’alternativa terapeuticaLa colpa del medico, che è una delle cosiddettecolpe speciali o professionali, proprie delle attivitàgiuridicamente autorizzate perché socialmente uti-li anche se rischiose per loro natura, ha come ca-ratteristica l’inosservanza di regole di condotta, leleges artis, che hanno per fine la prevenzione delrischio non consentito, vale a dire dell’aumento delrischio. La prevedibilità consiste nella possibilità diprevedere l’evento che conseguirebbe al rischionon consentito e deve essere commisurata al para-metro del modello di agente arricchito dalle even-tuali maggiori conoscenze dell’agente concreto. In tema di responsabilità per delitto colposo postoin essere nell’esercizio della professione medica, lascelta compiuta dal sanitario il quale, tra due pos-sibili decisioni, abbia adottato quella più agevole,ma poco sicura, invece dell’altra, più accurata emeno rischiosa per la salute del paziente, integrauna condotta imprudente.Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 37473 del 9.7.03 imp.BrunoPertanto, nell’ipotesi di alternativa terapeutica, ilmedico può incorrere in una responsabilità colpo-sa qualora abbia adottato, la terapia più rischiosasenza una reale ed effettiva necessità, oppure sen-za osservare le dovute cautele.Pertanto, per evitare di incorrere in una responsa-bilità colposa non è necessario scegliere la terapiameno rischiosa ma anche meno efficace, essendosufficiente adottare le maggiori cautele imposte da


una terapia più rischiosa ma anche più efficace,sempre che ricorrano le condizioni legittimanti ilricorso a quella terapia. In tema di lesioni colpose, la scelta degli interven-ti terapeutici, purché tecnicamente validi, è rimes-sa alla discrezionalità del medico, cosicché la col-pa di quest’ultimo, nell’ipotesi di alternativa tera-peutica, non può essere valutata con riguardo allanecessità della certezza del risultato, bensì in rela-zione all’osservanza delle regole di condotta pro-prie della professione che sono finalizzate alla pre-venzione del rischio collegato all’opzione terapeu-tica eletta. La valutazione della colpa in tema di responsabi-lità medica non può prescindere dalla considera-zione che la scelta degli interventi terapeutici, pur-ché tecnicamente validi, ricade nella discreziona-lità del medico, mentre non può pretendersi l’as-soluta certezza dei risultati, in quanto la colpanell’attività medica, intrinsecamente rischiosa masocialmente utile, è caratterizzata dalla inosser-vanza delle regole di condotta che hanno per fina-lità la prevenzione non del rischio consentitodall’ordinamento, ma di quell’ulteriore rischio pre-venibile mediante la fedele osservanza delle rego-le tecniche.Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 33384 dell’1.7.2008 imp.Collotti e altro.

Il consenso informatoSulla problematica del consenso informato è inter-venuta la Suprema Corte di Cassazione sia purecon riferimento al quesito specifico se abbia o me-no rilevanza penale, e, nel caso di risposta affer-mativa, quale ipotesi delittuosa configuri, la con-dotta del sanitario che, in assenza di consensoinformato del paziente, sottoponga il medesimo adun determinato trattamento chirurgico nel rispettodelle “regole dell’arte” e con esito fausto.In giurisprudenza si registravano due diversi orien-tamenti. Secondo una parte della giurisprudenza il consen-so del paziente fungerebbe da indefettibile presup-posto di liceità del trattamento medico, con la con-seguenza che la mancanza di un consenso “infor-mato” del malato, o l’invalidità di tale consenso,determinerebbe l’arbitrarietà del trattamento me-dico e la sua rilevanza penale, salvo le ipotesi in cuiricorra lo stato di necessità ovvero specifiche pre-visioni di legge autorizzino il trattamento sanitarioobbligatorio ai sensi dell’art. 32 Cost..Secondo un altro orientamento, in ambito penali-stico avrebbe rilevanza solo il dissenso espresso del

paziente e non anche la mera mancanza del con-senso, essendo il medico “legittimato” a sottoporreil paziente affidato alle sue cure al trattamento te-rapeutico che giudica necessario per la salvaguar-dia della salute dello stesso anche in assenza di unesplicito consenso, in quanto è da escludere “in ra-dice” che la condotta del medico che intervenga inmancanza di consenso informato possa corrispon-dere alla fattispecie astratta di un reato. Con riferimento al primo orientamento, quanto alreato eventualmente ipotizzabile, secondo una pri-ma interpretazione il medico, intervenuto su un pa-ziente in assenza del consenso, risponderebbe di le-sioni volontarie, anche nell’ipotesi di esito favore-vole dell’intervento, in quanto qualsiasi interventochirurgico, anche se eseguito a scopo di cura e conesito fausto, implica necessariamente il compi-mento di atti che nella loro materialità integrano ilconcetto di malattia di cui all’art. 582 c.p.; di con-tro il sanitario risponderebbe a titolo di colpanell’ipotesi in cui abbia agito nella convinzione er-ronea, per negligenza o imprudenza, della esisten-za del consenso.Secondo un altro indirizzo, invece, l’intervento me-dico effettuato in assenza del consenso del pazien-te - che non potrebbe mai realizzare il delitto di le-sioni, essendo il trattamento medico chirurgico perdefinizione volto a rimuovere e non a cagionareuna malattia - potrebbe assumere rilevanza penalesolo come attentato alla libertà individuale del pa-ziente e rendere perciò configurabile esclusiva-mente il delitto di violenza privata.La Suprema Corte (Cass. SS.UU. sentenza n.2437/09 del 18.12.08 Giulini) ha recepito in sedepenale la tesi civilistica della cosiddetta autolegit-timazione dell’attività medica, la quale trae il pro-prio fondamento, non tanto dalla scriminante ti-pizzata del consenso dell’avente diritto, previstadall’art. 50 c.p., quanto dalla stessa finalità, che leè propria, di tutela della salute, come bene costitu-zionalmente garantito. Al riguardo, la Corte Costituzionale ha affermatoche il bene della salute è tutelato dall’art. 32 Cost.,comma 1, “non solo come interesse della colletti-vità, ma anche e soprattutto come diritto fonda-mentale dell’individuo” (sentenza n. 356 del 1991),che impone piena ed esaustiva tutela (sentenze n.307 e 455 del 1990), in quanto “diritto primario eassoluto, pienamente operante anche nei rapportitra privati” (sentenze n. 202 del 1991, n. 559 del1987, n. 184 del 1986, n. 88 del 1979). Il diritto ai trattamenti sanitari è dunque tutelatodalla Costituzione come corollario del diritto fon-

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damentale dell’individuo alla salute garantito dal-la Costituzione come ambito inviolabile della di-gnità umana. L’attività sanitaria, pertanto, proprio perché desti-nata a realizzare in concreto il diritto fondamenta-le di ciascun individuo alla salute, ha base di legit-timazione direttamente nelle norme costituzionali,che tratteggiano il bene della salute come dirittofondamentale dell’individuo. Pertanto, l’attività sanitaria è un’attività di rilevan-za costituzionale in quanto destinata a salvaguar-dare beni (la vita e la salute) garantiti direttamen-te dalla Costituzione. La conferma di ciò è data dall’art. 359 c.p. che in-quadra fra le persone esercenti un servizio di pub-blica necessità proprio i privati che esercitano laprofessione sanitaria, rendendo dunque incoerentel’ipotesi che una professione ritenuta, in sé, “dipubblica necessità”, abbisogni, per legittimarsi, diuna scriminante tipizzata, quale il consensodell’avente diritto, che escluda l’antigiuridicità dicondotte strumentali al trattamento medico, ancor-ché attuate secondo le regole dell’arte e con esitofavorevole per il paziente. Pertanto, come l’attività del giudice che adotti, se-condo legge, una misura cautelare personale nonpotrà integrare il delitto di sequestro di persona, eciò non perché la sua condotta è “scriminata” “sem-plicemente” dall’art. 51 c.p. (adempimento di undovere), ma in quanto direttamente “coperta”dall’art. 13 Cost., allo stesso modo può dirsi “ga-rantita” dalla stessa Carta Costituzionale, ai sensidell’art. 32, l’attività sanitaria, sempre che ne sia-no rispettati le regole ed i presupposti. Peraltro, il principio statuito dal primo commadell’art. 32 Cost., secondo cui “La Repubblica tu-tela la salute come fondamentale diritto dell’indi-viduo” va contemperato con l’altro principio enun-ciato dal secondo comma dello stesso articolo, se-condo cui “Nessuno può essere obbligato a un de-terminato trattamento sanitario se non per disposi-zione di legge”.Dal divieto di trattamenti sanitari obbligatori, fat-ta eccezione per i casi previsti dalla legge, discen-de che il presupposto indefettibile che “giustifica”il trattamento sanitario va rinvenuto nella scelta,libera e consapevole - salvo i casi di necessità e diincapacità di manifestare il proprio volere - dellapersona che a quel trattamento si sottopone. Sul punto è intervenuta una recente sentenza dellaCorte Costituzionale (sentenza n. 438 del 2008), laquale ha puntualizzato che il “consenso informato,inteso quale espressione della consapevole adesio-

ne al trattamento sanitario proposto dal medico, siconfigura quale vero e proprio diritto della perso-na e trova fondamento nei principi espressi nell’art.2 Cost., che ne tutela e promuove i diritti fonda-mentali, e negli artt. 13 e 32 Cost., i quali stabili-scono, rispettivamente, che “la libertà personale èinviolabile”, e che “nessuno può essere obbligatoa un determinato trattamento sanitario se non perdisposizione di legge”. Ove manchi o sia viziato il consenso “informato”del paziente, e non si versi in situazione di incapa-cità di manifestazione del volere ed in un quadroriconducibile allo stato di necessità, il trattamentosanitario risulterebbe invasivo rispetto al diritto del-la persona di scegliere se, come, dove e da chi far-si curare. Tale impostazione trova conferma nel codice deon-tologico, approvato dalla Federazione Italiana degliOrdini dei Medici Chirurghi e Odontoiatri il 16 di-cembre 2006 il cui art. 35 conferma che il “mediconon deve intraprendere attività diagnostica e/o tera-peutica senza l’acquisizione del consenso esplicitoe informato del paziente”, aggiungendo - quale ul-teriore conferma del principio della rilevanza dellavolontà del paziente come limite ultimo dell’eserci-zio della attività medica - che “in presenza di un do-cumentato rifiuto di persona capace, il medico devedesistere dai conseguenti atti diagnostici e/o curati-vi, non essendo consentito alcun trattamento medi-co contro la volontà della persona”. Pertanto, la condotta del medico che abbia opera-to senza il consenso, anche tacito, o addirittura no-nostante il dissenso espresso del paziente è sicura-mente illegittima.Ciò però non si traduce necessariamente in un il-lecito penale.In particolare, la Suprema Corte ha esaminatol’ipotesi in cui, anche se “in assenza” di un con-senso espresso dal paziente, il trattamento sanita-rio praticato abbia prodotto un beneficio per la sa-lute del paziente. In proposito le SSUU della Corte di Cassazionehanno stabilito che:a) nell’ipotesi in cui l’intervento sanitario sia sta-to eseguito correttamente alla stregua delle leges ar-tis ed abbia raggiunto un effetto positivo, il sanita-rio non risponderà del reato di lesioni volontarie(art. 582 cp) proprio per difetto del relativo “even-to” (cioè la malattia); in tale ipotesi l’eventualemancato consenso del paziente all’intervento pra-ticato dal sanitario potrà rilevare su altri piani, qua-li quello civilistico, ma non su quello penale; è evi-dente, comunque, che per esito fausto dovrà inten-


dersi soltanto quello rapportato alle regole propriedella scienza medica, tenuto conto delle alternati-ve possibili, nelle quali devono necessariamenteconfluire le manifestazioni di volontà positiva-mente o indirettamente espresse dal paziente, men-tre la valutazione della positività dell’esito non puòessere rimessa esclusivamente alla scelta del me-dico operante;b) nell’ipotesi in cui l’esito dell’intervento non siastato fausto, la condotta del sanitario, avendo ca-gionato una “malattia” (o il decesso), avrà rilevan-za penale avendo realizzato una condotta confor-me alla fattispecie penale;b1) in tale seconda ipotesi, avuto riguardo all’ele-mento soggettivo, trattandosi pur sempre di unacondotta volta a fini terapeutici e quindi, in quan-to tale, inconciliabile con il dolo delle lesioni di cuiall’art. 582 c.p. o con il dolo di cui all’art. 584 cp(omicidio preterintenzionale), di regola il sanitariopotrà risponderne a titolo di colpa impropria, nelcaso in cui sia configurabile un errore colpevolesull’esistenza di un consenso informato oppure nelcaso in cui colposamente siano stati travalicati i li-miti del consenso già prestato (art. 55 c.p. e art. 59c.p., comma 4).(Cass. SS.UU. sentenza n. 2437/09 del 18.12.08Giulini)

Pertanto, la preventiva acquisizione di un valido econsapevole consenso “informato” è senz’altro unvalido strumento per evitare di incorrere in una re-sponsabilità per colpa.Ma affinché ciò avvenga deve trattarsi di un effet-tivo consenso consapevolmente espresso da un pa-ziente che sia stato efficacemente ed adeguata-mente reso edotto della necessità, dei rischi e del-le probabilità di successo della terapia alla qualesarà sottoposto.A tal fine è senz’altro necessario che detto con-senso sia adeguatamente documentato.Ma ciò non è affatto sufficiente.In altre parole il consenso informato non può e nondeve risolversi in un formale adempimento buro-cratico cui non corrisponda una reale, completa edeffettiva informazione del paziente che quel con-senso è chiamato a prestare.Un consenso siffatto, che si risolva nella mera ap-posizione di una firma in calce ad un modulo pre-stampato, del quale magari non sia stata data alcu-na spiegazione, se non addirittura alcuna lettura,non porrebbe il medico, che abbia acquisito quel ti-po di consenso, al riparo da un’eventuale respon-sabilità a titolo di colpa nell’ipotesi di esito infau-

sto della terapia, medica o chirurgica, adottata sul-la base di detto consenso.Ciò che rileva, e che può costituire un efficace stru-mento di prevenzione della responsabilità per col-pa del medico, è, al di là del dato formale, una so-stanziale, adeguata ed efficace informazione pre-ventiva del paziente e dei suoi familiari sui rischie sulle conseguenze cui va incontro il paziente sianell’ipotesi in cui si sottoponga alla terapia medi-co-chirurgica proposta, sia nell’ipotesi in cui deci-da di non sottoporsi alla stessa.Spesso le denunce dei privati contro i medici percolpa professionale, quando non siano il frutto dipreordinate manovre speculative, sono il portato diun mancato consenso informato validamenteespresso, cioè della mancanza di una preventiva edefficace informazione del paziente e dei suoi fa-miliari.Peraltro, la mancanza di un valido consenso infor-mato può esporre il medico ad una responsabilitàper colpa anche sotto il profilo di una diagnosi o diuna terapia errata, per effetto di una mancata o in-completa anamnesi.Infatti, la mancata sollecitazione di un consensoinformato può determinare, in via mediata, l’im-possibilità per il medico di conoscere le reali con-dizioni del paziente e di acquisire un’anamnesicompleta con intuitive conseguenze negative inpunto di diagnosi corretta e di terapia adeguata.Al contrario, attraverso il consenso informato, chepresuppone una completa reciproca informazionetra il paziente ed il medico, quest’ultimo può ac-quisire un’anamnesi del paziente tale da indiriz-zarlo verso una diagnosi ed una terapia corrette.Il “consenso”, per legittimare il trattamento tera-peutico, deve essere “informato”, cioè espresso aseguito di una informazione completa, da parte delmedico, dei possibili effetti negativi della terapia odell’intervento chirurgico, con le possibili con-troindicazioni e l’indicazione della gravità deglieffetti del trattamento. Va precisato quali conse-guenze derivino per la valutazione dell’attività me-dico-chirurgica in caso di esito infausto quandoquesta sia stata prestata in assenza di un consensoinformato nei termini di cui sopra.Ebbene, pur se l’attività medico-chirurgica, per es-sere legittima, presuppone il “consenso informato”del paziente, è da escludere che dall’intervento ef-fettuato in assenza di consenso o con un consensoprestato in modo invalido possa di norma farsi di-scendere la responsabilità del medico a titolo di le-sioni volontarie ovvero, in caso di esito letale, a ti-tolo di omicidio preterintenzionale.

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In questa prospettiva la valutazione del comporta-mento del medico, sotto il profilo penale, quandosi sia in ipotesi sostanziato in una condotta vuoiomissiva, vuoi commissiva dannosa per il pazien-te, non ammette un diverso apprezzamento a se-conda che l’attività sia stata prestata con o in as-senza di consenso.In altri termini, il giudizio sulla sussistenza dellacolpa e quello sulla causalità tra la condotta colposae l’evento dannoso non presenta differenze di sor-ta a seconda che vi sia stato o no il consenso infor-mato del paziente. Non è, infatti, possibile ipotizzare la mancanza diconsenso quale elemento della colpa, perché l’ob-bligo di acquisire il consenso informato non inte-gra una regola cautelare la cui inosservanza influi-sce sulla colpevolezza.Ciò in quanto l’acquisizione del consenso non èpreordinata in linea generale ad evitare fatti dannosiprevedibili (ed evitabili), ma a tutelare il diritto al-la salute e, soprattutto, il diritto alla scelta consa-pevole in relazione agli eventuali danni che possa-no derivare dalla scelta terapeutica in attuazione diuna norma costituzionale (art. 32, comma 2).In un unico caso la mancata acquisizione del con-senso potrebbe avere rilevanza come elemento del-la colpa: allorquando, la mancata sollecitazione diun consenso informato abbia finito con il determi-nare, mediatamente, l’impossibilità per il medicodi conoscere le reali condizioni del paziente e di ac-quisire un’anamnesi completa (si pensi, alla man-cata conoscenza di un’allergia ad un determinatotrattamento farmacologico o alla mancata cono-scenza di altre specifiche situazioni del pazienteche la sollecitazione al consenso avrebbe portato al-la attenzione del medico).(Cass. sez. 4ª sent. n. 37077 del 24.6.08 imp. Ruoc-co ed altro)

Il consenso espresso da parte del paziente a segui-to di un’informazione completa sugli effetti e lepossibili controindicazioni di un intervento chirur-gico, è vero e proprio presupposto di liceità dell’at-tività del medico che somministra il trattamento, alquale non è attribuibile un generale diritto di cura-re a prescindere dalla volontà dell’ammalatoIl medico chirurgo, il quale, in assenza di necessitàed urgenze terapeutiche, abbia sottoposto il pa-ziente ad un intervento operatorio di più grandeentità, rispetto a quello meno cruento e comunquedi lieve entità del quale lo abbia informato preven-tivamente e che solo sia stato da questi consentito,non commette il reato di lesioni volontarie

Il delitto può essere ritenuto colposo, ove ne sus-sistano i presupposti.Il consenso, per legittimare il trattamento terapeu-tico, deve essere “informato”, cioè espresso a se-guito di un’informazione completa, da parte delmedico, dei possibili effetti negativi della terapia ointervento chirurgico, con le possibili controindi-cazioni e l’indicazione della gravità degli effettidel trattamento. Dalla “autolegittimazione” dell’attività medica nonpuò trarsi la convinzione che il medico possa, di re-gola ed al di fuori di taluni casi eccezionali (allor-ché il paziente non sia in grado per le sue condi-zioni di prestare un qualsiasi consenso o dissenso,ovvero, più in generale, ove sussistano le condi-zioni dello stato di necessità di cui all’art. 54 c.p.)intervenire senza il consenso o malgrado il dissen-so del paziente.(Cass. sez. 4ª sent. n. 11335 del 16.1.08 imp. PCin proc. Huscer ed altri)

L’errore diagnosticoIn tema di colpa professionale medica, l’errore dia-gnostico si configura non solo quando, in presen-za di uno o più sintomi di una malattia, non si rie-sca ad inquadrare il caso clinico in una patologianota alla scienza o si addivenga ad un inquadra-mento erroneo, ma anche quando si ometta di ese-guire o disporre controlli ed accertamenti dovero-si ai fini di una corretta formulazione della dia-gnosi.Non rileva la considerazione che il medico curan-te non era un specialista, giacché la colpa va com-misurata alla stregua del consolidato criteriodell’agente modello, ravvisando riprovevole tra-scuratezza non tanto nel non diagnosticare la pa-tologia quanto nel non ispirarsi a criteri di dovero-sa prudenza nel prescrivere gli approfondimentidiagnostici.(Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 46412 del 28.10.08 imp.Calò)Pertanto, il medico, qualora sia in presenza di sin-tomi che non gli consentano di formulare una dia-gnosi corretta per la necessità di ulteriori accerta-menti diagnostici specialistici esulanti dalla suacompetenza, per non incorrere in una responsabi-lità colposa conseguente ad una diagnosi mancatao errata, dovrà prescrivere gli ulteriori accertamentio avvalersi della consulenza di uno specialista.

In tema di colpa professionale, il medico ha l’ob-bligo di assumere dal paziente ovvero, se ciò nonè possibile, da altre fonti affidabili, tutte le infor-


mazioni necessarie al fine di garantire la correttez-za del trattamento chirurgico praticato allo stessopaziente.(Cass. Sez. 4ª Sentenza n. 19527 del 13.3.2008imp. Aloia)

Le linee guidaNell’esercizio dell’attività medico-chirurgica nonpuò dirsi esclusa la responsabilità colposa del me-dico con riguardo all’evento lesivo occorso al pa-ziente per il solo fatto che abbia rispettato le lineeguida, avendo il medico il dovere di curare utiliz-zando i presidi diagnostici e terapeutici di cui altempo la scienza medica dispone, senza farsi con-dizionare da esigenze di diversa natura o da dispo-sizioni, considerazioni, valutazioni, direttive nonpertinenti rispetto al predetto compito che gli è af-fidato dalla legge.(Cass. Sez. 4ª Sent. n. 8254 del 23.11.10 PG inproc. Grassini)

Il rispetto delle “linee guida” non esenta il medicoda responsabilità una volta che si dimostri la loroincompatibilità rispetto ai canoni di diligenza, pru-denza e perizia che si richiedono in chi esercita laprofessione medica.Invero, le “linee guida” non costituiscono unica re-gola di condotta del medico, sufficiente ad esclu-dere qualsiasi ipotesi di colpa professionale. Fer-mo restando il valore di tali regole o protocolli co-me indicazioni generali riferibili ad un caso astrat-to, permane comunque per il medico la necessitàdi valutare specificamente il caso affidato al suogiudizio, di rilevarne ogni particolarità, di adotta-re le decisioni più opportune, anche discostandosida quelle regole. La piena autonomia del sanitario nella scelta deipiù opportuni presidi diagnostici e terapeutici è,peraltro, prevista nello stesso codice deontologico.I principi fondamentali che regolano l’eserciziodella professione medica, richiamano, da un lato,il diritto fondamentale dell’ammalato di essere cu-rato ed anche rispettato come persona, dall’altro, iprincipi dell’autonomia e della responsabilità delmedico, che di quel diritto si pone quale garante,nelle sue scelte professionali.Il richiamo al rispetto di quel diritto e di quei prin-cipi è assoluto, nella legge, sotto tutti i punti di vi-sta, avendo, peraltro, il primo, rilievo costituzio-nale.Nel praticare la professione medica, dunque, il me-dico deve, con scienza e coscienza, perseguire ununico fine: la cura del malato utilizzando i presidi

diagnostici e terapeutici di cui al tempo dispone lascienza medica, senza farsi condizionare da esi-genze di diversa natura, da disposizioni, conside-razioni, valutazioni, direttive che non siano perti-nenti rispetto ai compiti affidatigli dalla legge edalle conseguenti relative responsabilità. Il rispetto delle “linee guida”, quindi, nulla può ag-giungere o togliere al diritto del malato di ottene-re le prestazioni mediche più appropriate all’auto-nomia ed alla responsabilità del medico nella curadel paziente. D’altra parte, lo stesso sistema sanitario, nella suacomplessiva organizzazione, è chiamato a garanti-re il rispetto dei richiamati principi, di guisa che anessuno è consentito anteporre la logica economi-ca alla logica della tutela della salute, né diramaredirettive che, nel rispetto della prima, pongano insecondo piano le esigenze dell’ammalato. Mentreil medico, che risponde anche ad un preciso codi-ce deontologico, che ha in maniera più diretta epersonale il dovere di anteporre la salute del mala-to a qualsiasi altra diversa esigenza e che si pone,rispetto a questo, in una chiara posizione di garan-zia, non è tenuto al rispetto di quelle direttive, lad-dove esse siano in contrasto con le esigenze di cu-ra del paziente, e non può andare esente da colpaove se ne lasci condizionare, rinunciando al propriocompito e degradando la propria professionalità ela propria missione a livello ragionieristico. Se le“linee guida” dovessero rispondere solo a logichemercantili, il rispetto delle stesse a scapito dell’am-malato non potrebbe costituire per il medico unasorta di salvacondotto, capace di metterlo al ripa-ro da qualsiasi responsabilità, penale e civile, o an-che solo morale, poiché sul rispetto di quelle logi-che non può non innestarsi un comportamento vir-tuoso del medico che, secondo scienza e coscien-za, assuma le decisioni più opportune a tutela del-la salute del paziente. Non basta, dunque, a rende-re (esente da responsabilità il medico) il genericoriferimento alle “linee guida” ed al rispetto dellestesse da parte dell’imputato.(Cass. Sez. 4ª Sent. n. 8254 del 23.11.10 PG inproc. Grassini)

Pertanto, il mero pedissequo rispetto delle lineeguida da parte del medico può non essere suffi-ciente ad esonerarlo da responsabilità a titolo dicolpa nel caso in cui il rispetto delle stesse non ten-ga conto delle peculiari condizioni del paziente oaddirittura si ponga in contrasto con queste ultime.Invero, il medico, quale titolare di una posizione digaranzia nei confronti del paziente, è tenuto ad

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adottare tutti i presidi diagnostici e terapeutici pre-visti dalla scienza medica, idonei a salvaguardarela vita e la salute del paziente, per cui, agendo inpiena autonomia, non solo può, ma addirittura de-ve discostarsi dalle linee guida, qualora queste ul-time si appalesino inadeguate rispetto alle condi-zioni del paziente, tenuto conto di tutte le circo-stanze del caso concreto, e pertanto può incorrerein una responsabilità professionale a titolo di col-pa nell’ipotesi in cui, potendo e dovendo disco-starsene, non lo abbia fatto.

I protocolliIn applicazione del principio della esigibilità,nell’opera professionale del medico, della mediadiligenza e perizia, il mero pedissequo rispetto deiprotocolli medici non può di per sé solo avere ef-ficacia esimente rispetto ad un’eventuale respon-sabilità per colpa, posto che i protocolli danno almedico un’indicazione di base sulla quale deve in-nestarsi un comportamento del medico che sia cor-retto secondo scienza e coscienza, di tal che, inpresenza di situazioni di fatto legittimanti ulterio-ri approfondimenti diagnostici, è doveroso ed esi-gibile che il medico effettui accertamenti cliniciulteriori rispetto a quelli previsti dai protocolli perprevenire eventi nefasti.In altre parole il mero rispetto dei protocolli nonesclude senz’altro la responsabilità per colpa delmedico, mentre, al contrario, il mancato rispetto didetti protocolli di regola si traduce in una respon-sabilità per colpa (sempre che vi sia un nesso ezio-logico tra detto mancato rispetto e l’evento verifi-catosi).(cfr. Cass. sez. 4ª sentenza n. 38154 del 5.6.09 RCin proc. Ronzoni)

La cartella clinicaAltra circostanza che può garantire il medico dalrischio di incorrere in una responsabilità penale èrappresentata, per i medici ospedalieri od operan-ti in case di cura private, dalla dettagliata, puntua-le e completa documentazione in cartella clinicadella degenza del paziente.È di tutta evidenza, infatti, che una redazione in-completa e lacunosa della cartella clinica non ga-rantisce il medico, in quanto può prestarsi ad illa-zioni, censure, critiche e rende più difficoltosa laprova a discarico, mentre, al contrario, una cartel-la clinica che documenti in modo dettagliato, pun-tuale e completo tutte le fasi del ricovero del pa-ziente è la prima e migliore garanzia per il medicoche abbia operato correttamente.

Il rapporto di causalità nella colpa medica per omissioneLa “teoria condizionalistica” o della “equivalenzadelle cause” basata sugli artt. 40 e 41 del codice pe-nale stabilisce che è causa penalmente rilevante diun evento integrante un reato la condotta umana, at-tiva od omissiva, che si pone come condizione “ne-cessaria” - conditio sine qua non - nella catena de-gli antecedenti causali che hanno concorso a pro-durre il risultato, senza la quale l’evento da cui di-pende l’esistenza del reato non si sarebbe verifica-to.La verifica della causalità postula il ricorso al cd.“giudizio controfattuale” costruito secondo la tra-dizionale “doppia formula”, secondo cui: a) la condotta umana “è” condizione necessaria

dell’evento se, eliminata mentalmente dal no-vero dei fatti realmente accaduti, l’evento nonsi sarebbe verificato;

b) la condotta umana “non è” condizione neces-saria dell’evento se, eliminata mentalmente me-diante il medesimo procedimento, l’evento sisarebbe egualmente verificato.

Ma in tanto può affermarsi che, eliminato mental-mente l’antecedente costituito dalla condotta uma-na, il risultato non si sarebbe o si sarebbe comun-que prodotto, in quanto si sappia, “già da prima”,che da una determinata condotta scaturisca, o me-no, un determinato evento.E la spiegazione causale dell’evento verificatosipuò essere dettata da regole di esperienza genera-lizzata dettate dal senso comune, ovvero facendoricorso a “leggi scientifiche” esplicative dei feno-meni. Di talché, un antecedente può essere configuratocome condizione necessaria solo se esso rientri nelnovero di quelli che, sulla base di una generalizza-ta regola di esperienza o di una legge dotata di va-lidità scientifica - cd. “legge di copertura” -, con-ducano ad eventi “del tipo” di quello verificatosi inconcreto.Il sapere scientifico accessibile al giudice è costi-tuito, a sua volta, sia da leggi “universali”, secon-do le quali determinati eventi invariabili si verifi-cano con regolarità senza eccezioni, sia da leggi“statistiche” secondo le quali, in presenza di de-terminati presupposti, un evento si verifica in unacerta percentuale di casi e con una frequenza rela-tiva, con la conseguenza che queste ultime sonotanto più dotate di “alto grado di credibilità razio-nale” o di “probabilità logica”, quanto più trovanoapplicazione in un numero sufficientemente eleva-to di casi.


I reati relativi alla colpa medica sono di regola rea-ti omissivi impropri od omissivi di evento o com-missivi mediante omissione, in quanto per la loroconsumazione si richiede il verificarsi di un even-to (morte o lesioni del paziente) che è il frutto del-la condotta omissiva del medico, titolare di un po-sizione di garanzia nei confronti del paziente.Il “reato omissivo improprio” o “commissivo me-diante omissione”, che è realizzato da chi viola glispeciali doveri collegati ad una posizione di ga-ranzia non impedendo il verificarsi dell’evento,presenta una spiccata autonomia dogmatica, sca-turendo dall’innesto della clausola generale di equi-valenza causale stabilita dall’art. 40, comma 2, cod.pen. sulle disposizioni di parte speciale che preve-dono le ipotesi-base di reato commissivo orientateverso la produzione di un evento lesivo, suscettivecosì di essere convertite in corrispondenti ipotesiomissive.L’art. 40 cpv. cp infatti prevede che non impedireun evento, che si ha l’obbligo giuridico di evitare,equivale a cagionarlo.La presenza nei reati omissivi impropri, accantoall’equivalente normativo della causalità, di un ul-teriore, forte, nucleo normativo, relativo sia allaposizione di garanzia dell’agente, che agli specifi-ci doveri di diligenza, la cui inosservanza fonda lacolpa dell’agente, tende di regola ad agevolare unaprevaricazione di questi elementi rispetto all’ordi-naria sequenza causale esplicativa del nesso ezio-logico.In altre parole, nella prassi giudiziaria, nell’accer-tamento della responsabilità del medico nei reatiomissivi per colpa medica, per effetto di presuntedifficoltà di prova collegate a cognizioni di carat-tere tecnico-scientifico e di un concorrente giudi-zio di riprovazione etica nei confronti del medicoche sia venuto meno ai doveri sullo stesso incom-benti correlati alla posizione di garanzia di cui è ti-tolare nei confronti del paziente, si finisce per pri-vilegiare l’accertamento della colpa del medico(che attiene all’elemento soggettivo) a scapitodell’accertamento del nesso eziologico tra la con-dotta colposa del medico e l’evento (che attieneall’elemento oggettivo).Di talché, con riferimento ai settori delle attivitàmedico-chirurgiche, dall’erosione del paradigmacausale dell’omissione, motivata con l’incertezzacostitutiva e con i profili altamente ipotetici dellacondizionalità, trae alimento la teoria della “impu-tazione oggettiva dell’evento” per effetto della qua-le l’evento viene attribuito all’agente, anche in as-senza di un rigoroso accertamento eziologico, sul-

la scorta della mera possibilità che, qualora si fos-se tenuta da parte dell’agente la condotta dovero-sa e diligente, il singolo evento di danno non si sa-rebbe verificato o si sarebbe comunque verificato,ma in epoca significativamente posteriore o conminore intensità lesiva. Ciò comporta che, nell’accertamento della respon-sabilità nei reati omissivi impropri per colpa me-dica, si accentua il disvalore della condotta, rispet-to alla quale l’evento degrada a mera condizioneobiettiva di punibilità, di tal che il reato di dannosi risolve in mero reato di pericolo con grave vio-lazione dei principi di legalità, tassatività e tipicitàdella fattispecie criminosa e della garanzia di re-sponsabilità personale in quanto si finisce per at-tribuire al medico come fatto proprio un evento“forse”, ma non “certamente”, cagionato dal suocomportamento.

La più recente giurisprudenza di legittimità, a par-tire dalla nota sentenza Franzese delle SS.UU. del-la Corte di Cassazione (Cass. SSUU sentenza n.30328 del 10.7.2002 imp. Franzese) ha ritenutoche anche per i reati omissivi impropri resta vali-do il paradigma unitario di imputazione dell’even-to basato sul “condizionale controfattuale”, la cuiformula dovrà rispondere al quesito se, mental-mente eliminato il mancato compimento dell’azio-ne doverosa e sostituito alla componente statical’ipotetico comportamento doveroso, supposto co-me realizzato, il singolo evento lesivo, verificato-si, sarebbe, o non, venuto meno, mediante unenunciato esplicativo “coperto” dal sapere scien-tifico del tempo.È stata sottoposta all’esame delle Sezioni Unite lacontroversa questione se “in tema di reato colposoomissivo improprio, la sussistenza del nesso di cau-salità fra condotta omissiva ed evento, con parti-colare riguardo alla materia della responsabilitàprofessionale del medico-chirurgo, debba esserericondotta all’accertamento che con il comporta-mento dovuto ed omesso l’evento sarebbe stato im-pedito con elevato grado di probabilità “vicino al-la certezza”, e cioè in una percentuale di casi “qua-si prossima a cento”, ovvero siano sufficienti, a talfine, soltanto “serie ed apprezzabili probabilità disuccesso” della condotta che avrebbe potuto im-pedire l’evento”.Sul tema si erano delineati due diversi indirizzi in-terpretativi della Corte di Cassazione:Il primo orientamento, tradizionale e maggiorita-rio riteneva sufficienti “serie ed apprezzabili pro-babilità di successo” per l’azione impeditiva

268 N. Fragliasso

dell’evento, anche se limitate e con ridotti coeffi-cienti di probabilità, anche in misura al 50%.Un secondo e più recente orientamento richiedevala prova che il comportamento alternativodell’agente avrebbe impedito l’evento lesivo con unelevato grado di probabilità “prossimo alla certez-za”, e cioè in una percentuale di casi “quasi pros-sima a cento”.Con particolare riferimento ai delitti omissivi im-propri nell’esercizio dell’attività medico-chirurgi-ca la questione era stabilire quale fosse il grado diprobabilità richiesto quanto all’efficacia impediti-va e salvifica del comportamento alternativo, omes-so ma supposto come realizzato, rispetto al singo-lo evento lesivo.Secondo un primo indirizzo interpretativo, le ac-centuate difficoltà probatorie ed il valore mera-mente probabilistico della spiegazione avrebberolegittimato un affievolimento dell’obbligo del giu-dice di pervenire ad un accertamento rigoroso del-la causalità. In considerazione del valore primariodel bene giuridico protetto in materia di trattamentiterapeutici e chirurgici, si sarebbe dovuto ricono-scere appagante valenza persuasiva a “serie ed ap-prezzabili probabilità di successo” dell’ipoteticocomportamento doveroso, omesso ma suppostomentalmente come realizzato, sull’assunto che“quando è in gioco la vita umana anche poche pro-babilità di sopravvivenza rendono necessario l’in-tervento del medico”.Le Sezioni Unite non hanno condiviso questa so-luzione, poiché, con la tralaticia formula delle “se-rie ed apprezzabili probabilità di successo”dell’ipotetico intervento salvifico del medico si fi-nisce per esprimere coefficienti di “probabilità” in-determinati, sovrapponendosi aspetti deontologicie di colpa professionale per violazione del princi-pio di precauzione al problema, strutturalmente di-stinto, dell’accertamento degli elementi costitutividella fattispecie criminosa tipica.La giurisprudenza spesso confonde la componen-te omissiva dell’inosservanza delle regole cautela-ri, attinente ai profili di “colpa” del garante, ri-spetto all’ambito - prioritario - della spiegazione edell’imputazione causale.Ma pretese difficoltà di prova, ad avviso delle Se-zioni Unite, non avrebbero mai potuto legittimareun’attenuazione del rigore nell’accertamento delnesso di condizionamento necessario e, con essa,una nozione “debole” della causalità che finirebbeper comportare un’abnorme espansione della re-sponsabilità per omesso impedimento dell’evento,in violazione dei principi di legalità e tassatività

della fattispecie e della garanzia di responsabilitàper fatto proprio.D’altra parte non era nemmeno sostenibile elevarea schemi di spiegazione del condizionamento ne-cessario solo le leggi scientifiche universali e quel-le statistiche che esprimano un coefficiente proba-bilistico “prossimo ad 100“, cioè alla “certezza”,quanto all’efficacia impeditiva della prestazionedoverosa e omessa rispetto al singolo evento. Mentre la “probabilità statistica” attiene alla veri-fica empirica circa la misura della frequenza rela-tiva nella successione degli eventi, la “probabilitàlogica”, contiene la verifica aggiuntiva dell’atten-dibilità dell’impiego della legge statistica per il sin-golo evento.Il procedimento logico deve condurre alla conclu-sione caratterizzata da un “alto grado di credibilitàrazionale”, quindi alla “certezza processuale”, che,esclusa l’interferenza di decorsi alternativi, la con-dotta omissiva dell’imputato è stata condizione“necessaria” dell’evento, attribuibile per ciòall’agente come fatto proprio. Ex adverso, l’insufficienza, la contraddittorietà el’incertezza probatoria, quindi il plausibile e ra-gionevole dubbio sulla reale efficacia condizio-nante della singola condotta omissiva all’internodella rete di causazione, non può non comportarela neutralizzazione dell’ipotesi prospettata dall’ac-cusa e l’esito assolutorio stabilito dall’art. 530 co.2 c.p.p., secondo il canone di garanzia “in dubio proreo”. Pertanto, in ordine al problema dell’accertamentodel rapporto di causalità, con particolare riguardoalla categoria dei reati omissivi impropri ed allospecifico settore dell’attività medico-chirurgica, leSS.UU della Corte di Cassazione hanno enunciatoi seguenti principi di diritto:a) il nesso causale può essere ravvisato quando, al-la stregua del giudizio controfattuale condotto sul-la base di una generalizzata regola di esperienza odi una legge scientifica - universale o statistica -,si accerti che, ipotizzandosi come realizzata dalmedico la condotta doverosa impeditiva dell’even-to, questo non si sarebbe verificato, ovvero si sa-rebbe verificato ma in epoca significativamente po-steriore o con minore intensità lesiva; b) non é consentito dedurre automaticamente dalcoefficiente di probabilità espresso dalla legge sta-tistica la conferma, o meno, dell’esistenza del nes-so causale, poiché il giudice deve verificarne l’esi-stenza nel caso concreto, sulla base delle circo-stanze del fatto e dell’evidenza disponibile, cosìche, all’esito del ragionamento probatorio che ab-


bia altresì escluso l’interferenza di fattori alterna-tivi, risulti processualmente certa la conclusioneche la condotta omissiva del medico è stata condi-zione necessaria dell’evento lesivo con “alto o ele-vato grado di credibilità razionale” o “probabilitàlogica”; c) l‘insufficienza, la contraddittorietà e l’incertez-za del riscontro probatorio sulla ricostruzione delnesso causale, quindi il ragionevole dubbio, in ba-se all’evidenza disponibile, sulla reale efficaciacondizionante della condotta omissiva del medicorispetto ad altri fattori interagenti nella produzionedell’evento lesivo, comportano la neutralizzazionedell’ipotesi prospettata dall’accusa e l’esito asso-lutorio del giudizio.È stata pertanto elaborata la seguente massima:Nel reato colposo omissivo improprio il rapportodi causalità tra omissione ed evento non può rite-

nersi sussistente sulla base del solo coefficiente diprobabilità statistica, ma deve essere verificato al-la stregua di un giudizio di alta probabilità logica,sicché esso è configurabile solo se si accerti che,ipotizzandosi come avvenuta l’azione che sarebbestata doverosa ed esclusa l’interferenza di fattoricausali alternativi, l’evento, con elevato grado dicredibilità razionale, non avrebbe avuto luogo ov-vero avrebbe avuto luogo in epoca significativa-mente posteriore o con minore intensità lesiva.Cass. SSUU sentenza n. 30328 del 10.7.2002 imp.FranzeseCass. Sez. 4ª sentenza n. 10819/09 datata 4.3.09imp. FerlitoConformeCass. Sez. 4ª Sentenza n. 17523 del 26.3.2008 imp.FranchiConforme

270 N. Fragliasso

POSTERS

1 • CASI CLINICI (1)

P1:01COMPARSA E PROGRESSIONE DI NODULOSI POLMONARE REUMATOIDE MA NON RIATTIVAZIONE DI TUBERCOLOSI LATENTE IN CORSO DI TERAPIA ANTI-TNF ALFA: DISSOCIAZIONE TRA LE MANIFESTAZIONI ARTICOLARI ED EXTRA ARTICOLARI IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDEG. Porru, A. Cauli, M. Piga, A. Vacca, P. Garau, A. Gabba, V. Ibba, A. MathieuCagliari

P1:02ARTRITE REUMATOIDE IN SOGGETTO CON ORTICARIA CRONICA E PREGRESSA INFEZIONE DA EPATITE B: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO IN TRATTAMENTO CON CERTOLIZUMAB-PEGOLM. De Andres1, P. Santonocito1, A. Rapisarda1, A. Russo2, S. Tropea1, E. Battaglia11Catania, 2Messina

P1:03UN PANNO SINOVIALE ORFANO COME UNICA O INIZIALE MANIFESTAZIONE IN UN CASO DI ARTRITEREUMATOIDE MASCHILEP. Amato1, E. Amoroso2, P. Sabatini11Cava Dei Tirreni, SA, 2Nocera Inferiore, SA

P1:04NODULO REUMATOIDE MENINGEO IN POLIMIALGIA REUMATICAE. Allevi, G. Erba, M. Riva, M.R. PozziMonza

P1:05UN CASO DI TUMEFAZIONE SOVRASCAPOLARE IN PAZIENTE AFFETTA DA ARTRITE REUMATOIDEAGGRESSIVA E REFRATTARIAA. Soldi, O. De Lucia, M. Biggioggero, E.G. FavalliMilano

P1:06ABATACEPT IN MONOTERAPIA IN PAZIENTE NEUTROPENICO E CON ANAMNESI DI PATOLOGIAONCOLOGICAS. Parisi, M. Scarati, F. Ambrogio, M. Bruzzone, C. Centanaro Di Vittorio, R. De Giovanni, A. Laganà, C.L. Peroni, E. FusaroTorino

P1:07DISTRIBUZIONE ASIMMETRICA CLINICA ED ECOGRAFICA DELL’ARTRITE REUMATOIDE IN UN CASO DI EMIPLEGIA POST EVENTO CEREBROVASCOLAREM. Ricci, M. Biggioggero, A. Soldi, E.G. FavalliMilano

P1:08EFFICACIA DI ABATACEPT NELL’INDURRE LA REMISSIONE DELL’ARTRITE REUMATOIDE CON CARATTERI DI AGGRESSIVITÀM. Fabbroni, C. Giannitti, S. Manganelli, M. GaleazziSiena

P1:09VALUTAZIONE DELLA DENSITÀ MINERALE OSSEA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEED IN TRATTAMENTO CON ABATACEPTS. Bello, C. Rotondo, C. Bonali, L. Serafino, N. Terlizzi, O. Maiorano, G. Guarno, G. LapadulaBari

P1:10UN CASO DI RECIDIVA DI PNEUMOPATIA INTERSTIZIALE NON INFETTIVA IN UN PAZIENTE AFFETTODA ARTRITE REUMATOIDE IN TERAPIA CON DUE DIFFERENTI FARMACI BIOLOGICIG. Santoboni, F. Cannarile, G. Mirabelli, A. Alunno, E. Bartoloni, F. Luccioli, D. Biscontini, V. Valentini, C. Pazzi, S. Croci, R. GerliPerugia

P1:11COXALGIA PERSISTENTE IN PAZIENTE CON PREGRESSA DAIGNOSI DI EPATITE AUTOIMMUNEV. Ramazzotti, E. Bracci, G.P. Martino, G. Pomponio, G. Moroncini, A. GabrielliAncona

P1:12ANEMIA MEGALOBLASTICA IN CORSO DI TERAPIA CON LEFLUNOMIDE. DISCUSSIONE DI UN CASO CLINICOA. Parisi, R. Buono, R. Russo, G. UomoNapoli

P1:13ARTRITE PSORIASICA ED INTERSTIZIOPATIA POLMONARE: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICOTRATTATO CON ETANERCEPTC. Naclerio1, R. Tirri2, G. Valentini21Salerno, 2Napoli

P1:14HERPES ZOSTER IN UN PAZIENTE CON ARTRITE PSORIASICA IN TRATTAMENTO CON ETANERCEPTN. Maruotti, F. D’Onofrio, A. Gaudio, N. Santoro, F.P. CantatoreFoggia

P1:15SINDROME DI MELKERSSON-ROSENTHAL IN UN PAZIENTE CON ARTRITE PSORIASICA IN TRATTAMENTO CON ANTI-TNF ALFAA. Gaudio, A. Corrado, N. Maruotti, F.P. CantatoreFoggia

P1:16EFFETTI COLLATERALI DA USO CRONICO DI COLCHICINA: UN CASO CLINICO SOSPETTOA. Belotti Masserini, P. Colombelli, S. Panza, G. Dognini, F. Cagnoni, M. DestroTreviglio, BG

P1:17TRATTAMENTO PODOLOGICO DELL’AVAMPIEDE CON SOLETTE PLANTARI E ORTESI DI SILICONE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE E OSTEOARTROSIA. Del Rosso, S. Maddali Bongi, E. Cavigli, B. Ferretti, M. Matucci CerinicFirenze

P1:18EFFICACIA E TOLLERABILITÀ DELLE INFILTRAZIONI INTRA-ARTICOLARI CON ACIDO IALURONICO(SINOVIAL MINI) NELLA RIZOARTROSI DEL POLLICEE. Battisti, A. Albanese, C. Corallo, A. Montella, N. GiordanoSiena

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P1:19UN INUSUALE LIQUIDO SINOVIALE DI COLORE NEROC. Baldi, M. Bardelli, E. Selvi, S. Lorenzini, I. Fineschi, L. Menza, M. GaleazziSiena


P2:20SICUREZZA DI METHOTREXATE ED ETANERCEPT IN UN PAZIENTE CON FAVISMOL. Santo1, I.B. Santo21Barletta, 2Roma

P2:21EFFICACIA DI AZATIOPRINA E BASSE DOSI DI STEROIDI IN PAZIENTE AFFETTO DA POLI-PATOLOGIAIMMUNOMEDIATAL. Navarini, E.M. Zardi, F. Buzzulini, D. Margiotta, P. Piccinni, A. AfeltraRoma

P2:22ETANERCEPT NEL TRATTAMENTO DI UNA SPONDILITE ANCHILOSANTE B27 POSITIVA ASSOCIATA A LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOG. Ciancio, S. Bonazza, M. GovoniFerrara

P2:23SINDROME EMOFAGOCITICA IN LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOA. Kuzenko, F. Crema, I. Castagno, E. Napolitano, L. Sosso, G. De Rosa, M.T. BerteroTorino

P2:24FORMA CATASTROFICA DI SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI. CASO CLINICOF. Giorgetti, M. Mirabile, M.L. Minnucci, A. Tassetti, M. Del Papa, C. Quattrini, P.M. Squadroni, R. CenturioniCivitanova Marche, MC

P2:25BRADICARDIA SINUSALE ED IPERECOGENICITÀ DEI MUSCOLI PAPILLARI DELLE VALVOLE ATRIO-VENTRICOLARI IN UN FETO DI MADRE POSITIVA PER ANTICORPI ANTI-SSA/RO, TRATTATO CON UNA TERAPIA DI COMBINAZIONEM. Facchinetti, T. Del Ross, M. Tonello, A. Hoxha, S. Cuffaro, T. Tison, A. Ruffatti, L. PunziPadova

P2:26RETTO COLITE ULCEROSA IN PAZIENTE AFFETTA DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOR. Colia, F. D’Onofrio, N. Melillo, F.P. CantatoreFoggia

P2:27DIAGNOSI DI LEISHMANIOSI VISCERALE IN PAZIENTE CON SOSPETTO LUPUS ERITEMATOSOSISTEMICOG. Gigliucci, E. Ballanti, B. Kroegler, M.S. Chimenti, E. Greco, M. Rinaldi, R. PerriconeRoma

P2:28UN CASO DI LES PARANEOPLASTICO ASSOCIATO A CARCINOMA PAPILLIFERO DELLA TIROIDEM. Bellan, P.P. Sainaghi, R. Molinari, D. Sola, C. Cerutti, C. Ferrari, E. Mossio, A. Nerviani, M. Steffanini, M. PirisiNovara

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P2:29OSTEONECROSI MULTIPLE A GENESI STEROIDEA IN UN PAZIENTE AFFETTO DA POLINEVRITECRONICAM. Ricci, A. Hila, A. Murgo, P.L. MeroniMilano

P2:30IPPOCRATISMO DIGITALE, PACHIDERMIA E PERIOSTOSI: LA SINDROME DI TOURAINE-SOLENTE-GOLEA. Lo Gullo, R. Lo Gullo, G. Bagnato, A. SaittaMessina

P2:31OSTEOGENESI IMPERFETTA: DESCRIZIONE DI UN CASO TRATTATO CON PARATORMONEA. Gaudio, A. Trotta, A. Neve, F.P. CantatoreFoggia

P2:32PAPILLEDEMA NELLA SINDROME DI SCHNITZLER: UNA MANIFESTAZIONE CLINICA NON NOTAI. Orlando, L. Gabriele Falcone, G. La MontagnaNapoli

P2:33SINDROME OVERLAP TRA SPONDILITE ANCHILOSANTE E SCLEROSI SISTEMICA CON INTERSTIZIOPATIA POLMONAREL. Navarini, D. Margiotta, E.M. Zardi, L. Arcarese, A. Soriano, M.E. Pipita, A. AfeltraRoma

P2:34UN INSOLITO CASO DI ACROOSTEOLISIM. Morgante, L.G. De Filippis, L. Bertero, M.G. NallinoMondovì, CN

P2:35CARDIOMIOPATIA DILATATIVA IN CORSO DI POLIMIOSITER. Moretti, S. Gambini, L. Paolini, G. Nicoletti, M.G. DanieliAncona

P2:36REMISSIONE CLINICA IN PAZIENTE AFFETTO DA ARTRITE REUMATOIDE IN OVERLAP CON CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA IN TERAPIA CON ABATACEPTS. Montalbano, D. Lubrano, E. Tirri, S.M. CorsaroNapoli

P2:37POLIARTRITE AD ETIOPATOGENESI RARAC. Pintaudi, S. Giancotti, R. Cimino, V. Nesticò, D. Frontera, S. Riccio, G. Gallo, A. Cimellaro, A. Costantino, M. Conte, S. MazzucaCatanzaro

P2:38SARCOMA DI KAPOSI E POLIMIALGIA REUMATICA IN TERAPIA CORTICOSTEROIDEA: CASO CLINICO E REVISIONE DELLA LETTERATURAM. Biggioggero, E.G. Favalli, P.L. MeroniMilano

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P3:39SPONDILITE ANCHILOSANTE OVERLAP ARTRITE REUMATOIDE: UN CASO CLINICOM. Di Penta, P. Volpe, E. Celletti, R. PaganelliChieti

P3:40L’ETERNO DUBBIO SARCOIDOSI O LINFOMA RISPECCHIATO IN UNA LOCALIZZAZIONE MUSCOLAREATIPICA DI SARCOIDOSIG. Ciboddo, A. ZanoniMilano

P3:41UN RARO CASO DI LINFOMA INTRAVASCOLARE: DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON STILLDELL’ADULTO E VASCULITE ANCA POSITIVAG. Di Colo, E. Catarsi, M. Carbone, G.M.L. Rizzelli, E. Caltran, A. TavoniPisa

P3:42ASSOCIAZIONE DI METHOTREXATE E CICLOSPORINA NEL TRATTAMENTO DELLO SCLEROMIXEDEMA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICOE. Caltran, G. Di Colo, E. Catarsi, G.M.L. Rizzelli, P. Migliorini, A. TavoniPisa

P3:43MIGLIORAMENTO DELLA FUNZIONALITÀ EPATICA DOPO TRATTAMENTO CON IDROSSICLOROCHINAIN CORSO DI CONNETTIVITE MISTAM. Calabria, C. Bruno, F. Ursini, A. Grembiale, S. Naty, R.D. GrembialeCatanzaro

P3:44COME POTER CAMMINARE NONOSTANTE UNA SEVERA MIOSITE A CORPI INCLUSI: DESCRIZIONE DI UN CASO CURIOSOL. Bettoni1, M. Chiappini21Manerbio, BS, 2Leno, BS

P3:45SINDROME MIELODISPLASTICA ASSOCIATA A MORBO DI BEHÇET: EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON RITUXIMABF. Benaglio, S. Balduzzi, B. Xoxi, L. Cavagna, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

P3:46SINDROME DI SCHNITZLER, DESCRIZIONE DI DUE CASI CLINICIS. Barsotti1, R. Neri1, V. Iacopetti2, I. Del Corso1, S. Bombardieri11Pisa, 2Lucca

P3:47SINDROME DI SJÖGREN E COINVOLGIMENTO EPATICO IN ETÀ PEDIATRICA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICOE. Del Giudice, F. Ferrari, E. Marocchi, F. Conti, A. Dilillo, G. Valesini, S. CucchiaraRoma

P3:48EFFICACIA DELL’ANTICORPO MONOCLONALE ANTI-RECETTORE DELL’IL6 (AB ANTI-IL6R) NELLA SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA (SSC)M. Saracco, E. Bellis, G. Rovera, R. PelleritoTorino

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P3:49MODULAZIONE ANTI CD20 NEL CONTROLLO DELL’ATTIVITÀ RESIDUA MINIMA POSTTRAPIANTOLOGICA NELLA SCLEROSI SISTEMICA: UN CASO PARADIGMATICOA. De Cata, F. Molinaro, M. Bernal, G. Mazzoccoli, M. Inglese, M. Dagostino, P. Scalzulli, N. Cascavilla, G. VendemialeSan Giovanni Rotondo, FG

P3:50EFFICACIA DI BOSENTAN A BASSE DOSI NELLA PREVENZIONE DELLE RECIDIVE DI ULCEREDIGITALI IN UNA PAZIENTE AFFETTA DA SCLEROSISISTEMICAN. Bertolini, C. Esposito, A. Parisi, G. Tramontano, G. Loi, A. Spanò, R. ScarpaNapoli

P3:51NEUROFIBROMATOSI DI TIPO I IN PAZIENTE CON SCLEROSI SISTEMICAC. Esposito, N. Bertolini, A. Parisi, V. Bruner, S. Padula, A. Spanò, R. ScarpaNapoli

P3:52MALATTIA DA IGG4 CARATERIZZATA DA FIBORSI RETROPERITONEALE E NODULI POLMONARI:FOLLOW-UP DI 9 ANNIL. Picco, L. Quartuccio, G. De Maglio, S. Pizzolitto, F. Silvestri, S. De VitaUdine

P3:53POLMONITE DA CANDIDA ALBICANS IN PAZIENTE CON SINDROME DI SJÖGREN COMPLICATA DA INTERSTIZIOPATIA POLMONARE E BRONCHIECTASIEG. Sambataro, E.M. Zardi, B. Marigliano, F. Pignataro, A. Rigon, M. Lo Vullo, A. Vernuccio, A. AfeltraRoma

P3:54ACIDOSI TUBULARE RENALE SINTOMATICA COME PRIMA MANIFESTAZIONE DI UNA SINDROME DI SJÖGREN: QUANDO IL REUMATOLOGO FA LA DIFFERENZAL.G. De Filippis1, M. Morgante1, D. Falconi2, M.G. Nallino11Mondovì, CN, 2Ceva, CN

P3:55SINDROME ATTIVAZIONE MACROFAGICA E MALATTIE AUTOIMMUNIA. Marucci, V. Di Bello, N. Melillo, F.P. CantatoreFoggia

P3:56DISSECAZIONE CORONARICA E POSITIVITÀ DEGLI RNP: MANIFESTAZIONE INIZIALE DI MALATTIAMISTA DEL TESSUTO CONNETTIVO?D. Astorri, A. Salzmann, M.G. Taddeo, A. Musto, F. Versaci, N. Ferrara, E. Lubrano Di ScorpanielloCampobasso

P3:57UN INSOLITO CASO DI ENTEROARTRITE IN DUE GEMELLE MONOCORIALI HLA B27 NEGATIVEL. Santo1, I.B. Santo21Barletta, BT, 2Roma


P4:58UNA REAZIONE PARADOSSA ALL’INFLIXIMAB: DA SAPHO A PSORIASI ECZEMATO-PUSTOLOSAGENERALIZZATAG.P. Martino, P. Fraticelli, M. Giannoni, A. Campanati, A. Kafyeke, M. Lucci, I. Paglione, A. Offidani, A. GabrielliAncona

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P4:59EFFICACIA DI ETANERCEPT IN UN CASO DI SPONDILITE ANCHILOSANTE E FEBBRE MEDITERRANEAFAMILIAREG. Amato, M. Di Giangi, R. FotiCatania

P4:60GRANULOMATOSI DI WEGENER ESORDITA CON UVEITEE. Valcamonica1, R. Andracco1, O. De Lucia1, A. Murgo1, E. Paresce1, D. Comi1, L. Pisoni1, D. Menta2, P.L. Meroni11Milano, 2Vizzolo Predabissi, MI

P4:61INTERESSAMENTO AUTOIMMUNE DELLE GHIANDOLE SALIVARI: SIALOADENITE EOSINOFILA QUALE ESORDIO DI SINDROME DI CHURG-STRAUSSF. Tovoli, C. Lalanne, R. Menichella, A. Vannini, M. Frisoni, L. BolondiBologna

P4:62GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE AD ESORDIO POST-VACCINICO: ‘ASIA SYNDROME’?ESPERIENZA DI UN CASOA. Soriano, A. Rigon, M. Lo Vullo, G. Sambataro, L. Navarini, M. Callea, A. Onetti-Muda, A. AfeltraRoma

P4:63COESISTENZA DI ARTERITE TAKAYASU E MALATTIA CELIACAA. Mele, R. Colia, A. Corrado, F.P. CantatoreFoggia

P4:64VASCULITE DEI PICCOLI VASI IN COSO DI ENDOCARDITE BATTERICAA. Floris, P. Garau, A. Cauli, M. Dessì, S. Sanna, D. Perra, A. MathieuCagliari

P4:65TRATTAMENTO CON IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA IN CORSO DI SINDROME DI CHURG-STRAUSSCON COINVOLGIMENTO DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO: DESCRIZIONE DI UN CASOE. Ballanti, G. Di Muzio, L. Novelli, M.S. Chimenti, G. Gigliucci, M.D. Guarino, R. PerriconeRoma

P4:66SUCCESSO DELLA TERAPIA CON RITUXIMAB NEL TRATTAMENTO DI UN RARO CASO DI ARTERITEDI TAKAYASU CON NASO A SELLAE. Catarsi, E. Caltran, G. Di Colo, G.M.L. Rizzelli, P. Migliorini, A. TavoniPisa

P4:67TOSSE STIZZOSA: PRESENTAZIONE ATIPICA DI UNA VASCULITE DEI GRANDI VASID. Prisco, A. Balloni, W. Capeci, M.M. Luchetti, A. GabrielliAncona

P4:68TWO CONSECUTIVE PREGNANCIES IN A RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENT AFTER PRE-CONCEPTIONAL EXPOSURE TO RITUXIMABR. Gualtierotti, F. Ingegnoli, A. Soldi, P.L. MeroniMilano

Posters 277

P4:69USO DI ABATACEPT IN DUE PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME OVERLAP, ARTRITE REUMATOIDE E FORMA LIMITATA DI SCLEROSI SISTEMICA, NON RISPONDENTE AI FARMACI ANTI-TNF. PROFILI DI EFFICACIA E SICUREZZAU. Massafra1, E. Bizzi1, F. Vacca1, F. Giovannangeli1, M. Fabbroni2, F. Bellisai2, S. Manganelli2, M. Galeazzi2, M. Cassol1, A. Migliore11Roma, 2Siena

P4:70CONFRONTO RADIOGRAFICO, GONIOMETRICO E STRUMENTALE NELLA VALUTAZIONE STATICA E DINAMICA DEL RACHIDE IN UN PAZIENTE AFFETTO DA SPONDILITE ANCHILOSANTE: CASE REPORTE. Giannotti, S. Del Din, S. Peharec, Z. Sawacha, M. Sambini, A. Frizziero, C. Cobelli, S. MasieroPadova

P4:71EFFICACIA DI TOCILIZUMAB IN 2 PAZIENTI CON MALATTIA DI BEHÇET NON RESPONSIVA AL TRATTAMENTO CON FARMACI ANTI-TNFS. D’Angelo, P. Leccese, A. Padula, A. Nigro, M. Gilio, C. Palazzi, I. OlivieriPotenza

P4:72ARTERITE DI TAKAYASU REFRATTARIA ALLA TERAPIA STANDARD: REPORT DI DUE CASI TRATTATI CON SUCCESSO CON ANTI-TNFI. Paglione1, P. Fraticelli1, A.M. Di Carlo2, A. Kafyeke1, M. Lucci1, G.P. Martino1, G. Frausini2, A. Gabrielli11Ancona, 2Fano, PU

P4:73PERFORAZIONE DIVERTICOLARE E SARCOMA DI KAPOSI COMPLICANZE DELLA TERAPIA CON RITUXIMAB NELLA GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE (WEGENER)M. Covelli, C. Rotondo, L. Coladonato, C. Scioscia, M.G. Anelli, L. Dinoia, F. Iannone, G. LapadulaBari

P4:74ARTERITE GIGANTOCELLULARE LOCALIZZATA ALLE ARTERIE DEGLI ARTI IN ASSENZADELL’INTERESSAMENTO TEMPORALE E/O AORTICO: PRESENTAZIONE CLINICA ED ESAMISTRUMENTALI UTILIZZATI PER PORRE DIAGNOSIA. Berti, C. Campochiaro, G. Cavalli, M. Sabbadini, L. DagnaMilano

P4:75MANIFESTAZIONE CUTANEA DI POLIARTERITE NODOSA (CPAN): TRATTAMENTO CON BOSENTAN DI DUE CASI DI ULCERE DELLE ESTREMITÀ DISTALIL. Castelnovo, F. Saccardo, P. Novati, G. MontiSaronno, VA

P4:76PETECCHIE E PORPORA AGLI ARTI INFERIORI: SOLO MALATTIA CUTANEA? CASE REPORTS. Canazza, P. Rossini, M. Corradini, N. Farinato, M. Manfredini, G. Bernardi, G. ArioliSecchia Pieve di Coriano, MN

5 • ARTRITE REUMATOIDE (1)

P5:77IL TRATTAMENTO CON SECUKINUMAB NON HA EFFETTI SUL PROFILO LIPIDICO NEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: RISULTATI DI UNO STUDIO CLINICO DI FASE II, RANDOMIZZATO, IN DOPPIO CIECO, CONTROLLATO VERSO PLACEBOS. Adami1, P. Durez2, M. Genovese3, H. Kellner4, C.E. Codding5, G. Ligozio6, H. Richards7, C. Escrig7, S. Mpofu71Verona, 2Brussels - BE, 3Stanford - CA, 4Munich - DE, 5Oklahoma - OK, 6East Hanover - NJ, 7Basel - CH

278 Posters

P5:78SIGNIFICATO DELLA SORVEGLIANZA IMMUNOLOGICA MEDIANTE GENE EXPRESSION PROFILE NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEM. Caminiti, G. Pagano Mariano, F. Calabrese, R. Caminiti, M. CuzzolaReggio Calabria

P5:79RISCHIO INFETTIVO IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE REUMATICHE IN RELAZIONE AL TIPO DI TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVAM.I. Biondo, V. Germano, M.S. Cattaruzza, J. Osborn, R. Di Rosa, E. Podestà, A. Picchianti Diamanti, S. Salemi, R. D’AmelioRoma

P5:80GLI AGENTI BLOCCANTI IL TNFALFA MODULANO SELETTIVAMENTE L’ESPRESSIONE DI FATTORETESSUTALE PIASTRINICO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEN. Maugeri, M. Baldini, P. Rovere-Querini, G. Peretti, M.G. Sabbadini, E. Baldissera, A.A. ManfrediMilano

P5:81EARLY ARTHRITIS: STUDIO OSSERVAZIONALE IN 11 CENTRI REUMATOLOGICI REGIONALIM. Bruschi1, S. Giacuzzo1, I. Farina1, S. Bonazza1, E. Galuppi1, M. Trevisani2, D. Chiarini2, P. Macchioni3, D. Concesi4, L. Mancarella2, F. Girelli5, F. Mascella6, L. Montaguti7, G. Sandri8, M. Govoni11Ferrara, 2Bologna, 3Reggio Emilia, 4Piacenza, 5Forlì, 6Rimini, 7Cesena, 8Modena

P5:82GALACTOXYLOMANNAN (GALXM) IS COMPARABLE TO METHOTREXATE IN THE MODULATION OF TREG/TH17 BALANCE IN RHEUMATOID ARTHRITISA. Alunno1, E. Pericolini1, O. Bistoni1, E. Gabrielli1, S. Caterbi1, E. Bartoloni1, E. Cenci1, S. Chow2, F. Cannarile1, A. Casadevall2, A. Vecchiarelli1, R. Gerli11Perugia, 2New York City - NY

P5:83IL TRATTAMENTO CON ANTITNF-ALFA È ASSOCIATO CON UN AUMENTO DELLA STIFFNESS EPATICANEI PAZIENTI HBV CARRIERS OCCULTIR. Tirri, G. Stornaiuolo, P. Sessa, M. Orefice, I. Puca, G. Brancaccio, G. Valentini, G.B. GaetaNapoli

P5:84PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO CON TOCILIZUMAB NELLA REALEPRATICA CLINICA: RISULTATI DELL’ANALISI AD INTERIM DELLO STUDIO TRUSTR. Caporali1, P. Sarzi Puttini2, S.M. Corsaro3, M. Matucci Cerinic4, L. De Riso5, S. Bombardieri6, A.L. Fedele7, M. Govoni8, A. Migliore7, G. Bianchi9, M. Caminiti10, P. Clerico11, N. Malavolta12, A. Ricioppo13, S. De Silva14, M.G. Longu15, N. Romeo16, B. Marasini17, D. Caputo18, V. Rogai191Pavia, 2Milano, 3Napoli, 4Firenze, 5Gragnano, NA, 6Pisa, 7Roma, 8Cona, FE, 9Arenzano, GE, 10Reggio Calabria, 11Torino, 12Bologna,13Vimercate, MB, 14Avellino, 15Sassari, 16Cuneo, 17Rozzano, MI, 18Salerno, 19Monza

P5:85SICUREZZA ED EFFICACIA DI ABATACEPT IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE ED EPATITE CRONICA BE. Celletti, E. Sabatini, P. Volpe, M. Di Penta, R. PaganelliChieti

P5:86PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE IN MONOTERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI: ANALISI RETROSPETTIVA DI UNA CASISTICA MONOCENTRICAV. Bruner, A. Spanò, G. Tramontano, N. Bertolini, S. Padula, G. Loi, R. ScarpaNapoli

Posters 279

P5:87PERSISTENZA IN TERAPIA E CAUSE DI FALLIMENTO IN UNA CASISTICA DI 345 PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON FARMACI BIOLOGICII. Prevete, G.D. Sebastiani, M. Antonelli, S. Antonelli, M. Bracci, F. Ceralli, A. Iuliano, M. Marini, F. Sensi, G. MinisolaRoma

P5:88COINVOLGIMENTO CARDIACO NELL’ARTRITE REUMATOIDE: UNA REVISIONE SISTEMATICA E META-ANALISIG. Pistone, S. Messina, S. Amico, L. Calvo, P. Vitale, M. Catanoso, R. Scaglione, G. Licata, S. CorraoPalermo

P5:89VALUTAZIONE ECONOMICA DI ADALIMUMAB PER IL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE IN ITALIAA. Marcellusi1, L. Gitto1,3, T. Kongnakorn3, A. Benedict3, J.W. Shaw4, P. Giannantoni1, M. Cifaldi4, G. Attinà5, F.S. Mennini1,31Roma, 2Catania, 3London - UK, 4Chicago - IL, 5Campoverde, LT

P5:90FUNZIONE CARDIORESPIRATORIA, ARTERIAL STIFFNESS E LIVELLI DI NT-PRO BNP IN PAZIENTIAFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE ALL’ESORDION. Galiano, A. Zoli, G. Comerci, S.L. Bosello, A.L. Fedele, F. Forni, F. Loperfido, G. FerraccioliRoma

P5:91POSSIBILE RUOLO PREDITTIVO DEI LIVELLI SIERICI DI VITAMINA D NELL’EVOLUZIONE CLINICADELL’ARTRITE REUMATOIDE DI RECENTE INSORGENZA: FOLLOW-UP DI 12 MESIS. Frisenda, I. Barchetta, M.C. Gerardi, C. Iannuccelli, D. Di Renzi, M.G. Cavallo, G. Valesini, M. Di FrancoRoma

P5:92TASSO DI PERSISTENZA IN TERAPIA DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON TERAPIA BIOLOGICA: DATI REAL-LIFE A 10 ANNIE.G. Favalli, A.E. Penatti, M. Biggioggero, A. Marchesoni, P.L. MeroniMilano

P5:93EFFICACIA E SICUREZZA DI ABATACEPT NEL TRATTAMENTO DELL’AR NELLA PRATICA CLINICA:ANALISI AD INTERIM A 6 MESI DELLA COORTE ITALIANA DELLO STUDIO ACTIONM. Galeazzi1, M. Fabbroni1, M. Caminiti2, G. Pagano Mariano2, S.M. Corsaro3, D. Lubrano3, E. Fusaro4, M. Bruzzone4, M. Muratore5, L. Quarta5, H. Nüßlein6, R. Alten7, M. Le Bars8, A. Bellatreccia91Siena, 2Reggio Calabria, 3Napoli, 4Torino, 5San Cesario di Lecce, LE, 6Norimberga - DE, 7Berlino - DE, 8Rueil-Malmaison - FR, 9Roma

P5:94LA TECNOLOGIA TOUCH-SCREEN PUÒ FACILITARE LA RACCOLTA DEI DATI “PATIENT-REPORTEDOUTCOMES” IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: LA NOSTRA ESPERIENZA QUOTIDIANAA. Ciapetti, F. Salaffi, S. Gasparini, W. GrassiJesi, AN

P5:95ARTRITE REUMATOIDE IN TERAPIA CON FARMACI BIOTECNOLOGICI: CAUSE DI SOSPENSIONE E MONITORAGGIO DELLA REMISSIONE (DATI PRELIMINARI)G. Vukatana, M. Trevisani, A. Buffa, E. Rossi, S. Corvaglia, C. Bentivenga, R. Mulè, N. MalavoltaBologna

P5:96SICUREZZA A LUNGO TERMINE DEGLI ANTI TNFALFA IN PAZIENTI CON ARTRITI INFIAMMATORIE E INFEZIONE DA HBV: FOCUS SULLO STATO HBSABR. Tirri, G. Stornaiuolo, P. Sessa, I. Puca, G. Brancaccio, G.B. Gaeta, G. ValentiniNapoli

280 Posters

P5:97TOCILIZUMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE: UN’ESPERIENZA DI REAL LIFE, MONOTERAPIA E TERAPIA DI COMBINAZIONEG. Rovera, M. Saracco, C. Lomater, R. PelleritoTorino

6 • ARTRITE REUMATOIDE (2)

P6:98RIATTIVAZIONE DEL VIRUS DELL’EPATITE B DOPO TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI IN PAZIENTIAFFETTI DA PATOLOGIE REUMATICHES. Salvatore1, G. Serviddio2, E. Lupi3, P. Rossi3, V. Rossi3, L. Musaio3, M. Limonta3, A.L. Brucato3, P. Marabelli1, G. Menozzi1, V. Bellia1, P. Parravicini11Sondrio, 2Foggia, 3Bergamo

P6:99INDUZIONE E MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE CLINICA E RADIOGRAFICA NELL’ARTRITEREUMATOIDE MODERATA CON ETANERCEPT 25 MG UNA VOLTA ALLA SETTIMANAB. Raffeiner, F. Ometto, C. Botsios, M. Canova, L. Bernardi, C. Vezzari, S. Todesco, P. Sfriso, L. PunziPadova

P6:100CAROTID INTIMA-MEDIA THICKNESS IN A RA COHORT AND IN HEALTHY CONTROLS: USEFULNESS IN ROUTINE CLINICAL PRACTICEC. Lauriti, A. Falco, L. Di Battista, L. Di MatteoPescara

P6:101USE OF TNF-ALFA INHIBITORS FOR TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS: 10 YEARS OF EXPERIENCE IN TRENTINOM. Felicetti1, F. Dolzani2, R. Bortolotti2, P. Sfriso1, U. Fiocco1, G. Paolazzi2, L. Punzi11Padova, 2Trento

P6:102INFLUENZA DEL TREAT-TO-TARGET SULLA RISPOSTA CLINICA AI FARMACI BIOLOGICI NEI PAZIENTICON ARTRITE REUMATOIDE INIZIALEM. Todoerti, L. Cavagna, N. Boffini, V. Grosso, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

P6:103CORRELAZIONI TRA LO SVILUPPO DI ANTICORPI IGA E IGM ANTI FARMACI BIOLOGICI ANTI TNFALPHA, ATTIVITÀ DI MALATTIA E REAZIONI DA IPERSENSIBILITÀ IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEM. Benucci1, M. Manfredi1, M. Infantino1, P. Sarzi Puttini2, F. Atzeni21Firenze, 2Milano

P6:104EFFETTO DELLE TERAPIE PRECEDENTI SULL’EFFICACIA E LA SICUREZZA DI ABATACEPT: ANALISI AD INTERIM A 6 MESI DELLA COORTE ITALIANA DELLO STUDIO ACTIONM. Galeazzi1, M. Fabbroni1, M. Caminiti1, G. Pagano Mariano2, S.M. Corsaro3, D. Lubrano3, E. Fusaro4, S. Parisi4, M. Muratore5, L. Quarta5, H. Nüßlein6, R. Alten7, M. Le Bars8, A. Bellatreccia91Siena, 2Reggio Calabria, 3Napoli, 4Torino, 5San Cesario di Lecce, LE, 6Norimberga - DE, 7Berlino - DE, 8Rueil-Malmaison - FR, 9Roma

P6:105TERAPIA BIOLOGICA NELLA ARTRITE REUMATOIDE: DRUG SURVIVAL DELLA TERAPIA CON ORENCIA VERSUS ALTRI BIOLOGICIL. Quarta1, E. Quarta1, A. Grimaldi1, F. Calcagnile1, D. Costanza1, L. Raho1, S. Frisenda2, M. Muratore11San Cesario di Lecce, LE, 2Roma

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P6:106PROGETTO SUSTAIN: VANTAGGI E SODDISFAZIONE ESPRESSI DAI PAZIENTIL. Quarta, M. MuratoreSan Cesario di Lecce, LE

P6:107CORRELATION OF CDAI, SDAI, RAPID3 AND DAS28-CRP IN A REAL-LIFE COHORT OF RHEUMATOIDARTHRITIS PATIENTS TREATED WITH ETANERCEPTA. Lurati, L. Bertani, D. Bompane, M.G. Marrazza, K.A. Re, M. ScarpelliniMagenta, MI

P6:108CALCOLO DEL RATEO DI SOPRAVVIVENZA ALLA TERAPIA (RETENTION RATE) IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI ANTI TNF-ALFAL. Di Battista, C. Lauriti, R. Zicolella, A. Di Matteo, M. Gabini, L. Di MatteoPescara

P6:109TOCILIZUMAB IN MONOTERAPIA O IN ASSOCIAZIONE CON METHOTREXATE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: DUE GRUPPI A CONFRONTOI. Fineschi, L. Menza, C. Baldi, J. Bonghi, M. GaleazziSiena

P6:110EARLY ARTHRITIS CLINIC: ANALISI DEI MODELLI ORGANIZZATIVI E PROSPETTIVE DIMIGLIORAMENTO DEL PERCORSO ASSISTENZIALE NEL TERRITORIO DELL’EMILIA ROMAGNA,RISULTATI DI UNA SURVEY REGIONALES. Giacuzzo1, M. Bruschi1, E. Galuppi1, I. Farina1, S. Bonazza1, N. Malavolta1, M. Reta1, P. Macchioni1, G. Sandri1, R. Meliconi1,F. Girelli1, F. Mascella1, C. Concesi1, L. Montaguti1, S. Bosi1, G. Delsante1, C. Montecucco2, G. Lapadula3, G. Ferraccioli4, M. Govoni11Gruppo Reumatologi Emilia Romagna, 2Pavia, 3Bari, 4Roma

P6:111ESPERIENZA IN UN SINGOLO CENTRO SUL TRATTAMENTO CON TOCILIZUMAB DEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEC. Casu, E. Bruschi, E. Schito, L. Zahalkova, M. Muscarà, D. Filippini, E. Paresce, O.M. EpisMilano

P6:112ADALIMUMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE: AGGIORNAMENTO DELLE CAUSE DI SOSPENSIONE E CONSIDERAZIONI SULL’EFFICACIAF. Ceralli, M. Antonelli, S. Antonelli, M. Bracci, M. Marini, G.D. Sebastiani, F. Sensi, G. MinisolaRoma

P6:113CINQUE ANNI DI FOLLOW-UP IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLY INFLAMMATORYPOLYARTHRITIS”: L’ESPERIENZA DI BARIM. Anelli, C. Scioscia, E. Lanciano, A. Notarnicola, G. Lopalco, E. Praino, L. Coladonato, S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi,L. Serafino, F. Iannone, M. Covelli, G. LapadulaBari

P6:114EVENTI AVVERSI IN PAZIENTI CON MALATTIE REUMATICHE IN TRATTAMENTO CON BIOLOGICI: UNA FINESTRA SULLA REAL LIFEI. Prevete, G.D. Sebastiani, M. Antonelli, S. Antonelli, M. Bracci, F. Ceralli, A. Iuliano, M. Marini, F. Sensi, G. MinisolaRoma

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P6:115VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA TERAPEUTICA DI ABATACEPT IN 8 PAZIENTI CON ARTRITEREUMATOIDE: REMISSIONE CLINICA IN 4 PAZIENTI CON EARLY ARTHRITISD. Lubrano, S. Montalbano, E. Tirri, S.M. CorsaroNapoli

P6:116ATTIVAZIONE DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE A BASSA SEVERITÀ DI COMORBILITÀ ED IN TERAPIA CON DMARDS E/O FARMACI BIOLOGICI ANTI-TNFC. Bentivenga, F. Santi, E.R. Rinaldi, E.R. Cosentino, M. Trevisani, S. Corvaglia, N. Malavolta, C. BorghiBologna

P6:117MIGLIORAMENTO DEL PROFILO HRQOL ASSOCIATO A RIDUZIONE DELL’ATTIVITÀ DI MALATTIA E DELL’INTENSITÀ DEL DOLORE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTOCON SECUKINUMABA. Gnanasakthy1, M. Kosinski2, M. Genovese3, U. Mallya1, S. Mpofu4, G. Ferraccioli51East Hanover - NJ, 2Lincoln - NE, 3Stanford - CA, 4Basilea - CH, 5Roma

P6:118MODIFICAZIONI DELLA FUNZIONE ENDOTELIALE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDETRATTATI CON ABATACEPTM. Benucci1, M. Manfredi1, M. Infantino1, P. Sarzi Puttini2, F. Atzeni21Firenze, 2Milano

P6:119ESPRESSIONE DEL MIR-223 NELLE CELLULE MONONUCLEATE CD3+ DEL SANGUE PERIFERICO E DEL LIQUIDO SINOVIALE, NEL SIERO E NEL TESSUTO SINOVIALE DELL’ARTRITE REUMATOIDEC. Giannitti1, I. Muscari1, G.D. Sebastiani2, I. Fineschi1, I. Prevete2, A. Iuliano2, E. Balistreri1, I. Gennai1, S. Bugatti3, R. Caporali3, G. Minisola2, C. Montecucco3, M. Galeazzi11Siena, 2Roma, 3Pavia

7 • ARTROPATIE MICROCRISTALLINE, ARTROSI

P7:120GESTIONE FARMACOLOGICA DELLA GOTTA IN ITALIA NEGLI ANNI 2005-2009: STUDIO NAZIONALE DI POPOLAZIONEL. Cavagna1, G. Trifirò2, R. Caporali1, P. Morabito2, C. Ferrajolo3, S. Pecchioli4, M. Simonetti4, G. Medea4, C. Cricelli4, A. Caputi2, G. Mazzaglia4, C. Montecucco11Pavia, 2Messina, 3Napoli, 4Firenze

P7:121INFLUENZA DELLA SINDROME METABOLICA SUGLI OUTCOME DI MALATTIA IN PAZIENTI AFFETTI DA GOTTA: ANALISI CROSS-SECTIONAL DELLO STUDIO KINGS. Parisi1, E. Fusaro1, M. Manara2, E. Fracassi3, G. Bagnato4, M. Broggini5, A. Calabrò6, M. Caprioli7, C. Montecucco8, M. Matucci Cerinic6, G. Minisola91Torino, 2Milano, 3Verona, 4Messina, 5Varese, 6Firenze, 7Vigevano, 8Pavia, 9Roma

P7:122FATTORI ASSOCIATI A DISABILITÀ E QUALITÀ DELLA VITA IN PAZIENTI CON GOTTA: ANALISI RETROSPETTIVA DELLO STUDIO KINGF. Inverardi1, C.A. Scirè2, D. Galasso3, F. Capsoni2, G. D’Alessandro4, G. D’Avola5, C. Lauriti6, G. Fabbriciani7, C. Montecucco1, M. Matucci Cerinic8, G. Minisola91Pavia, 2Milano, 3Cotronei, KR, 4Foggia, 5Catania, 6Pescara, 7Rozzano, MI, 8Firenze, 9Roma

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P7:123LA FRAZIONE PROTEICA DEL LIQUIDO SINOVIALE È RESPONSABILE DELLA RISPOSTAINFIAMMATORIA INDOTTA DAI CRISTALLI DI URATO MONOSODICOA. Scanu1, F. Oliviero1, R. Luisetto1, P. Sfriso1, D. Burger2, L. Punzi11Padova, 2Geneva - CH

P7:124IL LAVAGGIO ARTICOLARE DI SPALLA NELLA TENDINOPATIA CALCIFICA DEL SOVRASPINATOM. Scapin, R. FrigoAsiago, VI

P7:125FATTORI ASSOCIATI AL RAGGIUNGIMENTO DEL TARGET TERAPEUTICO IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON GOTTA: ANALISI RETROSPETTIVA DELLO STUDIO KINGG. Botticella1, M.A. Cimmino1, G. Carrara2, E. Selvi3, A. Galossi4, L. Longato5, S. Corvaglia6, C. Montecucco7, M. Matucci Cerinic8, G. Minisola91Genova, 2Milano, 3Siena, 4Marino, RM, 5Biella, 6Bologna, 7Pavia, 8Firenze, 9Roma

P7:126LIVELLI SERICI DI ADIPONECTINA E VISFATINA NELL’ARTROSI DEL GINOCCHIO DOPO FANGOBALNEOTERAPIAC. Giannitti1, N.A. Pascarelli1, A. Paglionico1, B. Caciotti2, M.R. Bacarelli1, A. Simpatico1, A. Lamboglia1, E. Stortini2, M. Galeazzi1, A. Fioravanti11Siena, 2Chianciano Terme, SI

P7:127TERAPIA INFILTRATIVA NELLA MENISCOSI MEDIALE DEL GINOCCHIOL. WolenskiCesena

P7:128UN PROFILO SIEROIMMUNOLOGICO DELL’OSTEOARTRITE EROSIVA DI MANOM. Fusconi1, A. Vannini1, A.C. Dall’Aglio2, C. Lalanne1, F. Tovoli1, M. Frisoni1, D. Zauli11Bologna, 2Faenza

P7:129EFFICACIA DELL’INFILTRAZIONE INTRARTICOLARE DI GEL PIASTRINICO AUTOLOGO SOTTO GUIDA ECOGRAFICA NELLA PATOLOGIA OSTEOARTROSICA SINTOMATICA D’ANCAG. D’Avola, S. TropeaCatania

P7:130EVIDENZA DI UN’ELEVATA PREVALENZA DI SEGNI INFIAMMATORI E DI DANNO STRUTTURALEDELL’ARTROSI DEL GINOCCHIO IN UNA COORTE DI SOGGETTI ARRUOLATI DA UNA POPOLAZIONEGENERALE DI ETÀ SUPERIORE AI 60 ANNIC. Perricone1, A. Kleyer2, E. Sahinbegovic2, P. Aegerter3, J. Willeit4, S. Kiechl4, M.A. D’Agostino3, G. Schett2, G. Valesini1, A.M. Iagnocco11Roma, 2Erlangen-Nuremberg - DE, 3Boulogne-Billancourt - FR, 4Innsbruck - AT

P7:131NUOVA TECNICA DI TRATTAMENTO ECOGUIDATO CON AC. IALURONICO NELLA RIZOARTROSIG. D’Avola, S. TropeaCatania

P7:132CONFRONTO TRA DUE PRODOTTI A BASE DI ACIDO IALURONICO CON DIFFERENTE PESO MOLECOLARE PER IL TRATTAMENTO DELLA RIZOARTROSIM. Massarotti, C. Crotti, N. Ughi, F. Uboldi, L. Belloli, B. MarasiniRozzano, MI

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P7:1333D ECOGRAPHY FINDINGS AS PREDICTOR OF EFFICACY IN PATIENTS WITH HIP OSTEOARTHRITISTREATED WITH INTRARTICULAR JALURONIC ACIDA. Lurati, L. Bertani, M.G. Marrazza, K.A. Re, D. Bompane, M. ScarpelliniMagenta, MI

P7:134LA BRADICHININA NEL LIQUIDO SINOVIALE DI PAZIENTI CON GONARTROSIG. Guidelli1, A. Lamboglia1, N.A. Pascarelli1, F. Bellucci2, P. Cucchi2, C. Catalani2, P. Ferrata1, A. Fioravanti1, S. Meini2, C.A. Maggi21Siena, 2Firenze

P7:135ACCURATEZZA DELLE INFILTRAZIONI INTRA-ARTICOLARI DEL GINOCCHIO IN PAZIENTI CON ARTROSI. CONTROLLO ECOGRAFICO DEL POSIZIONAMENTO DEL FARMACO IN UNA COORTEDI PAZIENTIG. Filippou, A. Adinolfi, V. Di Sabatino, I. Bertoldi, M.G. Brizi, L. Cantarini, M. Galeazzi, B. FredianiSiena

P7:136RAPIDO ED EFFICACE MIGLIORAMENTO DELLA SINTOMATOLOGIA E SICUREZZA DI IMPIEGO CON UN NUOVO VISCO-ANTALGICO CHE UNISCE ACIDO IALURONICO E SORBITOLO (SYNOLIS V-A) IN PAZIENTE CON GONARTROSI SINTOMATICAM. BausaniSiena

8 • ASPETTI SOCIO-ECONOMICI, REUMATOLOGIA PEDIATRICA

P8:137NURSING REUMATOLOGICO: ESPERIENZA ITALIANA DI FORMAZIONE A DISTANZAA. Moretti, M. Gutierrez, W. GrassiJesi, AN

P8:139RUOLO DELL’ INFERMIERE NELLA GESTIONE DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI A DOMICILIO -ESPERIENZA MATURATA NELL’AMBITO DI UN SERVIZIO TERRITORIALE DI REUMATOLOGIAS. DililloBarletta

P8:141DECISION AID PER LA GRAVIDANZA NELLE PAZIENTI CON LESS. Gambini, R. Moretti, R. Morariu, F. Lucadei, M.G. DanieliAncona

P8:142IDENTIFICAZIONE DEI PAZIENTI CON ARTRITE INIZIALE: ESPERIENZA DI UN TRIAGE TELEFONICOE. Bruschi, C. Casu, L. Pisoni, E. Schito, L. Zahalkova, D. Filippini, M. Muscarà, E. Paresce, O.M. EpisMilano

P8:143CONTRIBUTO DELLA TERAPIA OCCUPAZIONALE E DELL’ECONOMIA ARTICOLARE AL MIGLIORAMENTO DELL’IMPATTO FUNZIONALE DELL’EARLY ARTHRITISS. Bonazza, I. Farina, C. De Giorgio, S. Giacuzzo, M. Bruschi, E. Galuppi, G. Ciancio, M. GovoniFerrara

P8:144IL COUNSELING PER L’INFERTILITÀ E LE TECNICHE DI PROCREAZIONE MEDICALMENTEASSISTITA:ESPERIENZA DI UN AMBULATORIO MULTISPECIALISTICO DEDICATO ALLA GRAVIDANZANELLE MALATTIE AUTOIMMUNIR. Reggia, L. Andreoli, A. Lojacono, A. TincaniBrescia

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P8:145L’ATTEGGIAMENTO DEI PAZIENTI REUMATOLOGICI NEI CONFRONTI DELLA TECNOLOGIA E DEI SOCIAL NETWORK: INDAGINE PILOTAE. Bruschi1, P. Perez2, E. Oliveri2, M. Sonnati2, C. Casu1, E. Schito1, L. Zahalkova1, D. Filippini1, M. Muscarà1, E. Paresce1, M.G. Gentile1, B. Cibin1, R. Sorrentino1, A. Tomei1, V. Livio1, O.M. Epis11Milano, 2Genova

P8:146ATTIVITÀ DI MALATTIA, DANNO E QUALITÀ DI VITA NELL’ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE IN ETÀ ADULTAA. Salmaso1, L. Ceri2, S. Capannini2, G. Fiore2, F. La Torre3, M. Gattinara1, P.L. Meroni1, F. Falcini2, V. Gerloni11Milano, 2Firenze, 3Bari

P8:147GOLIMUMAB IN 25 GIOVANI ADULTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG) NON RESPONSIVI AD ALTRI AGENTI BIOLOGICI: DATI PRELIMINARII. Pontikaki, O. De Lucia, A. Salmaso, M. Gattinara, P.L. Meroni, V. GerloniMilano

P8:148ANALISI DEL METABOLISMO OSSEO IN BAMBINI NATI DA MADRI CON MALATTIE AUTOIMMUNITRATTATE DURANTE LA GRAVIDANZA CON EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE E/OPREDNISONEI. Pagnini1, G. Simonini1, L. Cavalli1, G. La Marca1, S. Sollai1, A. Iuliano2, M.L. Brandi1, F. Bellisai2, M. Galeazzi2, L. Cantarini2, R. Cimaz11Firenze, 2Siena

P8:149VALUTAZIONE LONGITUDINALE DELLE ARTICOLAZIONI TEMPOROMANDIBOLARI IN GIOVANI ADULTICON AIG DOPO TRATTAMENTO ORTOPEDICO-FUNZIONALEF. Falcini1, D. Melchiorre1, G. Carnesecchi1, S. Cappelli1, K. Biondi2, M. Bosco2, M. Matucci Cerinic11Firenze, 2Pavia

P8:150INTERESSAMENTO MIOFASCIALE, MANIFESTAZIONE INFREQUENTE SUGGESTIVA PER SINDROMI AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE: DESCRIZIONE DI TRE CASI CLINICIE. Del Giudice, N. Ughi, M. Romano, C. Donati, M. Gattinara, I. Pontikaki, P.L. Meroni, V. GerloniMilano

P8:151EFFICACIA E SICUREZZA DEGLI ANTI-TNF NELLA SPONDILOARTRITE AD ESORDIO GIOVANILEM.S. Cutro, S. D’Angelo, P. Leccese, M. Gilio, C. Palazzi, A. Padula, R. Abate, I. OlivieriPotenza

P8:152RISCONTRO DI INTERESSAMENTO SUBCLINICO DELLE ARTICOLAZIONI TEMPORO-MANDIBOLARI(ATM) NELL’ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG) CON METODICHE DI SCREENING RADIOLOGICOM. Gattinara1, S. Failoni1, F. Tramontana1, C. Mastaglio2, A. Salmaso1, I. Pontikaki1, V. Gerloni1, P.L. Meroni11Milano, 2Gravedona, CO

P8:153ASPETTO RIABILITATIVO DEL BAMBINO CON PATOLOGIA REUMATICA CRONICA: LA RIABILITAZIONE EQUESTREB. Teruzzi, P. Sarzi PuttiniMilano

P8:154SCELTE SCOLASTICHE IN SOGGETTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG):APPLICAZIONE DEL TEST MULTIDIMENSIONALE DI AUTOSTIMA DI BRACKENS. Pieropan, M. Facci, G. Barausse, G. Dosso, S. Tonetta, G. Sidoti, A. Boner, P. Caramaschi, D. Biasi, S. AdamiVerona

286 Posters

P8:155EFFETTO DEL TRATTAMENTO CON METOTRESSATO SULLA VARIAZIONE DEL TITOLO DEGLI ANA IN PAZIENTI AFFETTI DA AIG OLIGOARTICOLARE ANA POSITIVIG. Barausse, S. Pieropan, S. Tonetta, C. Mansoldo, C. Caimmi, G. Sidoti, A. Boner, P. Caramaschi, D. Biasi, S. AdamiVerona

9 • COMORBIDITÀ, EPIDEMIOLOGIA

P9:156ASSOCIAZIONE TRA PROTEINA C-REATTIVA AD ALTA SENSIBILITÀ, VARIABILITÀ DELLA FREQUENZACARDIACA ED INTERVALLO QT CORRETTO IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTROPATIE CRONICHEINFIAMMATORIEP. Lazzerini, M. Acampa, P.L. Capecchi, M. Hammoud, S. Maffei, S. Bisogno, C. Barreca, M. Galeazzi, F. Laghi PasiniSiena

P9:157ARTROPATIE INFIAMMATORIE NEI PAZIENTI HCV: NON TUTTO QUEL CHE DUOLE È VIRUS-RELATOF. Tovoli, M. Frisoni, M. Fusconi, C. Lalanne, L. Giampaolo, M. Lenzi, L. BolondiBologna

P9:158RISCHIO CARDIOVASCOLARE ED ARTRITE REUMATOIDE: VALUTAZIONE DI UNA COORTE DIPAZIENTI ALLA LUCE DELLE RACCOMANDAZIONI EULAR 2010C. Valena1, G. Erba1, M. Ricci2, E. Allevi1, C. Donati1, M. Riva1, M.R. Pozzi11Monza, 2Milano

P9:159RISCHIO DI RIATTIVAZIONE DELL’EPATITE B IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO CON RITUXIMAB (ANTICD20)M. Covelli, A. Notarnicola, E. Lanciano, G. Lopalco, L. Coladonato, M.G. Anelli, F. Iannone, G. LapadulaBari

P9:160DIVERTICOLOSI E FARMACI BIOLOGICIM. Covelli, C. Rotondo, G. Lopalco, E. Praino, R. Fanizzi, M.G. Anelli, F. Iannone, G. LapadulaBari

P9:161VASCULITI SISTEMICHE ED EPATOPATIE AUTOIMMUNI: UNA NUOVA, RARA, ASSOCIAZIONE?F. Tovoli, C. De Molo, A. Vannini, M. Frisoni, L. Bolondi, D. ZauliBologna

P9:162GRANULOMA ANULARE IN CORSO DI POLIMIALGIA REUMATICA. APPROCCIO TERAPEUTICOCOMBINATO: CRONOSOMMINISTRAZIONE CORTICOSTEROIDEA E SUPPLEMENTAZIONE CON VIT DC. Marrese, V. BruzzeseRoma

P9:163SICUREZZA DEI FARMACI ANTI-TNF-ALFA IN PAZIENTI REUMATICI CON POTENZIALE EPATITE BOCCULTAC. Giannitti, S. Manganelli, M. Fabbroni, F. Bellisai, C. Barreca, M. GaleazziSiena

P9:164COMORBIDITÀ FRA DOLORE CRONICO MUSCOLO-SCHELETRICO E SINDROME VULVOVESTIBOLAREV. Di Sabatino, G. Biasi, G. Carli, A. Ghizzani, M. GaleazziSiena

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P9:165SVILUPPO E VALIDAZIONE DI UN ALGORITMO PER L’IDENTIFICAZIONE DEI CASI DI ARTRITEREUMATOIDE NELLE BANCHE DATI SANITARIE REGIONALI (STUDIO RECORD)C.A. Scirè1, G. Carrara1, M.A. Cimmino2, C. Cerra3, S. Migliazza3, A. Zambon1, P. Sarzi Puttini1, G. Minisola4, C. Montecucco31Milano, 2Genova, 3Pavia, 4Roma

P9:166THE PREVALENCE OF BEHÇET’S DISEASE IN BASILICATA (LUCANIA) REGION OF SOUTHERN ITALY:PRELIMINARY RESULTSP. Leccese, S. D’Angelo, S. Di Bello, M. Gilio, A. Nigro, C. Palazzi, A. Padula, I. OlivieriPotenza

P9:167EARLY ARTHRITIS CLINICS (EAC): L’ESPERIENZA GISEA (GRUPPO ITALIANO STUDIO EARLYARTHRITIS)A.L. Fedele1, A. Palloni2, F. Iannone3, N. Cino4, S. Gasparini5, V. Foschi6, C. Bazzani7, A. Carletto8, F. Atzeni9, F.P. Cantatore10, L. Mancarella11, E. Frati12, A. Mathieu4, R. Scarpa13, G. Del Sante14, R. Pellerito15, G. Ferraccioli11Roma, 2Prato, 3Bari, 4Cagliari, 5Jesi, AN, 6Ferrara, 7Brescia, 8Verona, 9Milano, 10Foggia, 11Bologna, 12Siena, 13Napoli, 14Parma, 15Torino

P9:168LA STAGIONALITÀ DEL DEFICIT DI VITAMINA DF. Cacciapaglia1, D. Rizzo21San Pietro V.co, BR, 2Squinzano, LE

P9:169L’EFFICACIA DEL “TIGHT CONTROL” NELLA GESTIONE IN SICUREZZA DI UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE, ARTRITE PSORIASICA E SPONDILITEANCHILOSANTE TRATTATI CON ANTAGONISTI DEL TNF-ALFAL. Di Battista, C. Lauriti, R. Zicolella, A. Di Matteo, M. Gabini, L. Di MatteoPescara

P9:170PREVALENZA DI HBV PORTATORI NELLE MALATTIE AUTOIMMUNI E RISCHIO DI RIATTIVAZIONEDOPO TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI ANTI-TNF-ALFAM.I. Biondo1, M. Canzoni1, E. Celletti2, V. Colonna1, P. Conigliaro1, S. Fazi1, V. Germano1, A.I. Lazzarino4, M. Marignani1, C. Marrese1, I. Modesto3, M.L. Sorgi1, R. D’Amelio11Roma, 2Chieti, 3Palermo, 4London - UK

P9:171EFFICACIA DEI FARMACI BIOLOGICI NELLE ARTROPATIE INFIAMMATORIE CRONICHEM. Pietrosanti, E. Podestà, S. Caporuscio, M.L. Sorgi, S. Salemi, M. Catoni, M. Markovic, R. Di Rosa, R. D’AmelioRoma

P9:172PROGETTO EPIDAURO (EPIDEMIOLOGIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE E RISCHIOCARDIOVASCOLARE)O. Viapiana1, G. Faden2, G. Cioffi3, L. Tarantini4, M. Rossini1, P. Faggiano2, D. Gatti1, S. Adami1, M. Filippini2, I. Cavazzana2, C. Benini1, I. Dal Forno1, S. Tamanini1, A. Tincani21Verona, 2Brescia, 3Trento, 4Belluno

10 • FIBROMIALGIA, MALATTIE DELLO SCHELETRO

P10:173TRATTAMENTI COMPLEMENTARI NELLA FIBROMIALGIA: COMBINAZIONE DI AGOPUNTURASOMATICA E ADDOMINALEM.P. Guzzo, C. Iannuccelli, F. Mannocci, M. Pietropaolo, G. Valesini, M. Di FrancoRoma

288 Posters

P10:174TRATTAMENTO CON AGOMELATINA IN SOGGETTI AFFETTI DA FIBROMIALGIA: EFFETTI SULLA FENOMENICA DEPRESSIVA, ANSIOSA E ALGICAG. Pagano Mariano1, F. Calabrese1, A. Bruno2, N. Cogliandro2, S. Lorusso2, R.A. Zoccali2, R. Caminiti1, M. Caminiti11Reggio Calabria, 2Messina

P10:175LA CRIOTERAPIA SISTEMICA: UN APPROCCIO INNOVATIVO, EFFICACE E, SICURO NELLA TERAPIA DELLA FIBROMIALGIAL. Bettoni1, F.G. Bonomi2, V. Zani3, L. Manisco1, A. Indelicato4, G. Banfi51Manerbio, BS, 2Bergamo, 3Orzinuovi, BS, 4Desenzano Del Garda, BS, 5Milano

P10:176LO STILE DI VITA IPERATTIVO IN PAZIENTI FIBROMIALGICI POTREBBE RAPPRESENTARE IL SINTOMO CHIAVE DI UN DISTURBO DI TIPO BIPOLARE?A. Alciati1, P. Sarzi-Puttini1, A. Batticciotto1, F. Atzeni1, P. Sgiarovello1, L. Boccassini1, S. Santandrea1, J. Angst21Milano, 2Zurigo - CH

P10:177CORRELAZIONE FRA SINTOMI SOGGETTIVI E SEGNI OBIETTIVI DI SECCHEZZA OCULARE NELLA FIBROMIALGIAM. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino, A. Batticciotto, M. Ditto, A. Mutti, V. Varisco, F. Atzeni, P. Sarzi-PuttiniMilano

P10:178EFFETTI DEL TRATTAMENTO TERMALE SULLA TRASMISSIONE SEROTONINERGICA IN PAZIENTIFIBROMIALGICIA. Rossi, F. Sernissi, A. Consensi, P. Scarpellini, D. Marazziti, C. Giacomelli, G. Giannaccini, L. Schmid, L. Betti, L. Dell’Osso, S. Bombardieri, A. Lucacchini, L. BazzichiPisa

P10:179VALUTAZIONE DEI LIVELLI DI BETA AMILOIDE 40 E 42 NEI PAZIENTI AFFETTI DA FIBROMIALGIAC. Giacomelli, F. Sernissi, A. Consensi, P. Scarpellini, A. Rossi, L. Giusti, A. Lucacchini, L. Dell’Osso, S. Bombardieri, L. BazzichiPisa

P10:180PREVALENZA DI NEUROPATIA DA INTRAPPOLAMENTO DELL’ARTO SUPERIORE IN PAZIENTI CON SINDROME FIBROMIALGICA: STUDIO CLINICO, ECOGRAFICO ED ELETTROMIOGRAFICOG. Filippou, V. Di Sabatino, A. Adinolfi, F. Ginanneschi, I. Bertoldi, A. Rossi, M. Galeazzi, B. FredianiSiena

P10:181INFLUENZA DELLA COMORBIDITÀ PSICHIATRICA SULLA SODDISFAZIONE SESSUALE IN PAZIENTI FIBROMIALGICIL. Bazzichi, A. Rossi, C. Giacomelli, P. Scarpellini, A. Consensi, C. Conversano, L. Dell’Osso, S. BombardieriPisa

P10:182OSSICODONE/NALOXONE A RILASCIO PROLUNGATO NEL TRATTAMENTO DELLA SINDROMEFIBROMIALGICA: RISULTATI PRELIMINARIV. Bruzzese, C. MarreseRoma

P10:183RUOLO DELLA CRENOTERAPIA NEL TRATTAMENTO INTEGRATO DELLA SINDROME FIBROMIALGICAF. Pedrabissi2, G. Vukatana1, R. Mulè1, M. Trevisani1, A. Buffa1, E. Rossi1, S. Corvaglia1, U. Solimene2, N. Malavolta11Bologna, 2Milano

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P10:184TAPENTADOLO NELLA SINDROME FIBROMIALGICA: DATI PRELIMINARIM. Bruzzone, S. Parisi, F. Colonna, M. Scarati, P. Leombruni, F. Ambrogio, R. Torta, E. FusaroTorino

P10:185DOSE-DEPENDENT SHORT-TERM EFFECTS OF SINGLE HIGH-DOSES OF ORAL VITAMIN D3 ON BONE TURNOVER MARKERSC. Caimmi, S. Zanoni, M.R. Povino, I. Piazza, A. Giollo, G. Tripi, E. Vantaggiato, O. Viapiana, M. Rossini, S. AdamiVerona

P10:186DOSE ABSORPTION IN LUMBAR AND FEMORAL DUAL ENERGY X-RAY (DXA) EXAMINATIONS USING THREE DIFFERENT SCAN MODALITIES: EXPERIENCE IN THE ANTHROPOMORPHIC PHANTOME. Lanza1, M. Bandirali1, D. Marchelli1, A. Delnevo2, L.M. Sconfienza2, F.M. Ulivieri1, F. Sardanelli21Milano, 2San Donato Milanese, MI

P10:187STUDIO RETROSPETTIVO SULL’EFFICACIA DI DIVERSI REGIMI TERAPEUTICI IN UNA CASISTICAMONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA OSSEA DI PAGETA. Bortoluzzi, F. Furini, R. La Corte, M. GovoniFerrara

P10:188IPOMAGNESIEMIA COME FATTORE DI RISCHIO PER FRAGILITÀ OSSEA: DATI PRELIMINARI DI UNA POPOLAZIONE FEMMINILE IN EPOCA POSTMENOPAUSALE CON RIDOTTA DENSITÀ OSSEAA. Ragno, L.S. Martin, D. Pierangeli, A. Silvestri, A.E. CatucciAlbano Laziale, RM

P10:189L’OSTEOPOROSI E L’IPOVITAMINOSI D SONO PROBLEMATICHE SOTTOVALUTATE DAI SANITARI?L. Belletti1, F. Pegreffi2, F. Lumetti1, M.T. Mascia11Modena, 2Bologna

P10:190INCIDENZA DEI CROLLI VERTEBRALI IN UNA COORTE PUGLIESE DI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEG. Carlino1, L. Santo2, O. Casilli3, A. Semeraro4, C. Zuccaro5, L. Serafino6, G. Lapadula61Casarano, LE, 2Barletta, 3San Cesario di Lecce, LE, 4Martina Franca, TA, 5Brindisi, 6Bari

P10:191EFFETTI DEL TOCILIZUMAB SULLA DENSITÀ E SUL METABOLISMO DELL’OSSO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE IN FASE ATTIVAI. Bertoldi, B. Frediani, S. Pierguidi, V. Picerno, A. Adinolfi, G. Filippou, M. GaleazziSiena

P10:192INDAGINE SULL’EFFETTUAZIONE DI UN’OPPORTUNA TERAPIA NEI PAZIENTI CON OSTEOPOROSIRICOVERATI A CAUSA DI UN RECENTE EPISODIO FRATTURATIVO. PRIMI RISULTATIA. Ciocci, L. Antonelli, G. Gabrielli, C. Menis, W. Silvestri, M.T. StancatiRoma

P10:193POSSIBILE RUOLO DELLA DENSITOMETRIA DELLA MANO NELLA VALUTAZIONE PROGNOSTICA E NEL MONITORAGGIO TERAPEUTICO NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITEI. Bertoldi, B. Frediani, G. Filippou, V. Picerno, S. Pierguidi, A. Adinolfi, M. GaleazziSiena

290 Posters

P10:194ANALISI DELLA ADERENZA ALLE RACCOMANDAZIONI PER IL MONITORAGGIO DELLA OSTEOPOROSIDA GLUCOCORTICOIDI IN UNA POPOLAZIONE MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON LUPUSERITEMATOSO SISTEMICOL. Carli, C. Tani, C. Baldini, A. Della Rossa, A. D’Ascanio, M. Mazzantini, R. Neri, M. Cagnoni, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

P10:195LA DENSITÀ MINERALE OSSEA ALL’ULTRASONOGRAFIA CORRELA CON LA SEVERITÀ DEL QUADRO CAPILLAROSCOPICO NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAC. Pintaudi, S. Giancotti, R. Cimino, V. Nesticò, D. Frontera, S. Riccio, G. Gallo, A. Cimellaro, S. MazzucaCatanzaro

11 • IMAGING

P11:196LA NEUROPATIA ULNARE AL GOMITO SECONDARIA AD ARTROSI, CARATTERISTICHE CLINICO-ECOGRAFICHEA. Volpe1, R. Bortolotti1, F. Cavatorta1, L. Leveghi1, S. Peccatori1, G. Rossato2, A. Marchetta2, G. Paolazzi11Trento, 2Negrar, VR

P11:197ECOGRAFIA DEL POLSO E DELLA MANO: CONFRONTO TRA ARTRITE REUMATOIDE E ARTRITE PSORIASICAA. Delle Sedie1, E. Cioffi1, C. Lodato1, E. Sardano2, S. Bombardieri1, L. Riente11Pisa, 2Livorno

P11:198IMAGING: UTILITÀ NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE NELLE MALATTIE REUMATICHES. Caporuscio, M. Canzoni, M. Pietrosanti, M.L. SorgiRoma

P11:199POLIMIALGIA REUMATICA: REMISSIONE CLINICA ED ECOGRAFICA A CONFRONTOS. Salvin, L. Quartuccio, L. Corazza, S. De VitaUdine

P11:200NAILFOLD CAPILLARY PATTERN IN HEALTHY SUBJECTS: A TWO-CENTER STUDYR. Gualtierotti1, F. Ingegnoli1, C. Lubatti1, C. Bertolazzi2, M. Gutierrez2, P. Boracchi1, M. Fornili1, R. De Angelis21Milano, 2Ancona

P11:201L’ECOGRAFIA OSTEOARTICOLARE E LA BAROPODOMETRIA NELLA VALUTAZIONE DELLA METATARSALGIA MECCANICA ED INFIAMMATORIA: IPOTESI DI UNA INTEGRAZIONE TRA LE DUE METODICHEG. Mirabelli, D. Biscontini, F. Luccioli, A. Alunno, E. Bartoloni, F. Cannarile, G. Santoboni, C. Pazzi, R. GerliPerugia

P11:202IN VIVO DIFFERENCES AMONG SCAN MODES IN BONE MINERAL DENSITY MEASUREMENT AT DUAL-ENERGY X-RAY ABSORPTIOMETRYM. Bandirali1, L.M. Sconfienza2, A. Aliprandi2, F.M. Ulivieri1, F. Sardanelli11Milano, 2San Donato Milanese, MI

P11:203ENTESITE DEGLI ARTI INFERIORI IN PAZIENTI CELIACI A DIETA AGLUTINATA, SENZA SEGNI CLINICI DI COINVOLGIMENTO ARTICOLARE: DATI PRELIMINARIM. Atteno1, C. Ciacci2, L. Costa1, A. Cozzolino3, M. Vitiello1, F. Caso4, P. Sfriso4, A. Del Puente1, R. Scarpa11Napoli, 2Salerno, 3Avellino, 4Padova

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P11:204IMPATTO DELL’ECOGRAFIA NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE CON ARTRITEE. Bruschi1, O.M. Epis1, A. Locaputo2, G. Bianchi2, P. Stobbione3, P.A. Rocchetta3, A. Cappelli4, P. Balzarini4, A. Maier5, C. Rigon6, G. Leardini6, P. Tomietto7, F. Fischetti7, A. Perin8, R. Masutti8, S. Salvin8, S. De Vita8, C. Scioscia10, G. Lapadula101Milano, 2Arenzano, GE, 3Alessandria, 4Varese, 5Bolzano, 6Venezia, 7Trieste, 8Sacile, 9Udine, 10Bari

P11:205IL DANNO MICROVASCOLARE IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA: STUDIO VIDEOCAPILLAROSCOPICO SU ESTENSIONE E DISTRIBUZIONE DELLO SCLERODERMA PATTERN A LIVELLO DEL MARGINE PERIUNGUEALEC. Bertolazzi, R. De Angelis, M. Gutierrez, M. Di Carlo, F. Salaffi, W. GrassiJesi, AN

P11:206STUDIO DELLA DISFUNZIONE ARTICOLARE DI SPALLA NEI PALLANUOTISTI PROFESSIONISTIE. Bellucci, F. Galluccio, F. Porta, M. Gulisano, M. Matucci CerinicFirenze

P11:207VALIDITÀ DELL’ANALISI QUANTITATIVA COMPUTERIZZATA DEL DANNO EROSIVO A LIVELLO DEL POLSO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE MEDIANTE L’IMPIEGO DI OSIRIX:CORRELAZIONE CON LA VALUTAZIONE SEMIQUANTITATIVA ALL’RX ED IN TCM. Carotti, F. Salaffi, A. Ariani, S. Gasparini, M. Gutierrez, G. GiuseppettiAncona

P11:208STUDIO ECOGRAFICO DELLE EROSIONI OSSEE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE ALL’ESORDIOL. Di Geso1, E. Filippucci1, M. Gutierrez1, M.M. Tamas2, A. Becciolini1, K. Bonfiglioli3, P.V. Voulgari4, F. Salaffi1, W. Grassi11Jesi, AN, 2Cluj-Napoca - RO, 3Sao Paulo - BR, 4Ioannina - GR

P11:209IL RUOLO DEGLI AGENTI BIOLOGICI NELLA PROGRESSIONE DEL DANNO RADIOLOGICO IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE: COMPARAZIONE INDIRETTA DEI TRIAL CLINICI RANDOMIZZATIE.G. Favalli, M. Biggioggero, F. Pregnolato, P.L. MeroniMilano

P11:210ECOGRAFIA AD ALTA RISOLUZIONE DEI LEGAMENTI ESTRINSECI DEL CARPO IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDES. Tropea, M.I. Andres, A. Rapisarda, A. Russo, E. BattagliaCatania

P11:211L’ECOGRAFIA È PIÙ SENSIBILE DELLA VALUTAZIONE CLINICA DELLA SINOVITE DI MANI E POLSI E DELLA DATTILITE NELL’ARTRITE PSORIASICA PRECOCE (EPSA)F. Bandinelli1, V. Denaro1, F. Prignano1, D. Bonciani1, L. Collaku2, M. Matucci Cerinic11Firenze, 2Tirana - AL

12 • LABORATORIO E BIOMARKERS

P12:212PRIMA CASISTICA DI PAZIENTI ITALIANI CON DERMATOMIOSITE E ANTICORPI ANTI-MDA5:CORRELAZIONI CLINICHE E SIEROLOGICHEA. Ceribelli1, M. Fredi2, I. Cavazzana2, M. Taraborelli2, A. Tincani2, E.K.L. Chan1, M. Satoh1, F. Franceschini21Gainesville - FL, 2Brescia

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P12:213ASSOCIAZIONE TRA POLIMORFISMO 196 M/R DEL TNFR2 E PERSISTENZA IN TRATTAMENTO COL PRIMO ANTI-TNFALFA NEI PAZIENTI CON SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA CON IMPEGNOASSIALES. Lombardi1, L. Quartuccio1, S. Sacco1, M. Fabris1, C. Fabro1, P. Masolini1, R. Ramonda2, A. Padula3, A. Carletto4, D. Biasi4, S. Adami4, L. Punzi2, I. Olivieri3, S. De Vita11Udine, 2Padova, 3Potenza, 4Verona

P12:214VALORE DIAGNOSTICO DEGLI ANTICORPI ANTI VIMENTINA IN CONFRONTO CON GLI ANTICORPIANTI-PEPTIDE CICLICO CITRULLINATO ED ANTI- PEPTIDE 2 VIRALE CITRULLINATO NELL’ARTRITEREUMATOIDE: UNO STUDIO MULTICENTRICO DEL GRUPPO FIRMAE. Bartoloni1, A. Alunno1, N. Bizzaro2, O. Bistoni1, G. Morozzi3, A. Doria4, A. Mathieu5, M. Lotzniker6, F. Allegri7, V. Riccieri8, C. Alpini9, M. Tampoia10, A. Gabrielli11, R. Gerli11Perugia, 2Tolmezzo, UD, 3Siena, 4Padova, 5Cagliari, 6Legnano, 7Brescia, 8Roma, 9Pavia, 10Bari, 11Ancona

P12:215DISFUNZIONE ENDOTELIALE IN UN MODELLO ANIMALE DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:POSSIBILE RUOLO DEL TNF ALFAC. Tani, S. Vagnani, A. Virdis, E. Duranti, S. Taddei, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

P12:216MANIFESTAZIONI CLINICHE E ASSOCIAZIONI SIEROLOGICHE IN 56 PAZIENTI CON ANTICORPI ANTI-KIM. Fredi, I. Cavazzana, M. Taraborelli, M. Quinzanini, A. Tincani, F. FranceschiniBrescia

P12:217THE USE OF AN INTERFERON-GAMMA RELEASE ASSAY AS A BIOMARKER OF RESPONSE TO ANTI-TNF-ALPHA TREATMENTF. Cacciapaglia1, F. Buzzulini2, L. Arcarese2, A. Afeltra21San Pietro Vernotico, BR, 2Roma

P12:218VALORE DEL TITOLO DEGLI ANTICORPI ANTI-PEPTIDE CICLICO CITRULLINATO NEL PREDIRE LA COMPARSA DI ARTRITE REUMATOIDE IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON ARTRITE INDIFFERENZIATA: UNO STUDIO PROSPETTICO DEL GRUPPO FIRMAE. Bartoloni1, A. Alunno1, O. Bistoni1, A. Afeltra2, C. Alpini3, G. Morozzi4, V. Riccieri2, P. Sabatini5, G.D. Sebastiani1, M. Tampoia6, M. Filippini5, R. Gerli1, N. Bizzaro71Perugia, 2Roma, 3Pavia, 4Siena, 5Brescia, 6Bari, 7Tolmezzo, UD

P12:219L’ESPRESSIONE DI PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR-GAMMA NEI MONOCITI/MACROFAGI UMANI COME BIOMARKER DI MALATTIA NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE (AR): UNO STUDIO PILOTAP. Sainaghi, A. Palma, A. Amoruso, L.G. Fresu, R. Molinari, A. Nerviani, D. Sola, M. Bellan, M. Pirisi, S. BrunelleschiNovara

P12:220ANTICORPI ANTI-DFS70 IN UN SUBSET DI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE REUMATICHESISTEMICHE QUALI LA SINDROME DI SJÖGRENM. Infantino1, M. Manfredi1, R. Francalanci1, M. Benucci1, P. Sarzi-Puttini2, F. Atzeni21Firenze, 2Milano

P12:221EFFETTI DELLA TERAPIA CON INFLIXIMAB SUI MARKERS CITOGENETICI IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE: STUDIO PILOTAM. Atteritano, S. Sorbara, G. Bagnato, A. Tamburello, G. Miceli, D. Sangari, A. Russo, E. Visalli, S. Morgante, N. Marino, G. Corallo, R. Lo Gullo, G. BagnatoMessina

Posters 293

P12:222GLI ANTICORPI ANTI-CCP COME BIOMARKER DI OLIGOARTITRE IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE REUMATICHE SISTEMICHE DIVERSE DALL’ARM. Infantino1, M. Manfredi1, R. Francalanci1, M. Benucci1, P. Sarzi-Puttini2, F. Atzeni21Firenze, 2Milano

P12:223RICERCA DI MICROCRISTALLI DI CALCIO NEL LIQUIDO SINOVIALE DI PAZIENTI CON GONARTROSI.CONFRONTO TRA MICROSCOPIA OTTICA E MICROSCOPIA ELETTRONICA A SCANSIONEP. Frallonardo, R. Ramonda, C. Campana, V. Modesti, M. Lorenzin, L. Peruzzo, L. PunziPadova

P12:224LA VALIDITÀ DEL TEST DI CONFERMA NEI DIVERSI PROFILI DEGLI ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIS. Cuffaro, A. Ruffatti, T. Del Ross, M. Tonello, E. Mattia, E. Salvan, M. Facchinetti, L. PunziPadova

P12:225ANTICORPI ANTI-CENTROMERO E MALATTIE REUMATICHEL. Belloli, C. Crotti, N. Ughi, M. Massarotti, B. MarasiniRozzano, MI

13 • LUPUS E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

P13:226LA RICORRENZA DI EVENTI TROMBOTICI IN SOGGETTI GIOVANI CON SINDROME PRIMARIA DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI È ASSOCIATA ALLA TRIPLICE POSITIVITÀ AUTOANTICORPALEC. Casu, L. Andreoli, F. Allegri, M. Frassi, M. Taglietti, A. TincaniBrescia

P13:227BASSI LIVELLI DI VITAMINA D SONO ASSOCIATI A FLARE INVERNALI DI LUPUS ERITEMATOSOSISTEMICO IN UNO STUDIO LONGITUDINALE RETROSPETTIVOF. Dall’Ara, L. Andreoli, S. Piantoni, M. Scarsi, F. Allegri, A. TincaniBrescia

P13:228EFFICACIA E SICUREZZA DI DUE DIVERSI REGIMI DI SUPPLEMENTAZIONE CON VITAMINA D IN DONNE CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: STUDIO PROSPETTICO A 3 MESIL. Andreoli, S. Piantoni, M. Scarsi, F. Allegri, A. TincaniBrescia

P13:229ARTRITE IN CORSO DI LUPUS ERITEMATOSO SITEMICO: LA PROSPETTIVA DEI PAZIENTIC. Tani, L. Carli, F. Querci, S. Vagnani, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

P13:230LE ALTERAZIONI CARDIOVASCOLARI IN RELAZIONE ALLO STATUS VITAMINICO D IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO IN ETÀ PREMENOPAUSALE: DESCRIZIONE AL BASALE DI UNO STUDIO PROSPETTICO DI SUPPLEMENTAZIONE CON DIVERSI REGIMI DI VITAMINA DS. Piantoni, L. Andreoli, M. Scarsi, D. Stassaldi, A. Paini, M. Salvetti, M.L. Muiesan, A. TincaniBrescia

P13:231DEFICIT NELL’AUTOFAGIA DEI LINFOCITI T DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:POTENZIALE RUOLO DEGLI AUTOANTICORPI ANTI-LINFOCITAC. Alessandri1, F. Conti1, M. Pierdominici1, M. Pendolino1, S. Truglia1, C. Barbati2, D. Vacirca1, P. Piscopo1, A. Maselli1, T. Colasanti1, A. Perl3, E. Ortona1, W. Malorni1, G. Valesini11Roma, 2L’Aquila, 3New York City - NY

294 Posters

P13:232ANALISI DEI DATI DI OSPEDALIZZAZIONE DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO NEL DECENNIO2001-2010 IN SARDEGNAD. Perra, L. Casula, S. Sanna, A. Antonelli, A. MathieuCagliari

P13:233EFFICACIA DI ABATACEPT NEI PAZIENTI CON SINDROME ‘RHUPUS’M. Gatto, L. Iaccarino, M. Zen, S. Bettio, L. Nalotto, L. Palma, M. Domeneghetti, L. Punzi, A. DoriaPadova

P13:234FATTORI SCATENANTI E MODALITÀ D’ESORDIO IN UNA COORTE MONOCENTRICA DI 203 PAZIENTIAFFETTI DA LESE. Feroldi, S. Bonazzi, A. Bortoluzzi, E. Galuppi, M. Padovan, M. GovoniFerrara

P13:235PREVALENZA DELLO STAFILOCOCCO AUREO NASALE IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUSERITEMATOSO SISTEMICOF. Miranda, F. Ceccarelli, S. Truglia, F.R. Spinelli, V. Conti, C. Perricone, L. Massaro, M. Bove, I. Leccese, F. Martinelli, C. Alessandri, G. Iaiani, A. Giordano, G. Valesini, F. ContiRoma

P13:236ANALISI DELLA ADERENZA ALLE RACCOMANDAZIONI PER IL MONITORAGGIO DEI DANNI OCULARIDA ANTIMALARICI E GLUCOCORTICOIDI IN UNA POPOLAZIONE MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOL. Carli, C. Tani, F. Querci, A. Della Rossa, S. Vagnani, A. D’Ascanio, R. Neri, A. Tavoni, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

P13:237PREVALENZA DI CATARATTA E GLAUCOMA IN UNA COORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON LES IN TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDIL. Carli, C. Tani, F. Querci, A. Della Rossa, S. Vagnani, C. Baldini, M. Mazzantini, A. Tavoni, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

P13:238I BISOGNI INSODDISFATTI NEL LES PER IL MEDICO E PER IL PAZIENTER. Porcasi, G. Dinelli, C.C. Muzzio, E. StragliottoVerona

P13:239SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI: QUESTIONE DI TEMPO?F. Crema, I. Castagno, A. Kuzenko, E. Napolitano, M.T. BerteroTorino

P13:240DISFUNZIONE ENDOTELIALE IN UN MODELLO ANIMALE DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:POSSIBILE RUOLO DEL TNF-ALFAA. Virdis, C. Tani, S. Vagnani, F. Querci, L. Carli, E. Duranti, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

P13:241PREVALENZA DEGLI ANTICORPI ANTI-FOSFOLIPIDI (APL) IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITEREUMATOIDE TRATTATI CON FARMACI ANTI-TNF: ANALISI RETROSPETTIVAM. Correra, A. Capacci, S. Alivernini, B. Tolusso, A.L. Fedele, E. Gremese, G. FerraccioliRoma

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14 • MISCELLANEA

P14:242SINDROME AUTOINFIAMMATORIA FAMILIARE DA FREDDO: FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE DI PAZIENTI PORTATORI DELLA MUTAZIONE Q703K A CARICO DEL GENE NLRP3A. Vitale, L. Cantarini, O.M. Lucherini, B. Frediani, M.G. Brizi, I. Muscari, M. GaleazziSiena

P14:243LEPTINA, ADIPONECTINA, RESISTINA E VISFATINA NELLA PERICARDITE IDIOPATICA RECIDIVANTE:LIVELLI SIERICI E CORRELAZIONE CON L’ATTIVITÀ DI MALATTIAL. Cantarini1, A.L. Brucato2, G. Simonini3, M. Imazio4, D. Cumetti2, R. Cimaz3, M.R. Bacarelli1, I. Muscari1, A. Vitale1, M.G. Brizi1, M. Galeazzi1, A. Fioravanti11Siena, 2Bergamo, 3Firenze, 4Torino

P14:244EFFICACIA E TOLLERABILITÀ DEL MICOFENOLATO MOFETILE E SODICO NELLE MALATTIEAUTOIMMUNI CON IMPEGNO D’ORGANO EXTRARENALE SEVEROS. Pirronello, P. Tomietto, G. Biolo, C. GiansanteTrieste

P14:245MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO: UNA CASISTICA ITALIANAS. Colafrancesco, R. Priori, G. Picarelli, A. Gattamelata, A. Minniti, G. ValesiniRoma

P14:246ARTROMIALGIE E BASSI LIVELLI DI 25OHVITAMINA D IN DONNE CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA INIZIALE, IN TERAPIA CON INIBITORI DELLE AROMATASIE. Bruschi, C. Casu, O.M. EpisMilano

P14:247PROFILO PROTEOMICO SALIVARE NELLA SINDROME DELLA FATICA CRONICA: OSSERVAZIONE IN GEMELLI MONOOVULARIL. Bazzichi, F. Ciregia, C. Giacomelli, L. Giusti, F. Sernissi, A. Rossi, S. Bombardieri, A. LucacchiniPisa

P14:248VECCHI E NUOVI FARMACI ANTIREUAMTICI E RISCHIO DI EPATOTOSSICITÀM. Anelli1, I. Grattagliano2, C. Scioscia1, A. Chialà1, E. Lanciano1, L. Coladonato1, E. Praino1, A. Notarnicola1, G. Lopalco1, M. Covelli1, F. Iannone1, G. Lapadula11Bari, 2SIMG - Società Italiana Medicina Generale

P14:249EFFICACIA DELLA TERAPIA CON INFLIXIMAB NEI PAZIENTI AFFETTI DA POLICONDRITERICORRENTEM. Covelli, L. Dinoia, C. Scioscia, A. Notarnicola, E. Lanciano, F. Iannone, G. LapadulaBari

P14:250OPTIMUS: UN MODELLO DI OTTIMIZZAZIONE DEI PERCORSI ASSISTENZIALI PER LE PATOLOGIEMUSCOLO-SCHELETRICHEA. Mannoni, M. Baccini, S. Baldi, D. Zani, P. Bagnoli, F. Di Giovanni, F. Pasquariello, M. Schiappoli, M. Nicolai, P. Scarsella,A. Vitali, S. Gangemi, L. Nencioni, A. Nastruzzi, A. Barchielli, F. Haag, G. Landini, L. VannucchiFirenze

P14:251IL SIGNIFICATO BIOLOGICO E CLINICO DEI MARCATORI TUMORALI NELLE MALATTIE REUMATICHE:CONTRIBUTO PERSONALEC. Lauriti, L. Di Battista, R. Zicolella, M. Gabini, A. Di Matteo, L. Di MatteoPescara

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P14:252MALATTIE IGG4-CORRELATE ED ALTERAZIONI AUTOIMMUNI. CONTRIBUTO CASISTICOI. Farina, R. La Corte, M. Bruschi, M. GovoniFerrara

P14:253ESISTE LA POSSIBILITÀ DI MANTENERE LO STATO DI REMISSIONE OTTENUTO CON ALTE DOSI DI STEROIDI ORALI IN PAZIENTI AFFETTI DA POLIMIALGIA REUMATICA CON L’USO DI CORTICOSTEROIDI A RILASCIO MODIFICATO?F. Giovannangeli, E. Bizzi, U. Massafra, F. Vacca, M. Cassol, A. MiglioreRoma

P14:254ESPERIENZA DI TRE ANNI DI TERAPIA OCCUPAZIONALE IN UN CENTRO REUMATOLOGICON. Romeo, P.S. Rachino, G. Seminara, F. SeraleCuneo

P14:255VALIDITÀ DI UN DISPOSITIVO PORTATILE (RE.MO.TO.) PER LA VALUTAZIONE DELLA DISABILITÀDELLA MANO IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE REUMATICHE SISTEMICHEM. Piga, I. Tradori, D. Pani, A. Cauli, P. Garau, V. Ibba, A. Vacca, A. Dessi, G. Barabino, L. Raffo, A. MathieuCagliari

P14:256PREDNISONE A RILASCIO CONTROLLATO A BASSO DOSAGGIO: NON È UTILE SOLO PER L’ARTRITEREUMATOIDE!L. Bettoni, L. Valetti, L. ZanettiManerbio, BS

P14:257L’UTILIZZO DI BASSE DOSI (10MG) DI PREDNISONE A RILASCIO MODIFICATO (LODOTRA) IN CINQUE PAZIENTI CON NUOVA DIAGNOSI DI POLIMIALGIA REUMATICA E NAIVE A TRATTAMENTISTEROIDEI O IMMUNOSOPPRESSIVI SI È DIMOSTRATO EFFICACE E SICURO DURANTE UN FOLLOWUP DI SEI MESIE. Bizzi, F. Giovannangeli, U. Massafra, F. Vacca, M. Cassol, A. MiglioreRoma

P14:258LE IMPLICAZIONI DELLA ASSISTENZA INFERMIERISTICA NELLA SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSADEI FARMACI BIOTECNOLOGICIN. Romeo1, L. Baruffaldi1, E. Bistolfi1, A.M. Cretu2, E. Giordano1, G. Seminara1, F. Serale11Cuneo, 2Boves, CN

P14:259HIZENTRA: TOLLERABILITÀ, EFFICACIA E SICUREZZA DEL PASSAGGIO AD UNA NUOVAFORMULAZIONE DI IMMUNOGLOBULINE SOTTOCUTE IN PAZIENTI AFFETTI DA MIOPATIEINFIAMMATORIEM.G. Danieli, R. Moretti, S. Gambini, R. Morariu, A. GabrielliAncona

P14:260EFFICACIA DI TOCILIZUMAB IN CASI COMPLESSI DI MALATTIA DI STILLF. Molinaro, A. De Cata, M. Inglese, V. Castriotta, M. DagostinoSan Giovanni Rotondo, FG

P14:261ARTRITE PERIFERICA SIERONEGATIVA E FIBROSI PERICAROTIDEA IN PAZIENTE CON PERIAORTITE CRONICAL. Castelnovo, F. Saccardo, P. Novati, G. MontiSaronno, VA

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P14:262META-ANALISI E REVISIONE SISTEMATICA DELLA LETTERATURA SULL’EFFICACIA DI KETOPROFENE VS IBUPROFENE E DICLOFENACF. Atzeni, P. Sarzi-Puttini, L. Lanata, M. BagnascoMilano

P14:263FEBBRI PERIODICHE EREDITARIE NEL PAZIENTE ADULTO: ESPERIENZA DI UN CENTRO TERZIARIODI RIFERIMENTO, IN ITALIAA. Vitale, L. Cantarini, O.M. Lucherini, M.G. Brizi, I. Muscari, B. Frediani, M. GaleazziSiena

P14:264MORTALITÀ IN CORSO DI MIOSITI: DATI OSSERVAZIONALI SULL’OUTCOMEM.G. Danieli, L. Paolini, R. Moretti, S. Gambini, A. GabrielliAncona

P14:265RUOLO DELLA X-BOX BINDING PROTEIN 1 E DELLE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO NELLA PATOGENESI DELLA SINDROME PERIODICA ASSOCIATA A MUTAZIONI DEL RECETTORE DI TIPO I DEL TNF (TRAPS)L.J. Dickie1, O.M. Lucherini2, A.M. Aziz1, S. Savic1, L. Cantarini2, M. Galeazzi2, J. Geiler1, C.H. Wong1, R. Coughlan3, T. Lane4, H.J. Lachmann4, P.N. Hawkins4, P.A. Robinson5, P. Emery1, D. Mcgonagle1, M.F. Mcdermott11Leeds - UK, 2Siena, 3Renmore, Galway - IE, 4London - UK

P14:266RIDUZIONE DELLA FUNZIONE OLFATTIVA NEI PAZIENTI CON MIOPATIE INFIAMMATORIEIDIOPATICHE: STUDIO CASO-CONTROLLOL. Iaccarino1, M. Rampudda1, S. Bettio1, N. Bassi1, A. Ghirardello1, L. Nalotto1, M. Zen1, N. Shoenfeld2, L. Punzi1, A. Doria11Padova, 2Tel Aviv - IL

P14:267DERMATOMIOSITE CLASSICA E DERMATOMIOSITE CLINICAMENTE AMIOPATICA: CONFRONTO TRA LE CARATTERISTICHE DI PAZIENTI SEGUITI PRESSO UN UNICO CENTROR. Neri1, S. Barsotti1, V. Iacopetti2, M. Mosca1, A. Tripoli1, A. Della Rossa1, S. Bombardieri11Pisa, 2Lucca

15 • SCLEROSI SISTEMICA (1)

P15:268CORRELAZIONE TRA ANKLE-BRACHIAL INDEX E FIBRILLAZIONE ATRIALE NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAC. Pintaudi, S. Giancotti, R. Cimino, V. Nesticò, G. Muccari, S. Riccio, G. Gallo, A. Cimellaro, A. Costantino, M.T. Polistena, S. MazzucaCatanzaro

P15:269EFFICACIA A LUNGO TERMINE DELLA TERAPIA B-DEPLETIVA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICAG. De Luca, S.L. Bosello, M. Rucco, G. Berardi, A. Laria, G. FerraccioliRoma

P15:270ALEXITHYMIA: UNSPEAKABLE SUFFERING, A PREVALENCE STUDY IN SYSTEMIC SCLEROSISM. Vasile, I. Sciarra, K. Stefanantoni, N. Iannace, G. Valesini, V. RiccieriRoma

298 Posters

P15:271COMPARISON BETWEEN TWO DIFFERENT LASER TECHNIQUES TO EVALUATE PERIPHERAL BLOOD PERFUSION IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTSB. Ruaro, A. Sulli, E. Bernero, F. Ravera, C. Ferrone, C. Pizzorni, B. Seriolo, M.A Cimmino, G. Zampogna, M. CutoloGenova

P15:272AUTO-ANTIBODIES TO THE AMINO TERMINAL SEGMENT (AMINOACID 1-17) OF CENP-A DISPLAY A UNIQUE SPECIFICITY IN SYSTEMIC SCLEROSIS AND ARE INDEPENDENTLY EXPRESSED FROM THOSE AGAINST CENP-BE. Favoino1, L. Di Giglio1, G. Cuomo2, V. Racanelli1, G. Valentini2, F. Dammacco1, F. Perosa11Bari, 2Naples

P15:273EFFICACIA DI AMBRISENTAN NEL TRATTAMENTO DELLE ULCERE DIGITALI IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA: STUDIO PRELIMINARES. Parisi, F. Ambrogio, M. Bruzzone, M. Scarati, C.L. Peroni, E. FusaroTorino

P15:274ESPRESSIONE SELETTIVA DELL’ALLARMINA PROTOTIPICA HMGB1 IN PIASTRINE E MICROPARTICELLE DI DERIVAZIONE PIASTRINICA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICAN. Maugeri, S. Franchini, L. Campana, M. Baldini, M.G. Sabbadini, P. Rovere-Querini, A.A. ManfrediMilano

P15:275SCLERODERMIA CON CALCINOSI SOTTOCUTANEA DELLE DITA: RIDUZIONE DELLA DISABILITÀ E RECUPERO DI AUTONOMIA NELLE ACTIVITY DAILY LIVING (ADL) MEDIANTE TRATTAMENTORIABILITATIVO SPECIFICO DELLE MANI ASSOCIATO A TERAPIA FARMACOLOGICAC. Marrese, V. Bruzzese, E. BoveRoma

P15:276L’ESPOSIZIONE AL SIERO DEI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA INCREMENTA IL LIVELLO INTRACELLULARE DEI RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO E LA CAPACITÀ MIGRATORIADELLE CELLULE MUSCOLARI LISCE VASCOLARIG.L. Erre1, A. Cossu1, D. Chessa1, A.M. Posadino1, R. Giordo1, F. Boin2, G. Passiu1, G. Pintus11Sassari, 2Baltimore - MD

P15:277ORAL SILDENAFIL IN SKIN ULCERS SECONDARY TO SYSTEMIC SCLEROSISS. Casigliani, A. Della Rossa, A. D’Ascanio, A. Tavoni, L. Bazzichi, S. BombardieriPisa

P15:278VALUTAZIONE DELLA CAPACITÀ DI DIFFUSIONE DELL’OSSIDO NITRICO E DEL VOLUME CAPILLAREPOLMONARE NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAE. Pigatto, E. Zanatta, G. Guarnieri, M. Rizzo, M. Favaro, S. Cardarelli, L. Riato, P. Maestrelli, F. CozziPadova

P15:279N-TPROBNP COME PREDITTORE DI OUTCOME NELLA CRISI RENALE SCLERODERMICAC. Chighizola1, H. Penn2, P.L. Meroni1, C.P. Denton3, V.H. Ong11Milano, 2Harrow - UK, 3London - UK

P15:280ANTICORPI ANTI-RO NELLA SCLEROSI SISTEMICA: FREQUENZA ED ASSOCIAZIONI CLINICHE IN UNA COORTE MONOCENTRICA DI 407 PAZIENTIS. Breda, E. Borgogno, V. Codullo, R. Caporali, C. MontecuccoPavia

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P15:281EVALUATION OF BLOOD PERFUSION BY LASER SPECKLE CONTRAST ANALYSIS IN DIFFERENTAREAS OF HAND AND FACE IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTSB. Ruaro, A. Sulli, F. Ravera, E. Alessandri, B. Seriolo, M.A. Cimmino, G. Zampogna, S. Paolino, M. CutoloGenova

P15:282EFFICACIA ED IMPATTO SULLA QUALITÀ DELLA VITA DI UN PROGRAMMA CHINESITERAPICODOMICILIARE AUTOGESTITO PER IL RECUPERO ED IL MANTENIMENTO FUNZIONALE DELLE ABILITÀ DELLA MANO IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICAM. Piga, I. Tradori, P. Garau, V. Ibba, G. Porru, A. Vacca, A. Cauli, A. MathieuCagliari

P15:283ENHANCED LIVER FIBROSIS TEST: A FURTHER STEP TOWARD DEPICTION OF FIBROTIC PROCESSUIN VERY EARLY DIAGNOSIS OF SYSTEMIC SCLEROSISF. Ingegnoli1, R. Gualtierotti1, T. Schioppo1, A. Orenti1, P. Boracchi1, C. Lubatti1, S. Lodi Rizzini1, A. Murgo1, S. Zeniv, C. Mastaglio2, V. Galbiati2, C. Grossi1, M.O. Borghi1, W. Rosenberg3, P.L. Meroni11Milano, 2Gravedona, CO, 3London - UK

P15:284RUOLO DEL LASER SPECKLE PERFUSION IMAGER NELLA DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEL FENOMENO DI RAYNAUDA. Della Rossa, M. Cazzato, A. D’Ascanio, L. Bazzichi, A. Tavoni, M. Mosca, S. BombardieriPisa

P15:285FATTORI CHE INFLUENZANO L’HAQ-DI IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA: RUOLO DELLE COMORBIDITÀG. Cuomo, E.M. Frongillo, L. Pirro, R. IraceNapoli

16 • SCLEROSI SISTEMICA (2)

P16:286FOOT INVOLVEMENT IN PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSIS: A SINGLE-CENTRE REPORTG. Cuomo, E.M. Frongillo, D. Ruta, R. Irace, L. Pirro, A. PacilioNapoli

P16:287ANALISI DI UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME OVERLAP SCLERODERMIA-ARTRITE REUMATOIDEA. Parma, A. Consensi, M. Doveri, M. Cazzato, A. Della Rossa, L. Bazzichi, S. BombardieriPisa

P16:288SISTEMA GAS6/TAM NELLA SCLEROSI SISTEMICA E NELLA SINDROME DI SJÖGREN: SMER COME MARCATORE DELL’IPERTENSIONE POLMONARED. Sola, P.P. Sainaghi, A. Coccetta, F. Alciato, E. Ranza, R. Molinari, A. Nerviani, M. Bellan, M. PirisiNovara

P16:289CORRELAZIONE NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA TRA ULCERE DIGITALI E MODELLO DI PROGRESSIONE DELL’ISPESSIMENTO CUTANEOC. Pintaudi, S. Giancotti, R. Cimino, V. Nesticò, G. Muccari, G. Gallo, A. Cimellaro, G. Clericò, M. Conte, A. Costantino, S. MazzucaCatanzaro

300 Posters

P16:290VALUTAZIONE DEI MARKERS DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE PRECOCE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICAE. Lanciano, M.M. Ciccone, E. Praino, C. Rotondo, A. Zito, M. Pinto, M. Gesualdo, P. Scicchitano, M. Sassara, M. Covelli, F. Iannone, G. LapadulaBari

P16:291PRESENZA DI MEGACAPILLARI ALLA VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON ACROCIANOSIR. Irace, G. Cuomo, L. Pirro, E.M. Frongillo, G. ValentiniNapoli

P16:292LA METATARSALGIA COME FATTORE PREDITTIVO DI SVILUPPO DI SINOVITE, VALUTATA MEDIANTE ULTRASONOGRAFIA, IN PAZIENTI DI SCLEROSI SISTEMICA: STUDIO PROSPETTICOG. Cuomo, R. Irace, L. Pirro, M.E. Frongillo, G. Castronuovo, A. PacilioNapoli

P16:293IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE NELLA SCLEROSI SISTEMICA: VALORE PREDITTIVODELL’ECOCARDIOGRAMMA DA SFORZOM. Rizzo, M. Favaro, A. Berton, E. Pigatto, L. Riato, L. Ciprian, E. Zanatta, L. Punzi, F. CozziPadova

P16:294RUOLO PREDITTIVO DELLA MALNUTRIZIONE E DEI PARAMETRI AD ESSA ASSOCIATI SULLA MORTALITÀ NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAV. Codullo, R. Caccialanza, E. Cereda, S. Breda, E. Borgogno, A. Crippa, M.L. Rava, M. Orlandi, C. Bonardi, B. Cameletti, R. Caporali, C. MontecuccoPavia

P16:295ANALISI DEI DATI DI OSPEDALIZZAZIONE DELLA SCLEROSI SISTEMICA IN SARDEGNA NEL DECENNIO 2001-2010S. Sanna, L. Casula, D. Perra, A. Antonelli, A. MathieuCagliari

P16:296CORRELAZIONE TRA LA CAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE E LA ALTERAZIONI UNGUEALI NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAC. Pintaudi, S. Giancotti, R. Cimino, V. Nesticò, G. Muccari, A. Cimellaro, G. Gallo, G. Clericò, M.T. Polistena, D. Frontera, A. Costantino, S. MazzucaCatanzaro

P16:297ATEROSCLEROSI ACCELLERATA IN SCLEROSI SISTEMICAC. Pintaudi, S. Giancotti, R. Cimino, V. Nesticò, D. Frontera, S. Riccio, G. Gallo, A. Cimellaro, S. MazzucaCatanzaro

P16:298ENDOTHELIN-1 ROLE IN INDUCING THE ENDOTHELIAL-TO-MESENCHYMAL CELL TRANSITION IN CULTURED HUMAN ENDOTHELIAL CELLSS. Soldano, P. Montagna, R. Brizzolara, A. Sulli, B. Villaggio, M. CutoloGenova

P16:299VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE IN PARENTI DI PRIMO GRADO DI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA (SSC)R. Irace, G. Cuomo, L. Pirro, E.M. Frongillo, G. ValentiniNapoli

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P16:300EFFICACIA E TOLLERABILITÀ DI NUOVI PRINCIPI FUNZIONALI COSMETICI NELLA GESTIONE DEL DISCOMFORT CUTANEO IN PAZIENTI SCLERODERMICIM. Muratore1, L. Quarta1, D. Carati2, E. Quarta1, A. Grimaldi1, D. Costanza1, L. Raho1, S. Frisenda3, F. Calcagnile1, G. Alessandrini41San Cesario di Lecce, LE, 2Martano, LE, 3Roma, 4Ugento, LE

P16:301COINVOLGIMENTO POLMONARE IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA ED ARTRITE REUMATOIDE:ANALISI DI UNA CASISTICA CLINICAA. Soriano, D. Margiotta, M. Vadacca, B. Marigliano, L. Arcarese, F. Buzzulini, A. AfeltraRoma

P16:302VALUTAZIONE PROSPETTICA CLINICO-SIEROLOGICA-CAPILLAROSCOPICA DI UNA COORTE DI PAZIENTI CON FENOMENO DI RAYNAUDM. Taraborelli1,2, C. Nalli1,2, M. Fredi1,2, A. Pandolfi1, I. Cavazzana1, M. Quinzanini1, F. Allegri1, N. Carabellese1, F. Franceschini1, A. Tincani11Brescia, 2Pavia

P16:303SSC RED FLAGS IN “PNEUMO-REUMATOLOGIA”: GUIDA CONDIVISA AD UNA DIAGNOSI PRECOCE DI IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE NEL PAZIENTE CON SCLEROSI SISTEMICAS. Harari1, C. Albera2, R. Caporali3, R. Carignola2, M. Confalonieri4, M. Matucci Cerinic5, P. Vitulo6, G. Valentini71Milano, 2Orbassano, TO, 3Pavia, 4Trieste, 5Firenze, 6Palermo, 7Napoli

17 • SINDROME DI SJÖGREN E ALTRE CONNETTIVITI, VASCULITI

P17:304IMMUNOMODULATORY EFFECTS OF HUMAN UMBILICAL CORD WHARTON JELLY-DERIVEDMESENCHYMAL STEM CELLS (HUCMS) ON T-CELL SUBSETS IN PATIENTS WITH SJÖGREN’SSYNDROMEA. Alunno, O. Bistoni, P. Montanucci, S. Caterbi, G. Basta, E. Bartoloni, T. Pescara, F. Cannarile, I. Pennoni, R. Calafiore, R. GerliPerugia

P17:305IN VIVO CONFOCAL MICROSCOPIC EVALUATION OF CORNEAL MORPHOLOGY AND INNERVATION IN PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME AND NON-SS DRY EYE: A MONOCENTRIC CROSS SECTIONALSTUDYF. Ferro, C. Baldini, G. Gabbriellini, V. Varanini, P. Pepe, N. Luciano, C. Notarstefano, F. Fanucci, A. Tavoni, S. BombardieriPisa

P17:306L’IMPORTANZA DELLA BIOPSIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MINORI NELLA DEFINIZIONE DELLA DIAGNOSI IN REUMATOLOGIAA. Trotta, A. Mele, A. Marucci, A. Pennella, F.P. CantatoreFoggia

P17:307IL PRECURSORE DELLA PROTEINA PROLATTINA-INDUCIBILE (PIP/GCDFP-15): UNA PROTEINAIMPLICATA NELLA COMPROMISSIONE DEL FLUSSO SALIVARE NELLA SINDROME DI SJÖGRENPRIMITIVA (PSS)?C. Baldini1, A. Gallo2, F. Ferro1, D. Martini1, E. Santini1, C. Rossi1, V. Donati1, F. Sernissi1, N. Luciano1, C. Giacomelli1, P. Perez-Riveros2, A. Solini1, I. Alevizos2, S. Bombardieri11Pisa, 2Bethesda - MD

302 Posters

P17:308IL NESSO P2X7-INFLAMMASOMA: UN ULTERIORE RUOLO DELL’IMMUNITÀ INNATA NELLA PATOGENESI DELLA SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA (PSS)?C. Baldini1, C. Rossi1, E. Santini1, F. Ferro1, D. Martini1, F. Sernissi1, V. Donati1, A. Gallo2, C. Giacomelli1, N. Luciano1, A. Solini1, S. Bombardieri11Pisa, 2Bethesda - MD

P17:309IDROSSICLOROCHINA NELLA TERAPIA DELLA SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA: PERSISTENZA E ADESIONE AL TRATTAMENTO NEL LUNGO TERMINEC. Baldini, C. Notarstefano, P. Pepe, F. Ferro, N. Luciano, A. Tavoni, S. BombardieriPisa

P17:310ALTERAZIONE DELLA STIFFNESS VASCOLARE NEI PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIAF. Atzeni1, L. Boccassini1, M. Signorello1, M. Carrideo1, V. De Gennaro Colonna1, S. Sallì2, F. Rigamonti1, L. Drago1, M. Turiel1, P. Sarzi-Puttini11Milano, 2Palermo

P17:311UTILITÀ DELL’ECOGRAFIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MAGGIORI PER LA DIAGNOSI E IL MONITORAGGIO DEI PAZIENTI CON SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA (PSS)N. Luciano, C. Baldini, R. Pascale, A. Paolicchi, F. Ferro, D. Caramella, S. BombardieriPisa

P17:312EFFICACIA DEL TRATTAMENTO TOPICO CON COLLIRIO DERIVANTE DA SIERO DI SANGUE DEL CORDONE OMBELICALE SULLE LESIONI DELLA SUPERFICIE OCULARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DI SJÖGREN (DATI PRELIMINARI)S. Corvaglia, P. Versura, G. Vukatana, M. Trevisani, E. Rossi, A. Buffa, G. Giannaccare, E.C. Campos, N. MalavoltaBologna

P17:313ANALISI SULL’INSORGENZA DI SINDROME DI SJÖGREN IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON INIBITORI DELL’AROMATASIG. Guidelli, I. Martellucci, M. Galeazzi, S. Tenti, A. Paglionico, A. FioravantiSiena

P17:314ANALISI DEL CONTRIBUTO DELLA PET NELLA DIAGNOSI DI ARTERITE DI HORTON IN 26 PAZIENTIG. Gollè1, S. Severini2, C. Serraino2, C. Bracco2, C. Brignone2, V. Borretta2, A.V. Giraudo1, R. Melchio1, F. Pomero1, L.M. Fenoglio11Cuneo, 2Torino

P17:315UTILIZZO DELL’ANALISI PROTEOMICA SALIVARE PER L’IDENTIFICAZIONE DI NUOVI BIOMARCATORINELLA GRANULOMATOSI EOSINOFILA CON POLIANGITE (SINDROME DI CHURG-STRAUSS)D. Martini, C. Baldini, M. Latorre, F. Sernissi, V. Seccia, V. Giorgerini, C. Giacomelli, A. Tavoni, S. BombardieriPisa

P17:316LIVELLI CIRCOLANTI DI KLOTHO NELLA MALATTIA DI KAWASAKI: UN POSSIBILE NUOVO MARKER DI DANNO VASCOLARE?F. Falcini1, L. Masi1, F. Franceschielli1, G. Leoncini1, G. Carnesecchi1, F. La Torre2, M. Matucci Cerinic1, M.L. Brandi11Firenze, 2Bari

P17:317ANALISI DELLE CARATTERISTICHE VASCOLARI ED ARTICOLARI IN PAZIENTI CON POLIMIALGIAREUMATICA E ARTERITE GIGANTOCELLULARE ATTRAVERSO UNO STUDIO PET/TCD. Camellino, S. Morbelli, F. Paparo, M. Cutolo, G. Sambuceti, M.A. CimminoGenova

Posters 303

P17:318EFFICACIA E SICUREZZA DEL GOLIMUMAB NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI BEHÇET:RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO PILOTAP. Leccese1, L. Latanza2, E. Interlandi2, S. D’Angelo1, R. Perrotta2, M. Gilio1, A. Nigro1, A. Padula1, C. Palazzi1, I. Olivieri11Potenza, 2Napoli

P17:319VARIAZIONE DELLA QUALITÀ DELLA VITA IN PAZIENTI CON VASCULITEV. Carraro, F. Schiavon, L. Riato, S. Rinaldi, L. PunziPadova

P17:320CARATTERISTICHE CLINICHE, ISTOLOGICHE E TERAPEUTICHE DELL’ARTERITE GIOVANILETEMPORALE: CONFRONTO CON L’ARTERITE GIGANTOCELLULAREC. Campochiaro, A. Berti, B. Guglielmi, M. Sabbadini, L. DagnaMilano

18 • SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

P18:321BASDAI (BATH ANKYLOSING SPONDYLITIS DISEASE ACTIVITY INDEX) VS ASDAS (ANKYLOSING SPONDILYTIS DISEASE ACTIVITY SCORE): CONFRONTO DELLA CAPACITÀDISCRIMINATE DI DUE INDICI COMPOSITI DI ATTIVITÀ DI MALATTIA NELLE SPONDILOARTRITI AD IMPEGNO ASSIALE E NELLA FIBROMIALGIAS. Gasparini, F. Salaffi, L. Di Geso, A. Ciapetti, M. Gutierrez, R. De Angelis, W. GrassiJesi, AN

P18:322SIGNIFICATO DELLA SORVEGLIANZA IMMUNOLOGICA MEDIANTE GENE EXPRESSION PROFILE NEI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITIM. Caminiti, G. Pagano Mariano, F. Calabrese, R. Caminiti, M. CuzzolaReggio Calabria

P18:323VALUTAZIONE DELLA REMISSIONE CLINICA SECONDO I CRITERI ASAS NEI PAZIENTI CON SPONDILOARTRITE ASSIALE TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI ANTAGONISTI DEL TNF ALPHA: STUDIO RETROSPETTIVO MULTICENTRICOA. Spadaro1, A. Marchesoni2, R. Ramonda3, S. D’Angelo4, E. Lubrano di Scorpaniello5, F. Perrotta1, L. Punzi3, I. Olivieri4, C. Salvarani6, G. Valesini11Roma, 2Milano, 3Padova, 4Matera, 5Campobasso, 6Reggio Emilia

P18:324EFFICACIA DEL GOLIMUMAB SULLA SINTOMATOLOGIA ARTICOLARE E INTESTINALE NEL TRATTAMENTO DELLE ENTEROARTRITIM. Covelli, E. Praino, C. Scioscia, R. Fanizzi, C. Rotondo, F. Iannone, G. LapadulaBari

P18:325COSTO EFFICACIA DI ADALIMUMAB VS GOLIMUMAB E PLACEBO NELLA SPONDILITEANCHILOSANTE IN ITALIAA. Marcellusi1, M. Botteman2, S.A. Rao3, M. Cifaldi3, C.W. Solem2, L. Gitto1,4, P. Giannantoni1, F.S. Mennini1,5, S. Russo11Roma, 2Bethesda - MD, 3Chicago - IL, 4Catania, 5London - UK

P18:326VALUTAZIONE DELLA DENSITÀ MINERALE OSSEA, DELLE FRATTURE VERTEBRALI E DEI LORO DETERMINANTI CLINICI IN PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILITE ANCHILOSANTEH. Mahamid, G. Orsolini, M.R. Povino, A. Carletto, G. Tripi, E. Vantaggiato, A. Giollo, E. Fracassi, M. Rossini, S. AdamiVerona

304 Posters

P18:327PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILITE ANCHILOSANTE IN TERAPIA CON SULFASALAZINA O ANTI-TNF-ALPHA PRESENTANO DIFFERENTI PATTERNS DI DEAMBULAZIONE RISPETTO A VALORI STANDARD DI RIFERIMENTON. Bertolini, G. Matarazzo, A. Storino, S. Montalbano, V. Bruner, A. De Vivo, M. Raimondo, F. Servodio Iammarrone, A. OrienteNapoli

P18:328UNA METODOLOGIA MARKER-BASED PER LA VALUTAZIONE DELLA ARTICOLARITÀ DEL RACHIDE NELLA SPONDILITE ANCHILOSANTES. Del Din, S. Peharec, E. Giannotti, Z. Sawacha, M. Sambini, F. Spolaor, R. Guglielmin, E. Carraro, L. Punzi, S. Masiero, C. CobelliPadova

P18:329LA CARATTERIZZAZIONE DELLA EARLY ARTHRITIS: SEMPLICI INDICATORI EFFICACI E CONDIVISIBILI CON LA RETE TERRITORIALEL. Costa, M.M. Aquino, M. Atteno, P. Bottiglieri, A. Del Puente, R. ScarpaNapoli

P18:330ANTI TNF-ALPHA THERAPY IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS AND HEPATITIS C VIRUSPOSITIVITYL. Costa1, M. Atteno1, C. Giannitti2, F. Caso3, L. Scarpato1, A. Del Puente1, A. Spadaro4, M. Galeazzi2, R. Scarpa11Napoli, 2Siena, 3Padova, 4Roma

P18:331VALUTAZIONE DELL’INCIDENZA E DELLA PREVALENZA DI PAZIENTI AFFETTI DA PSORIASICOMPLICATA DA ARTRITE PSORIASICA CON INSORGENZA DI NUOVE INFEZIONI: RISULTATI DELLO STUDIO SYNERGYM.S. Chimenti1, P. Grossi2, A. Marchesoni3, D. Colombo4, A. Bianchi4, Synergy Study Group51Roma, 2Varese, 3Milano, 4Origgio, VA, 5Synergy Study Group

P18:332VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA E DELLA SICUREZZA DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE CON DMARDS IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA AD IMPEGNO PERIFERICOA. Zabotti, L. Quartuccio, S. Sacco, S. Salvin, P. Masolini, G. De Marchi, S. De VitaUdine

P18:333VALUTAZIONE ECONOMICA DI ADALIMUMAB VS ALTRI TRATTAMENTI BIOLOGICI PER LA CURA DI UNA FORMA DA MODERATA A GRAVE DELL’ARTRITE PSORIASICA IN ITALIAA. Marcellusi1, N. Bansback2, S.A. Rao3, M. Cifaldi3, L. Gitto1,4, P. Giannantoni1, F.S. Mennini1,51Roma, 2Vancouver - BC, 3Chigago - IL, 4Catania, 5London - UK

P18:334ARTRITE PSORIASICA: CONFRONTO DELLE CARATTERISTICHE CLINICHE E SIEROLOGICHE DEI PAZIENTI CON ESORDIO GIOVANILE E DEI PAZIENTI CON ESORDIO TARDIVOA. Delle Sedie1, E. Cioffi1, C. Lodato1, E. Sardano2, S. Bombardieri1, L. Riente11Pisa, 2Livorno

P18:335L’IMPATTO DELL’ARTRITE PSORIASICA SULLE DIMENSIONI DELLO STATO DI SALUTE, SECONDO LA PERCEZIONE DEI PAZIENTI, È CONDIZIONATO DAL DOLORE, DALL’ASTENIA E DAGLI ASPETTIPSICOLOGICI: RISULTATI PRELIMINARI DELLO STUDIO PSAID (PSORIATIC ARTHRITIS IMPACT OF DISEASE)R. Scrivo1, L. Gossec2, A. Balanescu3, P.V. Balint4, J. Braun5, J.D. Canete6, K.L. De Vlam7, P. Helliwell8, J. Smolen9, T.K. Kvien101Roma, 2Paris - FR, 3Bucharest - RO, 4Budapest - HU, 5Bochum Herne - DE, 6Barcelona - ES, 7Leuven - BE, 8Leeds - UK, 9Vienna - AT, 10Oslo - NO

Posters 305

P18:336VEGF, MMP3, PTX3 E PCRHS: UTILITÀ DIAGNOSTICA E DI FOLLOW-UP NELL’ARTRITE PSORIASICAV. Modesti, R. Ramonda, A. Ortolan, M. Lorenzin, C. Campana, P. Frallonardo, L. PunziPadova

P18:337PERFORMANCE OF THE SCREENING TOOL PEST QUESTIONNAIRE IN DETECTING PSORIATICARTHRITIS: PRELIMINARY RESULTS FROM A COHORT OF ITALIAN PSORIATIC SUBJECTSG. De Marco1, A. Cattaneo2, P. Gibertini2, C.G. Carrera2, N. Battafarano2, S. Tavecchio2, A. Marchesoni21Padova, 2Milano

P18:338REMISSIONE CLINICA IN PAZIENTI AFFETTI DA EARLY PSORIATIC ARTHRITIS (EPSA) AL FOLLOW UP A DUE ANNIF. Bandinelli, F. Scazzariello, G. Salvadorini, M. Matucci CerinicFirenze

P18:339SCREENING TOOLS FOR PSORIATIC ARTHRITIS IN PSORIATIC PSORIASIS: A PROPOSAL FOR A MULTI-CENTRIC TRIALG. De Marco1, A. Cattaneo2, E. Lubrano di Scorpaniello3, A. Marchesoni11Padova, 2Milano, 3Campobasso

306 Posters

INDICE AUTORI

308 Indice autori

A

ABATE R., 286

ABIGNANO G., 100

ACAMPA M., 287

ADAMI S., 24, 146, 197, 201,

203, 205, 278, 286, 287,

288, 290, 293, 304

ADINOLFI A., 204, 285, 289,

290

AEGERTER P., 284

AFELTRA A., 198, 273, 274,

276, 277, 293, 302

AGOSTON G., 100

AIELLO P., 94

AIRÚ P., 196

ALBANESE A., 272

ALBERA C., 78, 201, 302

ALCIATI A., 289

ALCIATO F., 300

ALEMANNO P., 198

ALESSANDRI C., 98, 127,

200, 294, 295

ALESSANDRI E., 94, 195, 300

ALESSANDRINI G., 302

ALESSANDRO R., 96, 199

ALEVIZOS I., 302

ALIPRANDI A., 291

ALIVERNINI S., 95, 295

ALLEGRI F., 293, 294, 302

ALLEVI E., 271, 287

ALPINI C., 293

ALTAVILLA D., 203

ALTEN R., 280, 281

ALUNNO A., 101, 194, 196,

198, 199, 272, 279, 291,

293, 302

AMATO G., 277

AMATO P., 271

AMBROGIO F., 271, 290, 299

AMICO S., 280

AMORE A., 203

AMOROSO E., 271

AMORUSO A., 293

ANDRACCO R., 277

ANDREOLI L., 34, 96, 214,

215, 285, 294

ANDRES M.I., 292

ANELLI M., 282, 296

ANELLI M.G., 278, 287

ANGST J., 289

ANNUNZIATO F., 188

ANTIVALLE M., 202, 204, 289

ANTONELLI A., 295, 301

ANTONELLI L., 290

ANTONELLI M., 280, 282

ANTONELLI S., 195, 280, 282

AQUINO M.M., 305

ARCARESE L., 274, 293, 302

ARCUDI G., 247

ARDIZZONE S., 202

ARDOINO I., 203

ARIANI A., 100, 101, 292

ARIOLI G., 278

ARMENIA S., 200

ASTORRI D., 276

ATTENO M., 291, 305

ATTERITANO M., 205, 293

ATTINÀ G., 280

ATZENI F., 44, 95, 193, 202,

281, 283, 288, 289, 293,

294, 298, 303

AYDIN S., 100

AZIZ A.M., 298

AZZOLINI V., 242

B

BACARELLI M.R., 123, 284,

296

BACCINI M., 296

BAGAGLIA F., 198

BAGNASCO M., 298

BAGNATO G., 84, 193, 205,

206, 274, 283, 293

BAGNATO G.F., 193

BAGNOLI P., 296

BAGNOLI S., 202

BALANESCU A., 305

BALDI C., 143, 273, 282

BALDI S., 296

BALDINI C., 198, 199, 205,

291, 295, 302, 303

BALDINI M., 279, 299

BALDISSERA E., 94, 279

BALDOVINO S., 97

BALDUZZI S., 275

BALDWIN H., 195

BALINT P.V., 305

BALISTRERI E., 283

BALLANTI E., 154, 197, 205,

273, 277

BALLONI A., 277

BALZARINI P., 292

BANDINELLI F., 192, 202,

292, 306

BANDIRALI M., 290, 291

BANFI G., 289

BANSBACK N., 305

BARABINO G., 297

BARAUSSE G., 201, 203, 286,

287

BARBATI C., 294

BARBIERI F., 195, 204

BARCHETTA I., 280

BARCHIELLI A., 296

BARDELLI M., 143, 273

BARRECA C., 287

BARSKOVA T., 204

BARSOTTI S., 275, 298

BARTOLONI E., 101, 181,

194, 196, 198, 199, 272,

279, 291, 293, 302

BARUFFALDI L., 297

BASSI N., 94, 98, 298

Indice autori 309

BASSO D., 119

BASTA G., 302

BATTAFARANO N., 306

BATTAGLIA E., 271, 292

BATTELLINO M., 114, 202,

204, 289

BATTICCIOTTO A., 202, 289

BATTISTI E., 272

BAUSANI M., 285

BAZZANI C., 288

BAZZICHI L., 94, 95, 100,

134, 196, 197, 289, 296,

299, 300

BECCIOLINI A., 292

BEGHELLI D., 194

BELLAN M., 273, 293, 300

BELLANDO RANDONE S.,

94, 100, 201, 204

BELLATRECCIA A., 280, 281

BELLETTI L., 290

BELLIA V., 281

BELLIS E., 275

BELLISAI F., 278, 286, 287

BELLO S., 272

BELLOLI L., 284, 294

BELLUCCI F., 285, 292

BELOTTI MASSERINI A., 272

BENAGLIO F., 120, 195., 275

BENDTZEN K., 144

BENEDETTI F., 201

BENEDICT A., 280

BENINI C., 205, 288

BENTIVENGA C., 56, 164,

280, 283

BENUCCI M., 95, 281, 283,

293, 294

BERARDI G., 96, 100, 298

BERNA M., 201

BERNAL M., 204, 276

BERNARDI G., 278

BERNARDI L., 281

BERNARDINI S., 205

BERNARDO V., 202

BERNERO E., 100, 299

BERNINI F., 173

BERTANI L., 101, 282, 285

BERTERO L., 274

BERTERO M.T., 209, 273, 295

BERTI A., 278, 304

BERTINI F., 203

BERTOLAZZI C., 291, 292

BERTOLDI I., 204, 285, 289,

290

BERTOLINI N., 276, 279, 305

BERTON A., 301

BETTI L., 289

BETTIO S., 94, 98, 295, 298

BETTONI L., 275, 289, 297

BIAGINI S., 202

BIANCHI A., 305

BIANCHI G., 279, 292

BIANCO M., 201

BIASI D., 95, 197, 201, 203,

286, 287, 293

BIASI G., 287

BICHISECCHI E., 100

BIGGIOGGERO M., 202, 271,

274, 280, 292

BINDA E., 120

BINDER W., 214

BIOLO G., 98, 99, 296

BIONDI K., 286

BIONDO M.I., 279, 288

BIROCCHI S., 204

BISCONTINI D., 272, 291

BISOGNO S., 287

BISTOLFI E., 297

BISTONI O., 101, 194, 196,

198, 279, 293, 302

BITTO A., 193, 203

BIZZARO N., 293

BIZZI E., 278, 297

BLAGOJEVIC J., 100

BOCALE R., 176

BOCCASSINI L., 44, 289, 303

BOCCI M., 96

BOESEN M., 204

BOFFINI N., 281

BOIN F., 299

BOLONDI L., 101, 277, 287

BOMBARDIERI M., 98

BOMBARDIERI S., 94, 95, 96,

100, 134, 190, 196, 197,

198, 199, 200, 201, 205,

275, 279, 289, 291, 293,

294, 295, 296, 298, 299,

300, 302, 303, 305

BOMPANE D., 101, 282, 285

BONALI C., 272

BONARDI C., 301

BONAZZA S., 273, 279, 282,

285

BONAZZI S., 295

BONCIANI D., 292

BONER A., 286, 287

BONFIGLIOLI K., 292

BONGHI J., 282

BONGIOVANNI S., 95

BONO G., 220

BONOMI F.G., 289

BORACCHI P., 203, 291, 300

BORGHI C., 56, 164, 283

BORGHI M., 200

BORGHI M.O., 200, 209, 300

BORGIANI P., 200

BORGOGNO E., 299, 301

BORRETTA V., 303

BORTOLOTTI R., 95, 281, 291

BORTOLUZZI A., 290, 295

BOSCO M., 286

BOSELLO S.L., 100, 196, 280,

298

BOSI S., 282

BOTOLAMI O., 201

BOTSIOS C., 281

BOTTEMAN M., 304

BOTTICELLA G., 195, 284

BOTTIGLIERI P., 305

BOVE E., 299

BOVE M., 200

BOVE M., 98, 295

BRACCI E., 272

BRACCI M., 280, 282

BRACCO C., 303

BRANCACCIO G., 279, 280

BRANDI M.L., 203, 286, 303

BRAUN J., 305

BREDA S., 299, 301

BRIGNONE C., 303

BRIZI M.G., 123, 198, 285,

296, 298

BRIZZOLARA R., 195, 301

BROGGINI M., 283

BRUCATO A.L., 96, 281, 296

BRUNELLESCHI S., 293

BRUNER V., 276, 279, 305

BRUNI C., 94, 100, 201, 204

BRUNO A., 289

BRUNO C., 275

BRUNO R., 200

BRUSCHI E., 282, 285, 286,

292, 296

BRUSCHI M., 196, 279, 282,

285, 297

BRUZZESE V., 287, 289, 299

BRUZZONE M., 271, 280,

290, 299

BUFFA A., 56, 280, 289, 303

BUGATTI S., 120, 195, 283

BUONO R., 272

BURGER D., 284

BUZZULINI F., 273, 293, 302

C

CACCIALANZA R., 301

CACCIAPAGLIA F., 288, 293

CACIOTTI B., 284

CAGNONI F., 272

CAGNONI M., 205, 291

CAIMMI C., 201, 203, 205,

287, 290

CAIO G., 101

CALABRESE F., 195, 279,

289, 304

CALABRIA M., 275

CALABRÚ A., 283

CALAFIORE R., 302

CALCAGNILE F., 281, 302

CALLEA M., 277

CALLIGARO A., 98, 200

CALTRAN E., 275, 277

CALVO L., 280

CAMELETTI B., 301

CAMELLINO D., 303

CAMILLA R., 203

CAMINITI M., 206, 279, 280,

281, 289, 304

CAMINITI R., 279, 289, 304

CAMPANA C., 87, 294, 306

CAMPANA L., 299

CAMPANATI A., 276

CAMPOCHIARO C., 278, 304

CAMPOS E.C., 303

CANAZZA S., 278

CANESTRI S., 95, 99, 196

CANETE J.D., 305

CANNARILE F., 194, 198,

272, 279, 291, 302

CANOVA M., 281

CANTARINI L., 123, 198, 285,

286, 296, 298

CANTATORE F.P., 95, 272,

273, 274, 276, 277, 288,

302

CANZONI M., 288, 291

CAPACCI A., 295

CAPANNINI S., 286

CAPECCHI P.L., 287

CAPECI W., 277

CAPORALI R., 4, 95, 96, 143,

195, 202, 275, 279, 281,

283, 299, 301, 302

CAPORUSCIO S., 288, 291

CAPOZZI A., 98

CAPPELLI A., 292

CAPPELLI S., 203, 286

CAPRIOLI M., 283

CAPSONI F., 283

CAPUTI A., 283

CAPUTO D., 279

CARABELLESE N., 302

CARAMASCHI P., 201, 203,

286, 287

CARAMELLA D., 204, 303

CARATI D., 302

CARBONE M., 275

CARBONELLA A., 96, 196

CARBONI A., 202

CARDARELLI S., 299

CARIGNOLA R., 201, 302

CARLETTO A., 288, 293, 304

CARLI G., 287

CARLI L., 190, 200, 205, 291,

294, 295

CARLINO G., 290

CARNESECCHI G., 100, 203,

204, 286, 303

CAROTTI M., 100, 101, 292

CARRARA G., 284, 288

CARRARO E., 305

CARRARO V., 96, 304

CARRERA C.G., 306

CARRIDEO M., 303

CARTONI G., 200

CARUBBI F., 198

CARUSO A., 80

CASABELLA A., 195

CASADEVALL A., 279

CASAGRANDE F., 98, 99

CASALE R., 221

310 Indice autori

Indice autori 311

CASCAVILLA N., 276

CASIGLIANI S., 100, 299

CASILLI O., 290

CASO F., 291, 305

CASSOL M., 278, 297

CASTAGNO I., 273, 295

CASTELNOVO L., 278, 297

CASTILLO-GALLEGO C., 100

CASTRIOTTA V., 297

CASTRONUOVO G., 301

CASU C., 282, 285, 286, 294,

296

CASULA L., 295, 301

CATALANI C., 285

CATANOSO M., 280

CATARSI E., 96, 275, 277

CATERBI S., 101, 194, 196,

279, 302

CATONI M., 288

CATTANEO A., 306

CATTANI P., 95

CATTARUZZA M.S., 279

CATUCCI A.E., 290

CAULI A., 196, 205, 271, 277,

297, 300

CAVAGNA L., 95, 275, 281,

283

CAVALLI G., 278

CAVALLI L., 203, 286

CAVALLO M.G., 280

CAVATORTA F., 291

CAVAZZANA I., 288, 292,

293, 302

CAVIGLI E., 272

CAZZATO M., 100, 196, 201,

300

CECCARELLI F., 98, 200, 204,

295

CELLETTI E., 275, 279, 288

CENCI E., 279

CENTANARO DI VITTORIO

C., 271

CENTURIONI R., 273

CEOLOTTO G., 189

CERALLI F., 280, 282

CEREDA E., 301

CERI L., 286

CERIBELLI A., 292

CERRA C., 288

CERUTTI C., 273

CESARIO L., 204

CHAN E.K.L., 292

CHANTARANGKUL V., 209

CHESSA D., 299

CHEVALLARD M., 289

CHIALÀ A., 296

CHIAPPINI M., 275

CHIARINI D., 279

CHIGHIZOLA C., 200, 209,

299

CHIMENTI M.S., 197, 205,

273, 277

CHIMENTI S., 273, 277, 305

CHOW S., 279

CIACCI C., 291

CIANCI R., 98

CIANCIO G., 196, 273, 285

CIAPETTI A., 94, 101, 202,

280, 304

CIBIN B., 286

CIBODDO, G., 275

CICARDI M., 150

CICCACCI C., 200

CICCIA F., 96, 199

CICCONE M.M., 301

CIFALDI M., 280, 304, 305

CIMAZ R., 123, 286, 296

CIMELLARO A., 274, 291,

298, 300, 301

CIMINO R., 274, 291, 298,

300, 301

CIMMINO M.A., 94, 95, 100,

195, 204, 284, 288, 299,

300, 303

CINO N., 288

CIOCCI A., 290

CIOFFI E., 291, 305

CIOFFI G., 288

CIPRIAN L., 301

CIPRIANO E., 200, 204

CIREGIA F., 296

CIRPIANO E., 98

CLERICÚ G., 300, 301

CLERICO P., 279

COBELLI C., 278, 305

COCCETTA A., 300

CODDING C.E., 278

CODDING E., 146

CODULLO V., 195, 299, 301

COGLIANDRO N., 289

COGLIATI C., 204

COLADONATO L., 278, 282,

287, 296

COLAFRANCESCO S., 127,

198, 199, 296

COLASANTI T., 98, 294

COLATO C., 201

COLIA R., 273, 277

COLLAKU L., 292

COLOMBELLI P., 272

COLOMBO D., 305

COLONNA F., 290

COLONNA V., 288

COLUMPSI D., 204

COMERCI G., 280

COMI D., 277

CONCESI C., 282

CONCESI D., 279

CONFALONIERI M., 302

CONFORTI M., 204

CONIGLIARO P., 288

CONRIERI M., 203

CONSENSI A., 196, 289, 300

CONTE M., 274, 300

CONTI F., 4, 98, 200, 204,

275, 294, 295

CONTI G., 203

CONTI V., 98, 200, 295

CONVERSANO C., 289

COPPETTI M., 204

COPPO R., 203

CORALLO C., 100, 272

CORALLO G., 205, 293

CORAZZA L., 97, 200, 291

CORONA F., 203

CORRADINI M., 278

CORRADO A., 95, 272, 277

CORRAO S., 280

CORRERA M., 295

CORSARO S.M., 274, 279,

280, 281, 283

CORVAGLIA S., 56, 280, 283,

284, 289, 303

COSENTINO E.R., 283

COSSO C., 195

COSSU A., 299

COSTA L., 291, 305

COSTANTINO A., 274, 298,

300, 301

COSTANZA D., 281, 302

COUGHLAN R., 298

COVA M., 98, 99

COVELLI M., 278, 282, 287,

296, 301, 304

COZZI F., 299, 301

COZZI L., 195

COZZOLINO A., 291

CREMA F., 273, 295

CRETU A.M., 297

CRICELLI C., 283

CRIPPA A., 301

CROCI S., 272

CROTTI C., 284, 294

CUCCHI P., 285

CUCCHIARA S., 275

CUFFARO S., 273, 294

CUMETTI D., 296

CUOCO F., 203

CUOMO G., 94, 299, 300, 301

CUTOLO M., 34, 94, 100, 195,

204, 299, 300, 301, 303

CUTRO M.S., 286

CUZZOLA M., 279, 304

D

DIAGOSTINO M.A., 284

DIALESSANDRO G., 283

DIALUISIO D., 201

DIAMELIO R., 279, 288

DIANGELO S., 94, 135, 202,

278, 286, 288, 304

DIASCANIO A., 94, 96, 100,

134, 205, 291, 295, 299,

300

DIAVOLA G., 206, 283, 284

DIONGHIA S., 95

DIONOFRIO F., 272, 273

DAGNA L., 278, 304

DAGOSTINO M., 204, 276,

297

DAL FORNO I., 288

DALLIAGLIO A.C., 284

DALLIARA F., 294

DAMMACCO F., 94, 299

DANIELI M.G., 274, 285, 297,

298

DARTIZIO C., 205

DATA V., 201

DAYER J.M., 195

DE ANDRES M., 271

DE ANGELIS R., 291, 292,

304

DE CATA A., 201, 204, 276,

297

DE FILIPPIS L.G., 274, 276

DE FRANCESCHI L., 201

DE GENNARO COLONNA V.,

303

DE GIORGIO C., 196, 285

DE GIOVANNI R., 271

DE LUCA G., 95, 100

DE LUCIA O., 271, 277, 286

DE MAGLIO G., 276

DE MARCHI D., 94

DE MARCHI G., 97, 200, 305

DE MARCO G., 306

DE MICHELI V., 209

DE MOLO C., 287

DE RISO L., 279

DE ROSA G., 273

DE SILVA S., 279

DE STEFANO R., 198

DE VITA S., 95, 96, 97, 198,

199, 200, 276, 291, 292,

293, 305

DE VIVO A., 305

DE VLAM K.L., 305

DEL CORSO I., 275

DEL DIN S., 278, 305

DEL GALDO F., 100

DEL GIUDICE E., 275, 286

DEL PAPA M., 273

DEL PAPA N., 201

DEL PRETE D., 94

DEL PUENTE A., 206, 291,

305

DEL ROSS T., 98, 273, 294

DEL ROSSO A., 272

DEL SANTE G., 288

DELLIOSSO L., 289

DELLA ROSSA A., 100, 200,

205, 291, 294, 295, 298,

299, 300

DELLE SEDIE A., 291, 305

DELNEVO A., 290

DELSANTE G., 202, 282

DELUNARDO F., 98

DENARO V., 203, 292

DENTON C.P., 299

DESIDERI G.B., 176

312 Indice autori

Indice autori 313

DESSI A., 297

DESSÏ M., 277

DESSOLE G., 196, 205

DESTEFANIS P., 201

DESTRO M., 272

DI BATTISTA L., 281, 282,

288, 296

DI BELLO S., 288

DI BELLO V., 276

DI CARLO A.M., 278

DI CARLO M., 101, 278, 292

DI COLO G., 275, 277

DI FRANCO M., 225, 280, 288

DI FUSCO D., 200

DI GESO L., 101

DI GIANGI M., 277

DI GIGLIO L., 94, 299

DI GIOVANNI F., 296

DI MARIO C., 95

DI MATTEO A., 282, 288, 296

DI MATTEO L., 281, 282, 288,

296

DI MUNNO O., 206

DI MUZIO G., 197, 277

DI PENTA M., 275, 279

DI RENZI D., 280

DI ROSA R., 279, 288

DI SABATINO V., 285, 287,

289

DÌAZ-GONZ·LEZ F., 105

DICKIE L.J., 298

DILILLO A., 275

DILILLO S., 285

DINELLI G., 295

DINOIA L., 278, 296

DITTO M., 289

DITTO M.C., 193, 204

DOGNINI G., 272

DOLZANI F., 281

DOMENEGHETTI M., 295

DONADIO M., 203

DONATI C., 203, 286, 287

DONATI V., 302, 303

DORIA A., 94, 98, 293, 295,

298

DOSSO G., 286

DOVERI M., 94, 196, 300

DRAGO L., 303

DURANTI E., 293, 295

DUREZ P., 146, 278

E

EL SHIKH M.E.M., 191

EMERY P., 100, 298

ENCABO S., 214

EPIS O.M., 282, 285, 286, 292,

296

ERBA G., 271, 287

ERRE G.L., 299

ESCRIG C., 146, 278

ESPOSITO C., 276

F

FABBRI A., 101

FABBRICIANI G., 283

FABBRONI M., 271, 278, 280,

281, 287

FABRIS M., 95, 293

FABRO C., 293

FACCHINETTI M., 273, 294

FACCI M., 286

FADEN G., 288

FAGGIANO P., 288

FAILONI S., 286

FALCINELLI E., 101, 196

FALCINI F., 203, 286, 303

FALCO A., 281

FALCONE G., 176

FALCONI D., 276

FANIZZI R., 287, 304

FANUCCI F., 302

FARINA I., 196, 279, 282, 285,

297

FARINATO N., 278

FASSIO A., 24, 205

FAVALLI E.G., 95, 191, 202,

271, 274, 280, 292

FAVARO M., 98, 200, 299,

301

FAVERO M., 87, 101

FAVIA E., 94

FAVOINO E., 94, 299

FAZI S., 288

FAZZI R., 190

FEDE C., 203

FEDELE A.L., 95, 196, 279,

280, 288, 295

FELICETTI M., 281

FELLI L., 195

FENOGLIO L.M., 303

FERNANDEZ DE LAS PEÒAS

C., 101

FEROLDI E., 295

FERRACCIOLI G., 50, 95, 96,

99, 100, 196, 206, 280,

282, 283, 288, 295, 298

FERRAJOLO C., 283

FERRARA N., 276

FERRARI C., 94, 96, 134, 273

FERRARI F., 275

FERRARI G., 100

FERRATA P., 285

FERRETTI B., 272

FERRI C., 206

FERRO F., 302, 303

FERRONE C., 299

FIGUS M., 96

FILIPPINI D., 282, 285, 286

FILIPPINI M., 202, 288, 293

FILIPPOU G., 204, 285, 289,

290

FILIPPUCCI E., 101, 292

FILLIPPINI M., 95

FINESCHI I., 273, 282, 283

FIOCCO U., 195, 281

FIORAVANTI A., 123, 284,

285, 296, 303

FIORE G., 286

FISCHETTI F., 95, 292

FLORIS A., 277

FORNI F., 280

FORNILI M., 291

FOSCHI V., 288

FOTI R., 277

FRACASSI E., 197, 283, 304

FRAGLIASSO N., 258

FRALLONARDO P., 87, 294,

306

FRAMARINO DEI MALATE-

STA M., 199

FRANCALANCI R., 293, 294

FRANCESCHIELLI F., 303

FRANCESCHINI F., 215, 292,

293, 302

FRANCHIGNONI F., 94

FRANCHINI S., 94, 299

FRANCI D., 100, 198

FRASSI M., 294

FRATI E., 198, 288

FRATICELLI P., 276, 278

FRAUSINI G., 278

FREDI M., 96, 292, 293, 302

FREDIANI B., 60, 198, 204,

206, 285, 289, 290, 296, 298

FRESU L.G., 293

FRIGO R., 284

FRISENDA S., 199, 280, 281,

302

FRISINA A., 203

FRISONI M., 277, 284, 287

FRIZZIERO A., 278

FRONGILLO E.M., 300, 301

FRONGILLO M.E., 301

FRONTERA D., 274, 291, 301

FURINI F., 101, 290

FUSARO E., 271, 280, 281,

283, 290, 299

FUSCONI M., 284, 287

FUSETTI C., 195

G

GABBA A., 271

GABBRIELLINI G., 302

GABINI M., 282, 288, 296

GABRIELE FALCONE L., 200,

274

GABRIELLI A., 272, 276, 277,

278, 293, 297, 298

GABRIELLI E., 279

GABRIELLI G., 290

GAETA G.B., 279, 280

GALASSO D., 283

GALBIATI V., 300

GALEAZZI M., 42, 123, 143,

198, 202, 204, 271, 273,

278, 280, 281, 282, 283,

284, 285, 286, 287, 289,

290, 296, 298, 303, 305

GALIANO N., 280

GALLO A., 302, 303

GALLO G., 274, 291, 298,

300, 301

GALLUCCIO F., 292

GALOSSI A., 284

GALOZZI P., 119

GALUPPI E., 196, 279, 282,

285, 295

GAMBINI S., 274, 285, 297,

298

GAMBINO A., 201

GANGEMI S., 296

GARAU P., 196, 205, 271,

277, 297, 300

GARGANI L., 94, 100, 204

GARLASCHI G., 195

GASPARINI S., 94, 101, 202,

280, 288, 292, 304

GATTAMELATA A., 198, 199,

296

GATTI D., 24, 201, 205, 288

GATTI R., 200

GATTINARA M., 203, 286

GATTO M., 94, 98, 295

GAUDIO A., 95, 272, 274

GAVA A., 119

GAZZOLA K., 195

GEILER J., 298

GENISE S., 202

GENNAI I., 283

GENOVESE M., 146, 278, 283

GENTILE M.G., 286

GERARDI M.C., 280

GERLI R., 101, 181, 194, 196,

198, 199, 272, 279, 291,

293, 302

GERLONI V., 128, 203, 286

GERMANO V., 279, 288

GEROSA M., 96, 200

GERVASI M.T., 98

GESO L., DI 292, 304

GESUALDO M., 301

GHIRARDELLO A., 94, 98,

298

GHIZZANI A., 287

GIACOMELLI C., 289, 296,

302, 303

GIACOMELLI R., 198

GIACUZZO S., 196, 279, 282,

285

GIAMPAOLO L., 101, 287

GIANCOTTI S., 274, 291, 298,

300, 301

GIANI I., 100

GIANNACCARE G., 303

GIANNACCINI G., 289

GIANNAKAKIS C., 98

314 Indice autori

Indice autori 315

GIANNANTONI P., 280, 304,

305

GIANNITTI C., 271, 283, 284,

287, 305

GIANNONI M., 276

GIANNOTTI E., 278, 305

GIANSANTE C., 98, 99, 296

GIARDINA A., 199

GIARDINA A.R., 96

GIBERTINI P., 306

GIGANTE A., 98

GIGANTE M.R., 99

GIGLIUCCI G., 273, 277

GILIO M., 94, 135, 202, 278,

286, 288, 304

GINANNESCHI F., 204, 289

GIOLLO A., 24, 205, 290, 304

GIORDANO A., 94, 295

GIORDANO E., 297

GIORDANO N., 100, 272

GIORDO R., 299

GIORGERINI V., 303

GIORGETTI F., 273

GIOVANNANGELI F., 278, 297

GIOVANNINI L., 202

GIOVANNONI L., 143

GIRAUDO A.V., 303

GIRELLI F., 279, 282

GITTO L., 280, 304, 305

GIUSEPPETTI G., 100, 292

GIUSTI L., 253, 289, 296

GNANASAKTHY A., 283

GOLLË G., 303

GORLA R., 95

GOSCINIAK P., 100

GOSSEC L., 305

GOVONI M., 95, 101, 196,

273, 279, 282, 285, 290,

295, 297

GRACEFFA D., 197

GRAHAM G.J., 195

GRASSI W., 101, 202, 204,

206, 280, 285, 292, 304

GRATTAGLIANO I., 296

GRECO E., 119, 273

GREGORACI G., 97

GREMBIALE A., 275

GREMBIALE R.D., 275

GREMESE E., 50, 95, 96, 99,

196, 295

GRESELE P., 101, 196

GRIGOLETTO A., 140

GRIMALDI A., 281, 302

GROSSI C., 200, 300

GROSSI P., 305

GROSSO V., 281

GRUPPO DI STUDIO SIR PER

LO STUDIO DELLIO-

STEOPOROSI, 206

GUALTIEROTTI R., 277, 291,

300

GUARINI P., 201

GUARINO M.D., 277

GUARNIERI G., 299

GUARNO G., 272

GUBINELLI G., 204

GUGGINO G., 96, 199

GUGLIELMI B., 94, 304

GUGLIELMIN R., 305

GUIDELLI G., 285, 303

GUIDOCCIO F., 66

GUIDUCCI S., 94, 100, 192,

201, 204

GULISANO M., 292

GUTIERREZ M., 100, 101,

204, 285, 291, 292, 304

GUZZO M.P., 288

H

HAAG F., 296

HAMMOUD M., 287

HARARI S., 79, 302

HAWKINS P.N., 298

HELLIWELL P., 305

HILA A., 274

HOXHA A., 200, 273

I

IACCARINO L., 94, 98, 295,

298

IACOPETTI V., 275, 298

IAGNOCCO A.M., 204, 284

IAIANI G., 127, 295

IANNACE N., 201, 298

IANNONE F., 278, 282, 287,

288, 296, 301, 304

IANNUCCELLI C., 280, 288

IBBA V., 196, 205, 271, 297,

300

IDOLAZZI L., 205

IERACI V., 229

IMAZIO M., 296

IMBERTI L., 196

INDELICATO A., 289

INFANTINO M., 281, 283,

293, 294

INFANTOLINO C., 98

INGEGNOLI F., 277, 291, 300

INGLESE M., 201, 204, 276,

297

INTERLANDI E., 304

INVERARDI F., 96, 283

IRACE R., 300, 301

ISOLA M., 96, 97, 198

IULIANO A., 280, 282, 283,

286

K

KAFYEKE A., 276, 278

KELLNER H., 146, 278

KIECHL S., 284

KLEYER A., 284

KONGNAKORN T., 280

KOSINSKI M., 283

KROEGLER B., 197, 273

KUBASSOVA O., 204

KUZENKO A., 273, 295

KVIEN T.K., 305

L

LA CORTE R., 290, 297

LA MARCA G., 286

LA MONTAGNA G., 200, 206,

274

LA TORRE F., 203, 286, 303

LA VERDE V., 201

LACHMANN H.J., 298

LAGANÀ A., 271

LAGHI PASINI F., 287

LALANNE C., 277, 284, 287

LAMBOGLIA A., 284, 285

LANATA L., 298

LANCIANO E., 282, 287, 296,

301

LANDI G., 100

LANDINI G., 296

LANE T., 298

LANZA E., 290

LAPADULA G., 272, 278, 282,

287, 290, 292, 296, 301,

304

LARIA A., 298

LASCARO N., 282

LATANZA L., 94, 304

LATORRE M., 303

LAURITI C., 281, 282, 283,

288, 296

LAZZARINO A.I., 288

LAZZARONI M.G., 96

LAZZERINI P., 287

LE BARS M., 280, 281

LEARDINI G., 292

LECCESE I., 200, 204, 295

LECCESE P., 94, 202., 278,

286, 288, 304

LENZI M., 287

LEOMBRUNI P., 290

LEONCINI G., 303

LEPRI G., 100, 201

LEVEGHI L., 291

LICATA G., 280

LIGOZIO G., 146, 278

LIMONTA M., 281

LIUZZA S., 205

LIVIO V., 286

LO GULLO A., 193, 274

LO GULLO R., 205, 274, 293

LO VULLO M., 276, 277

LOCAPUTO A., 292

LODATO C., 291, 305

LODI RIZZINI S., 300

LOI G., 276, 279

LOIACONO E., 203

LOJACONO A., 96, 285

LOMATER C., 281

LOMBARDI M., 94

LOMBARDI S., 293

LONGATO L., 284

LONGO A., 98

LONGU M.G., 279

LOPALCO G., 282, 287, 296

LOPERFIDO F., 280

LOPRIORE S., 282

LORENZIN M., 294, 306

LORENZINI S., 273

LORENZONI P., 198

LORUSSO S., 289

LOTZNIKER M., 293

LUBATTI C., 291, 300

LUBRANO D., 274, 280, 281,

283

LUBRANO DI SCORPANIEL-

LO E., 276, 304, 306

LUCA G., DE 298

LUCACCHINI A., 289, 296

LUCADEI F., 285

LUCCI M., 276, 278

LUCCIOLI F., 101, 196, 198,

272, 291

LUCHERINI O.M., 123, 296,

298

LUCHETTI M.M., 277

LUCIANO N., 198, 302, 303

LUISETTO R., 284

LUMETTI F., 290

LUNARDI C., 197

LUNARDI F., 195

LUPI E., 281

LURATI A., 101, 282, 285

M

MACCHIONI P., 279, 282

MADDALI BONGI S., 206,

272

MAESTRELLI P., 299

MAFFEI S., 287

MAGGI C.A., 285

MAHAMID H., 304

MAHLER M., 200

MAIER A., 292

MAIORANO O., 272

MALAVOLTA N., 56, 206,

279, 280, 282, 283, 289,

303

MALLYA U., 283

MALORNI W., 294

MANARA M., 101, 201, 283

MANCARELLA L., 279, 288

MANETTI M., 192

MANFREDI A.A., 279, 299

MANFREDI M., 281, 283, 293,

294

MANFREDINI M., 278

316 Indice autori

Indice autori 317

MANGANELLI S., 271, 278,

287

MANISCO L., 289

MANNOCCI F., 288

MANNONI A., 90, 296

MANSOLDO C., 287

MANSUTTI E., 200

MANZO A., 120, 195

MARABELLI P., 281

MARASINI B., 279, 284, 294

MARAZZITI D., 289

MARCELLUSI A., 280, 304,

305

MARCHELLI D., 290

MARCHESONI A., 7, 95, 202,

280, 304, 305, 306

MARCHETTA A., 291

MARCHETTI S., 95

MARESCA B., 198

MARGIOTTA D., 198, 273,

274, 302

MARGUTI P., 98

MARIANI G., 66

MARIGLIANO B., 276, 302

MARIGNANI M., 288

MARINI M., 280, 282

MARINO N., 205, 293

MARKOVIC M., 288

MAROCCHI E., 275

MARRAZZA M.G., 101, 282,

285

MARRESE C., 287, 288, 289,

299

MARSON P., 200

MARTELLUCCI I., 303

MARTIGNONI G., 201

MARTIN L.S., 290

MARTINELLI F., 98, 295

MARTINI D., 302, 303

MARTINI G., 203

MARTINO G.P., 272, 276, 278

MARUCCI A., 276, 302

MARUOTTI N., 272

MASCELLA F., 279, 282

MASCIA M.T., 290

MASELLI A., 294

MASET L., 201

MASET M., 198, 199

MASI L., 203, 303

MASIERO S., 278, 305

MASOLINI P., 95, 96, 293,

305

MASSAFRA U., 278, 297

MASSARO L., 98, 200, 204,

295

MASSAROTTI M., 284, 294

MASTAGLIO C., 286, 300

MASUTTI R., 292

MATARAZZO G., 305

MATHIEU A., 196, 202, 205,

206, 271, 277, 288, 293,

295, 297, 300, 301

MATTIA E., 200, 294

MATUCCI CERINIC M., 94,

100, 101, 106, 192, 201,

202, 203, 204, 272, 279,

283, 284, 286, 292, 302,

303, 306

MAUGERI N., 279, 299

MAZZAGLIA G., 283

MAZZANTINI M., 196, 205,

291, 295

MAZZOCCOLI G., 201, 204,

276

MAZZUCA S., 274, 291, 298,

300, 301

MCDERMOTT M.F., 114, 298

MCGONAGLE D., 100, 298

MCINNES I.B., 195

MEDEA G., 283

MEEKINGS A., 100

MEINI S., 285

MELCHIO R., 303

MELCHIORRE D., 286

MELE A., 95, 277, 302

MELICONI R., 282

MELILLO N., 273, 276

MENICHELLA R., 277

MENIS C., 290

MENNINI F.S., 280, 304, 305

MENOZZI G., 281

MENTA D., 277

MENZA L., 273, 282

MERLINI G., 123

MERO A., 140

MERONI M., 195

MERONI P.L., 96, 147, 173,

191, 200, 202, 203, 209,

214, 215, 274, 277, 280,

286, 292, 299, 300

MESCHINI C., 197

MESSINA S., 280

MESSUTI L., 99

MICELI G., 205, 293

MIGLIAZZA S., 288

MIGLIORE A., 86, 278, 279,

297

MIGLIORINI P., 275, 277

MILLA M., 202

MINISOLA G., 101, 195, 202,

206, 280, 282, 283, 284,

288

MINNITI A., 127, 199, 296

MINNUCCI M.L., 273

MIRABELLI G., 101, 194, 196,

198, 272, 291

MIRABILE M., 273

MIRANDA F., 98, 200, 295

MODESTI M., 198, 199

MODESTI V., 294, 306

MODESTO I., 288

MOGGI PIGNONE A., 100

MOLINARI R., 273, 293, 300

MOLINARO F., 201, 204, 276,

297

MOMI S., 101, 196

MONITORNET CO-AUTORI

202

MONTABONE E., 201

MONTAGNA P., 195, 301

MONTAGUTI L., 279, 282

MONTALBANO S., 274, 283,

305

MONTANUCCI P., 194, 302

MONTECUCCO C., 95, 96,

101, 195, 202, 206, 275,

281, 282, 283, 284, 288,

299, 301

MONTELLA A., 100, 272

MONTEPAONE M., 202

MONTI G., 95, 278, 297

MONTI M., 101

MORABITO P., 283

MORARIU R., 285, 297

MORASSI P., 95, 98, 99

MORBELLI S., 303

MORELLO M., 205

MORETTI A., 204, 285

MORETTI R., 98, 99, 274,

285, 297, 298

MORGANTE M., 274, 276

MORGANTE S., 205, 293

MORONCINI G., 272

MOROZZI G., 293

MOSCA M., 96, 190, 199, 200,

205, 291, 293, 294, 295,

298, 300

MOSSIO E., 273

MOTTA F., 94

MOTTA M., 96

MPOFU S., 146, 278, 283

MUCCARI G., 298, 300, 301

MUIESAN M.L., 294

MULË R., 56, 280, 289

MUNOZ-FERNANDEZ S., 104

MURATORE F., 80

MURATORE M., 197, 206,

280, 281, 282, 302

MURGO A., 274, 277, 300

MUSAIO L., 281

MUSCARÀ M., 282, 285, 286

MUSCARI I., 123, 283, 296,

298

MUSTO A., 276

MUTTI A., 289

MUZZIO C.C., 295

N

NACCI F., 192

NACLERIO C., 272

NALLI C., 214, 302

NALLINO M.G., 274, 276

NALOTTO L., 94, 98, 295,

298

NAPOLITANO E., 273, 295

NARDACCHIONE R., 195

NASTRUZZI A., 296

NATY S., 275

NAVARINI L., 198, 273, 274,

277

NENCIONI L., 296

NERI D., 143

NERI R., 205, 275, 291, 295,

298

NERVIANI A., 273, 293, 300

NESTICÚ V., 274, 291, 298,

300, 301

NEVE A., 95, 274

NICOLAI M., 296

NICOLETTI G., 274

NIGRO A., 94, 202, 278, 288,

304

NORMAN G., 200, 214

NORSA A., 204

NOTARNICOLA A., 282, 287,

296

NOTARSTEFANO C., 302,

303

NOVATI P., 278, 297

NOVELLI G., 200

NOVELLI L., 277

NOWIK M., 95, 99

NÜßLEIN H., 280, 281

NUTI R., 100

O

OBICI L., 123

OFFIDANI A., 276

OLIVERI E., 286

OLIVIERI I., 94, 135, 202,

278, 286, 288, 293, 304

OLIVIERO F., 189, 195, 284

OMETTO F., 281

ONETTI-MUDA A., 277

ONG V.H., 299

OREFICE M., 279

ORENTI A., 300

ORIENTE A., 305

ORLANDI M., 301

ORLANDO I., 200, 274

ORSINI F., 66

ORSOLINI G., 205, 304

ORTOLAN A., 306

ORTONA E., 98, 294

OSBORN J., 279

OTTONELLO M., 94

P

PACILIO A., 300, 301

PACINI S., 190

PACUCCI V.A., 200, 204

PADOVAN M., 124, 295

PADULA A., 94, 135, 202,

278, 286, 288, 293, 304

318 Indice autori

Indice autori 319

PADULA S., 276, 279

PAGANELLI R., 275, 279

PAGANO MARIANO G., 279,

280, 281, 289, 304

PAGLIONE I., 276, 278

PAGLIONICO A., 284, 303

PAGNINI I., 286

PAINI A., 294

PALAZZI C., 94, 135, 202,

278, 286, 288, 304

PALLONI A., 288

PALMA A., 293

PALMA L., 295

PANDOLFI A., 302

PANI D., 297

PANZA S., 272

PAOLAZZI G., 281, 291

PAOLICCHI A., 303

PAOLINI L., 274, 298

PAOLINO S., 195, 300

PAOLUCCI T., 225

PAPARO F., 195, 204, 303

PARASCANDOLO P., 204

PARESCE E., 277, 282, 285,

286

PARISI A., 272, 276

PARISI C., 101

PARISI S., 271, 281, 283, 290,

299

PARMA A., 196, 300

PARODI M., 204

PARRAVICINI P., 281

PASCALE R., 303

PASCARELLI N.A., 284, 285

PASCOLI L., 195

PASQUALIN M., 140

PASQUARIELLO F., 296

PASSI L., 201

PASSIU G., 299

PASUT G., 140

PAZZI C., 272, 291

PAZZOLA G., 80

PECCATORI S., 291

PECCHIOLI S., 283

PEDRABISSI F., 289

PEDRON S., 201

PEGREFFI F., 290

PEHAREC S., 278, 305

PELLEGRINI F., 204

PELLERITO R., 95, 197, 202,

275, 281, 288

PENATTI A.E., 202, 280

PENDOLINO M., 98, 294

PENN H., 299

PENNELLA A., 302

PENNONI I., 302

PEPE P., 100, 196, 198, 302,

303

PEREIRA E., 201

PERETTI G., 279

PEREZ P., 286, 302

PEREZ-RIVEROS P., 302

PERICOLINI E., 279

PERIN A., 292

PERL A., 294

PERONI C.L., 271, 299

PEROSA F., 94, 299

PERRA D., 277, 295, 301

PERRICONE C., 98, 127, 200,

204, 284, 295

PERRICONE R., 154, 197,

205, 273, 277

PERROTTA F., 202, 304

PERROTTA R., 304

PERUZZI L., 203

PERUZZO L., 294

PESCARA T., 302

PETACCIA A., 203

PETITO E., 101, 196

PETRICCA L., 95, 96, 99

PETRINI M., 190

PIANTONI S., 196, 294

PIAZZA I., 290

PICANO E., 94, 100, 204

PICARELLI G., 198, 296

PICCAZZO R., 195

PICCHIANTI DIAMANTI A.,

279

PICCINNI P., 273

PICCO L., 276

PICERNO V., 290

PIERANGELI D., 290

PIERDOMINICI M., 98, 294

PIERGUIDI S., 290

PIEROPAN S., 201, 203, 286,

287

PIETROGRANDE M., 96

PIETROPAOLO M., 288

PIETROSANTI M., 288, 291

PIGA M., 196, 205, 271, 297,

300

PIGATTO E., 299, 301

PIGNATARO F., 276

PIGNONE A., 204

PINGITORE A., 94

PINTAUDI C., 274, 291, 298,

300, 301

PINTO M., 301

PINTUS G., 299

PIPITA M.E., 274

PIPITONE N., 80, 236

PIRISI M., 273, 293, 300

PIRRO L., 300, 301

PIRRO M., 198

PIRRONELLO S., 296

PISCAGLIA M., 101

PISCOPO P., 294

PISONI L., 277, 285

PISTONE G., 280

PITZALIS C., 191

PIZZOLITTO S., 276

PIZZORNI C., 94, 100, 195,

299

PLEBANI M., 119

PODESTÀ E., 279, 288

POLI F., 201

POLISTENA M.T., 298, 301

POMERO F., 303

POMPONIO G., 272

PONTARINI E., 95

PONTIKAKI I., 203, 286

PORCASI R., 295

PORRU G., 196, 205, 271, 300

PORTA F., 204, 292

POSADINO A.M., 299

POSARELLI C., 96

POVINO M.R., 205, 290, 304

POZZI M.R., 271, 287

POZZI R., 201

PRAINO E., 282, 287, 296,

301, 304

PRATALI L., 100

PREGNOLATO F., 200, 209,

292

PREVETE I., 101, 280, 282,

283

PRIGNANO F., 292

PRIORI R., 127, 198, 199, 296

PRISCO D., 277

PRISCO E., 143

PRIVITERA R., 96

PUCA I., 200, 279, 280

PUCCIANI F., 100

PUNZI L., 87, 94, 96, 98, 101,

119, 189, 195, 200, 273,

281, 284, 293, 294, 295,

298, 301, 304, 305, 306

Q

QUARTA E., 281, 302

QUARTA L., 197, 280, 281,

282, 302

QUARTUCCIO L., 95, 96, 97,

198, 199, 200, 276, 291,

293, 305

QUATTRINI C., 273

QUERCI F., 190, 294, 295

QUINZANINI M., 293, 302

R

RACANELLI V., 94, 299

RACHINO P.S., 297

RADICATI A., 100

RAFFAELE A., 176

RAFFEINER B., 281

RAFFO L., 297

RAGNO A., 290

RAHO L., 281, 302

RAIMONDO M., 305

RAIMONDO S., 96, 199

RAMAZZOTTI V., 272

RAMONDA R., 11, 87, 293,

294, 304, 306

RAMONI V., 96

RAMPUDDA M., 298

RANZA E., 300

RAO S.A., 304, 305

RAPISARDA A., 271, 292

RASCHI E., 200

RAVA M.L., 301

RAVAGNANI V., 201, 203

RAVERA F., 100, 299, 300

RE K., 101

RE K.A., 282, 285

REGGIA R., 285

REGIS M., 97

RETA M., 282

RIATO L., 299, 301, 304

RICCI M., 271, 274, 287

RICCIERI V., 201, 293, 298

RICCIO S., 274, 291, 298, 301

RICHARDS H., 278

RICHARDS H.B., 146

RICHELDI L., 76

RICIOPPO A., 279

RIENTE L., 291, 305

RIGAMONTI F., 303

RIGANTE D., 203

RIGON A., 276, 277

RIGON C., 292

RINALDI A., 282

RINALDI E.R., 283

RINALDI M., 197, 205, 273

RINALDI S., 304

RIVA M., 271, 287

RIZZELLI G.M.L., 275, 277

RIZZO C., 204

RIZZO D., 288

RIZZO M., 299, 301

ROBINSON P.A., 298

ROCCATELLO D., 97

ROCCHETTA P.A., 292

RODOLICO V., 199

ROGAI V., 279

ROMANO E., 192

ROMANO M., 203, 286

ROMANO M.E., 195

ROMEO N., 279, 297

RONDA N., 173, 200

ROSENBERG W., 300

ROSSATO G., 291

ROSSI A., 204, 289, 296

ROSSI C., 302, 303

ROSSI D., 97

ROSSI E., 56, 280, 289, 303

ROSSI P., 281

ROSSI V., 281

ROSSINI M., 24, 201, 205,

206, 288, 290, 304

ROSSINI P., 278

ROTONDO C., 272, 278, 287,

301, 304

ROVERA G., 275, 281

ROVERE-QUERINI P., 279,

299

ROVISCO J., 101

RUARO B., 94, 100, 299, 300

RUBALTELLI L., 195

320 Indice autori

Indice autori 321

RUCCO M., 298

RUFFATTI A., 98, 200, 273,

294

RUFFATTI A.T., 98

RUSSO A., 205, 271, 292, 293

RUSSO R., 197, 272

RUSSO S., 304

RUTA D., 300

S

SABATINI E., 279

SABATINI P., 271, 293

SABBADINI M., 278, 304

SABBADINI M.G., 94, 279,

299

SACCARDO F., 278, 297

SACCO S., 200, 293, 305

SAHINBEGOVIC E., 284

SAINAGHI P., 273, 293, 300

SAINAGHI P.P., 273, 300

SAITTA A., 274

SAKELLARIOU G., 95, 195

SALAFFI F., 34, 94, 100, 101,

202, 280, 292, 304

SALEMI S., 279, 288

SALLÏ S., 101, 303

SALMASO A., 286

SALVADORINI G., 306

SALVAN E., 200, 294

SALVARANI C., 80, 96, 236,

304

SALVATORE S., 281

SALVETTI M., 294

SALVIN S., 97, 291, 292, 305

SALZMANN A., 276

SAMBATARO G., 276, 277

SAMBINI M., 278, 305

SAMBUCETI G., 303

SANDRI G., 279, 282

SANGARI D., 205, 293

SANNA S., 277, 295, 301

SANTANDREA S., 289

SANTI F., 283

SANTINI E., 302, 303

SANTO I.B., 273, 276

SANTO L., 101, 273, 276, 290

SANTOBONI G., 101, 194,

196, 198, 272, 291

SANTONOCITO P., 271

SANTORO N., 272

SARACCO M., 275, 281

SARDANELLI F., 290, 291

SARDANO E., 291, 305

SARZI PUTTINI P., 44, 95,

114, 193, 202, 204, 279,

281, 283, 286, 288, 289,

293, 294, 298, 303

SASSARA M., 301

SATOH M., 292

SAVIC S., 298

SAVIOLA G., 206

SAWACHA Z., 278, 305

SCAGLIONE R., 280

SCAINI P., 96

SCALZULLI P., 276

SCAMBI C., 201

SCANU A., 189, 284

SCAPIN M., 284

SCARABELLI M., 120

SCARATI M., 271, 290, 299

SCARNO A., 201, 202

SCARPA R., 276, 279, 288,

291, 305

SCARPATO L., 305

SCARPATO S., 101

SCARPELLINI M., 18, 101,

282, 285

SCARPELLINI P., 289

SCARSELLA P., 296

SCARSI M., 196, 294

SCAZZARIELLO F., 306

SCHETT G., 284

SCHIAPPOLI M., 296

SCHIAVON F., 95, 96, 304

SCHIOPPO T., 300

SCHITO E., 282, 285, 286

SCHMID L., 289

SCIARRA I., 201, 298

SCIASCIA S., 97

SCICCHITANO P., 301

SCIOSCIA C., 278, 282, 292,

296, 304

SCIRË C.A., 95, 101, 107, 195,

202, 283, 288

SCONFIENZA L.M., 290, 291

SCRIVO R., 4, 305

SEBASTIANI G.D., 280, 282,

283, 293

SECCIA V., 303

SELVI E., 143, 273, 284

SEMERARO A., 95, 290

SEMINARA G., 297

SENSI F., 280, 282

SERAFINO L., 272, 282, 290

SERALE F., 101, 297

SERIOLO B., 94, 100, 195,

299, 300

SERNISSI F., 197, 289, 296,

302, 303

SERRAINO C., 303

SERVIDDIO G., 281

SERVODIO IAMMARRONE

F., 305

SESSA P., 279, 280

SEVERINI S., 303

SFRISO P., 119, 189, 195, 202,

281, 284, 291

SGIAROVELLO P., 289

SHAW J.W., 280

SHOENFELD N., 298

SHUMS Z., 214

SICARI R., 100

SIDOTI G., 286, 287

SIGNORELLO M., 303

SILVA G., 101

SILVESTRI A., 290

SILVESTRI F., 276

SILVESTRI W., 290

SIMONETTI M., 283

SIMONINI G., 123, 286, 296

SIMPATICO A., 284

SINGH M., 195

SINICO R.A., 96, 208

SINIGAGLIA L., 201, 202, 206

SIRACUSANO A., 98

SMOLEN J., 305

SOLA D., 273, 293, 300

SOLDANO S., 195, 301

SOLDI A., 271, 277

SOLEM C.W., 304

SOLIMENE U., 289

SOLINI A., 302, 303

SOLLAI S., 286

SONNATI M., 286

SORBARA S., 205, 293

SORGI M.L., 288, 291

SORIANO A., 274, 277, 302

SORICE M., 98

SORIO M., 201

SORRENTINO R., 286

SOSSO L., 273

SPADARO A., 201, 202, 304,

305

SPANÚ A., 276, 279

SPERANDEO M., 204

SPINELLA P., 189

SPINELLI F.R., 98, 200, 204,

295

SPOLAOR F., 305

SQUADRITO F., 193

SQUADRONI P.M., 273

STAGI S., 203

STAGNARO C., 94, 96, 134

STANCATI M.T., 290

STASSALDI D., 294

STEFANANTONI K., 201, 298

STEFFANINI M., 273

STISI S., 201

STOBBIONE P., 292

STORINO A., 305

STORNAIUOLO G., 279, 280

STORTINI E., 284

STRAGLIOTTO E., 295

STRAMARE R., 195

STRIGINI F., 199

SULLI A., 94, 100, 195, 299,

300, 301

SYNERGY STUDY GROUP,

305

T

TACCONE A., 198

TADDEI S., 200, 293

TADDEO M.G., 276

TAGLIETTI M., 294

TALARICO R., 94, 96, 134

TALOTTA R., 44, 193

TAMANINI S., 205, 288

TAMAS M.M., 292

TAMBURELLO A., 205, 293

TAMPOIA M., 293

TANI C., 96, 190, 199, 200,

205, 291, 293, 294, 295

TARABORELLI M., 292, 293,

302

TARANTINI L., 288

TASSETTI A., 273

TAVECCHIO S., 306

TAVONI A., 96, 100, 198, 275,

277, 295, 299, 300, 302,

303

TEDESCO F., 158

TENTI S., 303

TERENZI R., 192, 202

TERLIZZI, N., 272

TERUZZI B., 286

TINCANI A., 34, 96, 196, 214,

215, 285, 288, 292, 293,

294, 302

TIRRI E., 101, 274, 283

TIRRI R., 202, 272, 279, 280

TISON T., 273

TODESCO S., 202, 281

TODIERE G., 94

TODOERTI M., 202, 281

TOLUSSO B., 95, 99, 196, 295

TOMBETTI E., 94

TOMEI A., 286

TOMIETTO P., 98, 99, 292,

296

TONELLO M., 98, 273, 294

TONETTA S., 201, 205, 286,

287

TORTA R., 229, 290

TOTARO M., 95

TOTARO M.C., 95

TOVOLI F., 101, 277, 284,

287

TOZZOLI R., 210

TRADORI I., 297, 300

TRAMONTANA F., 286

TRAMONTANO G., 276, 279

TREVISANI M., 56, 279, 280,

283, 289, 303

TRIFIRÚ G., 283

TRIOLO G., 96, 199

TRIOLO P.F., 195

TRIPI G., 24, 205, 290, 304

TRIPOLI A., 298

TROPEA S., 271, 284, 292

TROPLINI S., 205

TROTTA A., 274, 302

TRUGLIA S., 98, 200, 204,

294, 295

TURIEL M., 303

U

UBOLDI F., 284

UGHI N., 284, 286, 294

UKMAR M., 98, 99

322 Indice autori

Indice autori 323

ULIVIERI F.M., 290, 291

UOMO G., 272

URSINI F., 275

V

VACCA A., 196, 205, 271,

297, 300

VACCA F., 278, 297

VACIRCA D., 294

VADACCA M., 198, 302

VAGNANI S., 190, 293, 294,

295

VALCAMONICA E., 277

VALENA C., 287

VALENTINI G., 94, 272, 279,

280, 299, 301, 302

VALENTINI V., 194, 272

VALESINI G., 4, , 53, 98, 127,

198, 199, 200, 201, 202,

204, 275, 280, 284, 288,

294, 295, 296, 298, 304

VALETTI L., 297

VANNINI A., 277, 284, 287

VANNUCCHI L., 296

VANTAGGIATO E., 24, 205,

290, 304

VARANINI V., 302

VARENNA M., 201

VARGA A., 100

VARISCO V., 289

VASILE M., 201, 298

VECCHIARELLI A., 279

VENDEMIALE G., 201, 204,

276

VENTURA D., 44, 95

VERGANO L., 203

VERNUCCIO A., 198, 276

VERSACE F., 206

VERSACI F., 276

VERSTAPPEN S.M., 95

VERSURA P., 303

VEZZARI C., 281

VEZZÙ M., 195

VIALE P., 126

VIANO G., 204

VIAPIANA O., 288, 290

VILLAFANE J., 101

VILLAGGIO B., 195, 301

VIRDIS A., 293, 295

VISALLI E., 205, 293

VITALE A., 123, 198, 203,

296, 298

VITALE P., 280

VITALI A., 296

VITETTA R., 197

VITIELLO M., 291

VITOLO B., 120, 195

VITULO P., 302

VOJIOVIC J., 34

VOLPE A., 203, 291

VOLPE P., 275, 279

VOLPI M., 100, 198

VOLTA U., 101

VOSILLA L., 204

VOULGARI P.V., 292

VUKATANA G., 56, 280, 289,

303

W

WEIS L., 98, 99

WILLEIT J., 284

WOLENSKI L., 284

WONG C.H., 298

WOODS D., 100

X

XOXI B., 275

Z

ZABOTTI A., 95, 305

ZACCARA E., 101, 201

ZAHALKOVA L., 282, 285,

286

ZAMBARDA C., 205

ZAMBON A., 288

ZAMPOGNA G., 94, 100, 195,

204, 299, 300

ZANATTA E., 299, 301

ZANETTI L., 297

ZANI D., 296

ZANI R., 96

ZANI V., 289

ZANONI A., 275

ZANONI S., 290

ZANOTTI C., 196

ZARDI E.M., 273, 274, 276

ZAULI D., 284, 287

ZEN M., 94, 98, 295, 298

ZENIV S., 300

ZENOBI R., 205

ZICOLELLA R., 282, 288, 296

ZITO A., 301

ZOCCALI R.A., 289

ZOLI A., 280

ZUCCARO C., 290

ZUCCHI F., 201

ZULIANI F., 96, 97

Giornale uf� ciale della Società Italiana di Reumatologia - SIR • Fondato nel 1949

RE

UM

AT

ISMO

2012 • Vol. 64 • (N

umero Speciale 1)

IT ISSN

0048-7449

2012 • Vol. 64 • (Numero Speciale 1)

eumatismoeumatismoeumatismoeumatismo

Sped. abb. postale - 70% Filiale di Milano - Bimestrale Luglio-Settembre 2012 (Numero Speciale 1)Editore: Edizioni Internazionali srl - Divisione Edimes - Edizioni Medico Scienti� che - Pavia - Via Riviera, 39 - 27100 PaviaAutorizzazione Tribunale di Milano n. 1735 del 23/11/49 - Direttore responsabile: Leonardo Punzi

XLIX Congresso Nazionaledella Società Italiana di Reumatologia

REUMATISMO eumatismo - Società Italiana di Reumatologia · Alessandro Mathieu Segretario Generale...

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