Giornale uffi ciale della Società Italiana di Reumatologia - SIR • Fondato nel 1949

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2013 • Vol. 65 • (N

umero Speciale 1)

IT ISSN

0048-7449

2013 • Vol. 65 • (Numero Speciale 2)

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Sped. abb. postale - 70% Filiale di Milano - Bimestrale Luglio-Agosto 2013 (Numero Speciale 1)Editore: Edizioni Internazionali srl - Divisione Edimes - Edizioni Medico Scientifi che - Pavia - Via Riviera, 39 - 27100 PaviaAutorizzazione Tribunale di Milano n. 1735 del 23/11/49 - Direttore responsabile: Leonardo Punzi

50° Congresso Nazionaledella Società Italiana di Reumatologia

REUMATISMOGiornale ufficiale della Società Italiana di ReumatologiaFondato nel 1949

2013 • Vol. 65 • N. 3 (Numero Speciale 2)

Sede Redazione “Reumatismo”Cattedra e Divisione di ReumatologiaVia Giustiniani 2 - 35128 PadovaTel 049 821 2190 - 049 821 2199 - 049 876 3852Fax 049 821 2191 - 049 876 3852E-mail: redazione@reumatismo.org

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In copertina Disegno anatomico di Leonardo da Vinci dalla Collezione Windsor®.Riprodotto per la gentile concessione di S.M. la Regina Elisabetta II.

Autorizzazione Tribunale Milano n. 1735 del 23.11.1949 - Registro Nazionale della Stampa: registrazione in corsoIT ISSN 0048-7449 - Spedizione in abbonamento postale 70% - Filiale di Milano

Consiglio Direttivo SIR

PresidenteMarco Matucci Cerinic

Past PresidentGiovanni Minisola

Presidente ElettoIgnazio Olivieri

Vice PresidenteMauro Galeazzi

Segretario GeneraleAlberto Migliore

ConsiglieriFabrizio Cantini • Fabrizio ContiGiovanni D’Avola • Andrea DoriaElisa Gremese • Florenzo Iannone

Antonio Marchesoni • Carlo SalvaraniMagda Scarpellini • Gian Domenico Sebastiani

Segretario alla PresidenzaRoberto Caporali

TesoriereSergio Castellini

Collegio dei Presidenti OnorariPresidente

Giampiero Pasero

Vice PresidenteSilvano Todesco

SegretarioUmberto Ambanelli

Stefano Bombardieri • Bianca Canesi • Ugo Carcassi

Collegio dei Revisori dei ContiPresidente

Carlo Leopoldo Lumi

RevisoreOriana Baglieri

RevisoreMaurizio Pin

REUMATISMOGiornale ufficiale della Società Italiana di Reumatologia - SIR

Direttore Scientifico (Editor in Chief)M.A. Cimmino (Genova)

Condirettori (Coeditors)R. Caporali (Pavia), P. Sarzi-Puttini (Milano)

Vicedirettori (Associate Editors)S. Adami (Verona), W. Grassi (Ancona), C. Montecucco (Pavia),

I. Olivieri (Potenza), C. Salvarani (Reggio Emilia)

Comitato Esecutivo (Executive Committee)A. Cauli (Cagliari), V. Gerloni (Milano), M. Govoni (Ferrara), F. Iannone (Bari), P. Marson (Padova),

G.D. Sebastiani (Roma), A. Spadaro (Roma)

Redattori Aggregati (Junior Editors)R. Caricchio (Philadelphia, USA), L. Cavagna (Pavia), E. Giardina (Palermo), G. Cuomo (Napoli),

S. Guiducci (Firenze)

Comitato Scientifico

R.D. Altman (Miami, USA)L. Altomonte (Roma)U. Ambanelli (Parma)B. Amor (Paris, France)G.F. Bagnato (Messina)L. Bambara (Verona)T. Bardin (Paris, France)C.M. Black (London, England)M.C. Boissier (Paris, France)S. Bombardieri (Pisa)M. Botto (London, England)E. Cacace (Cagliari)A. Calin (Bath, England)B. Canesi (Milano)F.P. Cantatore (Foggia)F. Cantini (Prato)A. Carcassi (Sassari)R. Cattaneo (Brescia)A. Ciocci (Roma)M.L. Ciompi (Pisa)M. Cutolo (Genova)J.M. Dayer (Genève, Suisse)S. De Vita (Udine)O. Di Munno (Pisa)P.A. Dieppe (Bristol, England)

M. Doherty (Nottingham, England)A. Doria (Padova)F. Fantini (Milano)G. Ferraccioli (Roma)C. Ferri (Modena)A. Fioravanti (Siena)B. Frediani (Siena)L. Frizziero (Bologna)M. Galeazzi (Siena)P.F. Gambari (Padova)R. Gerli (Perugia)R. La Corte (Ferrara)G. Lapadula (Bari)G. Leardini (Venezia)A. Mannoni (Firenze)A.T. Masi (Peoria, USA)A. Mathieu (Cagliari)M. Matucci Cerinic (Firenze)B. Mazières (Toulouse, France)Q. Mela (Cagliari)R. Meliconi (Bologna)P.L. Meroni (Milano)S. Migliaresi (Napoli)P. Migliorini (Pisa)

G. Minisola (Roma)V. Modena (Torino)R. Numo (Bari)G.S. Panayi (London, England)E. Pascual (Alicante, Espana)G.P. Pasero (Pisa)G. Passiu (Sassari)G. Perpignano (Cagliari)C. Pitzalis (London, England)H. Roux (Marseille, France)A. Ruffatti (Padova)F. Salaffi (Ancona)R. Scarpa (Napoli)L. Sinigaglia (Milano)J. Smolen (Wien, österreich)S. Stisi (Benevento)E. Taccari (Roma)A. Tincani (Brescia)S. Todesco (Padova)G. Triolo (Palermo)W. Troise Rioda (Parma)F. Trotta (Ferrara)G. Valesini (Roma)S. Zeni (Milano)

Segreteria ScientificaSIR - Società Italiana di Reumatologiae-mail: segreteria.sir@reumatologia.it

www.reumatologia.it

Segreteria OrganizzativaAIM Group International

Sede di Milano: Via G. Ripamonti, 129 - 20141 MilanoTel. 02 56601.1 - Fax 02 56609045

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Comitato Scientifico

CONGRESSO SIR 2013

PresidenteMarco Matucci Cerinic

Presidente SIR

Presidente OnorarioMaurizio CutoloPresidente EULAR

Coordinatore del Comitato Scientifico

Coordinatore del Comitato OrganizzatoreGiovanni MinisolaPast President SIR

Coordinatore degli AbstractElisa Gremese

Gerolamo BianchiLuca CantariniFabrizio CantiniRoberto CaporaliFabrizio ContiGiovanni D’AvolaSalvatore De VitaAndrea DoriaEnnio Giulio FavalliGianfranco FerraccioliBruno FredianiMauro GaleazziMarcello GovoniSerena GuiducciFlorenzo IannoneFrancesca IngegnoliPietro LecceseEnno Lubrano di ScorpanielloNazzarena MalavoltaMaria ManaraAlessandro MannoniAntonio Marchesoni

Pier Luigi MeroniAlberto MiglioreMarta MoscaIgnazio OlivieriNicolò PipitoneImmacolata PreveteRoberta PrioriLeonardo PunziRoberta RamondaMaurizio RossiniFausto SalaffiCarlo SalvaraniPiercarlo Sarzi-PuttiniMagda ScarpelliniGian Domenico SebastianiLuigi SinigagliaAntonio SpadaroAlberto SulliAngela TincaniGuido ValesiniMassimo Varenna

MERCOLEDÌ 27 NOVEMBRE

IL MANAGEMENT DELLE ULCERE DIGITALI SCLERODERMICHE: L’APPROCCIO MODERNO

Il protocollo HyTIME nella gestione delle ulcere sclerodermicheC. Soranzo ............................................................................................................... 4

Come gestire il paziente durante il primo episodio di ulcera digitale sclerodermicaS. Guiducci.............................................................................................................. 5

LETTURE

Libertà prescrittiva del medico: sua estensione e sanzioniL. Esposito............................................................................................................... 8

Terapie con cellule staminali in ReumatologiaC. De Bari................................................................................................................ 9

GIOVEDÌ 28 NOVEMBRE

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPIANTIFOSFOLIPIDI

La terapia della sindrome da anticorpi antifosfolipidi: aspetti criticiA. Tincani ................................................................................................................. 14

I biomarcatori nel lupus P.L. Meroni.............................................................................................................. 15

ComunicazioniEffetti del trattamento in vivo con idrossiclorochinasull’espansione ex vivo di cellule staminalimesenchimali in un modello murino di lupuseritematoso sistemicoS. Vagnani, C. Tani, L. Carli, F. Querci, R. Talarico, C. Baldini, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. Mosca .................................................................................................................. 17

Applicazione dei criteri classificativi per il lupuseritematoso sistemico proposti dal gruppo SLICC in pazienti affetti da connetttivite indifferenziata e lupus eritematoso discoideF.R. Spinelli, I. Bartosiewicz, I. Terrinoni, F. Ceccarelli, C. Mazzuca, F. Martinelli, A. Vestri,G. Valesini, F. Conti...................................................................................... 18

Il ruolo degli anticorpi anti-RO/SSA e anti-LA/SSBnella patogenesi del blocco cardiacocongenito. Studio su un modello animale.A. Hoxha, A. Ruffatti, V. Ottosson, L. Ottosson, M. Hedlund, L. Meneghel, S. Sonesson, M. Wahren-Herlenius, L. Punzi ....................................................... 19

Valutazione dell’indice di danno d’organo Systemic Lupus International CollaborativeClinics/American College of Rheumatology (SLICC)Damage Index (SDI) in una coorte monocentricadi pazienti con lupus eritematoso sistemicoL. Massaro, F. Ceccarelli, C. Perricone, I. Leccese, I. Bartosiewicz, C. Pirone, S. Truglia, F. Miranda, F.R. Spinelli, C. Alessandri, G. Valesini, F. Conti...................................................................................... 20

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-BSR (BRITISH SOCIETY FOR REUMATOLOGY): EARLY ARTHRITIS

Early RA - the British experienceC. Deighton ............................................................................................................ 22

Early Arthritis: to cure or not to cure?R. Caporali ............................................................................................................. 26

Tight control of early RA, can we safely achieve it?C. Edwards ............................................................................................................. 28

The role of ultrasound in the diagnosis and follow up of early arthritisA. Iagnocco............................................................................................................. 29

OSTEOARTROSI E CRISTALLI

Varianti cliniche indotte da microcristalliR. Ramonda............................................................................................................ 32

La terapia dell’artrosi basata sull'evidenzaA. Migliore .............................................................................................................. 36

ComunicazioniSviluppo e validazione di un nuovo indice di attività di malattia per la gotta. Risultati dello studio KING della Società Italiana di Reumatologia.C.A. Scirè, C. Viroli, G. Carrara, M. Manara, M.A. Cimmino, M. Govoni, F. Salaffi, C. Montecucco, M. Matucci Cerinic, G. Minisola, KING Study Group.................................................... 37

INDICE

Vie regolatorie coinvolte nella produzione e nel rilascio di IL-1ß indotto da cristalli di urato monosodico e pirofosfato di calcioF. Oliviero, A. Scanu, M. Gnoato, J. Dayer, C. Agostini, P. Sfriso, L. Punzi ......................................................... 38

Ruolo delle HDL nell’inibizione dell’infiammazioneindotta dai cristalli di urato monosodico in vivoA. Scanu, R. Luisetto, F. Oliviero, L. Gruaz, P. Sfriso, D. Burger, L. Punzi.............................................................. 39

Ruolo dell’obesità nell’espressione di citochine e metalloproteasi nei condrociti di artrosi umanaS. Perniola, F. Iannone, N. Lacarpia, R. Bizzoca, D. Natuzzi, M. Nivuori, G. Lapadula........................................ 40

COMUNICAZIONI ORALIARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

Fattori genetici e manifestazioni cliniche nelle spondiloartriti: associazione con i polimorfismi del gene dell’IL-6 e dell’enhancer HS1,2D. Simone, S. Canestri, M. Nowik, L. Messuti, M.C. Miceli, R. Privitera, E. Gremese, C. Di Mario, B. Tolusso, G. Ferraccioli ...................................................................... 41

MRI vs clinical remission in patients with psoriatic arthritisG. Zampogna, C. Cosso, F. Barbieri, R. Piccazzo, G. Ferrero, E. Fabbro, A. Sulli, M. Cutolo, M.A. Cimmino ..................................................................................................... 41

Sopravvivenza e allungamento del tempo disomministrazione di anti-TNFalpha in pazienti affetti da artrite psoriasica: studio condotto in un singolo centroM. Lorenzin, R. Ramonda, P. Frallonardo, A. Ortolan, F. Guazzo, V. Modesti, L. Punzi ..................... 41

Infliximab versus bisphosphonates in ankylosingspondylitis treatmentL. Idolazzi, O. Viapiana, M.R. Povino, C. Dartizio, R. Zampieri, M. Biondan,I. Montanari, E. Fracassi, D. Gatti, M. Rossini ...................................................................................... 41

Fattori predittivi per eventi avversi severi in pazienti affetti da artrite psoriasica in trattamento con gli antagonisti del TNFF. Atzeni, C. Ricci, S. Bongiovanni, R. Caporali, L. Cavagna, F. Saccardo, R. Pellerito, R. Gorla, A. Marchesoni, P. Sarzi-Puttini ....................................................... 41

Valutazione dei fattori predittivi per il raggiungimentodella remissione parziale (RP) secondo i criteri ASASnei pazienti con spondilite anchilosante (SA) in trattamento con farmaci antagonisti del TNF alfaF. Perrotta, O. Addimanda, R. Ramonda, S. D’Angelo, E. Lubrano di Scorpianello,A. Marchesoni, I. Olivieri, L. Punzi, C. Salvarani, A. Spadaro ........................................................................ 41

COMUNICAZIONI ORALIVASCULITI

Efficacia e tollerabilità della terapiaimmunosoppressiva in pazienti con EGPA (ex sindrome Churg-Strauss) ad esordio tardivoC. Baldini, M. Latorre, V. Seccia, N. Luciano, F. Ferro, C. Cacciatore, S. Barsotti, A. Della Rossa, M. Mosca, A.G. Tavoni, S. Bombardieri ............................... 42

Polimialgia reumatica: studio osservazionalecomparativo tra 6-metilprednisolone e prednisone a rilascio modificato notturnoM. Benucci, B. Olivito, F. Meacci, M. Manfredi, M. Infantino, C. Marcassa, P. Sarzi-Puttini, F. Atzeni ...................................................................................................................... 42

Ruolo dell’immunità innata nella patogenesi delle vasculiti anca-associateA. Gattamelata, G. Peruzzi, R. Scrivo, R. Priori, S. Morrone, A. Santoni, G. Valesini ............................................ 42

Prevalenza di malattia celiaca ed autoimmunità tiroidea in pazienti con alattia Kawasaki e PandasF. Falcini, S. Stagi, F. Bertini, G. Lepri .................................. 42

Modulation of the innate humoral immunity in takayasu arteritis treated with biologic agents and other inflammatory settingsE. Tombetti, M.C. Di Chio, S. Sartorelli, E. Baldissera, M.G. Sabbadini, A. Manfredi.................... 42

Artrite nelle vasculiti sistemiche: analisi di una casistica retrospettivaA. Carbonella, G. Berardi, A. Zoli, E. Gremese, S.L. Bosello, L. Petricca, R. Privitera, G. Ferraccioli ...................................................................................................... 42

COMUNICAZIONI ORALICASI DIFFICILI

Arterite temporale giovanile associata alla malattia di KimuraM. Montepaone, F. Conti, R. Priori, C. Alessandri, A. Police, B. Salvati, G. Valesini .................................................... 43

X Indice

Difficoltà diagnostiche in un caso di amiloidosisistemica sintomaticaA. Tripoli, S. Barsotti, A. D’Ascanio, S. Bombardieri,R. Neri .......................................................................................................................... 43

Febbre Q in corso di LES: un dilemma diagnosticoS. Canu, G. Erre, P. Pirina, F. Polo, G. Passiu .............. 43

APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA NELLA GESTIONE DEL PAZIENTEREUMATOLOGICO: IMPLICAZIONICLINICHE, ETICHE E MEDICO-LEGALIS. Amato, S. Ferracuti, W. Grassi, F. Iannone,S. Polvani, F. Scaglione ............................................................................ 46

LETTURA

Milestones in reumatologia: il valore di infliximab nella gestione del paziente “reale”P. Sarzi-Puttini .................................................................................................. 48

LE STRATEGIE TERAPEUTICHE DELLE VASCULITI ANCA ASSOCIATE

Diagnosi e classificazione delle vasculitiC. Salvarani ........................................................................................................... 52

La gestione del paziente con vasculiti ANCA associate: dall’inizio della terapia al follow-upD. Roccatello........................................................................................................ 53

BELIMUMAB: NUOVE FRONTIERETERAPEUTICHE NEL LES

Gli studi BLISS 52/76 e belimumabM. Govoni ................................................................................................................ 62

Qual è il paziente idoneo al trattamento con belimumab?A. Doria .................................................................................................................... 63

IL PAZIENTE CON MALATTIE AUTOIMMUNI NELLA REAL LIFE: È POSSIBILE OTTIMIZZARNE LA GESTIONE TERAPEUTICA?

Malattie immunomediate: aspetti condivisi e punti di contattoC. Salvarani ........................................................................................................... 68

La terapia biologica: il valore dell’esperienza e dell’affidabilità cross-indicationR. Caporali, A. Costanzo, P. Gionchetti .............................. 69

COMUNICAZIONI ORALIVERSO EULAR 2014 (1)

The significance of lymphocyte aggregates in the inflamed synovium: learnings from analysis of an early arthritis cohortM. Di Cicco, F. Humby, S. Kelly, N. Ng, R.E. Hands,S. Dadoun, C. Buckley, I. Mcinnes, P. Taylor,M. Bombardieri, C. Pitzalis................................................................. 70

Hydroxycholoroquine modulates renal biomarkers in an animal model of systemic lupus erythematosusS. Vagnani, C. Tani, L. Carli, F. Sernissi, F. Querci, R. Talarico, C. Baldini, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. Mosca .................................................................... 70

Evidences of a nontolerogenic-proinflammatorysurface and cytokine phenotype in monocytes from patients with psoriatric arthritisM.S. Chimenti, A. Bergamini, E. Baffari, E. Greco,M.D. Guarino, R. Perricone................................................................ 70

In vitro effects of ACT-064992 (macitentan) and its active metabolite (ACT-1325779) in antagonizing the Et-1-mediated increase of extracellular matrix synthesis in culturedhuman skin fibroblastsS. Soldano, E. Alessandri, C. Pizzorni, R. Brizzolara, P. Montagna, B. Seriolo, A. Sulli, M. Cutolo.......................................................................................... 70

Inactivation of urokinase-type plasminogen activator receptor gene induces dermal and pulmonary fibrosis and peripheralmicrovasculopathy in mice: a new model of experimental scleroderma?M. Manetti, I. Rosa, A.F. Milia, S. Guiducci, P. Carmeliet, L. Ibba-Manneschi, M. Matucci Cerinic ....................................................................................... 70

Recurrent pericarditis in children: a large, multicentric case-series and implications for the pediatric rheumatologistC. Di Blasi Lo Cuccio, M. Gattorno, L. Cantarini, R. Cimaz, S. Gaspari, S. Marcora, P. Di Corato, A. Valenti, A. Insalaco, M. Imazio, L. Breda, A. Martini, A.L.. Brucato ........................................................................ 70

Remission duration but not mri synovitis predictsdisease relapses in RA patients in clinical remissionC. Cosso, F. Barbieri, G. Zampogna, F. Paparo, E. Aleo, C. Pizzorni, G. Garlaschi, M. Cutolo, M.A. Cimmino ..................................................................................................... 70

Indice XI

Scd163 in AOSD: a biomarker for macrophageactivation related to hyperferritinemiaS. Colafrancesco, R. Priori, C. Perricone, N. Agmon-Levin, M. Blank, Y. Shoenfeld, G. Valesini................................................................................................................ 71

Modulation of glomerulonephritis in NZB/WF1 mice:vaccination with PTX3 induces anti-PTX3 antibodies,delays the onset and decreases the severity of glomerulonephritisN. Bassi, R. Luisetto, A. Ghirardello, D. Del Prete, L. Dal Maso, M. Gatto, L. Iaccarino, Y. Shoenfeld, L. Punzi, A. Doria ........................................................................................... 71

COMUNICAZIONI ORALIARTRITE REUMATOIDE (1)

La presenza di ipertensione arteriosa si associa a una ridotta risposta alle terapie biologiche nell’artrite reumatoideM. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino, A. Batticciotto, M.C. Ditto, A. Mutti, V. Varisco, S. Bongiovanni, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini.......................... 72

I livelli sinoviali e sierici del chemoattrattante B-cellulare CXCL13 nell’artrite reumatoide correlanotra loro e si associano a marcatori di attivazionelinfocitaria e a severità di malattiaS. Bugatti, A. Manzo, B. Vitolo, F. Benaglio, S. Rossi, R. Caporali, C. Montecucco...................................... 72

Indice di massa corporea e risposta alla terapianell’artrite reumatoide all’esordioM.R. Gigante, E. Gremese, A. Fedele, A. Carbonella,B. Tolusso, G. Ferraccioli ...................................................................... 72

Eventi cardiovascolari e linfociti T CD4+ CD28-in pazienti con artrite reumatoide: risultati di uno studio prospettico a 10 anniE. Bartoloni Bocci, G. Mirabelli, A. Alunno, G. Santoboni, F. Luccioli, V. Valentini, O. Bistoni, Y. Shoenfeld, R. Gerli .................................................................................. 72

Effetto dell’inibizione del TNF sui progenitoriendoteliali circolanti in pazienti affetti da artrite reumatoideF.R. Spinelli, C. Barbati, M. Pierdominici, A. Metere, B. Lucchino, M. Olivieri, C. Iannuccelli, L. Agati, G. Valesini, M. Di Franco ............................................ 72

L’ecografia articolare come possibile strumento per migliorare la performance dei criteri classificativi ACR/EULAR 2010 per artrite reumatoideG. Sakellariou, C.A. Scirè, F. De Nard, R. Caporali, C. Montecucco ............................................................... 72

Studio GO.A.RE.L. (Golimumab in Apulian Real-LifePatients). Dati preliminari di una esperienza multicentrica in puglia sull’uso del golimumab nei pazienti con poliartriteL. Santo, A. Semeraro, C. Zuccaro, M.G. Anelli, R. Bucci, G. D’Alessandro, L. Quarta, O. Casilli, F. Cacciapaglia, P. Falappone, F. Iannone ........................ 72

Incremento del numero di nuove diagnosie miglioramento nella precocità della diagnosiin una coorte di pazienti con “Early inflammatoryarthritis” (EIA): esperienza di sei anni di follow-upM.G.. Anelli, C. Scioscia, C. Rotondo, A. Notarnicola, G. Lopalco, E. Praino, L. Coladonato, S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi, L. Dinoia, A. Zaza, G. Laselva, L. Serafino, M. Covelli, F. Iannone, G. Lapadula......................................... 72

COMUNICAZIONI ORALI: SCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE E SINDROME DI SJÖGREN

Analisi di predittività dei parametri della superficieoculare e della composizione proteica lacrimale nella diagnosi differenziale tra sindrome di Sjögren e sindrome SICCAG. Vukatana, P. Versura, M. Trevisani, S. Corvaglia,E. Rossi, R. Mulè, A. Buffa, E. Campos, N. Malavolta, C. Borghi .......................................................................... 73

LL-37: is it a new marker for interstitial lung disease(ILD) in systemic sclerosis (SSC)?M. Hizal, C. Bruni, E. Romano, C. Mazzotta, S. Guiducci, A. Tufan, M. Matucci Cerinic ........................ 73

Bioinformatics and salivary proteomics: paths toward the discovery of primary Sjögren’s syndrome specific biomarkersfor routine applicationsC. Giacomelli, C. Baldini, F. Sernissi, D. Martini, P. Pepe, C. Tani, L. Bazzichi, N. Luciano, F. Ferro, M. Mosca, S. Bombardieri .................................................................... 73

Livelli elevati di macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) e di Stem Cell Growth factor beta (SCGF beta) nel siero di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica e secondaria a sclerosi sistemicaK. Stefanantoni, I. Sciarra, M. Vasile, R. Badagliacca, R. Poscia, M. Pendolino, C. Alessandri, C.D. Vizza, G. Valesini,V. Riccieri ................................................................................................................. 73

XII Indice

Differenze cliniche e biologiche tra la porporacrioglobulinemica e ipergammaglobulinemica nella sindrome di SjögrenL. Quartuccio, M. Isola, C. Baldini, R. Priori, E. Bartoloni Bocci, F. Carubbi, G. Gregoraci, M. Maset, S. Salvin, N. Luciano, A. Minniti, A. Alunno, R. Giacomelli, R. Gerli, G. Valesini, S. Bombardieri, S. De Vita .................................................................... 73

Valutazione dei livelli sierici di citochine ecorrelazione con parametri clinico-laboratoristico-strumentali in pazienti affetti da miopatieinfiammatorie idiopaticheA. Notarnicola, D. Natuzzi, A. Scardapane, M. Giannini, F. Iannone, G. Lapadula .................................... 73

Evaluation of peripheral blood perfusion by laserdoppler flowmetry in systemic sclerosis patientstreated with endothelin receptor antagonismF. Ravera, A. Sulli, E. Alessandri, E. Bernero, B. Ruaro, G. Zampogna, C. Pizzorni, M. Cutolo .................................................................................................................. 73

Prevalenza, caratteristiche fenotipiche di pazienti con miopatia infiammatoria idiopatica e sindrome di Sjögren secondariaS. Barsotti, R. Neri, C. Baldini, V. Iacopetti, A. Tripoli, N. Luciano, S. Bombardieri ................................... 73

VASCULITI

Correlazioni anatomo-cliniche nella arterite a cellule gigantiA. Cavazza............................................................................................................... 76

La caratterizzazione e la terapia della crioglobulinemia mistaS. De Vita .................................................................................................................. 77

ComunicazioniRisultati dello studio di validazione dei critericlassificativi della vasculite crioglobulinemicaL. Quartuccio, L. Corazza, M. Isola, D. Sansonno, G. Ferraccioli, E. Gremese, S. Scarpato, A.L. Zignego, C. Salvarani, N. Pipitone, D. Filippini, F. Saccardo,A. Gabrielli, P. Fraticelli, C. Ferri, M. Sebastiani, A.G. Tavoni, S. Bombardieri, G. Monti, S. De Vita........ 78

Trattamento antivirale con triplice terapia utilizzanteBoceprevir: effetto in pazienti con e senzaioglobulinemia mistaT. Urraro, E. Triboli, A. Fabbrizzi, M. Monti, U. Arena, J. Ranieri, B. Boldrini, P. Caini, S. Moscarelli, G. Laffi, A.L. Zignego......................................... 79

ComunicazioniDeterminazione dei livelli di TNFalfa, IL17, IL6, IL12,IL8 e RANTES su liquor cerebrospinale di pazienti affetti da vasculite primitiva del sistemanervoso centrale (PACNS)E. Catarsi, P. Migliorini, F. Pratesi, P. Baroni, E. Caltran, G. Di Colo, V. Pelliccia, I. Pesaresi, M. Cosottini, C. Pizzanelli, A.G. Tavoni ............................... 80

La borsite interspinosa può spiegare il dolore cervicale e lombare nella polimialgia reumatica? Uno studio con FDG-PET/TCD. Camellino, F. Paparo, S. Morbelli, M. Massollo, G. Ferrarazzo, G. Sambuceti, M. Cutolo, M.A. Cimmino ..................................................................................................... 81

MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO

Significato clinico dell’edema osseoM. Varenna .............................................................................................................. 84

Biomarcatori nel trattamento dell’osteoporosiD. Gatti ....................................................................................................................... 88

Update sull’osteoporosi cortisonicaO. Di Munno ......................................................................................................... 91

Indicazioni elettive del calcifediolo nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosiB. Frediani............................................................................................................... 96

ARTRITE REUMATOIDE

Biologia della early e della late rheumatoid arthritisG. Ferraccioli ...................................................................................................... 98

I nuovi criteri classificativi: luci e ombreC. Montecucco .................................................................................................... 99

ComunicazioniL’infiltrato cellulare aggregato alla biopsia sinoviale e il genotipo del -174G/C IL-6 SNPinfluenzano il tasso di risposta eular in pazienti con artrite reumatoideL. Petricca, S. Alivernini, S. Canestri, E. Giammarioli,F. Parisi, E. Gremese, B. Tolusso, A. Fedele, G. Ferraccioli ...................................................................................................... 102

La restrizione del repertorio T-cellulare nei pazienti con artrite reumatoide viene ridotta dal blocco della costimolazione con abataceptM. Scarsi, C. Zanotti, A. Sottini, F. Serana, L. Imberti, M. Chiarini, A. Tincani, P. Airò....................... 103

Indice XIII

Dekavil (F8-IL10): un’innovativa immunocitochinaanti infiammatoria per la terapia dell’artrite reumatoideM. Galeazzi, L. Bazzichi, E. Prisco, G.D. Sebastiani,D. Neri, L. Giovannoni, M. Bardelli, C. Baldi, E. Selvi,G. Minisola, R. Caporali, S. Bombardieri .......................... 104

Eventi avversi responsabili della sospensione della terapia biologica in una coorte di 377 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanileI. Pontikaki, M. Romano, A. Salmaso, M. Gattinara,P.L. Meroni, V. Gerloni ............................................................................. 105

VENERDÌ 29 NOVEMBRE

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIIA-SIPREC(Società Italiana Ipertensione Arteriosa - Società Italiana Prevenzione Cardiovascolare): ASPETTI TERAPEUTICI NEL PAZIENTEREUMATOLOGICO A RISCHIOCARDIOVASCOLARE

I meccanismi di danno cardiovascolarenel paziente reumatologico .................................................................. 110R. Gerli

Il rischio cardiovascolare nel paziente reumatologico:come valutarlo?M.L. Muiesan ....................................................................................................... 112

Il controllo della pressione arteriosa nel pazientereumatologico: quali scelte terapeutiche?C. Ferri ........................................................................................................................ 116

Patologia cardiovascolare e farmaci biologiciR. Perricone ........................................................................................................... 121

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-RAS(Rheumatology Association of Serbia):CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY - DVITAMIN VS HORMONE

Vitamin D, a hormone for the bone?S. Adami ..................................................................................................................... 140

D hormone in GIOPN. Damjanov ......................................................................................................... 143

Vitamin D and autoimmunityM. Cutolo .................................................................................................................. 144

D hormone vs vitamin D: clinical implicationsJ. Vojinovic .............................................................................................................. 149

LETTURAL’ecografia in Reumatologia: nuovi orizzontiW. Grassi ................................................................................................................... 152

BIOSIMILARI

Razionale dell’uso dei farmaci biosimilari in ReumatologiaP.L. Meroni.............................................................................................................. 154

I biosimilari - Fondazioni clinico farmacologiche di un concetto e risultati cliniciG. Lapadula ........................................................................................................... 155

COMUNICAZIONI ORALIMALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO

Correlazione tra livelli sierici di 25-OH vitamina D,linfociti T gamma/delta e reazione di fase acuta dopo prima infusione con acido zoledronico in pazienti affette da osteoporosi post-menopausaleF. Cavaciocchi, C. Crotti, M. De Santis, A. Ceribelli,G. Fabbriciani, M. Massarotti, C. Selmi............................... 156

Acute phase response after zoledronic acid isassociated with long-term effects on white blood cellsL. Idolazzi, S. Troplini, C. Caimmi, G. Tripi, S. Liuzza, M. Biondan, R. Zampieri, O. Viapiana, E. Fracassi, G. Orsolini, D. Gatti, M. Rossini ................................................................................................................ 156

Livelli sierici di 25(OH)vitamina D, densità mineraleossea, composizione della massa corporea e estensione della fibrosi cutanea in pazienti con sclerosi sistemicaR. Colia, A. Corrado, A. Neve, A. Marucci, A. Mele,F.P. Cantatore ...................................................................................................... 156

Osteoporosis risk factors in two italian north-western extra-urban settings: a population-based cross-sectional studyM. Meroni, B. Seriolo, S. Paolino, G. Botticella, A. Casabella, L. Molfetta, M. Cutolo........................................ 156

Studio retrospettivo per la valutazione della densità minerale ossea e del rischio di frattura in donne affette da neoplasia mammaria in corso di terapia con inibitori dell’aromatasiS. Paolino, G. Botticella, A. Casabella, R. Murialdo, L. Tixi, R. Gonella, A. Ballestrero, B. Seriolo .................................................................................................................. 156

Osteoporosi e rischio fratturativo in una coorteambulatoriale di pazienti con sclerosi sistemicaF. Inverardi, S. Breda, V. Codullo, L. Bogliolo,F. De Nard, G. Cagnotto, R. Caporali, C. Montecucco .................................................................................................... 156

XIV Indice

COMUNICAZIONI ORALIMISCELLANEA

L’interessamento polmonare come manifestazioned’esordio nelle patologie autoimmuni: importanza della collaborazione interspecialistica e del follow-up seriato dell’autoimmunità per la caratterizzazione precoceS. Pirronello, P. Tomietto, A. Breglia, G. Biolo, M. Confalonieri ................................................................................................. 157

Primo studio sui microrna circolanti nella sindrome periodica associata al recettore del fattore di necrosi tumorale (TRAPS)F. Magnotti, L. Obici, M. Ferracin, O.M. Lucherini, V. Fulci, M.F. Mcdermott, G. Merlini, I. Muscari, L.J. Dickie, M. Negrini, C.T. Baldari, R. Cimaz, M. Galeazzi, L. Cantarini............................................................................................................ 157

Produzione in vitro ed ex vivo di citochineproinfiammatorie nella sindrome di BlauP. Galozzi, E. Greco, N. Alkhattabi, A. Gava, P. Sfriso, F. Caso, P. Tighe, L. Fairclough, I. Todd, L. Punzi ................................................................................................ 157

Analisi dello scaling multidimensionale nella fibromialgia: evidenza di subsets di malattia distinti, caratterizzati da aggregazionidifferenti di sintomiM. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino, A. Batticciotto, M.C. Ditto, A. Mutti, F. Rigamonti, V. Varisco, F. Atzeni, P. Sarzi-Puttini ........................................ 157

Prevalenza e caratteristiche della fibromialgianell’ambulatorio di reumatologia rivolto al territorio:dati dal progetto reumavenetoG. Cassisi, P. Sarzi-Puttini, L. Punzi, P. Lazzarin, M. Avossa, A. Bedendo, C. Benini, F. Bozzolan, P. Caramaschi, F. Cavasin, C. Checchetto, S. Corbanese, L. Cozzi, A. Marchetta, M. Podswiadek, A. Roncaglione, M. Rossini, G. Tonini, D. Volante, A. Volpe ....................... 157

Follow-up a 20 anni dell’imaging di RMN cerebrale in una casistica di pazienti affetti da lupus eritematoso sistemicoM. Piga, M. Peltz, D. Perra, R. Pala, C. Montaldo, A. Vacca, P. Garau, V. Ibba, G. Porru, F. Figus, A. Cauli, A. Mathieu .................................................................................... 157

COMUNICAZIONI ORALIARTRITE REUMATOIDE (2)

Analisi di costo-efficacia di due regimi di ritrattamento con rituximab nell’artrite reumatoidedi lunga durataL. Quartuccio, R. Di Bidino, M. Ruggeri, F. Schiavon, D. Biasi, P. Masolini, S. Adami, L. Punzi, A. Cicchetti, S. De Vita ................................................... 158

Dalla early arthritis clinic (EAC) alla remissionclinic (REMC): analisi preliminare in pazienti con artrite reumatoide in remissione clinica farmaco-indotta in regime di monitoraggio drug-freeA. Manzo, F. Benaglio, G. Sakellariou, B. Vitolo, M. Scarabelli, E. Binda, S. Bugatti, C. Montecucco, R. Caporali ............................................................................................................. 158

Le raccomandazioni del gruppo di studio SIR“l’ecografia in reumatologia” per la stesura del referto ecograficoG. Filippou, F. Porta, G. Cuomo, A. Delle Sedie, E. Filippucci, W. Grassi, G. Sakellariou, O. Epis, A. Iagnocco............................................................................................................. 158

Il contributo delle terapie biologiche nella protesizzazione d’anca e ginocchio nei pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile (AIG): nostra esperienzaI. Pontikaki, M. Truzzi, S.E. De Martinis, R. Viganò, M. Gattinara, P.L. Meroni, V. Gerloni ..................................... 158

Persistenza in terapia della seconda linea di trattamento biologico nell’artrite reumatoide:strategia di switch o di swap?E.G. Favalli, M. Biggioggero, A. Marchesoni, P.L. Meroni.............................................................................................................. 158

Prevalenza di infezioni da herpes zoster in una popolazione di soggetti trattati con farmaci biologici: esperienza da una coorte di 280 pazientiU. Massafra, F. Giovannangeli, E. Bizzi, F. Vacca, A. Migliore .............................................................................................................. 158

LETTUREIl reumatologo al bivio: low disease activity or clinical remission in RA?C. Montecucco .................................................................................................... 160

MTX empowerment: ottenere di più dal gold standard si può?M. Todoerti ............................................................................................................. 164

Indice XV

LA PRIMA LINEA BIOLOGICA IN AR:EVIDENCE BASED MEDICINE, REAL LIFE O ENTRAMBE?

L’impatto degli studi Head to Head nella scelta del primo biologicoG. Ferraccioli ...................................................................................................... 170

I farmaci biologici nella pratica clinica: quali differenze?C. Montecucco .................................................................................................... 171

NUOVI ORIZZONTI NELL’APPROCCIODIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DELLE SPA ASSIALI

Axial SpA: un concetto che cambia e si trasformaA. Marchesoni ..................................................................................................... 174

T2T in SpA: parola chiave applicabilità nella pratica clinicaI. Olivieri................................................................................................................... 177

Sondiloartite assiale non radiografica: come trattarlaA. Spadaro ............................................................................................................... 178

LETTURA

Update sull’utilizzo della ciclosporina nelle malattieimmuno-mediateI. Olivieri................................................................................................................... 182

LA CENTRALITÀ DEL PAZIENTE CON AR NELLA STRATEGIA TERAPEUTICA

L’importanza della caratterizzazione del paziente con artrite reumatoide nella scelta della terapiaR. Caporali ............................................................................................................. 184

L’approccio multidisciplinare al paziente con artrite reumatoide: l’importanza del follow-upP. Sarzi-Puttini.................................................................................................... 186

LETTURA

L’approccio reumatologico alla patologia da accumulo dei mucopolisaccaridi (dalla mucopolisaccaridosi I alla IX)D. Rigante ................................................................................................................ 192

COMUNICAZIONI ORALIVERSO EULAR 2014 (2)

An MRI study of bone erosions healing in the wristand metacarpophalangeal joints of patients with rheumatoid arthritisF. Barbieri, V. Tomatis, G. Zampogna, E. Fabbro,R. Piccazzo, G. Ferrero, M.A. Cimmino ................................ 198

Relationship between endothelial turnover markers,clinical vasculopathy and nailfold videocapillaroscopyin systemic sclerosis: results from an italianmulticenter cross-sectional studyA. Alunno, N. Del Papa, F. Cannarile, O. Bistoni, S. Caterbi, W. Maglione, D. Sambataro, E. BartoloniBocci, M. Sebastiani, R. Gerli .......................................................... 198

CTLA4-IG interaction with CD86 in cultured human endothelial cellsM. Cutolo, P. Montagna, S. Soldano, B. Seriolo,P. Contini, B. Villaggio, R. Brizzolara ..................................... 198

Efficacy and safety of biological drugs in adult-onsetstill’s disease: a long-term follow-up of 19 patients at a single referral centerG. Cavalli, S. Franchini, L. Dagna, E. Baldissera,M.G. Sabbadini.................................................................................................. 198

Intra-articular clodronate administration for the treatment of Knee osteoarthritis: a double blind phase 2 randomized clinical trialG. Orsolini, M.R. Povino, I. Piazza, A. Fassio, M. Biondan, R. Zampieri, E. Fracassi, L. Idolazzi, O. Viapiana, D. Gatti, M. Rossini................................................. 198

Placental thrombosis correlate with anti-centromericanti-nuclear antibody pattern in systemic sclerosisaffected women pregnanciesM. Meroni, S. Paolino, G. Botticella, D. Gerbaldo, L. Gabbi, M. Cutolo...................................................................................... 198

Infiltrating and circulating DN TH17 cells in primary Sjögren’s syndrome: a new powerful tool to predict the severity of glandular involvementA. Alunno, F. Carubbi, O. Bistoni, S. Caterbi, E. Bartoloni Bocci, G. Santoboni, G. Mirabelli, F. Cannarile, V. Valentini, R. Terenzi, R. Gerli .............. 198

CX3CL1 and CX3CR1 expression in tertiary lymphoid structures in salivary glands infiltrates:fractalkine contribution to lymphoid neogenesis in Sjögren’s syndromeE. Astorri, R. Scrivo, M. Bombardieri, G. Picarelli,I. Pecorella, A. Porzia, G. Valesini, R. Priori .................. 198

XVI Indice

COMUNICAZIONI ORALI:LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPIANTIFOSFOLIPIDI

Anticorpi anti-D4-GDI presenti nel siero di pazienti con lupus eritematoso sistemico sono in grado di modulare il processo autofagico dei linfocitiC. Alessandri, F. Conti, S. Truglia, M. Pendolino, L. Massaro, C. Barbati, R. Vona, M. Pierdominici, W. Malorni, E. Ortona, G. Valesini ............................................. 199

Effetti a quattro anni di osservazione media di untrattamento intensificato di deplezione linfocitariasenza terapia immunosoppressiva di mantenimento in quadri molto severi di LESD. Roccatello, D. Rossi, C. Naretto, S. Baldovino, M. Alpa, S. Sciascia, I. Salussolia, V. Modena .............. 199

Sleep disorders in systemic lupus erythematosuspatients: a cross sectional studyC. Tani, L. Palagini, L. Carli, E. Signorini, S. Vagnani, F. Querci, A. Ciapparelli, R. Bruno, L. Ghiadoni, S. Bombardieri, M. Mauri,M. Mosca .................................................................................................................. 199

Monitoraggio delle infezioni opportunistiche virali nei pazienti affetti da lupus eritematososistemico: risultati preliminari di uno studio a lungo termineL. Cavagna, F. Baldanti, E. Scorletti, S. Calarota, R. Caporali, F. Rovida, C. Montecucco ................................. 199

Urinary proteomic biomarkers in lupus nephritisC. Tani, L. Carli, S. Vagnani, C. Giacomelli, P. Pepe, C. Baldini, R. Talarico, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. Mosca .................................................................... 199

Micofenolato mofetile nel trattamento di pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico:indicazioni e cause di sospensione del trattamentoin una coorte monocentricaF. Ceccarelli, L. Massaro, E. Cipriano, V.A. Pacucci, I. Bartosiewicz, S. Truglia, F. Miranda, E. Marocchi, F.R. Spinelli, C. Alessandri, C. Perricone, G. Valesini, F. Conti............................................... 199

Effetti della vitamina D sul fenotipo e sulla funzione delle cellule T in pazienti con lupus eritematoso sistemico trattate con due differenti regimi di supplementazioneS. Piantoni, A. Zanola, L. Andreoli, F. Dall’Ara, M. Scarsi, A. Tincani ................................................................................... 199

COMUNICAZIONI ORALIOSTEOARTROSI E ARTROPATIEMICROCRISTALLINE

Platelets, matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) and hyaluronic acid in osteoarthritis: evidences from an in vitro modelA. Alunno, G. Mirabelli, E. Petito, E. Falcinelli, F. Luccioli, G. Santoboni, E. Bartoloni Bocci, S. Momi, P. Gresele, R. Gerli ............................................................. 200

Tecniche diagnostiche per la diagnosi precoce di artrosi erosiva delle maniA. Ortolan, R. Ramonda, F. Oliviero, S. Vio, M. Lorenzin, P. Frallonardo, L. Punzi ..................................... 200

Valutazione di un test di screening dell’ipersensibiltà ad allopurinolo mediante citometria a flussoM. Scarsi, C. Bosio, A. Paletti, G. Carella, A. Malagoli, A. Tincani, P. Airò ...................................................... 200

Ecografia versus analisi del liquido sinovialeper la diagnosi di artropatia da deposito di cristalli di pirofosfato di calcio: risultati preliminariG. Filippou, A. Adinolfi, S. Carta, S. Lorenzini, P. Santoro, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, V. Picerno, P. Ferrata, M. Galeazzi, B. Frediani .......................................... 200

Riproducibilità inter-osservatore dell’ecografiamuscolo-scheletrica nell’osteoartrosi dell’ancaA. Iagnocco, A. Sili Scavalli, F. Ceccarelli, C. Vavala, A. Finucci, M. Sapio, C. Rizzo, L. Massaro, I. Bartosiewicz, A. Gattamelata, C. Perricone, G. Valesini......................................................................... 200

Grado di attivazione dei linfociti TH1, TH2 e TH17 in pazienti affetti da artrosi. dati preliminari su sangue perifericoA. Lurati, K. Re, D. Bompane, M. Marrazza,A. Gatti, B. Brando, M. Scarpellini ............................................ 200

Trattamento percutaneo ecoguidato della tendinitecalcifica di spalla: confronto randomizzato tra tecnicaad ago singolo e a doppio agoD. Orlandi, L.M. Sconfienza, G. Ferrero, E. Fabbro, S. Perugin Bernardi, M.A. Cimmino, E. Silvestri................................................................................................................ 200

SCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE E SINDROME DI SJÖGREN

L’assessment delle miositiN. Pipitone .............................................................................................................. 202

Indice XVII

La terapia della sindrome di SjögrenR. Priori ..................................................................................................................... 206

Cardiopatia sclerodermica e la diagnostica eco/MRIA. Vacca...................................................................................................................... 209

ComunicazioniGross cystic disease fluid protein-15/prolactin-inducible protein e cistatina S come marker di compromissione del flusso salivare nella sindrome di Sjögren primitivaF. Sernissi, C. Baldini, D. Martini, C. Giacomelli, N. Luciano, F. Ferro, S. Vagnani, M. Mosca, S. Bombardieri.................................................................................................... 213

Angiogenesi difettiva nella sclerosi sistemica:potenziale contributo della diminuita espressione della neuropilina-1E. Romano, C. Mazzotta, M. Manetti, I.J. da Silva Chora, S. Bellando-Randone, A. Radicati, L. Ibba-Manneschi, M. Matucci Cerinic,S. Guiducci.............................................................................................................. 214

Ecografia polmonare in pazienti con SSC:è possibile semplificarla?C. Lodato, E. Cioffi, L. Carli, P. Pepe, S. Bombardieri, L. Riente, A. Delle Sedie............................ 215

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMFER (Società Italiana di Medicina Fiscale e Riabilitativa)CONFRONTO INTERDISCIPLINARESULL’OSTEOPOROSI

La fisiopatologia dell’osteoporosiG. Bianchi ................................................................................................................ 218

Epidemiologia e prevenzioneM. Manfredini...................................................................................................... 219

L’OP associata a malattie reumaticheB. Frediani............................................................................................................... 220

Il ruolo della medicina fisica e riabilitativa nelle varie fasi dell’OPG. Arioli ..................................................................................................................... 221

ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

Valutazione dell’attività di malattia nell’artrite psoriasicaA. Marchesoni ..................................................................................................... 226

La remissione nelle SpAE. Lubrano di Scorpianello.................................................................. 229

ComunicazioniAumentata espressione dei recettori TNFR1 e IL-1R2 sulla superficie cellulare dei pazienti con spondilite anchilosante B*27:05 positivi rispetto ai controlli sani B*27:05 E B*27:09. Influenza del polimorfismo ERAP1.G. Porru, A. Cauli, G. Dessole, A. Cassotta, M. Piga, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, M.T. Fiorillo, R. Sorrentino, A. Mathieu ...................................................................... 233

Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis: results of a phase 3, randomized, controlled trialA. Kavanaugh, P.J. Mease, J.J. Gomez-Reino,A. Adebajo, J. Wollenhaupt, R. Stevens, C. Hu, M. Cutolo.............................................................................................. 234

Attivazione in vivo della via IL-6/ IL-6R nelle cellule TCD4+ - regolatorie ed - effettrici ed espansione di cellule TCD4+ IL-17A-F+/ IL-23R+TH17 “patogene” nelle articolazioni di pazienti affetti da artrite psoriasicaF. Caso, V. Martini, B. Accordi, A. Cabrelle, B. Molena, M. Facco, F. Oliviero, A. Scanu, L. Costa, J. Dayer, L. Punzi, U. Fiocco .................................. 235

L’inibizione a lungo termine dell’IL-17A con secukinumab riduce l’infiammazione spinale ma non ha influenza sulle lesioni adipose, come valutato in pazienti con spondilite anchilosantemediante risonanza magneticaS. Adami, X. Baraliakos, J. Braun, D. Laurent, D. Baeten, D. Van Der Heijde........................................................... 236

CASI DIFFICILI

Malattie auto infiammatorie: problematiche difficiliL. Cantarini............................................................................................................ 238

La terapia con farmaci biologici in pazienti con comorbidità infettiveR. Scrivo..................................................................................................................... 239

ComunicazioniMorbo di still dell’adulto: presentazione clinica in una coorte di 233 pazientiP. Sfriso, R. Priori, G. Valesini, S. Rossi, C. Montecucco, A. D’Ascanio, L. Carli, S. Bombardieri, G. La Selva, F. Iannone, G. Lapadula,S. Alivernini, G. Ferracioli, F. Caso, M. Colaci, C. Ferri, D. Iacono, G. Valentini, L. Costa, R. Scarpa,A. Lo Monaco, V. Bagnari, M. Govoni, I. Piazza, S. Adami, F. Ciccia, G. Triolo, E. Alessandrini, M. Cutolo, L. Cantarini, M. Galeazzi, L. Punzi............ 243

XVIII Indice

Scenari genetici e clinici delle malattieautoinfiammatorie nel paziente adultoS. Guerrini, O.M. Lucherini, A. Vitale, F. Magnotti,M.G. Brizi, I. Muscari, B. Frediani, M. Galeazzi, L. Cantarini............................................................................................................ 244

Anticorpi cross-reattivi streptococco-vimentinainducono un fenotipo pro-infiammatorio delle cellule endoteliali microvascolari cardiache nella cardiopatia reumaticaV. Scalzi, F. Delunardo, C. Capozzi, S. Camerini,R. Misasi, M. Pierdominici, M. Pendolino, M. Crescenzi, M. Sorice, E. Ortona, C. Alessandri, G. Valesini................................................................................................................ 245

Valutazione clinica di 58 pazienti con pandas:disordine neuropsichiatrico autoimmune pediatricoassociato con infezione streptococcicaF. Falcini, G. Lepri, F. Bertini, G. Carnesecchi, M. Matucci Cerinic, D. Rigante ..................................................... 246

SABATO 30 NOVEMBRE

GRUPPO DI STUDIOL’ECOGRAFIA MUSCOLOSCHELETRICA IN REUMATOLOGIA

Stato dell’arte del Gruppo di StudioA. Iagnocco ........................................................................................................... 250

ProgettualitàC.A. Sciré .................................................................................................................. 251

GRUPPO DI STUDIOOSTEOPOROSI E MALATTIE METABOLICHEDELLO SCHELETRO

Update sulla gestione del trattamento dell’osteoporosi in ItaliaM. Rossini ................................................................................................................ 256

GRUPPO DI STUDIOSINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Stato dell’arte e proposta di un nuovo studiomulticentricoA. Ruffatti.................................................................................................................. 262 GRUPPO DI STUDIODOLORE

Report IMPACT: applicazione della legge sul dolorein ReumatologiaA. Migliore .............................................................................................................. 266

Verso le raccomandazioni italiane sul trattamentodel dolore cronico nelle malattie reumaticheP. Sarzi-Puttini.................................................................................................... 267

L’ausilio dell'informatica nella gestione del paziente fibromialgicoF. Salaffi ..................................................................................................................... 270

GRUPPO DI STUDIOMALATTIE AUTOINFIAMMATORIESISTEMICHE

Caratteristiche dell’impegno sierositico nelle malattie autoinfiammatorieL. Cantarini............................................................................................................ 272

Aspetti funzionali delle principali mutazioni genetiche nelle malattie autoinfiammatorieP. Sfriso ....................................................................................................................... 273

GRUPPO DI STUDIOOSTEOARTROSI

Raccomandazioni della SIR sulla terapia della artrosi della manoG. Bagnato .............................................................................................................. 278

La sfida del futuro nell’OA - la proposta SIRA. Migliore .............................................................................................................. 280

GRUPPO DI STUDIOCOINVOLGIMENTO NEUROPSICHIATRICONEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Report sull’attività del GdS e hot topics in tema di neuro-lupusM. Govoni ................................................................................................................ 282

Planning attività e progettualità del GDSA. Mathieu ............................................................................................................... 285

GRUPPO DI STUDIOTERMALISMO E MALATTIEREUMATOLOGICHE

Studio policentrico italiano sul trattamento con la fango-balneoterapia dell’osteoartrosi della manoA. Fioravanti ....................................................................................................... 288

Up to date sul trattamento termale delle spondiloartritiF. Cozzi ........................................................................................................................ 291

Indice XIX

LETTURE

In attesa dei nuovi biologici: lo scenarionell’imminente futuroL. Sinigaglia .......................................................................................................... 296

I meccanismi intracellulari di trasduzione del segnalenella patogenesi dell’artrite reumatoideC. Montecucco .................................................................................................... 298

TAVOLA ROTONDAATTUALITÀ MEDICO-LEGALI NELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANA

Linee guida, raccomandazioni e protocolli: difficoltà applicative nell’attuale contesto assistenziale reumatologicoA. Marsico ............................................................................................................... 300

La responsabilità medica alla luce del decretoBalduzzi. L’opinione del giureconsultoM. Marchione....................................................................................................... 303

Il ruolo del medico legale nel processo civile e penale a carico del medicoG. Arcudi ................................................................................................................... 310

Colpa lieve e colpa grave: limite netto o discrezionale?Il parere del magistratoN. Fragliasso......................................................................................................... 311

POSTERS1 • Artrite reumatoide (1).................................................................... 3192 • Artrite reumatoide (2).................................................................... 3213 • Artrite reumatoide (3).................................................................... 3224 • Artrite reumatoide (4).................................................................... 3245 • Lupus eritematoso sistemico (1)........................................ 3266 • Lupus eritematoso sistemico (2),

sindrome da anticorpi antifosfolipidi ........................... 3287 • Sclerodermia (1) .................................................................................. 3298 • Sclerodermia (2), sindrome di Sjögren,

dermatomiosite ...................................................................................... 3329 • Casi clinici (1) ........................................................................................ 33510 • Casi clinici (2) ........................................................................................ 33711 • Casi difficili (1)..................................................................................... 33912 • Casi difficili (2)..................................................................................... 34113 • Artrite psoriasica e spondiloartriti

sieronegative............................................................................................. 34314 • Fibromialgia e malattie metaboliche

dello scheletro......................................................................................... 34515 • Osteoartrosi e artropatie microcristalline ................ 34816 • Vasculiti ......................................................................................................... 350

INDICE AUTORI........................................................................................ 353

XX Indice

27 NOVEMBRE

IL MANAGEMENT DELLE ULCERE DIGITALI SCLERODERMICHE: L'APPROCCIO MODERNO

Moderatore: F. Cozzi (Padova)

– Il protocollo HyTIME nella gestione delle ulcere sclerodermicheC. Soranzo (Abano Terme, PD)

– Come gestire il paziente durante il primo episodio di ulcera digitale sclerodermicaS. Guiducci (Firenze)

IL PROTOCOLLO HyTIME NELLA GESTIONE DELLE ULCERE SCLERODERMICHEC. SORANZO

Abano Terme, PD

Non pervenuto

COME GESTIRE IL PAZIENTE DURANTE IL PRIMO EPISODIODI ULCERA DIGITALE SCLERODERMICAS. GUIDUCCI

Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Sezione di Reumatologia, Università degli Studi di Firenze

La Sclerosi Sistemica (SSc) è un disordine multi-sistemico ad eziologia ignota caratterizzata da mec-canismi autoimmunitari che conducono ad un dan-no microvascolare ed ad un eccessivo accumulo dicollagene e di altri componenti della matrice ex-tracellulare nella cute e negli organi interni. La ba-se fisiopatologica delle anormali risposte vascola-ri che caratterizza la SSc è a tutt’oggi non del tut-to chiarita, ma si ritiene che il danno endoteliale,con la conseguente perdita del normale equilibriofra mediatori vasodilatatori e vasocostrittori svol-ga un ruolo di primaria importanza. La patologia ècaratterizzata da danno a livello microvascolare(fenomeno di Raynaud (RP) e ulcere digitali (DU),insufficienza renale, cardiomiopatia, ipertensionepolmonare) e fibrosi a carico degli organi (ispessi-mento della pelle, fibrosi polmonare, alterazionedella motilità gastrointestinale, fibrosi del miocar-dio). Fino ad oggi la SSc clinicamente conclama-ta era diagnosticata secondo i criteri ACR che ri-chiedono oltre alla presenza di sclerosi cutanea, lapresenza di 2 dei 3 criteri secondari (sclerodattilia,ulcere digitali o fibrosi polmonare). Allo scopo disuperare i limiti dei criteri ACR, Le Roy e altri hanno formulato criteri per forme diSSc che fondamentalmente definisce un gruppo dipre-SSc. Recentemente però utilizzando un eserci-zio di Delphi sono stati identificati quattro se-gni/sintomi come necessari per la diagnosi di SScin fase molto precoce di malattia: FR, puffy fingers,ANA, anticorpi specifici (anticorpi anti-centrome-ro, anti-topoisomerasi I) e pattern capillaroscopici.Sono così stati rivisti i criteri di definizione dellaSSc permettendo di individuare un vasto gruppo dipazienti in fase iniziale di malattia, nei quali il dan-no vascolare è dominante rispetto al danno fibroti-co. Le varie strategie terapeutiche impiegate perquesta patologia si sono fino ad oggi focalizzate acurare le manifestazioni a livello degli organi, poi-ché non vi è alcuna terapia che abbia dimostrato,negli studi clinici condotti, di migliorare l'interocorso della SSc. Riuscendo oggi ad identificare la

SSc in fase precoce di malattia, le strategie tera-peutiche sono indirizzate a migliorare il danno va-scolare che è dominante come ad esempio il FR ele ulcere, spesso identificabili con pitting scar. Piùdel 90% dei pazienti con SSc presentano un FR se-condario. La terapia non farmacologica includel’evitare le temperature fredde, gli stress emozio-nali ed il fumo. La terapia farmacologica del FR in-clude calcio-antagonisti, bloccanti α adrenergici,antagonisti del recettore dell’angiotensina II, ni-troglicerina per via topica e pentossifillina. Nono-stante la terapia, alcuni pazienti con attacchi seve-ri possono sviluppare intenso dolore, ulcerazionee lesioni ischemiche a livello delle dita mani, e gan-grena e possono richiedere una terapia infusionaledi prostaglandine. Le DU sono una delle maggio-ri complicazioni del corso della SSc. Negli ultimidecenni efficaci, ma costose terapie hanno dimo-strato di migliorare la guarigione o di ridurre le re-cidive delle DU. Le linee guida inoltre per la terapia delle DU, ri-portano l'utilizzo di calcio antagonisti, come la ni-fedipina, inibitori della 5-fosfodiesterasi o altri ago-nisti prostaciclinici per via endovenosa come l'e-poprostenolo. Tuttavia non esiste un trattamento diprima linea per la cura delle DU in pazienti affettida SSc, e il Bosentan è ad oggi l'unico farmaco adavere come indicazione la prevenzione delle DU.L’ossigeno terapia iperbarica (HBOT) è stata usa-ta molte volte nell’ultima decade per il trattamen-to delle ulcere refrattarie. L’uso della HBOT per iltrattamento delle ulcere sclerodermiche può rap-presentare un’opzione di trattamento per ulcere ilcui trattamento e guarigione risulti difficoltoso inquanto risolve l’ischemia locale. Per una gestioneottimale del trattamento, sarebbe utile anche iden-tificare i fattori di rischio per DU. Le ulcere scle-rodermiche possono insorgere su ogni parte delcorpo, ma solitamente compaiono a livello delleestremità degli arti, dove l'insulto ischemico è piùintenso e dove i traumi sono facili e frequenti. Lacura delle DU è importante per prevenire la for-

mazione di osteomieliti e altre possibili infezioni;inoltre le DU sono molto dolorose e in alcuni casirichiedono l’uso di analgesici. Le ulcere possonoessere causa di disabilità, interferendo con la ca-pacità del soggetto affetto di lavorare e di svolge-re le normali attività quotidiane che prevedonol’uso delle mani. Inoltre, possono portare all’as-sunzione cronica di antibiotici ed analgesici e neicasi più gravi si può arrivare all’intervento chirur-gico per la cura delle DU (amputazioni, simpati-cectomia digitale: denervazione e decompressionedei vasi ischemici per la rimozione della avventi-zia fibrotica, impianto di stimolatori digitali). Le linee guida per il trattamento delle DU preve-dono il ricorso contemporaneo a più strategie tera-peutiche, locali e sistemiche. La prevenzione del-le DU non solo può migliorare la funzionalità del-le mani ma anche la qualità della vita dei pazientiaffetti da SSc anche nella fase precoce di malattia,fase in cui comunque si possono presentare ulcerecutanee. Solo pochi farmaci hanno dimostrato ef-fetti sulle ulcere ischemiche nel FR secondario.Nei primi studi l’iloprost ed il suo analogo epo-prostenol hanno dimostrato di migliorare la guari-gione delle ulcere digitali e di prevenire la forma-zione di nuove ulcere. Tuttavia entrambi questi ana-loghi della prostaciclina devono essere sommini-strati per via endovenosa sotto la supervisione inambito ospedaliero. L’endotelina rappresenta unodei mediatori chiave della SSc ed ha un impatto siasul processo patogenetico vascolare che su quellofibrotico. L’ET-1 media i suoi effetti biologici agen-do sui recettori ETA e ETB che vengono espressida vari tipi di cellule. Nei pazienti con SSc i recettori ETB subiscono unadown-regulation a livello delle cellule endoteliali,pertanto si riduce il loro ruolo vasodilatante e sul-le cellule muscolari lisce questi recettori subisco-

no una up-regulation con conseguente prolifera-zione, ipertrofia, infiammazione, fibrosi e vasoco-strizione. ET-1 è over-espressa sia nello stadio pre-coce che in quello tardivo della SSc. Bosentan an-tagonizza competitivamente il legame dell’endo-telina ad entrambi i recettori ETA e ETB e vienesomministrato per via orale. La sua efficacia nella prevenzione e nel trattamen-to delle ulcere ischemiche è stata valutata in duestudi chiamati “Randomized Placebo-controlled In-vestigation of Digital Ulcers in Sclerodermia (RA-PIDS)-1 e RAPIDS-2, e anche sulla base di diver-se osservazioni cliniche. I dati attuali della lettera-tura sull’efficacia del Bosentan sul fenomeno diRaynaud mostrano una significativa riduzione nel-la durata giornaliera, nel numero e nella gravità de-gli attacchi del FR. Il trattamento ottimale dellaSSc è una sfida, perché la patogenesi della SSc nonè chiara ed è una malattia non comune e clinica-mente eterogenea che colpisce multipli organi si-stemici. Uno degli scopi del European League AgainstRheumatism (EULAR) Scleroderma Trials and Re-search group (EUSTAR) è di sviluppare racco-mandazioni per il trattamento della SSc. Basando-si sulla discussione delle evidenze provenienti dal-la ricerca clinica reperita dalla letteratura e combi-nandole con le opinioni degli esperti e l’esperien-za clinica, sono già state formulate 14 raccoman-dazioni per il trattamento della SSc. Il set finale in-cludeva anche tre raccomandazioni sulle vasculo-patie digitali relative alla SSc (Fenomeno di Ray-naud’s e ulcere). Le raccomandazioni basatesull’evidenza derivate dalla consensus sono utili aireumatologi per aiutarli nel trattamento dei pazienticon SSc e possono anche aiutare a definire le dire-zioni per una futura ricerca clinica nei pazienti conSSc.

6 S. Guiducci

LETTURE

Moderatore: M. Matucci Cerinic (Firenze)

– Libertà prescrittiva del medico: sua estensione e sanzioniL. Esposito (Napoli)

– Terapie con cellule staminali in ReumatologiaC. De Bari (Aberdeen - UK)

LIBERTÀ PRESCRITTIVA DEL MEDICO: SUA ESTENSIONE E SANZIONIL. ESPOSITO

Napoli

Non pervenuto

TERAPIE CON CELLULE STAMINALI IN REUMATOLOGIAC. DE BARI, MD PhD FRCP

Division of Applied Medicine, Institute of Medical Sciences, University of Aberdeen, United Kingdom

Le terapie con biologici hanno rivoluzionato il ma-nagement del paziente reumatologico infiammato-rio. Tuttavia, pazienti in fase avanzata di malattiacon danno articolare sono frequenti nella praticaclinica. In questi pazienti, vi è un rischio elevato dievoluzione verso l’artrosi secondaria. L’artrosi ècaratterizzata da un graduale processo di degene-razione dei tessuti articolari e in particolare di car-tilagine ed osso. Nonostante l’artrosi sia la malat-tia articolare più commune, il suo trattamento èmeramente sintomatico e si limita all’uso di anal-gesici e fisioterapia, con intervento di protesi arti-colare in fase avanzata di danno articolare. La ri-parazione del danno articolare rappresenta pertan-to un importante obiettivo terapeutico in Reuma-tologia.Le staminali adulte sono state riportate in moltitessuti e si postula che partecipino nel manteni-mento omeostatico e riparazione di tessuti ed or-gani nella vita adulta attraverso il rimpiazzo dellecellule mature per turnover fisiologico, danno omalattia. Le staminali dell’adulto che hanno trova-to applicazione clinica sono principalmente le ema-topoietiche per il trattamento delle emopatie mali-gne e le mesenchimali per la riparazione dei tessutischeletrici e il trattamento di GVHD e patologiecroniche infiammatorie/autoimmune per via delleloro proprietà immunomodulatorie (1).Scoperte inizialmente nel midollo osseo, le stami-nali mesenchimali sono state caratterizzate in vitrocome cellule con capacità di formare cartilagine,osso, tessuto adiposo, muscolo scheletrico, tendi-ni, ligamenti, e lo stroma dei tessuti connettivi (2).Le mesenchimali possono essere isolate da tessutiarticolari come la membrana sinoviale (3-5), il pe-riosteo (6, 7), e la stessa cartilagine articolare (8,9). Anomalie nella biologia delle staminali in cor-so di artrite sono state riportate ma a tutt’oggi nes-suna relazione causa-effetto è stata dimostrata perla scarsa conoscenza della funzione di queste cel-lule nell’articolazione. Ciononostante, le stamina-li mesenchimali ricevono grande attenzione dalla

comunità medico-scientifica per il loro potenzialeutilizzo al fine di riparare i tessuti articolari dan-neggiati in corso di artrite o artrosi.L’esito di un’artrite cronica risulta da un equilibriotra fattori che causano distruzione articolare e ri-sposte tessutali di natura apparentemente riparati-va, che si pensa siano mediate dale cellule stami-nali endogene. Mentre infiammazione e danno ar-ticolare prevalgono in malattie articolari come l’ar-trite reumatoide, nelle spondiloartriti sieronegativevi è la tendenza ad un turnover dei tessuti articola-ri esuberante che porta alla formazione aberrantedi nuove strutture osteocartilaginee (sindesmofitied entesofiti) fino all’anchilosi ossea. In corso di ar-trosi, un alterato ed aberrante rimodellamento tes-sutale porta alla formazione di osteofiti.La medicina moderna offre nuove strategie tera-peutiche per promuovere la riparazione tissutaleattraverso un processo di rigenerazione che vede lecellule staminali svolgere un ruolo chiave. Nellamia lettura, passerò in rassegna le terapie cellulariper la riparazione biologica dei tessuti articolari,specie la cartilagine articolare. Disserterò concettibase di biologia delle staminali, con un’attenzioneparticolare rivolta alle cellule staminali mesenchi-mali in quanto isolate dai tessuti articolari, il tuttonel contesto di disordini articolari di natura trau-matica, degenerativa o infiammatoria. Infine, mioccuperò dei più recenti approcci terapeutici ancorain fase sperimentale che richiedono l’impiego dicellule manipulate ex vivo o il targeting farmaco-logico delle staminali endogene che risiedono in si-tu nell’articolazione con l’obiettivo ultimo di ripa-rare i tessuti danneggiati e ripristinare un’efficien-te omeostasi articolare. A tal fine, riporterò recen-ti dati sperimentali nel mio Laboratorio sulla loca-lizzazione delle staminali mesenchimali nellamembrane sinoviale ed altri tessuti articolari in vi-vo (10), e che elucidano un possibile ruolo dellestaminali endogene nei processi di riparazione del-la cartilagine articolare e nella patogenesi delle ar-triti. Lo studio dei meccanismi cellulari e moleco-

lari di omeostasi, rimodellamento e riparazione deitessuti articolari porterà a nuove indicazioni di mi-sure terapeutiche già consolidate nella pratica cli-nica, e condizioneranno lo sviluppo di nuove tera-pie per favorire la rigenerazione dei tessuti artico-lari mediante modulazione farmacologica delle cel-lule staminali che sono presenti nell’articolazone.La disponibilità di molecole in grado di targettaresegnali molecolari in maniera specifica a livellotissutale e cellulare e lo sviluppo di sistemi di rila-scio molecolare controllato (11) rendono possibi-le la modulazione delle “nicchie staminali” artico-lari per favorire la rigenerazione o riparazione deitessuti articolari con lo scopo ultimo di ripristina-re un’efficiente omeostasi articolare primaria o se-condaria.

BIBLIOGRAFIA

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10 C. De Bari

28 NOVEMBRE

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Moderatori: G.D. Sebastiani (Roma), G. Valesini (Roma)

– La terapia della sindrome da anticorpi antifosfolipidi: aspetti criticiA. Tincani (Brescia)

– I biomarcatori nel lupusP.L. Meroni (Milano)

COMUNICAZIONI

– Effetti del trattamento in vivo con idrossiclorochina sull'espansione ex vivo di cellule staminali mesenchimali in un modello murino di lupus eritematoso sistemicoS. Vagnani, C. Tani, L. Carli, F. Querci, R. Talarico, C. Baldini, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. Mosca(Pisa)

– Applicazione dei criteri classificativi per il lupus eritematoso sistemico proposti dal gruppo SLICC in pazienti affetti da connet tivite indifferenziata e lupus eritematoso discoideF.R. Spinelli, I. Bartosiewicz, I. Terrinoni, F. Ceccarelli, C. Mazzuca, F. Martinelli, A. Vestri, G. Valesini, F. Conti(Roma)

– Il ruolo degli anticorpi anti-RO/SSA e anti-LA/SSB nella patogenesi del blocco cardiacocongenito. Studio su un modello animale.A. Hoxha

1, A. Ruffatti

1, V. Ottosson

2, L. Ottosson

2, M. Hedlund

2, L. Meneghel

2,

S. Sonesson2, M. Wahren-Herlenius

2, L. Punzi

1

(1Padova,

2Stockholm - SE)

– Valutazione dell'indice di danno d'organo Systemic Lupus International C ollaborative Clinics/American College of Rheumatology (SLICC) Damage Index (SDI) in una coorte monocentrica di pazienti con lupus eritematoso sistemicoL. Massaro, F. Ceccarelli, C. Perricone, I. Leccese, I. Bartosiewicz, C. Pirone, S. Truglia, F. Miranda, F.R. Spinelli, C. Alessandri, G. Valesini, F. Conti(Roma)

Non pervenuto

LA TERAPIA DELLA SINDROME DA ANTICORPIANTIFOSFOLIPIDI: ASPETTI CRITICIA. TINCANI

Brescia

tica, patofisiologica o di altra natura. I surrogateclinical endpoints sono stati recentemente utilizzatiin trial clinici per valutare l’efficacia terapeutica dinuovi farmaci nel LES. In corso di trattamento conBelimumab infatti la riduzione del titolo degli an-ti-dsDNA o l’aumento dei livelli di C’ ha da un la-to supportato l’efficacia del farmaco e dall’altra haindicato la popolazione di pazienti cui la prescri-zione del farmaco stesso può ottenere i migliori ri-sultati (4).Dal momento che il LES rappresenta una patolo-gia molto variegata con sfumature cliniche diffe-renti, i test di laboratorio sono stati valutati anchein relazione alla loro capacità di predire (o di es-sere fattori di rischio) per tipologie differenti dimanifestazione clinica. Questo si è rivelato vero in particolare per l’uti-lizzo di alcuni marcatori autoanticorpali: anticor-pi anti-SSA/Ro, anticorpi anti-C1q per l’interes-samento cutaneo, per anticorpi anti-P ribosomia-le per l’interessamento del sistema nervoso cen-trale, anticorpi aPL per la comorbidità cardiova-scolare, anticorpi anti-C1q per l’attività renale dimalattia. Il profilo autoanticorpale costituisce inoltre ele-mento necessario per la valutazione del profilo dirischio ostetrico (i.e. anti-SSA/Ro per il lupus neo-natale, aPL per abortività ricorrente e/o compli-canze gravidiche).Nuovi biomarkers sono stati proposti e sono at-tualmente in corso di validazione:1. prodotti di degradazione/attivazione del C’ co-

me marker più sensibili del semplice dosaggiodei componenti C3 e C4 o del dosaggio emoli-tico totale (CH50);

2. citochine e chemochine plasmatiche o urinarie;3. polimorfismi genetici;4. profilo di espressione genetica (i.e. IFN-asso-

ciated genes);5. marcatori di perturbazione endoteliale;6. lipoproteine alterate etc.) (Tabella I). Tra i biomarker utili per la gestione di pazienti con

Per biomarker si intende in generale una caratteri-stica che sia misurabile in maniera oggettiva e chepossa rappresentare l’indicatore di un processo bio-logico normale o patologico o la risposta ad un in-tervento farmacologico. In quest’ottica si riconosce l’esistenza di bio-marker:1. diagnostici per una determinata patologia;2. predittivi di riacutizzazioni della malattia e o

della risposta alla terapia;3. prognostici per l’andamento clinico;4. farmacodinamici quali parametri di efficacia.Nel caso del Lupus Eritematoso Sistemico (LES)l’uso di biomarkers è prevalentemente inteso per fi-ni classificativi o per identificare sottogruppi conmanifestazioni cliniche peculiari o per monitorarel’attività globale di malattia o l’interessamento diun determinato organo o tessuto.Biomarkers laboratoristici sono parte dei criteri clas-sificativi dell’American College of Rheumatologyquali: la ricerca di anticorpi anti-nucleo (ANA), an-ti-dsDNA, anti-Sm, anti-fosfolipidi (aPL) (1, 2).Recentemente sono state identificate linee guidaper la corretta valutazione di alcuni di questi pa-rametri al fine di ottimizzare la loro sensibilità especificità. Infatti, l’uso non corretto di nuovetecnologie ha generato problemi anche nella rou-tine. L’esempio paradigmatico è rappresentato dai “sup-posti” surrogati del test in immunofluorescenza perla ricerca di ANA (3). Biomarkers laboratoristici costituiscono inoltre va-lidi parametri per il monitoraggio dell’attività dimalattia. In particolare il titolo (o meglio le varia-zioni) degli anticorpi anti-dsDNA o il dosaggio deilivelli sierici del C’.Gli stessi parametri sono in alcune situazioni uti-lizzati come surrogate clinical endpoint. Si inten-de a questo proposito un parametro potenzialmen-te in grado di predire un beneficio clinico (o un po-tenziale danno o un mancato beneficio o danno)sulla base di un’evidenza epidemiologica, terapeu-

I BIOMARCATORI NEL LUPUSP.L. MERONI

Cattedra e Dipartimento di Reumatologia, Istituto G. Pini, Università di Milano

Tabella I - Una possible lista di nuovi biomarker in corso di LES.

Suscettibilità di malattia Attività di malattia Danno d’organo

C deficiency (C1q, C2, C4) Anti-dsDNA ReneLow copy C4-gene Serum complement anti-dsDNA, anti-C1q,FcgR polymorphisms C3, C4 anti-nucleosomeMBL polymorphisms C activation products Urinary sVCAM, MCP-1MHC (DRB1, A1, B8) C3a, C5a, C3d, C4d, Ba, Bb, sC5b-9 Lipocalin, IL-10, IL-6, TNFa polymorphism Serum cytokine levels Immunhistology-EPCRPD-1 polymorphism IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IFNa, CNSTNFR, IL-1Ra polymorphism IFNg, TNFal Anti-NMDA/NR2, aPL,CTLA-4 polymorphism Serum chemokine levels Antii-ribosomal PPTPN22 polymorphism MCP-1, IP-10, MIP3B Neonatal LupusIRF5 polymorphism Soluble cytochine receptors Anti-Ro, LaSTAT4 polymorphism IL-2R, TNFR, IL-1Ra AterosclerosiITGAM polymorphism Soluble cell surface molecules Pi-HDL, sE-selectin, endothelial progenitor cells

BLyS, CD27, CD154Endothelial activation markerssICAM, sVCAM, VEGF, sE-selectin,sEPCR, circulating endothelial cellsCellular markersCD27high plasma cells,C4d RBC/plts, neutrophils

16 P.L. Meroni

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LES sono annoverati anche parametri di dannod’organo specifici. Ad esempio una riduzione della proteinuria è ri-sultata essere predittiva di outcome renale positivosia nella fase di induzione sia in quella di mante-nimento della terapia della glomerulonefrite lupi-ca (5).L’applicazione pratica di biomarker nella gestionequotidiana dei pazienti e nella scelta degli approc-ci terapeutici più corretti richiede verosimilmenteun pannello di biomarkers piuttosto che l’uso diuno singolo o di pochi. Idealmente questo pannello dovrebbe consentire dicostruire un indice in grado di offrire un’indica-zione sulla gestione di un dato paziente relativa-mente alla diagnosi, predittività di manifestazionicliniche e scelta terapeutica con un diverso livellodi certezza (possibile, probabile, definitiva).

EFFETTI DEL TRATTAMENTO IN VIVO CONIDROSSICLOROCHINA SULL'ESPANSIONE EX VIVO DI CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI IN UN MODELLOMURINO DI LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOS. VAGNANI, C. TANI, L. CARLI, F. QUERCI, R. TALARICO, C. BALDINI, A. DELLA ROSSA, S. BOMBARDIERI, M. MOSCA

Pisa

APPLICAZIONE DEI CRITERI CLASSIFICATIVI PER IL LUPUSERITEMATOSO SISTEMICO PROPOSTI DAL GRUPPO SLICCIN PAZIENTI AFFETTI DA CONNETTIVITE INDIFFERENZIATAE LUPUS ERITEMATOSO DISCOIDEF.R. SPINELLI, I. BARTOSIEWICZ, I. TERRINONI, F. CECCARELLI, C. MAZZUCA, F. MARTINELLI, A. VESTRI, G. VALESINI, F. CONTI

Roma

IL RUOLO DEGLI ANTICORPI ANTI-RO/SSA E ANTI-LA/SSBNELLA PATOGENESI DEL BLOCCO CARDIACOCONGENITO.STUDIO SU UN MODELLO ANIMALE.A. HOXHA1, A. RUFFATTI1, V. OTTOSSON2, L. OTTOSSON2, M. HEDLUND2, L. MENEGHEL2,S. SONESSON2, M. WAHREN-HERLENIUS2, L. PUNZI1

1Padova , 2Stockholm - SE

VALUTAZIONE DELL'INDICE DI DANNO D'ORGANOSYSTEMIC LUPUS INTERNATIONAL COLLABORATIVECLINICS/AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY (SLICC)DAMAGE INDEX (SDI) IN UNA COORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOL. MASSARO, F. CECCARELLI, C. PERRICONE, I. LECCESE, I. BARTOSIEWICZ, C. PIRONE, S. TRUGLIA, F. MIRANDA, F.R. SPINELLI, C. ALESSANDRI, G. VALESINI, F. CONTI

Roma

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-BSR(BRITISH SOCIETY FOR RHEUMATOLOGY):EARLY ARTHRITIS

Moderatori: C. Deighton (Derby - UK), M. Matucci Cerinic (Firenze)

– Early RA-the British experienceC. Deighton (Derby - UK)

– Early Arthritis: to cure or not to cure?R. Caporali (Pavia)

– Tight control of early RA, can we safely achieve it?C. Edwards (Southampton - UK)

– The role of ultrasound in the diagnosis and follow-up of early arthritisA. Iagnocco (Roma)

Prompt access should be available for any flare-upsof the disease, with flexible follow-up based moreon the need of the patient rather than the conve-nience of the clinic.For established and stable disease, annual reviewshould be available where the articular and extra-articular manifestations are assessed, the impact ofthe disease on the person’s life ascertained, and op-portunities for interventions by the multi-discipli-nary team organised. Although we know what good management of ear-ly inflammatory arthritis should look like, realityis often distant from this ideal. In 2009 a UK na-tional audit of rheumatoid arthritis services showedthat services were far from those described in na-tional and international guidelines (1). The key re-sults of the audit were:Between half and three quarters of people withrheumatoid arthritis delayed seeking medical helpfrom their GP for three months or more followingthe onset of symptoms, and around a fifth delayedfor a year or more. People with RA visited a GP on average four timesbefore being referred to a specialist for diagnosis,and 18 per cent of patients visited more than eighttimes.The likelihood of people with RA being diagnosedand treated within the clinically recommended pe-riod of three months from the onset of symptomshad not improved in recent years. The median timefrom onset of symptoms to diagnosis and first treat-ment had remained constant at around nine monthssince 2003. There had also been no change in theaverage time from symptom onset to GP presenta-tion in the last decade, and the average time fromGP referral to first visit with a consultant had re-mained constant at around six weeks since 2003.Productivity gains could be achieved and patientquality of life improved through better integrationand coordination of services, leading to quicker di-agnosis and earlier treatment, but in the short-termcosts to the NHS would increase. At the time of the

INTRODUCTION

There is abundant evidence to show that seeing ear-ly inflammatory arthritis patients promptly, andtreating them intensively, increases remission ratesand improves long term outcomes (1-8). UK andinternational guidelines agree on the key princi-ples of good management of early inflammatoryarthritis (2-4, 8-11):There is a need for early diagnosis and rapid re-ferral to specialist care. Any persistent joint in-flammation, irrespective of the distribution of jointsaffected, should be referred for a specialist opinion.Inflammatory arthritis is a clinical diagnosis, basedon signs and symptoms of inflammation in joints.Although Primary Care Physicians (PCPs) mayperform blood tests, waiting for the results shouldnot lead to a delay in specialist referral. Even moreimportantly, if test results are available, normal in-flammatory markers and negative serology shouldnot put PCPs off referring promptly. This is par-ticularly the case if poor prognostic clinical signsare evident, such as small-joint disease of the handsand feet. The more joints that are affected, theworse the outcome. In most countries the maincomponent of the delay between patients develop-ing initial symptoms and starting disease-modify-ing anti-rheumatic drugs (DMARDs) is the delayin seeing PCPs in the first place (12). Public healthcampaigns need to emphasize the signs and symp-toms of inflammatory arthritis, so that patients donot delay seeing their PCPs.Early intensive treatment of active RA is needed.If treatment is not initiated within the ‘window ofopportunity’, the chance of influencing long-termoutcomes is profoundly diminished. Early diseaseshould be followed up closely and documented ob-jectively, to ensure adequate disease activity sup-pression. For early and established disease thereshould be availability of education on self-man-agement and the need for medication, and ongoingaccess to the MDT.

EARLY RA – THE BRITISH EXPERIENCEC. DEIGHTON

President, British Society for Rheumatology, Consultant Rheumatologist, Royal Derby Hospital, UKAssociate Professor, Nottingham Medical School, UK

Early RA – the British Experience 23

ernment has prot ected the NHS budget, it is stillamong the tightest funding settlements the NHShas ever faced. Simply doing the same things inthe same way will no longer be affordable in fu-ture.

The key legislative changes attempt to meet thesechallenges, by making the NHS more responsive,efficient and accountable. They draw on the evi-dence and experience of 20 years of NHS reform.The Act puts clinicians in charge of shaping ser-vices, hopefully enabling NHS funding to be spentmore effectively. Previously clinicians in many ar-eas were frustrated by negotiating with primarycare trusts to get the right services for their pa-tients. New clinical commissioning groups are nowdirectly commissioning services for their popula-tions. The Act is said to support innovation in ser-vices, with enablement of patients to be able tochoose services which best meet their needs, in-cluding from charity or private sector providers, aslong as they meet NHS costs. Providers, includingNHS foundation trusts, will be free to innovate todeliver quality services.

TRANSLATING GUIDELINES INTOPRACTICE: AN ENGLISH APPROACH

Best Practice Tariff The new NHS walks a tight-rope between wantingto encourage local flexibility in services to meet theneeds of local populations, whilst retaining somenational incentive schemes to encourage high qual-ity services. One of these is the Best Practice Tar-iff (BPT) scheme where hospital services are fi-nancially rewarded for implementing evidencebased high quality services. The BSR and Arthri-tis Research UK worked with the English govern-ment to develop a BPT for early inflammatoryarthritis (EIA). The components of the scheme thatreceived enhanced payments beyond standard pay-ments are:- Seeing patients with a potential EIA within

three weeks of referral from the PCP. Those pa-tients who turn out to not have an EIA are dis-charged back to their GP with a diagnosis andmanagement plan

- Those patients who do have an EIA should haveDMARD treatment initiated within 6 weeks ofreferral and receive regular follow up and mon-itoring over first year of treatment with evi-dence of appropriate titration of therapy de-pending on measured disease activity.

audit, 10% of people with the disease were treatedwithin three months of symptom onset. Economicmodelling suggested increasing this to 20 per centcould initially increase costs to the NHS by £11million over five years due to higher expenditureon drugs and the associated costs of monitoringpeople with the disease (after around nine years,earlier treatment could become cost neutral to theNHS). This increase in earlier treatment could,however, result in productivity gains of £31 millionfor the economy due to reduced sick leave and lostemployment. On average, this could also increasequality of life by four per cent over the first fiveyears, as measured by quality adjusted life years(QALY) gained.

THE CHALLENGES FOR RHEUMATOLOGYIN CHANGING HEALTH SERVICES

The challenge throughout the world is to imple-ment guidelines on management of early inflam-matory arthritis and RA, and to demonstrate to pur-chasers of health care that high quality care is lessexpensive than poor quality care when the full so-cio-economic costs of the disease are taken intoaccount. In the UK we have been trying to achievethis in spite of enormous changes being introducedinto the NHS (a universal health scheme paid forout of general taxation and free at the point of con-tact). The current government has introduced theHealth and Social Care Act 2012 and purports toput clinicians at the centre of commissioning ofhealth services, free up providers to innovate, em-power patients and give a new focus to publichealth. The case for change has been based on three rea-sons: 1. Rising demand and treatment costs. The pres-

sures on the NHS are increasing, in keepingwith health systems across the world. Demandis growing rapidly as the population ages andlong-term conditions become more common;more sophisticated and expensive treatment op-tions are becoming available. The cost of med-icines is growing by over £600m per year.

2. Need for improvement. At its best, the NHS isexcellent, but there are important areas wherethe NHS falls behind those of other major Eu-ropean countries. If the NHS had cancer sur-vival rates at the average in Europe, 5,000 livesa year could be saved.

3. State of the public finances. Whilst the Gov-

24 C. Deighton

4. People with rheumatoid arthritis are offered ed-ucational and self-management activities with-in 1 month of diagnosis.

5. People who have active rheumatoid arthritis areoffered monthly treatment escalation until thedisease is controlled to an agreed low diseaseactivity target.

6. People with rheumatoid arthritis and diseaseflares or possible drug related side effects re-ceive advice within 1 working day of contact-ing the rheumatology service.

7. People with rheumatoid arthritis have a com-prehensive annual review that is coordinated bythe rheumatology service.

All services commissioned for RA should be com-pliant with these quality standards, and should pro-vide commissioners with measurable methods forensuring that providers are accountable for the de-livery of high quality services. It is too early at pre-sent to assess the impact of these standards.

A further national auditA further national audit of early inflammatoryarthritis will be starting next year to run for at leastthree years. This was proposed by the British So-ciety for Rheumatology (BSR) and has been ac-cepted for funding by the UK governments, to dri-ve year on year improvements in care on seeing ap-propriate patients early, and implementing nation-al guidelines. An annual report will demonstrate the performanceof providers for benchmarking of services, andidentifying those parts of the country that are un-derperforming.

The Rheumatology Commissioning SupportAllianceThe BSR received a grant from the Department ofHealth to work with two patient organisations (theNational Rheumatoid Arthritis Society and Arthri-tis Care) to develop commissioning tools andguidelines, including:1. Epidemiological tools so that commissioners

can calculate the burden of musculoskeletal dis-eases in their communities to assist planning ofservices

2. Fully-costed care pathways including all thecomponents of high quality multidisciplinarycare

3. Descriptions of excellent services across theUK, what they cost to run, and the savings theymake for the health and wider economy by im-plementing excellent practice.

- Those patients who fail to respond to conven-tional therapy should be put onto biologicaltherapy

Currently the uptake of the BPT is patchy acrossEngland. This may be because hospitals and com-missioners are implementing huge changes acrossthe NHS, and EIA may not be an immediate pri-ority for them. It may be that the financial incen-tives are not sufficient to warrant any change forsome providers. However, for some colleagues thisBPT has allowed conversations to take place be-tween commissioners and rheumatology servicesthat might not have otherwise taken place, raisingthe profile of rheumatology, and making commis-sioners aware of the challenges in providing highquality rheumatology services, and the resourcesneeded to do so. The uptake of the BPT will bemonitored, and the tariffs adjusted if necessary toencourage more engagement.

Quality Standards for RA NICE quality standards describe high-priority ar-eas for quality improvement in a defined care orservice area. Each standard consists of a prioritisedset of specific, concise and measurable statements.They draw on existing guidance, which provides anunderpinning, comprehensive set of recommenda-tions, and are designed to support the measurementof improvement. These standards can then be used to influence thecommissioning of high quality services. BSR hasworked closely with NICE to develop quality stan-dards based on the NICE RA Management Guide-lines (2). Patients, service users and carers may usethe quality standard to find out about the quality ofcare they should expect to receive; support askingquestions about the care they receive; and to makea choice between providers of health and socialcare services. The quality standards for RA are:1. People with suspected persistent synovitis af-

fecting the small joints of the hands or feet, ormore than one joint, are referred to a rheuma-tology service within 3 working days of pre-sentation.

2. People with suspected persistent synovitis areassessed in a rheumatology service within 3weeks of referral.

3. People with newly diagnosed rheumatoid arthri-tis are offered short-term glucocorticoids and acombination of disease-modifying anti-rheumatic drugs by a rheumatology servicewithin 6 weeks of referral.

Early RA – the British Experience 25

al College of Physicians, London, 2009. Available at:http://guidance.nice.org.uk/CG79/Guidance/pdf/English

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CONCLUSIONS

Rheumatologists know what good quality care forEIA and RA looks like, but implementing the ele-ments of this care can be a challenge for both lo-cal and national services. In England the changesintroduced by the coalition government providethreats to local services when major change is in-troduced at a time of financial stringency, but alsoopportunities to show that high quality care is lessexpensive to the economy than poor quality care.The BSR along with other stakeholders has beenattempting to raise the profile of EIA and RA, andimprove the likelihood of guidelines describinghigh quality care being translated into practice, byworking with:1. the Department of Health to introduce a Best

Practice Tariff for EIA and RA.2. NICE to produce Quality Standards for RA3. the government to fund a further national audit

on EIA and RA to drive year on year improve-ment in care

4. other stakeholders to provide tools to assist lo-cal commissioners and providers in developinghigh quality services.

It is to be hoped that if the National Audit Officewere to repeat its own audit in 5 years time thatconsiderable improvements would have been madein the depressing figures they published in 2009.

REFERENCES

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2. National Institute of Health and Clinical Excellence.Clinical Guideline 79. Rheumatoid Arthritis. NationalGuideline for management and treatment in adults. Na-tional Collaborating Centre for Chronic Conditions, Roy-

The treatment of arthritis at a very early stage hasundergone pivotal changes in recent years: in fact,today we know that treating a patient very earlymeans to significantly improve the prognosis ofthe disease at its short, medium and long term (1).The practice of treating early arthritis since theironset with DMARDs has in fact resulted in theyears to a greater proportion of patients in remis-sion, a reduction of disability measured by HAQ,to a marked reduction of radiological progressionand to a reduction of the mortality associated withthe disease (2). Two concepts are being emphasized in the thera-peutic approach to patients with early arthritis: thefirst is whether to treat only patients with overtrheumatoid arthritis (RA) or even patients who pre-sent with an undifferentiated form (UA). The se-cond, which focused on patients with RA, whetherit is possible to cure the disease, that is, reach a sta-te of well-being in the absence of any manifesta-tion of disease after stopping drugs. As for the fir-st point, at the moment there are limited trials andobservational studies exploring the possibility ofinducing remission or permanently altering the di-sease course in patients with UA. It is known fromavailable data that treatment with MTX, alone orin combination with other DMARDs or cortico-steroids, biological agents or IM corticosteroidsactive inflammation and radiological damage maybe suppressed. Early initiation of treatment maybe better than delayed initiation, in particular inpatients with high disease activity and/or the pre-sence of negative prognostic factors (i.e RF and/orACPA positivity) (3). In patients with RA according to the ACR/EULARcriteria (4) it is however clear that DMARDs treat-ment should be initiated as soon as possible. Thequestion in these cases is whether it is possible tocure the disease or if it is only possible to induce agood pharmacological control using drugs at ourdisposal (DMARDs and biologics). Many studieshave shown that early treatment in these patientsleads to an increased number of remissions and toa marked reduction of radiological progression. It

EARLY ARTHRITIS: TO CURE OR NOT TO CURE?R. CAPORALI

Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Università di Pavia, IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia

is not currently clear if this treatment can be su-spended, thus obtaining the so called drug-free re-mission (5).And again, it is not clear if drug free remission isreally a cure of the disease, so a complete reversalof all the pathogenetic mechanisms underlying thechronic inflammation observed in RA. Some stu-dies, involving patients with juvenile chronic arth-ritis, seem ti demonstrate that remission is not “cu-re” in that a complete reversal of the pathogeneticevents at the joint level is not reached during thedrug-free remission phase (6). So, if the questionis “to treat or not to treat” early arthritis, the answeris clearly yes, while it is not clear if RA is actual-ly a “curable” disease. At the time the strategy used in the treatment ofarthritis at an early stage is that of the treat to tar-get: to achieve remission, that is the main target, isessential to optimize the outcome in the mediumand long term (7). However it is not clear whether a more aggressivetreatment strategy from the beginning could achie-ve better results than the traditional step-up ap-proach. Some studies have shown that treatmentwith a combination therapy involving biologicaland MTX can get good results, especially in pa-tients with a disease with high inflammatory acti-vity and adverse prognostic factors. The CUREstudy, whose enrollment is recently finished, pro-poses to assess whether an aggressive strategy fromthe beginning (using MTX, corticosteroids and an-ti-TNF) is able to obtain a greater number of re-missions at 12 months and if it is then possible, inthese patients, discontinuation of biological the-rapy maintaining remission only with traditionalDMARDs.

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Early Arthritis: to cure or not to cure? 27

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TIGHT CONTROL OF EARLY RA, CAN WE SAFELY ACHIEVE IT?C. EDWARDS

Southampton, UK

Non pervenuto

THE ROLE OF ULTRASOUND IN THE DIAGNOSISAND FOLLOW-UP OF EARLY ARTHRITISA. IAGNOCCO

Dipartimento Medicina Interna e Specialità Mediche: Reumatologia, Sapienza Università di Roma

Recent advances in disease-modifying therapeuticagents that can help prevent long-term disability inpatients with inflammatory arthritis have led togreater emphasis on the detection of early joint-centered inflammation that cannot be accuratelyassessed radiographically and may not be evidentclinically (1). Indeed, growing evidence has madeit clear that early diagnosis and effective treatmentof inflammatory arthritis improve symptom con-trol, long-term structural damage and functionalstatus (2, 3). This requires the use of easily avail-able imaging modalities in establishing accuratediagnosis so that early therapeutic decisions canbe made, but also disease monitoring, assessmentof damage and therapeutics (4). Modern imaging techniques such as ultrasound(US) and magnetic resonance imaging are wellsuited for this application and are playing an in-

Figure 1 - US of the second metacarpophalangeal joint (right hand)in a patient with early arthritis, showing the presence of synovial hy-pertrophy and effusion.

Figure 2 - US of the extensor carpi ulnaris tendon (right wrist) in apatient with early arthritis, showing the presence of local synovial hy-pertrophy and effusion.

Figure 3 - US of the ex-tensor carpi ulnaris ten-don (left wrist) in a pa-tient with early arthritis,showing the presence oftendon lesions.

Figure 4 - US of the hya-line cartilage of the se-cond metacarpal head(left hand) in a patientwith early arthritis,showing the presence ofcartilage lesions.

Figure 5 - US of the se-cond metacarpal head(left hand) in a patientwith early arthritis,showing the presence ofbone erosions.

creasingly important role in diagnosis, risk strati-fication, treatment monitoring, and problem solv-ing. They have the capability to directly visualiseboth synovial inflammation, within the joint as wellas at periarticular level, and structural damage le-sions (1). US, is very sensitive for the detection ofearly inflammation and is particularly useful in theevaluation of small peripheral joints. It detects syn-ovial hypertrophy and presence of fluid in joints(Fig 1), bursae, and tendon sheaths (Fig. 2); struc-tural abnormalities of tendons (Fig. 3), hyaline car-tilage (Fig. 4), and entheses; and superficial ero-

with patients who have received delayed treatment(1, 7, 8). Targeting therapy to PD activity providessuperior outcomes compared with treating to clin-ical targets alone (1). US has recently become more readily accessible toclinicians and applied for use in early arthritis. Inaddition, it has a wide set of advantages over oth-er imaging modalities, such as limited cost, easy re-peatability, ability to be delivered at the point ofcare and feasibility to be used to assess multiplejoint areas at one sitting (1). There is no evidence to suggest that problems withoperator dependence would be greater than withother imaging modalities or physical examination,if performed by trained providers (9).

REFERENCES

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sions (Fig. 5) (5). It is an elegant tool for the as-sessment of tenosynovitis, synovitis, and erosionsvery early in inflammatory arthritis, and the pres-ence of a power Doppler (PD) signal is one of thebest predictors of joint damage. Different USmodalities are available: B-mode US can be usedto assess morphology and quantity of synovitis atdifferent joint sites; Doppler US (colour and PD)show and measure synovial vascularity (Fig. 6, 7)which has been shown to better correlate with in-flammatory activity than B-mode alone (6). In ad-dition, US can detect residual disease activity moresensitively than clinical examination both in activedisease and in remission. PD-positive synovial hy-pertrophy identifies an ongoing inflammation evenduring remission and predicts short-term relapse.In early arthritis US may be useful to quantify dis-ease progression and may monitor response totreatment. Although clinical scores remain the mainstay ofdisease activity assessment, US has proved to be aremarkably robust tool for reliable assessment ofchanges in rheumatoid arthritis. It is accepted thatstarting treatment in patients with early arthritis re-sults in higher remission rates, a higher chance ofsustained remission after stopping TNFα inhibitorsand less radiographic progression when compared

Figure 7 - Extensor carpi ulnaris tendon of the right wrist in a patientwith early arthritis. PD US shows the presence of pathologic vascu-larization.

Figure 6 - Second metacarpophalangeal joint of the right hand in apatient with early arthritis. PD US shows the presence of pathologicsynovial vascularization.

30 A. Iagnocco

OSTEOARTROSI E CRISTALLI

Moderatori: L. Punzi (Padova), M. Scarpellini (Magenta, MI)

– Varianti cliniche indotte da microcristalliR. Ramonda (Padova)

– La terapia dell'artrosi basata sull'evidenzaA. Migliore (Roma)

COMUNICAZIONI

– Sviluppo e validazione di un nuovo indice di attività di malattia per la gotta. Risultati dello studio KING della società italiana di reumatologiaC.A. Scirè

1, C. Viroli

2, G. Carrara

1, M. Manara

1, M.A. Cimmino

3, M. Govoni

4,

F. Salaffi5, C. Montecucco

6, M. Matucci Cerinic

7, G. Minisola

8, KING Study Group

1

1Milano,

2Bologna,

3Genova,

4Ferrara,

5Ancona,

6Pavia,

7Firenze,

8Roma

– Vie regolatorie coinvolte nella produzione e nel rilascio di IL-1ßindotto da cristalli di urato monosodico e pirofosfato di calcioF. Oliviero

1, A. Scanu

1, M. Gnoato

1, J. Dayer

2, C. Agostini

1, P. Sfriso

1, L. Punzi

1

1Milano,

2Geneva - CH

– Ruolo delle HDL nell'inibizione dell'infiammazione indotta dai cristalli di urato monosodico in vivoA. Scanu

1, R. Luisetto

1, F. Oliviero

1, L. Gruaz

2, P. Sfriso

1, D. Burger

2, L. Punzi

1

1Padova,

2Geneva - CH

– Ruolo dell'obesità nell'espressione di citochine e metalloproteasi nei condrociti di artrosi umanaS. Perniola, F. Iannone, N. Lacarpia, R. Bizzoca, D. Natuzzi, M. Nivuori, G. Lapadula Bari

VARIANTI CLINICHE INDOTTE DA MICROCRISTALLIR. RAMONDA, L. PUNZI

Cattedra e UOC di Reumatologia, Dipartimento di Medicina DIMED, Università di Padova

I microcristalli sono responsabili di alcune fra le ar-tropatie più severe e complesse, con talvolta svi-luppo di reazioni infiammatorie di intensa e graveentità (1-3). I principali cristalli patogeni sono di urato mono-sodico (MSU), responsabile della gotta, di pirofo-sfato di calcio diidrato (CPP), responsabili dell’ar-tropatia da deposito di CPP (CPPD) e di fosfato ba-sico di calcio (BPC) (4, 5). Nel loro assieme, le artriti da microcristalli rap-presentano il gruppo di artropatie infiammatoriecon maggiore prevalenza nella popolazione. In par-ticolare la gotta è l’artrite più frequente nei maschicon età >40 anni, mentre l’artropatia da CPPD acu-ta è la monoartrite acuta più comune nell’anziano(6). Nonostante queste malattie, in particolare lagotta, siano ormai conosciute da molto tempo, il lo-ro inquadramento dal punto di vista clinico cono-sce continue variazioni, determinate in partedall’approfondimento delle conoscenze fornite dal-le nuove tecniche di imaging e di laboratorio. Inol-tre, alcune importanti acquisizioni terapeutichehanno creato le necessità di fissare più opportuna-mente i targets precisi dell’intervento terapeutico.In questo contesto, l’artropatia da microcristallisottoposta a più attenzioni è probabilmente la got-ta, causata dai cristalli da UMS. La gotta è l’artri-te più frequente negli adulti, con una prevalenzache oscilla tra lo 0.45 e lo 0.90%, ed un’incidenzain aumento in Italia come negli altri paesi svilup-pati (7). Oltre ad un’elevata frequenza di malattia,la gotta si associa a disabilità, compromissione del-la qualità della vita ed aumentata mortalità, rap-presentando un sempre più urgente problema di sa-lute pubblica (8-11). Come è noto, essa era tradizionalmente suddivisanei classici quadri clinici definiti anche fasi: ipe-ruricemia asintomatica, gotta acuta, fase intercriti-ca, gotta cronica e/o gotta tofacea. La probabilitàdi comparsa della gotta aumenta con l’incrementodell’indice di massa corporea e si riduce con la per-dita di peso, mentre l’assunzione di vitamina C e

di caffè, anche decaffeinato, risulta associata conuna riduzione dell’uricemia e della prevalenza del-la gotta. Inoltre, la gotta e l’iperuricemia risultanoassociate all’ipertensione, al diabete mellito, allasindrome metabolica ed alle patologie cardiova-scolari e renali. Per quanto riguarda la sua coesi-stenza con altre patologie reumatiche non è sor-prendente l’associazione con l’artrite psoriasica(AP) a causa della frequente presenza di iperuri-cemia in pazienti con AP, nonché ipercolesterole-mia e ipertensione, in un quadro di sindrome me-tabolica (12, 13). Ai fini terapeutici le principali raccomandazioninon ponevano indicazioni al trattamento del pa-ziente con sola iperuricemia asintomatica (14-17).Invece, le moderne tecniche di imaging, sia conRM che con ecografia hanno svelato la presenza dimicrotofi nelle articolazioni di pazienti “asintoma-tici”, sconvolgendo alcune “certezze”, secondo lequali la gotta tofacea si formava in media dopo die-ci anni dal primo attacco acuto di gotta (18-20).Evidentemente, dovrà essere rivalutata trasferendoil concetto ai tofi extra- o peri-articolari. In ognimodo c’è attualmente ampia discussione sull’op-portunità di trattare questi pazienti “asintomatici”,anche alla luce di un numero crescente di osserva-zioni che evidenziano l’associazione dell’iperuri-cemia con l’aumento del rischio cardiovascolare edella mortalità in genere (21). Un altro punto riguarda la fase intercritica nellaquale in articolazione è possibile ritrovare anche inpazienti asintomatici i cristalli di MSU nel liquidosinoviale (4). Nella valutazione clinica della gotta,elementi di difficoltà interpretativa riguardano laforma poliarticolare che generalmente in passatoera attribuita alla fase cronica e che invece è sem-pre più ritrovabile come manifestazione d’esordiodella malattia, soprattutto nelle donne, ponendo ri-levanti problemi di diagnosi differenziale nei con-fronti delle poliartriti classiche, quali l’artrite reu-matoide (AR) o l’AP. Interessante è il riscontro chela gotta può associarsi o sovrapporsi ad altre affe-

Varianti cliniche indotte da microcristalli 33

ciato alle forme microcristalline viene attribuitoall’inflammasoma NLRP3, un complesso citopla-smatico costituito da proteine appartenenti alla fa-miglia NALP, una proteina adattatrice ASC (apop-tosis-associated speck-like protein with a CARD)e da caspasi infiammatorie (2). Diversi meccanismi sono stati suggeriti alla basedella risposta infiammatoria indotta da deposito dimicrocristalli articolari e dei tessuti periarticolari.In un nostro recente studio si è dimostrato che nelliquido sinoviale i livelli di citochine pro-infiam-matorie e anti-infiammatori possono cambiare aseconda delle fasi di attività della gotta acuta (29).Anche le artropatie da cristalli di calcio, sia CPPDche BPC, sono oggetto di tentativi di nuovi inqua-dramenti (6, 30). Ad esempio, nella CPPD le nuo-ve raccomandazioni EULAR si sono particolar-mente dedicate ad una maggiore precisione noso-grafica consigliando di evitare di adoperare il pre-fisso pseudo- per le numerose varietà di espressio-ne clinica della CPPD, accettando al limite quelladi “pseudogotta”, che ormai è molto popolare per-ché particolarmente evocativa (31,32). È anche sottolineato come il termine “condrocal-cinosi” debba riservarsi solo all’espressione ana-tomica o radiografica della deposizione di calcio alivello cartilagineo, ma non alle varietà clinichesintomatiche. L'obiettivo di un nostro studio è sta-to quello di indagare la coesistenza o l'associazio-ne tra CPP e cristalli MSU con altre bene malattiereumatiche (22). I cristalli CPP si ritrovano più fre-quentemente rispetto ai cristalli di MSU. La più al-ta prevalenza era nell’artrosi, seguito dall’AR edalla AP. I pazienti con artrosi e cristalli CPP han-no solitamente una durata di malattia più lunga(33). Anche nell’AR i pazienti con CPP sono ri-sultati più anziani e con una durata di malattia su-periore (34, 35). I cristalli di BPC sono frequentemente presenti nelliquido sinoviale dei pazienti con artrosi, anche infase precoce, per cui sono in corso numerosi studiper stabilire il loro ruolo preciso. Anche in questocaso sono particolarmente utili le nuove tecniche dimicroscopia elettronica e di laboratorio.

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Varianti cliniche indotte da microcristalli 35

LA TERAPIA DELL'ARTROSI BASATA SULL'EVIDENZAA. MIGLIORE

Roma

Non pervenuto

SVILUPPO E VALIDAZIONE DI UN NUOVO INDICE DI ATTIVITÀ DI MALATTIA PER LA GOTTA. RISULTATI DELLO STUDIO KING DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI REUMATOLOGIA.C.A. SCIRE1, C. VIROLI2, G. CARRARA1, M. MANARA1, M.A. CIMMINO3, M. GO VONI4, F. SALAFFI5, C. MONTECUCCO6, M. MATUCCI CERINIC7, G. MINISOLA8, KING STUDY GROUP1

1Milano, 2Bologna, 3Genova, 4Ferrara, 5Ancona, 6Pavia, 7Firenze, 8Roma

VIE REGOLATORIE COINVOLTE NELLA PRODUZIONE E NEL RILASCIO DI IL-1ß INDOTTO DA CRISTALLI DI URATOMONOSODICO E PIROFOSFATO DI CALCIOF. OLIVIERO1, A. SCANU1, M. GNOATO1, J. DAYER2, C. AGOSTINI1, P. SFRISO1, L. PUNZI1

1Padova, 2Geneva - CH

RUOLO DELLE HDL NELL'INIBIZIONE DELL'INFIAMMAZIONEINDOTTA DAI CRISTALLI DI URATO MONOSODICO IN VIVOA. SCANU1, R. LUISETTO1, F. OLIVIERO1, L. GRUAZ2, P. SFRISO1, D. BURGER2, L. PUNZI1

1Padova, 2Geneva - CH

RUOLO DELL'OBESITÀ NELL'ESPRESSIONE DI CITOCHINE E METALLOPROTEASI NEI CONDROCITI DI ARTROSI UMANAS. PERNIOLA, F. IANNONE, N. LACARPIA, R. BIZZOCA, D. NATUZZI, M. NIVUORI, G. LAPADULA

Bari

COMUNICAZIONI ORALIARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

Moderatori: U. Fiocco (Padova), N. Pipitone (Reggio Emilia)

FATTORI GENETICI E MANIFESTAZIONI CLINICHE NELLE SPONDILOARTRITI:ASSOCIAZIONE CON I POLIMORFISMI DEL GENE DELL’IL-6 E DELL’ENHANCER HS1,2D. Simone, S. Canestri, M. Nowik, L. Messuti, M.C. Miceli, R. Privitera, E. Gremese, C. Di Mario, B. Tolusso, G. FerraccioliRoma

MRI VS CLINICAL REMISSION IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIG. Zampogna, C. Cosso, F. Barbieri, R. Piccazzo, G. Ferrero, E. Fabbro, A. Sulli,M. Cutolo, M.A. CimminoGenova

SOPRAVVIVENZA E ALLUNGAMENTO DEL TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE DI ANTI-TNFALPHA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA: STUDIO CONDOTTO IN UN SINGOLO CENTROM. Lorenzin, R. Ramonda, P. Frallonardo, A. Ortolan, F. Guazzo, V. Modesti, L. PunziPadova

INFLIXIMAB VERSUS BISPHOSPHONATES IN ANKYLOSING SPONDYLITIS TREATMENTL. Idolazzi, O. Viapiana, M.R. Povino, C. Dartizio, R. Zampieri, M. Biondan, I. Montanari, E. Fracassi, D. Gatti, M. RossiniVerona

FATTORI PREDITTIVI PER EVENTI AVVERSI SEVERI IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE PSORIASICA IN TRATTAMENTO CON GLI ANTAGONISTI DEL TNFF. Atzeni1, C. Ricci1, S. Bongiovanni1, R. Caporali2, L. Cavagna2, F. Saccardo3, R. Pellerito4,R. Gorla5, A. Marchesoni1, P. Sarzi-Puttini11Milano, 2Pavia, 3Saronno, VA, 4Torino, 5Brescia

VALUTAZIONE DEI FATTORI PREDITTIVI PER IL RAGGIUNGIMENTO DELLA REMISSIONE PARZIALE (RP) SECONDO I CRITERI ASAS NEI PAZIENTICON SPONDILITE ANCHILOSANTE (SA) IN TRATTAMENTO CON FARMACIANTAGONISTI DEL TNF ALFAF. Perrotta1, O. Addimanda2, R. Ramonda3, S. D'Angelo4, E. Lubrano di Scorpaniello5,A. Marchesoni6, I. Olivieri4, L. Punzi3, C. Salvarani2, A. Spadaro11Roma, 2Reggio Emilia, 3Padova, 4Potenza, 5Campobasso, 6Milano

Comunicazioni orali 41

COMUNICAZIONI ORALIVASCULITI

Moderatori: A. Cauli (Cagliari), R. Priori (Roma)

EFFICACIA E TOLLERABILITÀ DELLA TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVA IN PAZIENTI CON EGPA (EX SINDROME CHURG-STRAUSS) AD ESORDIO TARDIVOC. Baldini, M. Latorre, V. Seccia, N. Luciano, F. Ferro, C. Cacciatore, S. Barsotti, A. Della Rossa, M. Mosca, A.G. Tavoni, S. BombardieriPisa

POLIMIALGIA REUMATICA: STUDIO OSSERVAZIONALE COMPARATIVO TRA 6-METILPREDNISOLONE E PREDNISONE A RILASCIO MODIFICATO NOTTURNOM. Benucci1, B. Olivito1, F. Meacci1, M. Manfredi1, M. Infantino1, C. Marcassa2, P. Sarzi-Puttini3, F. Atzeni31Firenze, 2Novara, 3Milano

RUOLO DELL’IMMUNITÀ INNATA NELLA PATOGENESI DELLE VASCULITI ANCA-ASSOCIATEA. Gattamelata, G. Peruzzi, R. Scrivo, R. Priori, S. Morrone, A. Santoni, G. ValesiniRoma

PREVALENZA DI MALATTIA CELIACA ED AUTOIMMUNITÀ TIROIDEAIN PAZIENTI CON MALATTIA KAWASAKI E PANDASF. Falcini, S. Stagi, F. Bertini, G. LepriFirenze

MODULATION OF THE INNATE HUMORAL IMMUNITY IN TAKAYASU ARTERITIS TREATED WITH BIOLOGIC AGENTSAND OTHER INFLAMMATORY SETTINGSE. Tombetti, M.C. Di Chio, S. Sartorelli, E. Baldissera, M.G. Sabbadini, A. ManfrediMilano

ARTRITE NELLE VASCULITI SISTEMICHE: ANALISI DI UNA CASISTICA RETROSPETTIVAA. Carbonella, G. Berardi, A. Zoli, E. Gremese, S.L. Bosello, L. Petricca, R. Privitera, G. FerraccioliRoma

42 Comunicazioni orali

COMUNICAZIONI ORALICASI DIFFICILI

Discussants: R. Pellerito (Torino), C. Baldini (Pisa), M. Di Franco (Roma)

ARTERITE TEMPORALE GIOVANILE ASSOCIATA ALLA MALATTIA DI KIMURAM. Montepaone, F. Conti, R. Priori, C. Alessandri, A. Police, B. Salvati, G. ValesiniRoma

DIFFICOLTÀ DIAGNOSTICHE IN UN CASO DI AMILOIDOSI SISTEMICASINTOMATICAA. Tripoli, S. Barsotti, A. D'Ascanio, S. Bombardieri, R. NeriPisa

FEBBRE Q IN CORSO DI LES: UN DILEMMA DIAGNOSTICOS. Canu, G. Erre, P. Pirina, F. Polo, G. PassiuSassari

Comunicazioni orali 43

APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE REUMATOLOGICO: IMPLICAZIONI CLINICHE, ETICHE E MEDICO-LEGALI

Moderatore: N. Stefanenko (Roma)

S. Amato1, S. Ferracuti

2, W. Grassi

3, F. Iannone

4, S. Polvani

5, F. Scaglione

6

1Palermo,

2Roma,

3Jesi, AN,

4Bari,

5Firenze,

6Milano

APPROPRIATEZZA TERAPEUTICA NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE REUMATOLOGICO:IMPLICAZIONI CLINICHE, ETICHE E MEDICO-LEGALIS. AMATO1, S. FERRACUTI2, W. GRASSI3, F. IANNONE4, S. POLVANI5, F. SCAGLIONE6

1Palermo, 2Roma, 3Jesi, AN, 4Bari, 5Firenze, 6Milano

Attualmente si discute sull’appropriatezza ter-apeutica nell’uso dei farmaci biologici per il trat-tamento delle patologie reumatologiche. In particolare, nella pratica clinica si riscontranocasi di riduzione del dosaggio, di allungamentodegli intervalli di somministrazione e di inter-ruzione del trattamento al momento del raggiung-imento della remissione secondo il giudizio delclinico; tali approcci possono non allinearsi conquanto raccomandato dalle linee guida nazionali einternazionali o da quanto approvato dalle agenziedel farmaco.Le ragioni a supporto di tali scelte sono di naturamolteplice, ma riportano prevalentemente alle lim-itazioni nell’accesso alle terapie biologiche.Al di là del dibattito sulla gestione terapeutica,siaggiungono le difficoltà nell’implementare una“qualità della cura” del paziente reumatologico: itempi e le risorse dei centri di diagnosi e tratta-mento talvolta non sono sufficienti a garantirecounseling e supporto multidisciplinare alla per-

sona assistita per migliorarne la qualità di vita oltreche la risposta clinica. Questo potrebbe avere un impatto nel controllo del-la patologia reumatica, non garantendo una ges-tione ottimale della progressione di malattia.In aggiunta alle implicazioni di carattere stretta-mente clinico, occorre considerare anche quelle dinatura medico-legale, sia per il clinico che per ilpaziente: la divergenza da quanto approvato perl’utilizzo di tali farmaci e la mancanza di confermenella letteratura internazionale devono costituirepunti di riflessione nella scelta della gestione deltrattamento dei pazienti in remissione. Infine, oc-corre considerare la asimmetria informativa epercettiva del paziente durante il percorso deci-sionale della sua terapia. L’incontro si propone didare voce a un panel multidisciplinare al fine diportare alla luce il punto di vista dei clinici e deipazienti sull’argomento, e valutare la opportunitàdi identificare un approccio decisionale condivisoper la gestione del paziente reumatologico.

LETTURA

Moderatore: L. Sinigaglia (Milano)

– Milestones in reumatologia: il valore di infliximab nella gestione del paziente “ reale”P. Sarzi-Puttini (Milano)

del dosaggio o alla riduzione della frequenza del-le somministrazioni.Le nuove raccomandazioni SIR sull’uso dei far-maci biologici nei pazienti con AR, in caso di in-successo del primo antagonista del TNF, stabili-scono che se il biologico utilizzato è Infliximabpuò risultare efficace una riduzione dell’intervallotra le somministrazioni (4 settimane anziché 8) op-pure un aumento progressivo della dose di 1,5mg/kg (da 3 a 7,5 mg/kg) (8).È stata altresì dimostrata la possibilità di ridurre ladose di Infliximab sia in pazienti con spondilitoar-tropatie (9, 10) che in paziente con artrite reuma-toide che avevano ottenuto un adeguato controllodell’attività di malattia (11).Negli ultimi anni l’approccio terapeutico nei con-fronti dell’ artrite reumatoide si è calizzato mag-giormente sul tight control, ovvero un rigoroso e re-golare monitoraggio clinico del paziente, e sullastrategia denominata treat to target (T2T) che sipone come obiettivo terapeutico il raggiungimen-to della remissione o di uno stato di minima atti-vità di malattia. Nello studio BeST, randomizzato controllato su504 pazienti con early RA, applicando la strategiadel tight control finalizzata al raggiungimento divalori di DAS 44<2,4, è stata messa a confrontol’efficacia clinica e radiografica di quattro differentistrategie terapeutiche. Lo studio ha dimostrato cheuna adeguata strategia terapeutica nelle fasi inizia-li di malattia è in grado di garantire il raggiungi-mento di una remissione “drug-free “in circa 1/4dei pazienti trattati (12 ). Lo studio BeST ha anche evidenziato che, dopofallimento iniziale con MTX, la successiva ag-giunta di DMARDs convenzionali risulta poco ef-ficace al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico(13). Analogamente all’artrite reumatoide, anchenella spondilite anchilosante l’efficacia di Inflixi-mab è stata dimostrata sia nelle forme long-stan-ding (14) che nelle fasi iniziali di malattia (15),con elevato mantenimento della risposta nel long-

L’avvento di farmaci in grado di bloccare il TNFαha profondamente modificato la strategia terapeu-tica utilizzata per il trattamento dell’artrite reuma-toide e di altre malattie reumatiche. Infatti, gli an-ticorpi anti-TNF sono stati sviluppati per il tratta-mento di numerose malattie infiammatorie cronichee attualmente sono presenti sul mercato 4 anticorpimonoclonali: infliximab, adalimumab, certolizu-mab e golimumab. Linee-guida nazionali e inter-nazionali hanno cercato di definire per ciascuna del-le tre principali aree specialistiche coinvolte (reu-matologia, gastroenterologia e dermatologia) l’usopiù appropriato dei farmaci anti-TNF determinan-done e definendone l’utilizzo nella pratica clinica.Infliximab (IFX) è un anticorpo monoclonale chi-merico utilizzato come farmaco per trattare le ma-lattie autoimmuni. Infliximab è approvato per leseguenti indicazioni terapeutiche: artrite reumatoi-de; artrite psoriasica; spondilite anchilosante; ma-lattia di Crohn negli adulti; malattia di Crohn neibambini; colite ulcerosa; colite ulcerosa pediatrica;psoriasi (1).Infliximab è stato il primo farmaco ani-TNF ad es-sere utilizzato nella pratica clinica routinaria.L’efficacia di Infliximab in associazione a meto-tressato nel trattamento dell’artrite reumatoide èstata dimostrata in ampi studi randomizzati con-trollati, sia nei pazienti MTX failure con malattiadi lunga durata (2) sia nei pazienti MTX naive conmalattia in fase precoce (3).È noto però, dai dati emersi nel corso degli studiregistrativi e nei registri nazionali, che una per-centuale di pazienti può manifestare perdita di ef-ficacia alla terapia anti-TNF in atto, obbligando inquesti casi il reumatologo a compiere una scelta te-rapeutica per proseguire il trattamento e persegui-re l’obiettivo terapeutico: ottimizzazione della do-se di farmaco utilizzata o switch ad altra terapia?Le evidenze disponibili provenienti sia da studirandomizzati (4, 5) che da studi di coorte (6, 7) han-no dimostrato un miglioramento dell’outcome cli-nico con Infliximab conseguente all’incremento

MILESTONES IN REUMATOLOGIA:IL VALORE DI INFLIXIMAB NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE “REALE”P. SARZI-PUTTINI

UOC di Reumatologia, Azienda Ospedaliera Polo UnIversitario L. Sacco, Milano

term (16) ed elevata retention rate al trattamento(17). In uno studio italiano di “real life”, la proba-bilità di indurre una remissione parziale in pazien-ti con spondilite anchilosante trattati con farmaci an-ti-TNF è risultata di circa il 60%, senza evidenza didifferenze significative tra i tre differenti agenti ini-bitori del TNFalpha (18).Numerose anche le evidenze a supporto dell’effi-cacia clinica di Infliximab nelle manifestazioni ex-tra-articolari associate alla spondilite anchilosante,incluse le uveiti anteriori acute, le malattie infiam-matorie intestinali e la psoriasi (19, 20).Nella pratica clinica non va poi dimenticato chespesso i farmaci inibitori del TNF alpha vengonoimpiegati per il trattamento off-label di patologiequali la sarcoidosi, le uveiti non infettive e la ma-lattia di Behcet. In questo contesto Infliximab è ilfarmaco con il maggior numero di evidenze dispo-nibili (21). Per concludere, l’esperienza maturatanei 15 anni di impiego clinico, il profilo di sicurez-za emerso dai dati di sorveglianza post-marketingsu oltre un milione e mezzo pazienti trattati a livel-lo mondiale, fanno si che Infliximab rappresenti an-cora una valida opzione terapeutica per pazienti af-fetti da malattie reumatiche autoimmuni.

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50 P. Sarzi-Puttini

LE STRATEGIE TERAPEUTICHE DELLE VASCULITI ANCA ASSOCIATE

Moderatore: G. Ferraccioli (Roma)

– Diagnosi e classificazione delle vasculitiC. Salvarani (Reggio Emilia)

– La gestione del paziente con vasculiti ANCA associate: dall'inizio della terapia al follow-upD. Roccatello (Torino)

DIAGNOSI E CLASSIFICAZIONE DELLE VASCULITIC. SALVARANI

Reggio Emilia

Non pervenuto

LA GESTIONE DEL PAZIENTE CON VASCULITI ANCA-ASSOCIATE: DALL’INIZIO DELLA TERAPIA AL FOLLOW-UPD. ROCCATELLO, I. SALUSSOLIA, K. GIANCASPERO, E. MANNA, G. STRANI, F. QUAGLINO, A. RUSSO, M. SALIERNO, V. MODENA, D. ROSSI

Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare, Ospedale G. Bosco e Università di Torino

Le micropoliangioiti sistemiche idiopatiche rap-presentano un gruppo di malattie potenzialmentefatali, con interessamento di vari organi e tessuti,classificate in rapporto agli aspetti clinici, labo-ratoristici e morfologici. Il sottogruppo clinica-mente più rilevante comprende le vasculiti mi-croscopiche associate alla presenza di anticorpidiretti contro il citoplasma dei neutrofili (ANCA),in particolare la granulomatosi con poliangioite(GPA) [già nota come granulomatosi di Wegener,un eponimo che dovrebbe nel tempo essere ab-bandonato), la micropoliangite (MPA) sistemicae la sua forma rene-limitata, la sindrome di Churge Strauss (CSS)]. L’incidenza annuale di micro-poliangioiti in Europa è di 10-20 casi per milio-ne di abitanti. L’incidenza aumenta con l’età, conun picco fra i 65 e i 74 anni. Negli anni 50 le vasculiti microscopiche ANCA-as-sociate erano caratterizzate da una evoluzione in-fausta con mortalità ad un anno superiore all’80%.Nella GPA, in particolare, veniva riportata una so-pravvivenza media di 5 mesi dalla diagnosi. L’im-piego degli steroidi ha modificato sostanzialmentela storia naturale di questo gruppo di malattie e,verso la fine degli anni 70, l’introduzione della ci-clofosfamide è corrisposta ad un ulteriore miglio-ramento della sopravvivenza. Negli anni 80, la sco-perta degli ANCA come marker sierologico ha am-pliato le possibilità diagnostiche, rese più sensibi-le e precoci, favorendo un tempestivo intervento te-rapeutico.La glomerulonefrite in corso di vasculite ANCA-associata è caratterizzata alla microscopia ottica dalesioni necrotizzanti e presenza di crescents.All’immunofluorescenza la positività per gli im-munoreattanti è modesta o assente, configurando ilcosiddetto “pattern pauciimmune”.È stato di recente validato un sistema classificati-vo fondato su quattro categorie: forma “focale”,quando sono coinvolti meno del 50% dei glome-ruli; forma “extracapillare” in cui oltre il 50% dei

corpuscoli di Malpighi presentano semilune cellu-lari; forma “mista” con una combinazione di glo-meruli normali, con semilune e sclerotici; forma“sclerotica” con più del 50% dei glomeruli in scle-roialinosi. La sopravvivenza ad un anno varia dal 93% in pa-zienti con forma focale al 50% per la categoria Un parametro importante ai fini della valutazioneprognostica è rappresentato anche dall’età dei pa-zienti, la cui sopravvivenza peggiora se la malattiaè esordita dopo i 60 anni. L’età è anche correlataall’entità della contrazione del filtrato alla diagno-si. La diagnosi è frequentemente intempestiva conun ritardo medio dai primi sintomi di tre mesi, so-prattutto in assenza di manifestazioni extrarenali.La prognosi a distanza è strettamente correlata algrado di compromissione d’organo al momentodella diagnosi. Una diagnosi precoce risulta per-tanto di importanza prognostica fondamentale. Obiettivi del trattamento sono il controllo dell’at-tività di malattia e la prevenzione delle recidive, mi-nimizzando i rischi della immunosoppressione inacuto e, tardivamente, le sequele cardiovascolari,l’osteoporosi e le neoplasie.

TRATTAMENTI DI INDUZIONE

La terapia standard di induzione con ciclofosfami-de (Endoxan) e steroidi induce la remissione nel75-90% dei casi. Nel protocollo di somministra-zione orale continua, la ciclofosfamide viene som-ministrata alla dose di 2 mg/kg/die (con un massi-mo di 200 mg/die) per 3-6 mesi. Il dosaggio vieneridotto del 25% in soggetti di età superiore a 60 an-ni e del 50% con età superiore a 75 anni. Alla ci-clofosfamide si associano generalmente 1-3 bolida 10-15/mg/kg di metilprednisolone, seguiti da 1mg/kg/die di prednisone con riduzione progressi-va fino a 0,25 mg/kg/die dopo 8 settimane.Nel protocollo di somministrazione e.v. la ciclofo-

sfamide viene ciclicamente somministrata al do-saggio di 15 mg/kg (massimo 1,2 g) ad intervallidiversi secondo i protocolli. Una modalità relati-vamente intensiva prevede una somministrazioneogni 2 settimane per i primi tre boli, seguiti dallainfusione ogni tre settimane per i successivi 3-6boli. Il dosaggio deve essere modificato in rappor-to alla età e alla funzione renale.Nei pazienti trattati con ciclofosfamide in boli do-vrebbe essere somministrato Mesna che si lega al-la acroleina, un metabolita tossico della ciclofo-sfamide, inibendone la tossicità. Si suggerisce al-tresì (soprattutto nella GPA) la profilassi control’infezione da Pneumocystis jiroveci (Carinii) contrimetoprim/sulfametossazolo (800/160 mg a gior-ni alterni o 400/80 mg/die).Nei pazienti trattati con boli, in cui la dose cumu-lativa di farmaco risulta inferiore, il rischio di re-cidiva è aumentato, mentre è minore il rischio di in-fezioni.Nonostante l’efficacia della terapia immunosop-pressiva associata a steroidi, le vasculiti ANCA-as-sociate presentano ancora un alto tasso di insuffi-cienza renale cronica terminale e di mortalità, so-prattutto in pazienti con severe lesioni glomerula-ri ed insufficienza renale alla diagnosi. La plasmaferesi in aggiunta alla terapia di base nel-la fase acuta della malattia (6-10 sedute nelle pri-me due settimane dalla diagnosi con scambi di 40-60 ml/kg/seduta) è generalmente ritenuta in gradodi migliorare la sopravvivenza renale e ridurre lanecessità di trattamento dialitico a 3 e 12 mesi insoggetti con severa insufficienza renale (creatininaplasmatica >5 mg/dl) al momento della diagnosi.La plasmaferesi è particolarmente indicata nei pa-zienti con emorragia polmonare.Una recente metanalisi comprendente 9 studi ran-domizzati, condotti fra il 1981 e il 2007, che in-cludevano 387 pazienti con vasculite ANCA-asso-ciata sistemica o rene-limitata, 201 dei quali trat-tati con plasmaferesi, non ha tuttavia potuto con-cludere che la plasmaferesi in aggiunta alla terapiatradizionale riduca l’incidenza di insufficienza re-nale terminale e la mortalità complessiva. I pazienti randomizzati al trattamento con immu-noassorbimento o con plasmaferesi in aggiunta al-la terapia con ciclofosfamide e prednisone non han-no mostrato differenze di mortalità, richiesta di dia-lisi e ricupero di funzione renale.L’impiego della linfocitaferesi risultato di efficaciaquestionabile. Nella pratica clinica, l’impiego del-le Immunoglobuline (IGV) come terapia rescuedelle micropoliangiti ANCA-associate è limitata

ai casi intolleranti alla terapia convenzionale o al-le condizioni di rischio di sovrapposizione infetti-va. In letteratura risulta un solo studio clinico ran-domizzato in cui 34 pazienti (24 con WG e 10 conMPA) ricevevano IGV (0,4 g/kg/die) o placebo.Tutti erano stati precedentemente trattati per duemesi con prednisolone e ciclofosfamide o azatio-prina e proseguivano con questi farmaci per alme-no 3 mesi dopo le IGV. Una remissione completao parziale si osservava nell’ 82% dei pazienti trat-tati con IgV e nel 35% del gruppo placebo. Tutta-via l’effetto positivo (controllo dell’attività dellavasculite, frequenza di recidive, necessità di im-munosoppressori) non si estendeva oltre i tre me-si. Le IGV potrebbero avere un ruolo come terapiaaggiuntiva nelle vasculiti ANCA-associate refrat-tarie al trattamento convenzionale o nei casi in cuiè controindicato l’impiego di immunosoppressori. Il metotressato (20-25 mg/settimana, orale o pa-renterale) è stato impiegato nella terapia di indu-zione della remissione in alternativa alla ciclofo-sfamide, soprattutto in pazienti con malattia siste-mica meno severa e funzione renale normale. Ilfarmaco dovrebbe essere iniziato alla dose di 15mg/settimana ed aumentato, se tollerato, a 20-25mg/settimana in 1-2 mesi. Rispetto alla ciclofosfamide si associa a una minoreincidenza di effetti collaterali, ma è meno protetti-vo nei confronti della recidiva. Il metotressato èinoltre relativamente controindicato in soggetti coninsufficienza renale, per l’aumentato rischio di tos-sicità midollare. In questi ultimi anni è stato enfa-tizzato il ruolo dei linfociti B nella patogenesi del-le vasculiti sia per la loro funzione regolatoria del-la risposta immune che per la produzione di au-toanticorpi ANCA il cui ruolo patogenetico è dif-fusamente condiviso. Gli ANCA correlano conl’attività della malattia e con la percentuale di linfo-citi B periferici attivati. In corso di GPA si riscon-trano linfociti CD-20 positivi e cellule B memoriaautoreattive con affinità per l’antigene ANCA.Linfociti CD-20 positivi e cellule B memoria au-toreattive con affinità per l’antigene ANCA sonoevidenziabili nel contesto di formazioni simil-fol-licolari. La ciclofosfamide, gold standard del trat-tamento delle micropoliangioiti sistemiche, sop-prime attivazione, proliferazione e differenziazio-ne delle cellule B autoreattive. Recentemente studi in aperto hanno suggerito cheil Rituximab (RTX), un anticorpo monoclonale an-ti-CD20, possa indurre la remissione nelle vascu-liti ANCA-associate. Ulteriori evidenze dell’effi-cacia del RTX si sono avute tra il 2006 e il 2009.

54 D. Roccatello, et al.

Queste esperienze hanno mostrato che la terapiacon RTX induce una remissione prolungatanell’80-90% dei pazienti affetti da vasculiti AN-CA-correlate refrattarie.Di 108 pazienti ANCA/PR 3 positivi di una casi-stica non pubblicata della Mayo Clinic di Roche-ster (USA), che, non inclusi in trial randomizzati,sono stati seguiti per 10 anni dopo aver ricevuto al-meno un ciclo di terapia con RTX entrando in re-missione (BVAS/WG=0), 53 (circa il 45,6%) rice-vettero una mediana di 4 cicli di RTX (375 mg/m2)per quattro settimane con un totale di 200 cicli.Tutte le recidive sono avvenute dopo ricostituzio-ne delle cellule B e sono state accompagnate o pre-cedute da un incremento del titolo degli ANCA ec-cetto in un caso. Settantadue cicli di terapia (34%)sono stati effettuati prima della comparsa clinicadei sintomi, cogliendo il momento della ricostitu-zione dei linfociti B circolanti o il contestuale au-mento dei linfociti B circolanti e dei livelli degliANCA. Durante i periodi di deplezione linfocita-ria sono state osservate 8 complicanze infettive (5infezioni del tratto respiratorio superiore, 2 pol-moniti, uno dei quali ha richiesto l'ospedalizzazio-ne, e una infezione cutanea). Sulla base di questidati, il RTX sembra efficace e sicuro nell'indurre emantenere la remissione di pazienti con micropo-liangioite sistemica recidivante. Una prolungata de-plezione delle cellule B non sembra associata ad unelevato rischio di infezione.Due recenti lavori pubblicati sul New EnglandJournal of Medicine nel Luglio 2010 hanno valu-tato l’efficacia del RTX nell’indurre remissione inpazienti con gravi forme di micropoliangioite AN-CA-associata.Il lavoro dell’European Vasculitis Study Group –RITUXVAS ha visto la partecipazione di 8 centrieuropei in uno studio open-label che ha randomiz-zato 44 pazienti assegnati ai due gruppi di tratta-mento (RTX vs ciclofosfamide) con rapporto 3:1.Tutti i pazienti presentavano una grave forma di mi-cropoliangioite ANCA-associata all’esordio e nonerano mai stati trattati con altre terapie. Dei 33 pa-zienti del gruppo RTX, 6 sono deceduti prima dei12 mesi, mentre degli 11 del gruppo CYC, uno èdeceduto prima dei 12 mesi e un altro al 20° me-se. Perciò tutti i 33 pazienti del gruppo RTX e gli11 controlli sono stati inclusi nell’analisi, anche sesolo 27 pazienti del primo gruppo e 10 del secon-do hanno proseguito il trial fino al dodicesimo me-se. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia re-nale anche solo in presenza di microematuria (>30emazie/campo microscopico) e/o cilindruria. Non

vi erano significative differenze per età, sesso, dia-gnosi, pattern degli ANCA, filtrato glomerulare(GFR) e numero di organi coinvolti tra i due grup-pi anche se nel gruppo RTX vi era un maggior nu-mero di pazienti affetti da GPA, con pattern C-AN-CA all’immunofluorescenza. Non vi era differen-za tra i due gruppi per il B-VAS score, PCR, VESe numero di trattamenti plasmaferetici. Tutti i pa-zienti dei due gruppi furono trattati con steroidiper os, cui erano associati infusioni settimanali diRTX 375 mg/m2 x 4 settimane +2 Boli quindicina-li di CYC e.v. nel gruppo RTX, e Boli di CYC per3-6 mesi seguiti per altri 6 mesi da Azatioprina peros. L’end-point primario era la “remissione soste-nuta” valutata con il B-VAS score.I risultati sono equivalenti con una risposta alla te-rapia in circa l’80% dei pazienti nella fase acuta euna remissione protratta nel 90%. Effetti collaterali,rilevati in circa il 40% dei casi, e mortalità (18%)erano comparabili. Entro dodici mesi si è avuto unparziale recupero della funzione renale pari a cir-ca 15 e 19 ml/min rispettivamente nel gruppo RTXe ciclofosfamide. Tale risposta ha consentito unapiù rapida riduzione degli steroidi nel gruppo RTX,fino a circa 0,3 mg/kg/die, entro la tredicesima set-timana con B-VAS score <5 dopo la sesta settima-na nei due gruppi.Da sottolineare che nel gruppo RTX era incluso unmaggior numero di pazienti con necessità di diali-si all’esordio (8 pazienti, 24%) rispetto al gruppodi controllo (1 solo paziente, 9%). Di questi 8 pa-zienti, 6 hanno avuto una remissione protratta e 5hanno recuperato una funzione renale indipenden-te. Non c’era nessuna differenza tra i due gruppinella percentuale di remissione totale: il B-VASscore era pari a 0 a due mesi nel 91% dei pazienti.Non c’erano differenze statisticamente significati-ve per la percentuale di relapse pari a 15% e 10%rispettivamente nel gruppo RTX e nel gruppo dicontrollo. In conclusione, lo studio RITUXVAS hadimostrato a dodici mesi, la non inferiorità del RTXrispetto alla ciclofosfamide con un’alta percentua-le di remissioni protratte.Il secondo lavoro è un trial controllato, prospetti-co, randomizzato, multicentrico, con rapporto 1:1e bilanciato per il tipo di ANCA. Centonovantasettepazienti sono stati arruolati in tre anni e mezzo (99nel gruppo RTX e 98 nel gruppo CYC) e la mag-gior parte di essi (84 nel gruppo RTX e 81 nel grup-po CYC) ha completato sei mesi di trattamento. Irimanenti hanno avuto uno o più eventi avversi edsi è reso necessario escluderli dallo studio, anchese in tutti i 197 casi i dati erano utilizzabili per

La gestione del paziente con vasculiti ANCA associate 55

l’analisi primaria. Cinque pazienti hanno sospesovolontariamente la terapia (1 nel gruppo RTX e 4nel gruppo CYC) per non avere raggiunto l’endpoint primario durante il periodo di cura. I duegruppi sono stati ottimamente bilanciati avendo lostesso numero di pazienti affetti da GPA (# 74), eda poliangiite microscopica a fenotipo non granu-lomatoso (#24). Un paziente del gruppo RTX e duepazienti del gruppo CYC sono deceduti. Novanta-nove pazienti nel gruppo RTX e 98 nel gruppoCYC sono stati inclusi nelle analisi complessive.Il gruppo di pazienti trattato con RTX è stato sot-toposto a terapia con 375 mg/m2/settimana per 4settimane. Il gruppo di confronto è stato trattato conCYC per os alla dose di 2 mg/kg/die, aggiustata peril grado di insufficienza renale, seguita da Azatio-prina 2 mg/kg/die dopo 3-6 mesi. I pazienti di en-trambi i gruppi sono stati sottoposti a terapia contre boli di Metilprednisolone da 1g seguiti da pred-nisone 1 mg/kg/die ridotto e poi sospeso in cinquemesi. Inoltre, è stato somministrato placebo a grup-pi invertiti per sottoporre entrambi i gruppi a tera-pia orale ed endovena contemporaneamente in mo-do da non consentire l'identificazione del gruppo diassegnazione. Oltre che per la malattia di base, lecaratteristiche cliniche dei due gruppi erano so-vrapponibili per età (50 anni), sesso, etnia, per nuo-va diagnosi prima dell’arruolamento (circa 48%) eper il tempo di storia clinica (tra i 5.5 e 6.5 anni)precedente l’arruolamento con circa 75-80% di ca-si non di nuova diagnosi già sottoposti a pregressaterapia con CYC. Gli score di attività di malattia,valutati con il B-VAS/WG, il phisician’s global as-sessment, il vasculitis damage index ed un un testdi valutazione di benessere soggettivo, l'SF36, non-ché il coinvolgimento d’organo sono risultati so-vrapponibili nei due gruppi. La funzione renale erapeggiore nei pazienti assegnanti al gruppo RTX(clearance della creatinina di 54 ml/min vs 69ml/min del gruppo CYC; p=0.04) mentre non vierano differenze per il coinvolgimento neurologi-co, per il tipo e positività degli ANCA e per la do-se media di steroidi somministrata nei 14 giorniprima del consenso del paziente. I due gruppi, in-fine, avevano lo stesso numero di pazienti affetti daquadri gravi di malattia renale o da emorragie pol-monari. La tabella III mostra i risultati dello studioRAVE. Il 64% dei pazienti del gruppo RTX e il53% dei pazienti del gruppo CYC hanno raggiun-to l’end-point primario, cioè la remissione dellamalattia con B-VAS/WG score pari a zero alla fi-ne dei sei mesi di trattamento, con sospensionecompleta del cortisone. È stata così dimostrata la

non inferiorità del RTX rispetto alla CYC nell’in-durre remissione della fase acuta nelle vasculitiANCA-correlate (p=0,001). Per la terapia delle re-cidive, il RTX ha indotto una remissione nel 67%dei pazienti trattati contro il 42% delle CYC(p=0.01) dimostrandosi superiore per efficacia.Il numero totale di effetti collaterali, sia minori chemaggiori, ad includere decessi, tumori, leucope-nia, infezioni, cistite farmaco indotta, trombosi ve-nosa profonda, stroke, e perfino le reazioni da in-fusione del farmaco è risultato identico.Il monitoraggio della conta dei CD19 periferici haconsentito di evidenziare una loro più rapida cadutaentro i primi 15 giorni con valori persistentemen-te più bassi nei 180 giorni di osservazione, dopo larandomizzazione, nel gruppo dei pazienti trattaticon RTX.Va segnalato che dallo studio sono stati esclusi i pa-zienti ANCA negativi, le forme limitate di WG e ipazienti più gravi cioè quelli con creatininemiamaggiore di 4 mg/dl all’esordio o quelli con ne-cessità di assistenza respiratoria. Un confronto tra i due studi ci consente di affer-mare che il trial RAVE è il più numeroso e megliobilanciato, ma che lo studio RITUXVAS includemalati molto più gravi per compromissione renalee polmonare. Entrambi dimostrano la non inferio-rità del RTX rispetto alla CYC. Inoltre nello studioRAVE il RTX risulta superiore nell’indurre remis-sione delle recidive (67% vs 42%). A propositodello studio RAVE, va ancora sottolineato che:1. in questo trial c’è una maggiore percentuale di

pazienti che raggiunge l’end-point primario nelgruppo RTX rispetto al gruppo CYC ma tale su-periorità non è statisticamente significativa;

2. il 71% dei pazienti nel gruppo RTX vs il 62%dei pazienti nel gruppo CYC raggiungonol’end-point secondario di mantenere la remis-sione con un dosaggio inferiore o uguale a 10mg/die di prednisone indicando però che la so-spensione degli steroidi dopo sei mesi può por-tare ad una quota di remissione inferiore e nonpuò essere raggiunta in tutti i pazienti;

3. l’uso del RTX potrebbe evitare nel lungo ter-mine la tossicità cumulativa della CYC, soprat-tutto nei pazienti tendenzialmente meno re-sponsivi e/o resistenti e in quelli con frequentirecidive;

4. nello studio RAVE la dose cumulativa di ste-roidi somministrata ad entrambi i gruppi non èsuperiore ad altri trial clinici e che tale dose èsimile nei due gruppi ma è tendenzialmente in-feriore nel gruppo RTX;

56 D. Roccatello, et al.

5. nello studio RAVE gli effetti collaterali sonosimili nei due gruppi ma se si analizzano gli ef-fetti collaterali definiti come quelli derivanti dalprotocollo la loro incidenza è significativamen-te inferiore nel gruppo RTX rispetto al gruppoCYC (22 vs 32 pazienti; p=0.01);

6. nei pazienti del gruppo CYC c’è una maggioreincidenza di leucopenia;

7. dei sette pazienti che hanno sviluppato un tu-more più della metà di essi aveva già ricevutoprecedentemente multipla terapia IS;

8. dopo il ciclo di RTX, mantenere la remissionesenza dover assumere altra terapia immuno-soppressiva non significa che i pazienti non ri-mangano immunodepressi almeno finchè per-siste la deplezione B linfocitaria.

Nell’editoriale di accompagnamento dei due studicontrollati, Falk e Jennette pongono la questionepratica se la CYC debba essere associata al RTXper garantire una remissione duratura e se, in rap-porto con l'osservazione precedente, nel medio-lungo periodo (superiore ai sei mesi dello studioRAVE) il RTX da solo sia in grado di controllarela malattia. Falk e Jennette sottolineano anche, inrelazione allo studio RITUXVAS, che, seppur se inpercentuale statisticamente non dissimile al grup-po di controllo (18%), 6 decessi su 33 pazienti nelgruppo RTX rappresenti un dato di mortalità nontrascurabile. Infine, secondo gli stessi autori, glieffetti collaterali totali riscontrati in egual misuranei due gruppi dello studio RAVE potrebbero ri-flettere la maggiore tossicità della CYC orale, la-sciando supporre che un gruppo di controllo trat-tato con CYC ev avrebbe potuto presentare mino-ri effetti avversi. Falk e Jennette concludono che:1. il RTX potrebbe essere considerato come

un’opzione di terapia di prima linea per l’indu-zione della remissione delle vasculiti sistemicheANCA-associate;

2. lo studio RAVE indica con chiarezza la supe-riorità del RTX nell’indurre remissione dellerecidive delle AAV rispetto alla CYC;

3. un importante quesito ancora non risolto daidue trial è se la terapia anti cellule B consen-tirà nel lungo termine di mantenere in remis-sione prolungata la vasculite nonostante la so-spensione o la marcata riduzione della restanteterapia.

In conclusione, sulla base della vasta esperienza distudi non controllati e sulla base dei trial RAVE eRITUXVAS, il RTX è efficace quanto la CYC perla terapia iniziale del WG e dell’MPA, ma supe-riore alla CYC nel trattamento delle recidive con

analoghi effetti collaterali nel breve termine macon il vantaggio di consentire la sospensione deglisteroidi dopo cinque mesi di terapia e, se i CD-20rimangono soppressi, di evitare il ricorso ad ulte-riori terapie nel follow-up a medio termine. Tale re-gime sembra quindi rappresentare una valida al-ternativa alla CYC nel trattamento delle vasculitiANCA-associate. Stante tuttavia la breve duratadel follow-up degli studi controllati, alcuni opinionleader continuano a preferire l’uso della CYC co-me terapia di prima linea e riservano l’impiego delRTX alle recidive o ai pazienti che non possono orifiutano la somministrazione della CYC.

TERAPIA DI MANTENIMENTO

Poiché nel 50% circa dei pazienti con micropo-liangioite sistemica ANCA-associata si verifica unarecidiva di malattia entro 5 anni dalla diagnosi e latossicità dei farmaci è elevata, risulta prioritariol'uso di terapie efficaci e contemporaneamente si-cure. Nei protocolli più frequentemente utilizzati,dopo l'induzione della remissione, generalmenteottenuta in tre mesi, la ciclofosfamide viene sosti-tuita da azatioprina o metotressato. La terapia vie-ne continuata per almeno18 mesi. Recenti lineeguida della Società Britannica di Reumatologiasuggeriscono di proseguire la terapia per almeno 24mesi, poichè una sospensione precoce si associa adun aumentato rischio di recidiva, sopratutto nellagranuomatosi con poliangioite. Nei pazienti in cuipersiste la positività per ANCA dopo la terapia diinduzione, il rischio di recidiva è quattro volte su-periore rispetto ai pazienti che diventano ANCAnegativi. In generale, pazienti trattati con una tera-pia di induzione più potente tendono ad avere unaminore incidenza di recidive alla riduzione o so-spensione della terapia. La ciclofosfamide per os èstata utilizzata anche nella terapia di mantenimen-to, ma la tossicità elevata ne sconsiglia l’uso a lun-go termine. L’azatioprina (2 mg/kg/die) risulta più sicura e al-trettanto efficace della ciclofosfamide nel preveni-re le recidive a 18 mesi. Nel confronto fra azatio-prina e metotressato (0,3 mg/kg/settimana, con au-mento progressivo fino a 25 mg/settimana) non so-no risultate differenze significative sia per gli end-point primari (reazione avverse causa di decessoe/o di sospensione dello studio) che per quelli se-condari (eventuali effetti collaterali, recidive, so-pravvivenza, qualità della vita). Occorre peraltro ri-cordare che il metotressato è poco maneggevole

La gestione del paziente con vasculiti ANCA associate 57

nei pazienti con funzione renale ridotta (creatininaplasmatica >1,5 mg/dl). La leflunomide (ARAVA) è un inibitore selettivodella biosintesi pirimidinica “de novo” comune-mente utilizzato in pazienti con artrite reumatoideo artrite psoriasica. Nella granulomatosi co po-liangioite è stata impiegata in alternativa al meto-tressato, dimostrando una maggior efficacia in ter-mini di mantenimento della remissione, ma conpiù frequenti effetti collaterali (diarrea, alopecia,aumento degli enzimi epatici, ipertensione arterio-sa).In un recente lavoro del Gruppo di Studio Europeosulle Vasculiti (EUVAS), comprendente 42 centriin 11 Paesi per un totale di 156 pazienti, è stato ef-fettuato un confronto di safety e di efficacia nelmantenimento della remissione fra micofenolatomofetile ed azatioprina. L'azatioprina è sommini-strata alla dose di 2 mg/kg/die (fino a un massimodi 200 mg), ridotti a 1,5 mg/kg dopo un anno, 1mg/kg dopo 18 mesi con sospensione a 42 mesi. Ladose iniziale di micofenolato era 2 g/die, ridotto a1,5 g/die dopo 12 mesi, 1 g/die dopo 18 mesi, dinuovo con sospensione a 42 mesi. L’attività della malattia veniva valutata sulla basedel Birmingham Vasculitis Activity Score. I risul-tati a distanza dimostravano che le recidive eranopiù frequenti nel gruppo trattato con micofenolato(42% contro 37% nel gruppo trattato con azatio-prina); il dosaggio di prednisolone era equivalentenei due gruppi e non si osservavano differenze si-gnificative negli end-point secondari. Gli Autoriconcludono che anche se il suo impiego può esse-re preso in considerazione in casi refrattari, il mi-cofenolato mofetile non dovrebbe rappresentareuna prima scelta nella terapia di mantenimento.

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

Può il RTX essere considerato un'opzione di primalinea per l’induzione della remissione delle micro-poliangioiti ANCA-associate? E in questo caso, vaimpiegato con i soli glucocorticoidi o potenziatodall'associazione con la ciclofosfamide ev?È ancora dibattuto se il meccanismo del RTX nel-le micropoliangioiti sistemiche consista esclusiva-mente nella rimozione della sorgente cellulare delputativo autoanticorpo patogeno. Ciò dovrebbe presupporre che gli anticorpi antici-toplasma dei neutrofili siano prodotti da plasma-cellule ad emivita breve. In effetti sembra proba-bile che il RTX blocchi meccanismi autoimmuni B

dipendenti anche non correlati alla produzione dianticorpi, come la produzione di citochine, la pre-sentazione dell’antigene e le interazioni coi linfo-citi T ed altre cellule presentanti l’antigene. Di più,nelle vasculiti sistemiche è stata osservataun’espansione del compartimento B cellulare chemoltiplica il numero delle cellule presentanti l’an-tigene aumentando la produzione e la varietà del-le citochine prodotte. La comprensione dei mec-canismi patogenetici alla base delle micropolina-gioiti ANCA associate è critico per l’identifica-zione di biomarcatori affidabili di remissione di re-cidiva che indirizzino il clinico a decidere quandoiniziare, sospendere o ridurre il trattamento immu-nosoppressivo. Certamente la ciclofosfamide è diper sé un potente induttore di deplezione linfocita-ria e la sua somministrazione in fase di induzionepotrebbe potenziare gli effetti del Rituximab ac-corciando i tempi di risposta ed estendendo il pe-riodo di deplezione B cellulare. Si potrebbe forseestrapolare dai dati degli studi aperti e soprattuttodai trial randomizzati controllati che la combina-zione di Rituximab e ciclofosfamide possa essereriservata alle condizioni di particolare rischio, me-glio rappresentate dalla coorte di pazienti recluta-ti nel RITUXVAS. L'elevata mortalità precoce os-servata nel RITUXIVAS (che non risparmia ilgruppo di controllo non trattato con RTX) è che èstata considerata nell'Editoriale di accompagna-mento come motivo di particolare preoccupazione,è probabilmente l'espressione di una selezione mol-to negativa di pazienti a rischio elevato. Nello stu-dio RAVE che recluta pazienti meno compromes-si la mortalità è ricondotta ai valori attesi. Lo studio RAVE ha tuttavia rilevato un numero dieventi neoplastici inaspettatamente elevato, a sot-tolineare l'opportunità di contenere l’esposizionead agenti immunosoppressivi nelle forme recidi-vanti/remittenti. L'entità dell'immunosoppressione è anche connes-so con la più temibile delle complicanze cui è sta-to correlato l'uso del Rituximab. Un apparente in-cremento di casi di leucoencefalopatia multifoca-le progressiva è spesso enfatizzato nelle rassegnesul ruolo del Rituximab in immunopatologia. Sitratta quasi esclusivamente di pazienti sottoposti acombinazioni immunosoppressive polifarmacolo-giche, ciò che certamente moltiplica il rischio in-fettivologico. Nello studio RAVE il numero di effetti collateralicol Rituximab è risultato equivalente a quello del-la ciclofosfamide orale, lasciando supporre che ungruppo di controllo trattato con CYC ev avrebbe

58 D. Roccatello, et al.

manifestato minori effetti avversi. Va tuttavia sot-tolineato che con un gruppo di controllo trattatocon CYC ev (uno schema meno protettivo dellasomministrazione orale nei confronti delle recidi-ve) la superiorità del Rituximab nelle forme reci-divanti-remittenti sarebbe probabilmente risultataancora più evidente. Un altro aspetto forse insufficientemente enfatiz-zato è se il RTX possa alterare il processo immu-nopatogenetico ovviando alla necessità di far se-guire alla terapia di induzione il trattamento dimantenimento. I risultati dello studio RAVE in cuiil follow-up è limitato a 6 mesi non sono conclusi-vi. Può tuttavia essere di qualche interesse una re-cente segnalazione su 11 pazienti affetti da micro-poliangioiti sistemiche ANCA-associate intolle-ranti o refrattari alle terapie immunosoppressiveconvenzionali, che, trattati con RTX e prednisonea scalare hanno mostrato un abbattimento del Bir-mingham Vasculitis Activity Score a un anno, rice-vendo dal sesto mese soltanto più piccolissime do-si di steroide (mediamente 5.5 mg/die). Non si so-no osservate recidive in 9 di 11 casi in un follow-up 30-54 mesi. Una recidiva si è avuta in due casi,a 15 e a 18 mesi. Ritrattata con RTX, è nuovamenterientrata. L'assenza di ulteriore terapia immunosoppressivadi mantenimento nei pazienti trattati con Rituximabrappresenta una vera rivoluzione, anche concet-tuale, del trattamento delle micropoliangioiti siste-miche ANCA-associate, vanificando le diatribesulla superiorità, in fase di mantenimento, di unimmunosoppressore sull'altro per quanto attienecosti, effetti collaterali, entità di pressione assi-stenziale intesa a cogliere tempestivamente ano-malie biologiche (dalla leucopenia all'infertilità).Non irrilevante in questo contesto è l'impatto sul-la vita di relazione del paziente potenzialmente ri-cuperabile in quasi tutti i suoi aspetti, a comincia-re dalla percezione di malattia. Viene spesso posto il quesito del dosaggio ottima-le del RTX. La maggior parte degli studi sulle mi-cropoliangioiti ANCA-associate sono stati condotticol cosiddetto “protocollo linfoma”(375mg/m2/settimana per 4 settimane). Non ci sonoevidenze che questa modalità sia più efficace del-la somministrazione di 1 g ogni due settimane per2 settimane, lo schema impiegato nell'artrite reu-matoide. Peraltro in nessun disordine immuno-me-diato nel quale sia stato impiegato il RTX, artritereumatoide inclusa, è stata dimostrata la superio-rità di un protocollo di somministrazione rispettoall'altro. Ci possono essere i vantaggi logistici di un

minore consumo di risorse assistenziali impiegan-do lo “schema artrite reumatoide”, ma la tolleran-za all'infusione è maggiormente garantita dal pro-tocollo linfoma. Nel tentativo di raggiungere anchei linfociti tissutali abbiamo sviluppato un proto-collo più intensivo a dosi refratte, denominato 4+2(schema linfoma seguito da due ulteriori infusionidopo uno e due mesi), che è stato impiegato in unostudio molto recente sulla base di osservazionianeddotiche in altre condizioni patologiche di unapiù prolungata deplezione B linfocitaria. È giusto, ovviamente, considerare il valore econo-mico del farmaco in una generale valutazione co-sto/efficacia. Nondimeno l'impatto economico diun paziente con micropoliangioite soprattutto a fe-notipo granulomatoso ed ANCA di pattern C è so-lo in minima misura determinato dal costo assolu-to del farmaco. Come mostrano le valutazioni far-maco-economiche sulla gestione dei pazienti convasculite sistemica idiopatica, la componente piùrilevante della spesa è quella di ospedalizzazioneche non è solo legata alle infezioni, ma anche alladisabilità indotta dal trattamento, che nel caso de-gli steroidi e della ciclofosfamide, è particolar-mente severa. Con l'introduzione degli immuno-soppressori, in particolare la ciclofosfamide, si èinaugurata e in parte superata l'era steroid-sparing.Nel trattamento delle micropoliangioiti sistemiche,come di altre selezionate patologie immuno-me-diate che richiedono trattamenti immunosoppres-sivi protratti, siamo oggi alla ricerca di farmaci cy-clophosphamide-sparing, una sfida difficile perchèci si misura con un farmaco di straordinaria effi-cacia. Si stanno accumulando evidenze che il -Rituximab possa candidarsi se non a sostituire deltutto la ciclofosfamide quantomeno a contenernedrasticamente il dosaggio.Vanno tuttavia sottolineati alcuni pratici aspetti ge-stionali. È indispensabile la monitorizzazione ci-tofluorimetrica del profilo dei linfociti CD20 maanche dei linfociti CD19, i primi a ricomparire do-po la deplezione indotta dal Rituximab. È opportuno, benché raramente critico, dotarsi diun sistema di determinazione degli anticorpi anti-chimera. Occorre prevedere la supplementazione diimmunoglobuline nei casi, peraltro infrequenti, diipogammaglobulinemia (soprattutto se IgG<300mg/dl). Vanno evitate le combinazioni farmacolo-giche immunosoppressive protratte. Molti degli ef-fetti collaterali del Rituximab sono stati descritti inpazienti con NHL dove il farmaco biologico è so-lo uno dei componenti del protocollo terapeutico.Particolare cautela andrebbe riservata alle sovrap-

La gestione del paziente con vasculiti ANCA associate 59

60 D. Roccatello, et al.

posizioni di farmaci inibenti la funzione T cellula-re, che in condizioni di deplezione B diventa unairrinunciabile difesa nei confronti delle infezioni.Con queste avvertenze, mitigando il comprensibi-le entusiasmo per una terapia innovativa con la giu-sta cautela che deriva dalla consapevolezza di po-ter ottenere anche con un trattamento convenzio-nale eccellenti risultati nella maggior parte dei ca-si, il Rituximab può entrare a buon diritto nell'ar-mamentario terapeutico delle micropoliangioiti si-stemiche ANCA-associate, soprattutto quelle a fe-notipo granulomatoso e pattern citoplasmatico, chehanno una più definita propensione all'andamentoclinico recidivante-remittente.

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BELIMUMAB: NUOVE FRONTIERE TERAPEUTICHE NEL LES

Moderatore: S. Bombardieri (Pisa)

– Gli studi BLISS 52/76 e belimumabM. Govoni (Ferrara)

– Qual è il paziente idoneo al trattamento con belimumab?A. Doria (Padova)

GLI STUDI BLISS 52/76 E BELIMUMABM. GOVONI

Ferrara

Non pervenuto

è visto che l’assenza di BLyS porta ad un deficit disviluppo dei linfociti B con riduzione della produ-zione anticorpale e compromissione della rispostaimmunitaria (3); al contrario, topi transgenici perquesta citochina producono elevati livelli di anti-corpi e hanno un fenotipo lupus-like (4).La somministrazione di antagonisti del BLyS a to-pi NZB/NZW F1 (modello murino di lupus chesviluppa spontaneamente una glomerulonefrite en-tro 5-7 mesi di vita) a partire dalla 18a-20a setti-mana ritardava la comparsa di proteinuria e au-menta di 5-6 mesi il tasso di sopravvivenza deglianimali (5). Nei pazienti affetti da LES i livelli diBLyS sono superiori a quelli dei soggetti normali(6), e l’aumentata espressione di questa citochinapotrebbe essere responsabile della perdita della tol-leranza verso molecole self con sviluppo di anti-corpi antinucleo e anti-dsDNA. Ad un incrementodei livelli sierici di BLyS corrisponde, infatti, l’au-mento del titolo di anti-dsDNA e dell’attività dimalattia (7).Gli studi randomizzati controllati di fase I e IIa (8,9) hanno dimostrato l’attività biologica e la tolle-rabilità del farmaco nei pazienti affetti da LES, par-ticolarmente in quelli sierologicamente attivi. Sul-la base di questi risultati sono stati elaborati 2 stu-di randomizzati controllati di fase IIIa, il BLISS-52 e il BLISS-76 (10, 11) che differivano solo nel-la durata del trattamento (rispettivamente 52 e 76settimane) e avevano in comune l’obiettivo di va-lutare la risposta ad un indice composito, denomi-nato “SLE Responder Index (SRI)”, alla 52a setti-mana. I pazienti arruolati erano positivi per ANAe anti-dsDNA e avevano un’attività clinica mode-rata (Safety of Estrogens in Lupus ErythematosusNational Assessment-Systemic Lupus Erythema-tosus Disease Activity Index-SELENA-SLEDAI>6). I pazienti con impegno renale e cerebrale infase acuta sono stati esclusi.Lo schema terapeutico prevedeva la divisione deipazienti in tre bracci a cui venivano somministratirispettivamente placebo, belimumab 1 mg/kg e 10

QUAL È IL PAZIENTE IDONEO AL TRATTAMENTO CON BELIMUMAB? INDICAZIONI BELIMUMABA. DORIA, S. BETTIO, L. PALMA, L. IACCARINO

Divisione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova

Negli ultimi decenni si è assistito a un notevole mi-glioramento della prognosi del lupus eritematososistemico (LES), dovuto soprattutto a una maggio-re tempestività nella diagnosi e al precoce iniziodella terapia. Solo la metà dei casi, però, raggiun-ge la remissione completa, mentre nell’altra metàsi ha persistenza di attività della malattia (1). Le at-tuali opzioni terapeutiche non sono, quindi, com-pletamente soddisfacenti ed è necessario identifi-care nuovi farmaci che siano più efficaci e menotossici di quelli in uso. Purtroppo, negli ultimi 50anni, la ricerca non è stata in grado di fornire vali-de alternative, fatta eccezione per il belimumab(Benlysta®) che è stato approvato per il trattamen-to dei pazienti con LES attivo il 9 Marzo del 2011dalla FDA e il 13 Luglio del 2011 dall’EMA.Il belimumab è un anticorpo monoclonale umanoche lega il BLyS/BAFF (B Lymphocyte simula-tor/B-cell Activating Factor), citochina con un ruo-lo chiave nell’attivazione e sopravvivenza dei linfo-citi B. Il BLyS esercita la sua azione legandosi airecettori BR3, TACI e BCMA espressi sulla su-perficie delle cellule B; l’affinità di legame delBLyS è elevata per BR3 e TACI e bassa per il BC-MA. Il BR3 viene espresso sui linfociti B a parti-re dalle cellule transizionali, cioè dopo che i linfo-citi B hanno superato i meccanismi di controllodella tolleranza centrale ed entrano nel torrente cir-colatorio. Normalmente, i linfociti autoreattivi conelevata affinità per l’autoantigene vengono distrut-ti subito dopo averlo legato, e non hanno il temposufficiente per esprimere sulla loro superficie ab-bastanza BR3 da poter essere recuperati da eleva-ti livelli di BLyS. Al contrario, i linfociti B auto-reattivi con bassa affinità per l’autoantigene hannopiù tempo per poter esprimere BR3 ed essere quin-di recuperati in presenza di alti livelli di BLyS.Questo meccanismo potrebbe essere alla base del-la sopravvivenza di cloni linfocitari autoreattivipresenti nei pazienti con LES e altre malattie au-toimmuni (2). I primi studi sul belimumab sonostati condotti su topi knock-out per BLyS, dove si

mg/kg al tempo 0, 2 settimane, 4 settimane e, in se-guito, ogni mese. Tutti i pazienti avevano conti-nuato ad assumere la terapia con cortisone e im-munosoppressori come al momento dell’arruola-mento. In entrambi gli studi l’end-point primario èstato raggiunto, dimostrando una maggiore effica-cia del belimumab rispetto al placebo; questo ri-sultato è stato confermato anche dall’analisi effet-tuata su tutta la popolazione arruolata nei due stu-di (pool analysis) (12). La frequenza di effetti col-laterali è risultata simile nei pazienti trattati conbelimumab e quelli trattati con placebo più la te-rapia di base. I pazienti trattati con belimumab ave-vano una minor probabilità di riacutizzazione del-la malattia e riuscivano a ridurre la dose di corti-sone più frequentemente rispetto ai pazienti tratta-ti con placebo (12).Il belimumab è indicato nei pazienti che sviluppa-no frequenti riacutizzazioni nonostante il tratta-mento standard o in quelli con una malattia in fa-se di persistente attività (13). Il belimumab non èstato valutato nei pazienti con manifestazioni acu-te e gravi, perciò i pazienti con impegno renale eneurologico attivo e grave non devono essere trat-tati con questo farmaco.Il belimumab non è indicato nei pazienti la cui ma-lattia è in remissione o è comunque ben controlla-ta dalla terapia standard. I pazienti che possono trarre il maggior vantaggiodal belimumab sono quelli che hanno elevati livel-li di autoanticorpi (ANA e/o anti-dsDNA) e bassilivelli di complemento o che assumono una dose diprednisone maggiore di 5 mg/die (13).Le manifestazioni del LES che rispondono meglioal belimumab sono quelle cutanee, muscolosche-letriche e vascolari, ma questi risultati potrebberoessere dovuti alla maggior frequenza di queste ma-nifestazioni nella popolazione reclutata nel BLISS-

52 e BLISS-76 (14). Il 20% dei pazienti inclusi ne-gli studi di fase III avevano una proteinuria> 0.5g/die, il 6% una proteinuria> 2.0 g/die, il 16% ave-va impegno renale secondo lo SLEDAI e l’11%aveva un BILAG A o B (15). Nei pazienti trattaticon belimumab si è osservata una riduzione dellaproteinuria delle 24h, una diminuzione delle ria-cutizzazioni e una maggior frequenza di remissio-ne della glomerulonefrite. Il tempo di risposta allaterapia è breve e richiede dalle 8 alle 12 settimaneper ottenere una riduzione di attività di malattia edun miglioramento dell’astenia (16). Nei pazientitrattati con belimumab si sono osservati una dimi-nuzione delle IgG e degli anticorpi anti-dsDNA ela normalizzazione dei livelli di C3 e C4 (17). Con-temporaneamente alla diminuzione dell’attività dimalattia c’è stato anche un significativo migliora-mento della qualità di vita dei pazienti (18). Nonci sono ancora studi a lungo termine che permet-tano di valutare la durata degli effetti del belimu-mab, tuttavia, si è visto che il farmaco è efficace perperiodi di trattamento superiori ai 4 anni durante iquali si ha una progressiva riduzione della fre-quenza di riacutizzazioni (19). Tra gli effetti inde-siderati più frequenti vi sono nausea, diarrea, infe-zioni del tratto urinario e febbre (12), ma essi ten-dono a diminuire nel tempo (19). Nella Tab. I so-no riportati i dati preliminari sull’efficacia del be-limumab su 10 pazienti trattati nel Reparto di Reu-matologia dell’Università di Padova.I pazienti erano tutti refrattari alla terapia standard.Tre pazienti avevano un lupus cutaneo subacuto, 3artrite e 4 glomerulonefrite con proteinuria persi-stente dopo terapia di induzione della remissione.Tutti i pazienti avevano fatto almeno 4 infusioni.Ad ogni infusione è stato calcolato lo SLEDAI-2Ke si è visto che lo score si è ridotto da 9.2 a 6.8, trala prima e l’ultima infusione. Questo migliora-

64 A. Doria, et al.

Tabella I - Dati preliminari su 10 pazienti con LES refrattari alla terapia standard trattati con Belimumab.

Paziente Numero Manifestazione LES Indice/biomarker Prima dell’infusionedi infusioni → ultima infusione

C.G. 5 Lupus cutaneo subacuto 7 → 2B.C. 5 Lupus cutaneo subacuto CLASI activity score 10 → 8P.S. 4 Lupus cutaneo subacuto 4 → 3S.E. 6 Artrite 7.16 → 1.90G.R. 5 Artrite DAS28 (VES) 3.21 → 2.01P.S. 4 Artrite 2.65 → 2.08D.S. 5 Nefrite 2.20 → 1.54G.F. 5 Nefrite 1.94 → 0.90M.D. 4 Nefrite Proteinuria 24h 2.76 → 2.76P.S. 4 Nefrite 2.20 → 0.58

mento è stato confermato utilizzando anche altri in-dici di attività di malattia; per i pazienti con SCLEè stato utilizzato il CLASI activity score, per quel-li con artrite il DAS28 e per quelli con nefrite è sta-ta valutata la proteinuria delle 24h. Tutti gli indiciutilizzati sono migliorati dimostrando una diminu-zione dell’attività di malattia.

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10. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, Hall S, LevyRA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, LeonMG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong

ZJ, Freimuth W, Petri MA, BLISS-52 Study Group: Ef-ficacy and safety of belimumab in patients with activesystemic lupus erythematosus: A randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377: 721-31.

11. Furie R, Petri M, Zamani O, Cervera R, Wallace DJ,Tegzova D, Sanchez-Guerrero J, Schwarting A, MerrillJT, Chatham WW, Stohl W, Ginzler EM, Hough DR,Zhong ZJ, Freimuth W, van Vollenhoven RF, BLISS-76 Study Group: A phase III, randomized, placebo-con-trolled study of belimumab, a monoclonal antibody thatinhibits B lymphocyte stimulator, in patients with sy-stemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2011; 63:3918-30.

12. Petri MA, van Vollenhoven RF, Buyon J, Levy RA,Navarra SV, Cervera R, Zhong ZJ, Freimuth WW,BLISS-52 and BLISS-76 Study Groups: Baseline pre-dictors of systemic lupus erythematosus flares: Datafrom the combined placebo groups in the phase III be-limumab trials. Arthritis Rheum 2013; 65: 2143-53.

13. Hahn BH: Belimumab for systemic lupus erythemato-sus. N Engl J Med 2013; 368: 1528-1535.

14. van Vollenhoven RF, Petri MA, Cervera R, Roth DA,Ji BN, Kleoudis CS, Zhong ZJ, Freimuth W: Belimu-mab in the treatment of systemic lupus erythematosus:High disease activity predictors of response. AnnRheum Dis 2012; 71: 1343-9.

15. Dooley MA, Houssiau F, Aranow C, D'Cruz DP, Aska-nase A, Roth DA, Zhong ZJ, Cooper S, Freimuth WW,Ginzler EM, BLISS-52 and -76 Study Groups: Effect ofbelimumab treatment on renal outcomes: Results fromthe phase 3 belimumab clinical trials in patients withSLE. Lupus 2013; 22: 63-72.

16. Doria A, Amoura Z, Cervera R, Khamastha MA, Sch-neider M, Richter J, Guillemin F, Kobelt G, Maurel F,Garofano A, Perna A, Murray M, Schmitt C, Boucot I:Annual direct medical cost of active systemic lupuserythematosus in five european countries. Ann RheumDis 2012.

17. Stohl W, Hiepe F, Latinis KM, Thomas M, ScheinbergMA, Clarke A, Aranow C, Wellborne FR, Abud-Men-doza C, Hough DR, Pineda L, Migone TS, Zhong ZJ,Freimuth WW, Chatham WW, BLISS-52 Study Group,BLISS-76 Study Group: Belimumab reduces autoanti-bodies, normalizes low complement levels, and reducesselect B cell populations in patients with systemic lupuserythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64: 2328-37.

18. Strand V, Levy RA, Cervera R, Petri MA, Birch H, Frei-muth WW, Zhong ZJ, Clarke AE, for the BLISS-52 and-76 Study Groups: Improvements in health-related qua-lity of life with belimumab, a B-lymphocyte stimulator-specific inhibitor, in patients with autoantibody-positi-ve systemic lupus erythematosus from the randomisedcontrolled BLISS trials. Ann Rheum Dis 2013.

19. Merrill JT, Ginzler EM, Wallace DJ, McKay JD, Lis-se JR, Aranow C, Wellborne FR, Burnette M, Conde-mi J, Zhong ZJ, Pineda L, Klein J, Freimuth WW, LB-SL02/99 Study Group: Long-term safety profile of be-limumab plus standard therapy in patients with syste-mic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64:3364-73.

Qual è il paziente idoneo al trattamento con belimumab? Indicazioni belimumab 65

IL PAZIENTE CON MALATTIE AUTOIMMUNINELLA REAL LIFE: È POSSIBILE OTTIMIZZARNELA GESTIONE TERAPEUTICA?

Moderatore: C. Salvarani (Reggio Emilia)

– Malattie immunomediate: aspetti condivisi e punti di contattoC. Salvarani (Reggio Emilia)

– La terapia biologica: il valore dell’esperienza e dell’affidabilità cross-indicationR. Caporali (Pavia), A. Costanzo (Roma), P. Gionchetti (Bologna)

Non pervenuto

MALATTIE IMMUNOMEDIATE: ASPETTI CONDIVISI E PUNTI DI CONTATTOC. SALVARANI

Reggio Emilia

LA TERAPIA BIOLOGICA: IL VALORE DELL’ESPERIENZA E DELL’AFFIDABILITÀ CROSS-INDICATIONR. CAPORALI1, A. COSTANZO2, P. GIONCHETTI3, C. SALVARANI4

1Pavia, 2Roma, 3Bologna, 4Milano

La comprensione sempre più approfondita deimeccanismi patogenetici alla base delle malattieinfiammatorie immunomediate (Psoriasi, Artro-patia psoriasica, Artrite reumatoide, M. di Crohnetc.) ha permesso lo sviluppo di farmaci semprepiù mirati ed efficaci (1). I farmaci biologici rien-trano in questa categoria. Tra questi i farmaci cheinibiscono le attività pro-infiammatorie del Tu-mor Necrosis Factor alfa (TNFa) sono senza dub-bio i più usati. Al momento i farmaci anti TNFaapprovati per il trattamento della psoriasi e dellaartropatia psoriasica sono infliximab, golimumab,etanercept e adalimumab, tre anticorpi monoclo-nali e un recettore di fusione (2). La scelta di qua-le farmaco utilizzare in ciascun paziente è legataa molti fattori tra i quali il più importante è certa-mente l’esperienza accumulata con uno specificofarmaco riguardo l’efficacia ma soprattutto la si-curezza a lungo termine. Un secondo parametro discelta molto importante è relativo proprio alle nuo-ve conoscenze acquisite sulla patogenesi delle pa-tologie infiammatorie immunomediate (IMID), eprecisamente al fatto che malattie clinicamentemolto diverse come ad esempio l’uveite e la ar-tropatia psoriasica sono accomunate da un back-

ground genetico molto simile e dall’attivazione dipathways molecolari comuni (ad es TNFapathway) (3). Inoltre sono frequentemente asso-ciate nello stesso paziente (3). La conseguenza ditutto questo è che alcuni farmaci anti-TNF sonostati sperimentati e sono attualmente indicati inpiù patologie infiammatorie che possono coesi-stere nello stesso paziente. Questo parametro in-fluisce sulla percezione dell’affidabilità di un far-maco anti-TNF e condiziona la scelta del farma-co biologico in particolare nei pazienti con co-morbidità.

BIBLIOGRAFIA

1. Bachelez H, Viguier M, Tebbey PWet al. The mecha-nistic basis for psoriasis immunopathogenesis: transla-ting genotype to phenotype. Brit J Dermatol 2013; 169:283-6.

2. Griffiths CE. Comparing biological therapies in pso-riasis: implications for clinical practice. J Eur AcadDermatol Venereol. 2010; 24: 10-4.

3. Davidovici BB, Sattar N, Jorg PC, et al. Psoriasis andsystemic inflammatory diseases: potential mechanisticlinks between skin disease and co-morbid conditions. JInvest Dermatol. 2010; 130: 1785-96.

70 Comunicazioni orali

COMUNICAZIONI ORALIVERSO EULAR 2014 (1)

Moderatori: G. Bajocchi (Reggio Emilia), E. Gremese (Roma)

THE SIGNIFICANCE OF LYMPHOCYTE AGGREGATES IN THE INFLAMED SYNOVIUM: LEARNINGS FROM ANALYSIS OF AN EARLY ARTHRITIS COHORTM. Di Cicco1, F. Humby1, S. Kelly1, N. Ng1, R.E. Hands1, S. Dadoun1, C. Buckley2, I. Mcinnes3, P. Taylor4, M. Bombardieri1, C. Pitzalis11London - UK, 2Birmingham - UK, 3Glasgow - UK, 4Oxford - UK

HYDROXYCHOLOROQUINE MODULATES RENAL BIOMARKERS IN AN ANIMAL MODEL OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUSS. Vagnani, C. Tani, L. Carli, F. Sernissi, F. Querci, R. Talarico, C. Baldini, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

EVIDENCES OF A NONTOLEROGENIC-PROINFLAMMATORY SURFACE AND CYTOKINE PHENOTYPE IN MONOCYTES FROM PATIENTSWITH PSORIATRIC ARTHRITISM.S. Chimenti, A. Bergamini, E. Baffari, E. Greco, M.D. Guarino, R. PerriconeRoma

IN VITRO EFFECTS OF ACT-064992 (MACITENTAN) AND ITS ACTIVEMETABOLITE (ACT-1325779) IN ANTAGONIZING THE ET-1-MEDIATEDINCREASE OF EXTRACELLULAR MATRIX SYNTHESIS IN CULTURED HUMAN SKIN FIBROBLASTSS. Soldano, E. Alessandri, C. Pizzorni, R. Brizzolara, P. Montagna, B. Seriolo, A. Sulli, M. CutoloGenova

INACTIVATION OF UROKINASE-TYPE PLASMINOGEN ACTIVATOR RECEPTOR GENE INDUCES DERMAL AND PULMONARY FIBROSIS AND PERIPHERAL MICROVASCULOPATHY IN MICE: A NEW MODEL OF EXPERIMENTAL SCLERODERMA?M. Manetti1, I. Rosa1, A.F. Milia1, S. Guiducci1, P. Carmeliet2, L. Ibba-Manneschi1,M. Matucci Cerinic11Firenze, 2Leuven - BE

RECURRENT PERICARDITIS IN CHILDREN: A LARGE, MULTICENTRIC CASE-SERIES AND IMPLICATIONS FOR THE PEDIATRIC RHEUMATOLOGISTC. Di Blasi Lo Cuccio1, M. Gattorno2, L. Cantarini3, R. Cimaz4, S. Gaspari5, S. Marcora1,P. Di Corato1, A. Valenti1, A. Insalaco6, M. Imazio7, L. Breda5, A. Martini2, A.L. Brucato11Bergamo, 2Genova, 3Siena, 4Firenze, 5Chieti, 6Roma, 7Torino

REMISSION DURATION BUT NOT MRI SYNOVITIS PREDICTSDISEASE RELAPSES IN RA PATIENTS IN CLINICAL REMISSIONC. Cosso, F. Barbieri, G. Zampogna, F. Paparo, E. Aleo, C. Pizzorni, G. Garlaschi, M. Cutolo, M.A. CimminoGenova

Comunicazioni orali 71

SCD163 IN AOSD: A BIOMARKER FOR MACROPHAGE ACTIVATION RELATED TO HYPERFERRITINEMIAS. Colafrancesco1, R. Priori1, C. Perricone1, N. Agmon-Levin2, M. Blank2, Y. Shoenfeld2, G. Valesini11Roma, 2Tel-Aviv - IL

MODULATION OF GLOMERULONEPHRITIS IN NZB/WF1 MICE: VACCINATION WITH PTX3 INDUCES ANTI-PTX3 ANTIBODIES, DELAYS THE ONSET AND DECREASES THE SEVERITY OF GLOMERULONEPHRITISN. Bassi1, R. Luisetto1, A. Ghirardello1, D. Del Prete1, L. Dal Maso1, M. Gatto1,L. Iaccarino1, Y. Shoenfeld2, L. Punzi1, A. Doria11Padova , 2Tel-hashomer - IL

72 Comunicazioni orali

COMUNICAZIONI ORALIARTRITE REUMATOIDE (1)

Moderatori: S. Bugatti (Pavia), L. Di Matteo (Pescara)

LA PRESENZA DI IPERTENSIONE ARTERIOSA SI ASSOCIA A UNA RIDOTTARISPOSTA ALLE TERAPIE BIOLOGICHE NELL'ARTRITE REUMATOIDEM. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino, A. Batticciotto, M.C. Ditto, A. Mutti,V. Varisco, S. Bongiovanni, F. Atzeni, P. Sarzi-PuttiniMilano

I LIVELLI SINOVIALI E SIERICI DEL CHEMOATTRATTANTE B-CELLULARECXCL13 NELL'ARTRITE REUMATOIDE CORRELANO TRA LORO E SI ASSOCIANO A MARCATORI DI ATTIVAZIONE LINFOCITARIA E A SEVERITÀ DI MALATTIAS. Bugatti, A. Manzo, B. Vitolo, F. Benaglio, S. Rossi, R. Caporali, C. MontecuccoPavia

INDICE DI MASSA CORPOREA E RISPOSTA ALLA TERAPIA NELL’ARTRITE REUMATOIDE ALL’ESORDIOM.R. Gigante, E. Gremese, A. Fedele, A. Carbonella, B. Tolusso, G. FerraccioliRoma

EVENTI CARDIOVASCOLARI E LINFOCITI T CD4+ CD28- IN PAZIENTI CONARTRITE REUMATOIDE: RISULTATI DI UNO STUDIO PROSPETTICO A 10 ANNIE. Bartoloni Bocci1, G. Mirabelli1, A. Alunno1, G. Santoboni1, F. Luccioli1, V. Valentini1,O. Bistoni1, Y. Shoenfeld2, R. Gerli11Perugia, 2Tel Hashomer - IL

EFFETTO DELL’INIBIZIONE DEL TNF SUI PROGENITORI ENDOTELIALICIRCOLANTI IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEF.R. Spinelli, C. Barbati, M. Pierdominici, A. Metere, B. Lucchino, M. Olivieri, C. Iannuccelli, L. Agati, G. Valesini, M. Di FrancoRoma

L’ECOGRAFIA ARTICOLARE COME POSSIBILE STRUMENTO PER MIGLIORARE LA PERFORMANCE DEI CRITERI CLASSIFICATIVIACR/EULAR 2010 PER ARTRITE REUMATOIDEG. Sakellariou, C.A. Scirè, F. De Nard, R. Caporali, C. MontecuccoPavia

STUDIO GO.A.RE.L. (GOLIMUMAB IN APULIAN REAL-LIFE PATIENTS). DATI PRELIMINARI DI UNA ESPERIENZA MULTICENTRICA IN PUGLIA SULL'USO DEL GOLIMUMAB NEI PAZIENTI CON POLIARTRITEL. Santo1, A. Semeraro2, C. Zuccaro3, M.G. Anelli4, R. Bucci5, G. D'Alessandro5, L. Quarta6, O. Casilli6, F. Cacciapaglia7, P. Falappone8, F. Iannone41Barletta, 2Martina Franca, TA, 3Brindisi, 4Bari, 5Foggia, 6Lecce, 7San Pietro Vernotico, BR,8Mesagne, BR

INCREMENTO DEL NUMERO DI NUOVE DIAGNOSI E MIGLIORAMENTO NELLAPRECOCITÀ DELLA DIAGNOSI IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLYINFLAMMATORY ARTHRITIS” (EIA): ESPERIENZA DI SEI ANNI DI FOLLOW-UPM.G. Anelli, C. Scioscia, C. Rotondo, A. Notarnicola, G. Lopalco, E. Praino, L. Coladonato, S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi, L. Dinoia, A. Zaza, G. Laselva, L. Serafino, M. Covelli, F. Iannone, G. LapadulaBari

Comunicazioni orali 73

COMUNICAZIONI ORALISCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE E SINDROME DI SJÖGREN

Moderatori: F. Cozzi (Padova), V. Riccieri (Roma)

ANALISI DI PREDITTIVITÀ DEI PARAMETRI DELLA SUPERFICIE OCULARE E DELLA COMPOSIZIONE PROTEICA LACRIMALE NELLA DIAGNOSIDIFFERENZIALE TRA SINDROME DI SJÖGREN E SINDROME SICCAG. Vukatana, P. Versura, M. Trevisani, S. Corvaglia, E. Rossi, R. Mulè, A. Buffa, E. Campos, N. Malavolta, C. BorghiBologna

LL-37: IS IT A NEW MARKER FOR INTERSTITIAL LUNG DISEASE (ILD)IN SYSTEMIC SCLEROSIS (SSC)?M. Hizal1, C. Bruni2, E. Romano2, C. Mazzotta2, S. Guiducci2, A. Tufan1, M. Matucci Cerinic21Ankara - TR, 2Firenze

BIOINFORMATICS AND SALIVARY PROTEOMICS: PATHS TOWARD THE DISCOVERY OF PRIMARY SJÖGREN’S SYNDROME SPECIFICBIOMARKERS FOR ROUTINE APPLICATIONSC. Giacomelli, C. Baldini, F. Sernissi, D. Martini, P. Pepe, C. Tani, L. Bazzichi, N. Luciano,F. Ferro, M. Mosca, S. BombardieriPisa

LIVELLI ELEVATI DI MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR (MIF) E DI STEM CELL GROWTH FACTOR BETA (SCGF BETA) NEL SIERO DI PAZIENTI CON IPERTESIONE ARTERIOSA POLMONARE IDIOPATICA E SECONDARIA A SCLEROSI SISTEMICAK. Stefanantoni, I. Sciarra, M. Vasile, R. Badagliacca, R. Poscia, M. Pendolino, C. Alessandri, C.D. Vizza, G. Valesini, V. RiccieriRoma

DIFFERENZE CLINICHE E BIOLOGICHE TRA LA PORPORACRIOGLOBULINEMICA E IPERGAMMAGLOBULINEMICA NELLA SINDROME DI SJÖGRENL. Quartuccio1, M. Isola1, C. Baldini2, R. Priori3, E. Bartoloni Bocci4, F. Carubbi5,G. Gregoraci1, M. Maset1, S. Salvin1, N. Luciano2, A. Minniti3, A. Alunno4, R. Giacomelli5, R. Gerli4, G. Valesini3, S. Bombardieri2, S. De Vita11Udine, 2Pisa, 3Roma, 4Perugia, 5L’Aquila

VALUTAZIONE DEI LIVELLI SIERICI DI CITOCHINE E CORRELAZIONE CON PARAMETRI CLINICO-LABORATORISTICO-STRUMENTALI IN PAZIENTI AFFETTI DA MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHEA. Notarnicola, D. Natuzzi, A. Scardapane, M. Giannini, F. Iannone, G. LapadulaBari

EVALUATION OF PERIPHERAL BLOOD PERFUSION BY LASER DOPPLERFLOWMETRY IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTS TREATED WITH ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISMF. Ravera, A. Sulli, E. Alessandri, E. Bernero, B. Ruaro, G. Zampogna, C. Pizzorni, M. CutoloGenova

PREVALENZA, CARATTERISTICHE FENOTIPICHE DI PAZIENTI CON MIOPATIAINFIAMMATORIA IDIOPATICA E SINDROME DI SJÖGREN SECONDARIAS. Barsotti1, R. Neri1, C. Baldini1, V. Iacopetti2, A. Tripoli1, N. Luciano1, S. Bombardieri11Pisa, 2Barga, LU

VASCULITI

Moderatori: G. Bagnato (Messina), F. Cantini (Prato)

– Correlazioni anatomo-cliniche nella arterite a cellule gigantiA. Cavazza (Reggio Emilia)

– La caratterizzazione e la terapia della crioglobulinemia mistaS. De Vita (Udine)

COMUNICAZIONI

– Risultati dello studio di validazione dei criteri classificativi della vasculite crioglobulinemicaL. Quartuccio

1, L. Corazza

1, M. Isola

1, D. Sansonno

2, G. Ferraccioli

2, E. Gremese

2,

S. Scarpato2, A.L. Zignego

2, C. Salvarani

2, N. Pipitone

2, D. Filippini

2, F. Saccardo

2,

A. Gabrielli2, P. Fraticelli

2, C. Ferri

2, M. Sebastiani

2, A.G. Tavoni

2, S. Bombardieri

2,

G. Monti2, S. De Vita

1

1Udine,

2Gruppo di Studio per i criteri classificativi della crioglobulinemia mista

– Trattamento antivirale con triplice terapia utilizzante Boceprevir: effetto in pazienti con e senza crioglobulinemia mistaT. Urraro, E. Triboli, A. Fabbrizzi, M. Monti, U. Arena, J. Ranieri, B. Boldrini, P. Caini, S. Moscarelli, G. Laffi, A.L. ZignegoFirenze

– Determinazione dei livelli di TNF-alfa, IL17, IL6, IL12, IL8 e RANTES su liquor cerebrospinale di pazienti affetti da vasculite primitivadel sistema nervoso centrale (PACNS)E. Catarsi, P. Migliorini, F. Pratesi, P. Baroni, E. Caltran, G. Di Colo, V. Pelliccia, I. Pesaresi, M. Cosottini, C. Pizzanelli, A.G. TavoniPisa

– La borsite interspinosa può spiegare il dolore cervicale e lombare nella polimialgia reumatica? Uno studio con FDG-PET/TCD. Camellino, F. Paparo, S. Morbelli, M. Massollo, G. Ferrarazzo, G. Sambuceti, M. Cutolo, M.A. Cimmino Genova

CORRELAZIONI ANATOMO-CLINICHE NELLA ARTERITE A CELLULE GIGANTIA. CAVAZZA

Reggio Emilia

I reperti istologici che si possono riscontrare nellavalutazione delle biopsie dell’arteria temporale so-no molto vari, in particolare nelle biopsie positive(che mostrano cioè flogosi). Un singolo patologo(AC) ha rivisto 858 biopsie dell’arteria temporale,effettuate nel nostro Ospedale nel periodo 1986-2012, riclassificandole sulla base dei diversi repertiistologici. 819 biopsie sono risultate adeguate e di queste 342(41,8%) sono risultate positive per flogosi. Nei ca-si più lievi, la flogosi consiste in piccole cuffielinfocitarie limitate ai piccoli vasi peri-avventizia-li (vasculite dei piccoli vasi, che nella nostra casi-stica rappresenta il 9% delle biopsie positive) o in-tra-avventiziali (vasculite dei vasa vasorum, cherappresenta il 6,1% delle nostre biopsie positive).Successivamente la flogosi si estende a coinvolge-re in maniera più diffusa la tonaca avventizia (flo-gosi limitata all’avventizia, che rappresenta il 6,7%delle nostre biopsie positive), dopodiché supera lalamina elastica esterna estendendosi alla tonacamedia (flogosi transmurale, che rappresenta il78,2% delle nostre biopsie positive). Nei casi tran-smurali classici la flogosi coinvolge l’arteria “a pa-nino”, con uno strato flogistico più ampio localiz-zato a livello della lamina elastica esterna ed unopiù sottile che coinvolge la lamina elastica interna.La tonaca media interposta è relativamente rispar-miata: solo nei casi più severi viene distrutta più omeno completamente. A livello intimale è presen-

te una proliferazione di miofibroblasti, che causal’ispessimento dell’intima e l’ostruzione più o me-no completa del lume. Raramente l’ostruzione dellume è causata da una trombosi acuta. La flogosi consiste per lo più in linfociti T CD4+,con frammisti un buon numero di linfociti T CD8+e di macrofagi, ed una quota minoritaria di linfo-citi B e di plasmacellule. Cellule giganti e necrosilaminare sono presenti rispettivamente nel 58,8%e nel 19,9% delle nostre biopsie positive, entram-be in rapporto con la lamina elastica interna. Ne-crosi fibrinoide è invece molto rara (0,6% delle no-stre biopsie positive) ed il suo riscontro, pur nonescludendo un’arterite a cellule giganti, deve fareprendere in considerazione la possibilità di una va-sculite necrotizzante. Spesso la flogosi comprende occasionali granulo-citi neutrofili ed eosinofili, che raramente sono nu-merosi. Infine, slaminamento delle lamine elastichee calcificazioni sono di comune riscontro, ma lo so-no anche nelle biopsie negative (prive cioè di flo-gosi). I vari reperti istologici sono stati quindi correlaticon i dati clinici ed ecografici, ottenendo le se-guenti correlazioni statisticamente significative: en-tità della flogosi con sintomi cranici e con presen-za dell’alone all’ecografia; entità dell’ispessimen-to intimale con sintomi visivi e con presenzadell’alone all’ecografia; necrosi laminare con sin-tomi visivi.

LA CARATTERIZZAZIONE E LA TERAPIA DELLA CRIOGLOBULINEMIA MISTAS. DE VITA

Udine

Non pervenuto

RISULTATI DELLO STUDIO DI VALIDAZIONE DEI CRITERICLASSIFICATIVI DELLA VASCULITE CRIOGLOBULINEMICAL. QUARTUCCIO1, L. CORAZZA1, M. ISOLA1, D. SANSONNO2, G. FERRACCIOLI2, E. GREMESE2, S. SCARPATO2, A. ZIGNEGO2, C. SALVARANI2, N. PIPITONE2, D. FILIPPINI2, F. SACCARDO2, A. GABRIELLI2, P. FRATICELLI2, C. FERRI2, M. SEBASTIANI2, A.G. TAVONI2,S. BOMBARDIERI2, G. MONTI2, S. DE VITA1

1Udine; 2Gruppo di Studio per i criteri classificativi della crioglobulinemia mista

TRATTAMENTO ANTIVIRALE CON TRIPLICE TERAPIAUTILIZZANTE BOCEPREVIR: EFFETTO IN PAZIENTI CON E SENZA CRIOGLOBULINEMIA MISTAT. URRARO, E. TRIBOLI, A. FABBRIZZI, M. MONTI, U. ARENA, J. RANIERI, B. BOLDRINI,P. CAINI, S. MOSCARELLI, G. LAFFI, A.L. ZIGNEGO

Firenze

DETERMINAZIONE DEI LIVELLI DI TNF-alfa, IL17, IL6, IL12,IL8 E RANTES SU LIQUOR CEREBROSPINALE DI PAZIENTIAFFETTI DA VASCULITE PRIMITIVA DEL SISTEMA NERVOSOCENTRALE (PACNS)E. CATARSI, P. MIGLIORINI, F. PRATESI, P. BARONI, E. CALTRAN, G. DI COLO, V. PELLICCIA, I. PESARESI, M. COSOTTINI, C. PIZZANELLI, A.G. TAVONI

Pisa

LA BORSITE INTERSPINOSA PUÒ SPIEGARE IL DOLORECERVICALE E LOMBARE NELLA POLIMIALGIA REUMATICA?UNO STUDIO CON FDG-PET/TCD. CAMELLINO, F. PAPARO, S. MORBELLI, M. MASSOLLO, G. FERRARAZZO, G. SAMBUCETI, M. CUTOLO, M.A. CIMMINO

Genova

MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO

Moderatori: G. Bianchi (Genova), M. Rossini (Verona)

– Significato clinico dell'edema osseoM. Varenna (Milano)

– Biomarcatori nel trattamento dell'osteoporosiD. Gatti (Verona)

– Update sull'osteoporosi cortisonicaO. Di Munno (Pisa)

– Indicazioni elettive del calcifediolo nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosiB. Frediani (Siena)

SIGNIFICATO CLINICO DELL’EDEMA OSSEOM. VARENNA, M. MANARA, L. SINIGAGLIA

Day Hospital. Dipartimento di Reumatologia. Istituto Ortopedico Gaetano Pini. Milano

Parallelamente alla diffusione dell’impiego della Ri-sonanza Magnetica Nucleare (RMN) nello studio enella diagnostica delle patologie dell’apparato loco-motore, la presenza di aree scheletriche di alteratosegnale evocativo di un aumento locale del conte-nuto idrico a livello dello spazio midollare osseo èdivenuto un aspetto frequentemente segnalato in cor-so di numerose patologie osteoarticolari. Tale alte-razione di segnale che è stata inizialmente definitain modo descrittivo come “Edema Midollare Os-seo” (1), è stata successivamente analizzata dal pun-to di vista istologico in alcune delle patologie in cor-so delle quali viene riscontrata e tali studi hanno for-nito evidenze di come solo in alcune di queste affe-zioni il riscontro RMN corrisponda esclusivamentead una reale alterazione midollare in senso edema-toso. In ragione di ciò, la denominazione correntecon la quale viene identificata l’alterazione di se-gnale alla RMN è divenuta “bone marrow lesion”(BML), termine che nella sua aspecificità compren-de tutte le lesioni che pur presentando caratteristichesovrapponibili alla RMN, in realtà sottendono ri-scontri differenti per patogenesi, caratteristiche isto-logiche e decorso clinico. A generare ulteriore inte-resse per tali aspetti vi è il riscontro che le BMLs nonsono esclusivamente un riscontro strumentale utiledal punto di vista diagnostico e che quasi invaria-bilmente correla con la presenza di una sintomato-logia dolorosa locale, ma che per alcune patologiela presenza e le caratteristiche morfologiche di talilesioni posseggono un significato prognostico, ov-vero correlano con quella che è destinata esserel’evoluzione della patologia nel corso della qualesono state individuate. La studio mediante radiolo-gia convenzionale o tomografia computerizzata del-le aree scheletriche che presentano BMLs non for-nisce solitamente alcun riscontro, mentre l’indaginescintigrafica mostra quasi invariabilmente un’iper-captazione del radiotracciante. Alla RMN le BMLsmostrano una riduzione di segnale nelle sequenze T1e un segnale aumentato nelle sequenze T2, soprat-tutto nelle sequenze con soppressione del grasso oSTIR (2).

CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE

Le conoscenze attuali circa il corrispettivo anato-mo-patologico delle BMLs sono a tutt’oggi fram-mentarie e dipendono dalla possibilità di indagarele diverse patologie dal punto di vista istologico. Lesindromi da edema midollare transitorio delle gros-se articolazione degli arti inferiori e probabilmen-te la sindrome Algodistrofica sono le uniche pato-logie per le quali è osservabile una reale situazio-ne edematosa dello spazio midollare (3). Mentre ilvolume osseo appare conservato, il livello di mi-neralizzazione è significativamente ridotto e taleaspetto rende conto delle caratteristiche radiologi-che di un’osteoporosi regionale. Un infiltrato eosi-nofilo amorfo interstiziale, una vasodilatazione euna necrosi adipocitaria sono i tipici aspetti osser-vabili in corso di tali patologie a livello dello spa-zio midollare. In corso di artrosi sono frequente-mente osservabili zone di fibrosi associate ad unaquota variabile di necrosi midollare (4). Nell’Ar-trite Reumatoide le zone ad alterato segnale che pernumero ed estensione correlano con l’intensità delprocesso flogistico articolare, corrispondono isto-logicamente ad un infiltrato linfomonocitario, aduna neoangiogenesi e, a livello osseo, ad un’ipe-rattivazione osteoclastica (5). Infine, anche in cor-so di Spondilartriti il riscontro istologico è quellodi un infiltrato flogistico sostenuto da linfociti T(CD3+), linfociti B (CD20+) e macrofagi. Anchein queste patologie una neoangiogenesi è talvoltaosservabile (6).

CARATTERISTICHE CLINICHE

Nell’ambito di numerose patologie nel corso dellequali è possibile individuare aree scheletriche chepresentano le tipiche alterazioni riferibili alla pre-senza di BMLs (Tab. I), per alcune di esse tale ri-scontro possiede un’indubbia utilità per il clinicoin ragione del fatto che tale riscontro possiede del-le implicazioni utili sia alla corretta individuazio-

Significato clinico dell’edema osseo 85

ne diagnostica della patologia di base, sia per ilfatto che la presenza e le caratteristiche morfolo-giche di tali lesioni sembrano correlare con alcunecaratteristiche cliniche della malattia in grado difornire indicazioni utili ad una gestione terapeuti-ca della stessa. Ad esempio, tale alterazione di se-gnale rappresenta un carattere distintivo di una frat-tura vertebrale recente e oltre a correlare con lapresenza di una sintomatologia dolorosa, consentedi individuare i somi vertebrali che potrebbero teo-ricamente essere trattati con una vertebroplastica.In corso di Osteonecrosi, prima della comparsa dialterazioni morfologiche apprezzabili radiologica-mente, è possibile osservare un alterato segnale mi-dollare epifisario. Mentre secondo alcuni autori ta-le riscontro è praticamente obbligatorio, soprattut-to nelle fasi iniziali di malattia (7), secondo altri èosservabile solo in una percentuale di casi, non su-periore al 50% (8). Probabilmente molto dipendedalla precocità con la quale viene eseguita la RMNessendo il riscontro di una BML caratteristica chetende a ridursi e a scomparire nel decorso di ma-lattia.La diffusione dello studio delle patologie articola-ri mediante RMN verificatosi negli ultimi anni haportato ad una revisione critica circa l’inquadra-mento nosologico di affezioni dolorose interessan-ti le grosse articolazioni degli arti inferiori (anca,

ginocchio e caviglia) ritenute in passato possibilisedi di interessamento della malattia algodistrofi-ca. Tali affezioni, tutte accomunate dal riscontro al-la risonanza di un edema midollare, sembrano inrealtà, possedere caratteristiche cliniche distintiverispetto ai classici quadri di sindrome Algodistro-fica descritti usualmente a livello dei segmenti di-stali degli arti (mano e piede). L’Osteoporosi tran-sitoria dell’anca rappresenta, nell’ambito di tali af-fezioni, l’entità clinica meglio descritta e più fre-quentemente segnalata, anche se mancano atutt’oggi riscontri in grado di definirne con certez-za le dinamiche patogenetiche responsabili. A talproposito la letteratura riporta interpretazioni di-scordanti che oscillano tra un’assimilazione allaSindrome Algodistrofica costituendo una sorte divariante "benigna" a decorso autolimitato e con re-stitutio ad integrum (9), mentre secondo altri an-drebbe interpretata come un'osteonecrosi asetticadella testa femorale dove tuttavia i processi pato-genetici si interrompono prima della comparsa ir-reversibile dei fenomeni necrotici (10). Si tratta diuna patologia relativamente rara che interessa qua-si esclusivamente maschi di età media (30-50 an-ni) e femmine durante il terzo trimestre di gravi-danza con un rapporto di circa 3/1 a favore del ses-so maschile. Nella grande maggioranza dei casinon sono riconoscibili eventi scatenanti anche se al-cuni studi riportano "uno sforzo insolito" (ad esem-pio una lunga camminata) in circa il 10% dei casi.Tale affezione solitamente esordisce con una sin-tomatologia dolorosa aspecifica che il paziente ri-ferisce alla piega dell'inguine e che si irradia fre-quentemente lungo la coscia, esacerbata dal caricoal punto da impedire in molti casi la deambulazio-ne. Nell'arco di qualche settimana si instaura un'in-tensa osteoporosi regionale solitamente omogeneache interessa la testa femorale, il collo ed il grantrocantere. Il corrispettivo scintigrafico è rappre-sentato da un'intensa e uniforme ipercaptazione lo-calizzata nelle medesime sedi e dove la RMN mo-stra gli aspetti tipici dell'edema midollare con unariduzione dell'intensità del segnale nelle immaginiin T1 e un incremento di segnale nelle acquisizio-ni in T2, a testimoniare un aumento del contenutoidrico locale. Anche se la letteratura riporta un'oc-casionale progressione verso quadri a tipo osteo-necrosi asettica, l'esito pressoché costante è la gua-rigione spontanea nell'arco di 4-24 mesi, con unadurata media di malattia di circa 6-8 mesi. A fianco di tale affezione vanno infine segnalatiuna serie di quadri clinici ancora alla ricerca diun’interpretazione patogenetica unificatrice che

Tabella I - Patologie associate ad edema midollare osseo.

Patologie TraumaticheFratture (acute, osteoporotiche, da stress)Osteoporosi RegionaliContusioni osseeLesioni osteocondraliPatologie DegenerativeArtrosiPatologie InflammatorieArtropatie flogisticheEntesitiPatologie VascolariOsteonecrosiSindrome AlgodistroficaAnemia a cellule falciformiPiede diabeticoPatologie InfettiveOsteomieliteMalattie Metaboliche/endocrineArtropatie microcristallinePatologie IatrogeneInterventi chirurgiciRadioterapiaPatologie Neoplastiche

vanno dall’Osteoporosi Ricorrente Migrante, affe-zione dolorosa che interessa con andamento reci-divante le grosse articolazioni degli arti inferiori, al-la sindrome da edema midollare articolare post-traumatica, più frequentemente documentata a li-vello del ginocchio. Secondo alcune interpretazio-ni patogenetiche, tali affezioni potrebbero essere ilrisultato di eventi fratturativi trabecolari epifisariche si verificano a seguito di un singolo eventotraumatico o quale conseguenza di un accumulo dimicrodanni strutturali in un tessuto osseo mecca-nicamente incompetente per alterazioni quantitati-ve o qualitative. L’aumento della pressione localedovuta ad un aumento del contenuto idrico inter-stiziale nel contesto del compartimento osseo rigi-do ed inestensibile sarebbe il momento patogene-tico fondamentale sia della sintomatologia doloro-sa secondaria allo stimolo delle terminazioni ner-vose midollari, che dei fenomeni necrotici interes-santi il tessuto adiposo ed ematopoietico osserva-bili istologicamente. Rimane ancora da chiarire de-finitivamente la possibilità che tali manifestazionicliniche possano evolvere verso quadri osteone-crotici conclamati. La malattia artrosica, in particolare a livello del gi-nocchio e dell’anca, ha ricevuto negli ultimi anniuna particolare attenzione per il tramite di studieseguiti con RMN. Anche se la presenza di BMLsè stata dimostrata a livello dei capi articolari del gi-nocchio in soggetti asintomatici, la presenza di ta-li lesioni, le dimensioni e la loro persistenza neltempo si è dimostrata correlata alla presenza eall’intensità della sintomatologia dolorosa e comepredibile, con il grado di disabilità derivante dallastessa (11). Anche la rapidità di progressione ana-tomica di malattia è la probabilità di andare in-contro ad un intervento chirurgico protesico sem-brano correlarsi con la presenza di alterazioni mi-dollari ossee (12). Non del tutto chiarita è la fisio-patologia di tali lesioni, Gli studi emodinamici di-mostrano una perfusione aumentata, una stasi ve-nosa ed un aumento della pressione interstizialeche verosimilmente contribuisce non solo alla pre-senza e all’intensità della sintomatologia dolorosa,ma probabilmente anche ai fenomeni necrotici e aldanno cartilagineo. D’altro canto esistono riscon-tri che in termini patogenetici sembrano sostenereun percorso inverso, ovvero una comparsa di BMLsecondaria alla presenza e alla gravità delle lesio-ni cartilaginee (13).La RMN è divenuta nel tempo uno strumento estre-mamente efficace per la diagnosi precoce e il mo-nitoraggio della malattia reumatoide. Esistono se-

gnalazioni di come il riscontro di BMLs a livellodel carpo e delle piccole articolazioni della manosiano un evento estremamente frequente nelle pri-missime fasi di malattia e pertanto utile ai fini diuna diagnosi precoce. In pazienti con forme artri-tiche all’esordio e con una radiologia standard ne-gativa, l’indagine RMN ha consentito di porre unadiagnosi di Artrite reumatoide con ottime perfor-mances in termini di sensibilità e specificità (14).Il riscontro di BMLs possiede inoltre un innegabi-le valore prognostico precedendo con elevata fre-quenza la comparsa delle classiche alterazioni ero-sive apprezzabili radiologicamente (15). Sono sta-ti proposti diversi scores con lo scopo di quantifi-care tale aspetto. Il principale (RAMRIS) consen-te di quantificare tali alterazioni facendo riferi-mento ad un atlante pubblicato al fine di migliora-re la riproducibilità di tale metodica (16). Infine,sono stati pubblicati studi che mostrano come iltrattamento con farmaci antiTNF sia in grado di ri-durre il numero e l’estensione delle alterazioni mi-dollari, parallelamente ad una risposta clinica e auna ridotta progressione anatomica di malattia insenso erosivo (17).Lo studio delle Spondilartriti mediante RMN con-sente oggi di porre diagnosi assai più precocementedi quanto era possibile prima dell’avvento di talemetodica. Sia per quanto riguarda il riscontro di unedema midollare osseo a livello delle articolazionisacroiliache, sia per quanto riguarda l’impegno ar-tritico del rachide ed entesitico assiale e periferi-co, lo studio con RMN consente di evidenziare al-terazioni di segnale in una fase di malattia estre-mamente precoce (18). Sono stati proposti diversiscores per quantificare l’entità dell’interessamen-to flogistico a livello dell’unità disco-vertebraleche forniscono al clinico una serie di informazio-ni estremamente utili per quantificare il livello diattività di malattia (19). Anche per queste patolo-gie esistono numerosi riscontri di come gli antiTNFsiano in grado di ridurre l’estensione e l’intensitàdel processo flogistico quantificato medianteRMN.

CONCLUSIONI

Le lesioni midollari ossee spesso riportate e de-scritte come edema sono osservabili in un’ampiagamma di patologie osteoarticolari. Da un punto divista patogenetico, l’elevata vascolarizzazione el’aumento della permeabilità capillare sono feno-meni in ogni caso riconducibili ad un processo flo-

86 M. Varenna, et al.

Significato clinico dell’edema osseo 87

gistico articolare, delle entesi, o alla verosimilepresenza locale di citokine proinfiammatorie lega-te ad un processo di neuroflogosi come avviene incorso di sindrome Algodistrofica. In altri casi il di-sturbo del microcircolo osseo sembra innescato daun evento microfratturativo che si verifica a caricodelle trabecole dell’osso subcondrale. In molte diqueste patologie la presenza di BMLs è spesso cor-relata con la presenza di dolore e, in qualche caso,con la progressione del danno anatomico legato al-la malattia. L’impiego di farmaci in grado di inter-ferire con diversi meccanismi d’azione con tali di-namiche rende conto di come tali aspetti apprez-zabili esclusivamente con la RMN vadano siste-maticamente ricercati e, nei limiti delle attualiopzioni terapeutiche, trattati farmacologicamente.

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BIOMARCATORI NEL TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSID. GATTI, L. IDOLAZZI, S. TAMANINI, A. FASSIO, O. VIAPIANA, E. FRACASSI, M. ROSSINI, S. ADAMI

U.O. Reumatologia, Dipartimento Medicina, Università di Verona

I biomarkers ossei classici, dosabili nel siero o nel-le urine, si dividono in markers di neoformazionee in markers di riassorbimento. Lo sviluppo di que-sti marcatori ci ha permesso di migliorare le nostreconoscenze sul ciclo di rimodellamento, sulla pa-togenesi delle patologie scheletriche e sulla rispo-sta metabolica ai vari trattamenti farmacologici (1). L'omeostasi scheletrica si fonda sul rimodella-mento osseo che si verifica a livello delle micro-scopiche unità multicellulari di base (BMU), chesono costituite essenzialmente da osteoblasti, osto-clasti ed osteociti (2). Nel rimodellamento osseo si realizza un precisoequilibrio tra neoformazione e riassorbimento os-seo che dura tutta la vita. Gli osteoblasti sono i re-sponsabili della neoformazione ossea. Gli osteoci-ti sono osteoblasti differenziati e confinati all’in-terno della matrice mineralizzata ed hanno il com-pito di segnalare ad osteoblasti e osteoclasti di su-perficie le variazioni del carico meccanico edell’ambiente extracellulare, in modo da poter re-golare il rimodellamento osseo e i processi ripara-tivi post frattura (3). Gli osteoclasti sono cellulemultinucleate che originano dalle cellule stamina-li ematopoietiche e sono invece deputati al rias-sorbimento osseo (4). L’uso dei biomarkers ossei è molto diffuso nel cam-po della ricerca, dove, proprio per la loro capacitàdi esprimere l’attività cellulare osteoblastica odosteoclastica vengono utilizzati come surrogati diindagini di istologia ossea. Al contrario la loro uti-lità nella pratica clinica è molto controversa e il lo-ro dosaggio non è consigliato dalle principali lineaguida, anche se il loro impiego in questi anni è di-venuto sempre più diffuso. Esistono infatti condi-zioni cliniche particolari nelle quali il loro ruolo èfondamentale sia per la diagnosi che per la valuta-zione dell’efficacia dell’effetto terapeutico.Un esempio classico è quello della Malattia osseadi Paget nella quale il rilievo di un franco aumen-to della Fosfatasi Alcalina (o di altri markers ossei)

è indispensabile per la diagnosi e la sua (loro) nor-malizzazione rappresenta l’obiettivo del tratta-mento farmacologico.In ogni caso l’uso dei biomarkers ossei può trova-re un razionale in varie situazioni e con diversiobiettivi (1):- Valutazione del rischio di frattura, magari all’in-

terno dei comuni algoritmi di stima normal-mente utilizzati.

- Monitoraggio della terapia antiriassorbitiva conbisfosfonati e denosumab.

- Monitoraggio della terapia anabolica con ana-loghi del PTH.

- Valutazione compliance ai vari trattamenti.- Valutazione della necessità della ripresa del trat-

tamento dopo sospensione della terapia con bi-sfosfonati (5).

Si distinguono: Markers di neoformazione e di rias-sorbimento osseo.I Markers di neoformazione sono in genere misu-rati nel siero e sono costituiti da enzimi o proteinesecrete dagli osteoblasti o da frammenti prodottidurante la sintesi del collagene di tipo I (1). Il primo di questi marcatori è stata la Fosfatasi Al-calina, mentre più recenti sono l’isoenzima osseadella fosfatasi Alcalina, l’Osteocalcina e, soprat-tutto i Propeptidi del Procollagene di Tipo I.I Markers di neoformazione ossea: possono inve-ce essere misurati sia nelle urine che nel siero edin genere sono frammenti di collageno osseo chesi liberano durante l’attività riassorbitiva osteocla-stica. Comprendono l’Idrossiprolina ed i Cross-links del collageno tra i quali: le piridinoline e de-sossipiridinoline urinarie, il telepeptide N-termi-nale del collagene di tipo I (dosabile sia nel sieroche nelle urine) ed il frammento C-terminale delcollagene di tipo I.In questi ultimi anni grandi passi avanti sono statifatti nel campo delle interazioni tra linea osteobla-stica ed osteoclastica e sui processi di regolazioneche portano alla maturazione o meno degli osteo-

blasti e degli osteoclasti. Questo ha portato all’iden-tificazione di nuove citochine che hanno già rag-giunto un ruolo fondamentale nella ricerca clinicanon solo delle malattie ossee classiche, ma anchenel campo oncologico e in quello reumatologico(Artrite Reumatoide, Artropatia Psoriasica, Spon-dilartriti, Osteoartrosi).I mecccanismi di controllo della maturazione e ri-chiamo degli osteoclasti è stato abbastanza chiari-to in questi ultimi anni ed ha come protagonisti ilRANKL (Receptor activator of nuclear factor kap-pa) e l’OPG (osteoprotegerina). Il RANKL è unospecifico ligando prodotto dagli osteoblasti (ma an-che da altre cellule infiammatorie e neoplastiche)in grado di attivare il recettore (RANK) presentesui preosteoclasti dando il via al processo di fusionee maturazione che conduce all’osteoclasta maturo.Sempre la linea osteoblastica produce anche l’OPG(osteoprotegerina) recettore esca che legandosi alRANKL è in grado di inattivarlo e renderlo quindiincapace di congiungersi con il RANK del preo-steoclasta (1). I rapporto tra queste due proteine(RANK/OPG) può quindi esprimere l’entità delriassorbimento osseo in varie specifiche situazioni.Il controllo fisiologico della neoformazione osseaè invece decisamente più complesso. Inizialmenteè necessaria una attivazione che favorisca la diffe-renziazione di cellule staminali verso la linea osteo-blastica piuttosto che quella adipocitica (6). I pre-cursori osteoblastici vanno quindi incontro ad unaespansione sotto l'azione del TGFbeta, di specifi-che Bone Morphogenetic Proteins e del sistemaWnt ed in particolare della sua via canonica (7). Lavia canonica Wnt-beta catenina è quindi fonda-mentale per lo sviluppo ed il rimodellamento os-seo (7). L'attivazione del Wnt produce un aumen-to dei livelli citoplasmatici di beta-catenina che,una volta traslocata nel nucleo, va ad attivare spe-cifici geni target il cui effetto principale sarà quel-lo di favorire la differenziazione finale degli osteo-blasti (8). In realtà tuttavia la via canonica Wnt-be-ta-catenina stimola l’osteoblasta anche alla produ-zione di OPG (9) che agendo come antagonista re-cettoriale del RANKL inibisce sia l'osteoclastoge-nesi che il riassorbimento osseo. In tal modo il si-stema Wnt-beta-catenina oltre a regolare la neofor-mazione ossea osteoblastica può anche sopprime-re il riassorbimento osseo.Il sistema Wnt beta-catenina è modulato da vari an-tagonisti alcuni dei quali dosabili nel siero e di-ventati in questi ultimi anni markers ossei moltostudiati. Questi antagonisti secreti possono inibir-ne il segnale sia legandosi direttamente alle pro-

teine della famiglia Wnt impendendone così il con-tatto con il relativo recettore (SFRPs o Proteine se-crete Frizzled Related ) sia agendo a livello dei co-recettori LRP5/6 e impedendo così l’attivazionedel recettore stesso (DKK1 o Dickkopf1 e Sclero-stina) (10). In entrambi i casi avremo una inibizio-ne della via di Wnt (10). DKK1 e sclerostina sonostati oggetto in questi ultimi anni di molti studi esembrano giocare un ruolo fondamentale nella re-golazione del rimodellamento osseo durante il trat-tamento con farmaci osteometabolici (11): sia ini-bitori del riassorbimento osseo come i bisfosfona-ti (12 ) ed il denosumab (13), che stimolatori del-la neoformazione come il teriparatide (14). Le variazione di queste due citochine (Dkk1 e scle-rostina) indotti dai diversi farmaci sembrano in gra-do di spiegare il fenomeno di coupling che porta al-la chiusura della cosiddetta finestra anabolica siadopo bisfosfonati che analoghi del PTH (11, 12,14). Inoltre il originale comportamento dopo trat-tamento con denosumab (11, 13) potrebbe fornireuna possibile giustificazione all’apparente effettoanabolico continuo registrato con il denosumab.Infine questo sistema Wnt ed i suoi inibitori po-trebbero essere coinvolti anche nella patogenesi deldanno osseo in corso di artriti croniche e patologianeoplastica. Il coinvolgimento scheletrico delle ar-tropatie infiammatorie croniche è il principale re-sponsabile delle loro manifestazioni cliniche e pre-senta straordinarie differenze a seconda della reu-mopatia infiammatoria presente dal momento chepuò essere caratterizzato sia da lesioni di tipo ero-sivo (come ad esempio in corso di artrite reuma-toide) che da lesioni legate ad una eccessiva pro-duzione ossea (come avviene ad esempio nellaspondilite anchilosante). La stessa cosa in qualche modo si realizza anchenel coinvolgimento neoplastico dello scheletro chepuò essere litico o osteoaddensante. Il sistema Wnte i suoi inibitori (Dkk1 e sclerostina) potrebberogiocare un ruolo chiave anche nella patogenesi ap-parentente opposta di questo tipo di lesioni.

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UPDATE SULL’OSTEOPOROSI CORTISONICAO. DI MUNNO

U.O. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Pisa

L’osteoporosi (OP) da glucocorticoidi (GIO) è lapiù frequente fra le OP secondarie. Si stima infat-ti che, per i loro potenti effetti antinfiammatori eimmunosoppressori (1-3), i glucocorticoidi (GC)vengano utilizzati, per periodi superiori ai 3 mesinello 0,2-0,5% della popolazione generale, per-centuale che sale al 2,5% se si considera solo la po-polazione anziana (4, 3). Questo diffuso impiego,spesso con modalità e dosaggi non corretti, ne hamesso in evidenza tutta una serie di effetti collate-rali, fra cui l’OP e le fratture (Fx), che si verifica-no nel 30-50% dei pazienti, sono i più seri e più fre-quenti (5-8). Seppur con un’ampia variabilità inte-rindividuale in termini di effetti e manifestazionicliniche, numerose evidenze sperimentali e epide-miologiche hanno permesso di definire alcuniaspetti peculiari della GIO:1. la riduzione di massa ossea (BMD), particolar-

mente rapida (6-12%) all’inizio del trattamen-to, subisce un rallentamento dopo i primi 6 me-si e può esser parzialmente reversibile alla suainterruzione (5, 9);

2. il rischio di Fx aumenta rapidamente nei primimesi di trattamento e talvolta appare ridursi al-la sua sospensione (9-11);

3. sia l’osso corticale che trabecolare sono inte-ressati, anche se il secondo è in genere più in-teressato del primo (5);

4. sebbene la severità dell’OP sia correlabile alladose e alla durata del trattamento, un aumenta-to rischio di Fx è documentato anche per dosidi 2,5-7,5 mg/die di prednisone o equivalente(9-11);

5 le Fx si verificano per valori di BMD più ele-vati di quelli che si riscontrano nell’OP post-menopausale, in conseguenza di alterazioni an-che qualitative del tessuto osseo (9-14).

Conoscenze sempre più approfondite del meccani-smo d’azione dei GC hanno chiarito, almeno inparte, la dinamica di questi aspetti. Oltre ai ben no-ti effetti di tipo e endocrino-metabolico (3), si so-no evidenziati infatti quelli sulle cellule ossee(osteoblasti, osteociti e osteoclasti) che, attraversocomplesse interazioni con i segnali Wnt/β-cateni-

Figura 1 - Fisiopato-logia della GIO.

na (15-19) e RANK/RANKL/OPG (13, 20, 21), neregolano crescita, differenziazione e apoptosi (Fig.1) (8).A livello cellulare, l’effetto più rilevante dei GC èrappresentato dalla inibizione della neoformazioneossea che consegue agli effetti su osteoblasti (ridot-ta differenziazione dai precursori mesenchimali mi-dollari, ridotta funzione e sopravvivenza) e osteoci-ti (ridotta funzione e sopravvivenza) (3, 8, 9, 19,22). L’inibizione del segnale Wnt/β-catenina, peraumentata espressione da parte dei GC dei due ini-bitori, la proteina dickkopf (DKK-1) e la sclerosti-na, rappresenta uno dei meccanismi più rilevanti del-la ridotta osteoblastogenesi (3, 15-17). Una ulterio-re via di inibizione del segnale Wnt (e quindidell’osteoblastogenesi), attraverso la modulazioneda parte dei GC, dei fattori di trascrizione FoxOs eun aumento dell’apoptosi degli osteoblasti, attra-verso la via dello stress ossidativo attivato dai GC,sono stati inoltre documentati, almeno in vitro (18,23). Non meno rilevante, in termini di ridotta osteo-blastogenesi, è l’aumentata differenziazione dei pre-cursori mesenchimali midollari verso la linea adi-pogenica, per inibizione da parte dei GC della pro-teina attivatrice 1 (AP-1) e della proteina Runx2 eaumentata espressione del recettore adipogenicoPPARy2 (3, 24, 25). L’alterato rimodellamento os-seo e l’aumentata fragilità scheletrica di cui i GC so-no responsabili, sono da ricondurre anche alla indu-zione di apoptosi negli osteociti, che comprometteil loro ruolo di meccanosensori (attraverso il networkdendritico-canalicolare con il quale tali cellule tra-smettono segnali alle superfici ossee) (17, 26, 27),alla ridotta angiogenesi e idratazione del tessuto os-seo (9, 13, 14).Mentre l’effetto su tutta la linea osteoblasto-osteo-citaria è dunque di tipo inibitorio, quello sulla li-nea osteoclastica si caratterizza per un stimolo al-la differenziazione, attività e sopravvivenza degliosteoclasti, attraverso le interferenze con il segna-le RANK/RANKL/OPG, con aumentata espres-sione di RANKL e ridotta espressione del recetto-re inattivante OPG (3, 20, 21, 28).Oltre ad effetti diretti sulle cellule ossee e sullaqualità del tessuto osseo, sono stati individuatimeccanismi prerecettoriali, che hanno fornito il ra-zionale fisiopatologico della variabilità interindi-viduale delle manifestazioni cliniche dei GC. Va-riazioni delle concentrazioni dell’enzima 11β-idrossisteroidodeidrogenasi di tipo 1 (11β-HSD1),la cui espressione regola la sintesi di GC attivi ne-gli osteoblasti e osteoclasti (3, 9, 29, 30), possonoinfatti modulare il grado di severità della GIO.

L’impatto crescente della GIO in termini di mor-bilità, le acquisizioni fisiopatologiche sempre piùapprofondite, l’individuazione di algoritmi come ilFRAX (31, 32) e il DeFRA (33) per la valutazio-ne del rischio individuale di Fx e la disponibilità dinuovi farmaci, hanno recentemente indotto alcunesocietà scientifiche come l’American College ofRheumatology (ACR), l’International Osteoporo-sis Foundation (IOF) congiuntamente con l’Euro-pean Calcified Tissue Society (ECTS) e la SocietàItaliana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Mine-rale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMMS)ad elaborare nuove raccomandazioni per la pre-venzione e trattamento della GIO (34-36).Fra le raccomandazioni generali, da adottare in tut-ti i pazienti che debbano assumere GC per un pe-riodo di almeno 3 mesi, indipendentemente dal do-saggio utilizzato, per ognuna delle quali è indica-to il livello di evidenza (Tab. I), un particolare ri-lievo viene dato alle supplementazioni con calcioe vitamina D, sia di tipo nutrizionale che farmaco-logico, e quando possibile alla misurazione dei li-velli sierici di 25(OH)D (8, 34-37). In presenza di fattori clinici che aumentano il ri-schio individuale di Fx, indicati nella tabella II, si

92 O. Di Munno

Tabella I - Raccomandazioni e valutazione dei pazienti che inizianoterapia con GC a qualunque dose per ≥3 mesi.

Raccomandazione Grado di evidenza

Attività fisica sotto carico CCessazione del fumo CEvitare un eccessivo apporto di alcol (>2 unità/die) C

Consigli nutrizionali sull’apporto di calcio e di vitamina D C

Valutazione del rischio di caduta CDXA (vertebrale e femorale) basale e almeno ogni 18 mesi, quando possibile C

Livelli sierici di 25(OH)D basali e ogni 6-12 mesi, se necessario C

Valutazione delle Fx da fragilità prevalenti CEventuale Rx della colonna o valutazione delle Fx vertebrali nei soggetti che iniziano o sono già in trattamento con prednisone o equivalente ≥5 mg/die, quando se ne sospetti la presenza C

Apporto di calcio (supplementi più apporto alimentare)1200-1500 mg/die per qualunque dose e durata dei GC A

Supplementazione con Vitamina D (800-1000 UI/die) per qualunque dose e durata dei GC A

Update sull'osteoporosi cortisonica 93

rende poi necessario il trattamento farmacologico.I bisfosfonati (BPs) alendronato, risedronato e zo-ledronato sono considerati come i farmaci di pri-ma scelta per la prevenzione e trattamento dellaGIO, mentre l’utilizzo del teriparatide (TPTD), ilprimo farmaco anabolico inserito nella GIO, vieneriservato ai pazienti a rischio più elevato (3, 8, 9,34-36).Anche il nostro Servizio Sanitario Nazionale conla Nota 79 della G.U.15-06-2011, ha approvatol’utilizzo e la rimborsabilità di alendronato, rise-dronato e TPTD con alcune limitazioni mentrel’utilizzo dello zoledronato è stato approvato (fa-scia H) in donne in postmenopausa e uomini intrattamento con GC a lungo termine ad aumentatorischio di Fx (8).Poiché nella fisiopatologia della GIO le interfe-renze dei GC col segnale RANK/RANKL/OPG(20, 21), hanno un ruolo rilevante, l’inibizione diRANKL con l’anticorpo specifico anti-RANKL(denosumab), recentemente approvato nel tratta-mento dell’OP postmenopausale, potrebbe rappre-sentare un ulteriore possibilità di trattamento (3, 9).In un modello murino di GIO, tale anticorpo si èdimostrato efficace nel prevenire gli effetti negati-vi sullo scheletro (38) e in pazienti con artrite reu-matoide di tipo erosivo, il trattamento con denosu-mab per 12 mesi ha determinato un incremento si-gnificativo della BMD femorale e lombare con unariduzione consistente dei marcatori di rimodella-mento osseo, anche nei pazienti che assumevanoGC (39, 40). Più problematico e non unanime-mente condiviso è invece l’atteggiamento terapeu-tico nei confronti di pazienti giovani, soprattutto sein età fertile (34, 35, 37). In questa tipologia di pazienti mancano di fatto evi-denze sul reale impatto dei GC sulla riduzione del-la BMD e sul rischio fratturativo (che sembrereb-be, almeno nel breve termine, minore di quello deipazienti con età più avanzata e in post-menopausa)(34, 37, 41, 42); a questi aspetti si aggiungono per-plessità sul profilo rischi/benefici dei trattamenti di-sponibili, in particolare dei BPs, soprattutto quellia più lunga emivita (43); inoltre né il FRAX né il

DeFRA sono applicabili a pazienti giovani (31, 33,34). Tutte le società scientifiche e gli esperti sug-geriscono peraltro raccomandazioni sullo stile divita, adeguate supplementazioni con calcio e vita-mina D, pianificazione di eventuali gravidanze nel-le pazienti in età fertile, riservando il trattamentofarmacologico solo a pazienti ad elevato rischio diFx per Fx preesistenti, GC ad elevate dosi e altri fat-tori di rischio clinici (34, 35, 37). In conclusione le attuali evidenze in termini di fi-siopatologia, impatto clinico, prevenzione e tratta-mento della GIO sono qui di seguito riassunte:1. la GIO ha caratteristiche distintive, in partico-

lare la rapida perdita di massa ossea e l'aumen-tato rischio di fratture che segue in modo mol-to rapido l'inizio della terapia con GC (dopo 3mesi);

2. gli interventi di prevenzione e di trattamentosono raccomandati in ogni paziente che assumeGC a dosi ≥5 mg/die di prednisone o equiva-lente da >3 mesi o che inizia tale terapia per unperiodo prevedibile ≥3 mesi;

3. i dati sul trattamento della GIO negli uominicon età <50 anni e nelle donne in età preme-nopausale, sono ancora scarsi e non supporta-ti da evidenze scientifiche. Sono comunqueconsigliate in tutti raccomandazioni su un cor-retto stile di vita, una adeguata supplementa-zione con calcio e vitamina D e nelle donne inetà fertile la pianificazione di eventuali gravi-danze. Il trattamento farmacologico (BPs,TPTD) è consigliabile solo in quei pazientiche sono ad elevato rischio fratturativo (Fxpreesistenti, GC a dosaggi elevati, altri fattoridi rischio clinici);

4. gli interventi preventivi e terapeutici si identi-ficano in: stile di vita adeguato (attività fisica,cessazione del fumo, evitare un consumo di al-col >2 unità/die, ridurre il rischio cadute), sup-plementazione con calcio e vitamina D, terapieanti-riassorbitive con BPs o terapia anabolicacon TPTD.

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Tabella II - Parametri che pongono indicazioni di trattamento farma-cologico in donne in post-menopausa e uomini ≥50 anni.

Età ≥70 anniPrecedente frattura da fragilità durante terapia con GCAlte dosi di GC, a seconda delle dosi giornaliere e della presenza o assenza di altri fattori di rischio cliniciBMD T-score ≤-1.5

94 O. Di Munno

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INDICAZIONI ELETTIVE DEL CALCIFEDIOLO NELLAPREVENZIONE E TRATTAMENTO DELL’OSTEOPOROSIB. FREDIANI

Siena

Non pervenuto

ARTRITE REUMATOIDE

Moderatori: A. Mathieu (Cagliari), P. Sarzi-Puttini (Milano)

– Biologia della early e della late rheumatoid arthritisG. Ferraccioli (Roma)

– I nuovi criteri classificativi: luci e ombreC. Montecucco (Pavia)

– L'infiltrato cellulare aggregato alla biopsia sinoviale e il genotipo del -174G/C IL-6 SNP influenzano il tasso di risposta eular in pazienti con artrite reumatoideL. Petricca, S. Alivernini, S. Canestri, E. Giammarioli, F. Parisi, E. Gremese,B. Tolusso, A. Fedele, G. FerraccioliRoma

– La restrizione del repertorio T-cellulare nei pazienti con artrite reumatoide viene ridotta dal blocco della costimolazione con abataceptM. Scarsi, C. Zanotti, A. Sottini, F. Serana, L. Imberti, M. Chiarini,A. Tincani, P. AiròBrescia

– Dekavil (F8-IL10): un’innovativa immunocitochina anti infiammatoria per la terapia dell'artrite reumatoideM. Galeazzi1, L. Bazzichi2, E. Prisco3, G.D. Sebastiani4, D. Neri5, L. Giovannoni6, M. Bardelli1, C. Baldi1, E. Selvi1, G. Minisola4, R. Caporali3, S. Bombardieri2

1Siena,

2Pisa,

3Pavia,

4Roma,

5Zurich - CH,

6Siena

- Eventi avversi responsabili della sospensione della terapia biologica in una coorte di 377 pazienti affetti da artrite idiopatica giovanileI. Pontikaki, M. Romano, A. Salmaso, M. Gattinara, P.L. Meroni, V. GerloniMilan o

BIOLOGIA DELLA EARLY E DELLA LATE RHEUMATOID ARTHRITISG. FERRACCIOLI

Roma

L'Artrite Reumatoide (AR) è ormai universal-mente considerata una sindrome nella quale esi-stono diversi subsets clinici e biologici, i princi-pali dei quali sono i pazienti sieropositivi ed i sie-ronegativi per Fattore Reumatoide (IgM, IgA, IgG-RF) e gli anticorpi anti-Citrullina (ACPA). I due subsets hanno dimostrato di rispondere inmodo diverso alle terapie e di avere prognosi di-verse in termini di severità e progressione del dan-no strutturale. Un diverso assetto genetico si associa con ACPAe FR, essendo stato documentato che DRB1, PT-PN22, TRAF1-C5, TNFAIP3, STAT4 si associa-no prevalentemente alla sieropositività e cheIRF5 and DRB1*03 si associano alla sieronega-tività (1, 2). Entrambe però si associano con il po-limorfsimo di una regione regolatoria sul cromo-soma 14 che regola lo switch isotipico delle Im-munoglobuline (3). Questo setting genetico di-

mostra in ogni caso che le B cellule hanno un ruo-lo cruciale del determinare la biologia della in-fiammazione in corso di AR.

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I NUOVI CRITERI CLASSIFICATIVI: LUCI E OMBREC. MONTECUCCO

Divisione di Reumatologia, Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo e Università di Pavia

Le acquisizioni recenti circa la terapia dell’artri-te reumatoide (AR) hanno profondamente modi-ficato l’approccio a questa malattia. Il cambia-mento ha principalmente riguardato la necessità diun trattamento precoce, già nelle primissime fasi,e di una strategia volta all’ottenimento ed al man-tenimento di un target clinico soddisfacente per ilcontrollo della progressione del danno anatomicoe funzionale (1).Per queste ragioni, nella pratica clinica, sono di-ventate di fondamentale importanza da un latol’identificazione precoce dei pazienti meritevoli ditrattamento, dall’altro la definizione di una re-missione clinica in grado di garantire il minimo ilrischio di progressione in termini di disabilità (2)e mortalità (3). Negli ultimi anni lo sforzo con-giunto di EULAR e ACR ha portato alla formu-lazione di nuovi criteri per venire incontro a que-ste esigenze, nel tentativo di fornire allo speri-mentatore clinico, e più in generale al reumatolo-go, strumenti maggiormente performanti rispettoai precedenti.

CRITERI CLASSIFICATIVI

L’insoddisfacente performance dei criteri classi-ficativi del 1987 nei casi di artrite di recente in-sorgenza aveva già portato nell’ultimo decennioallo sviluppo di diversi algoritmi prognostici fi-nalizzati a discriminare i pazienti con elevata pro-babilità di avere una malattia persistente da quel-li con malattia autolimitante. Nel 2010 ACR edEULAR congiuntamente hanno prodotto nuovicriteri classificativi (Tab. I) votati all’identifica-zione precoce dei pazienti meritevoli di tratta-mento e pertanto includibili in studi clinici. Losviluppo di questi criteri è avvenuto utilizzandocome standard di riferimento la prescrizione dimethotrexate o altri DMARDs, entro il primo an-no di osservazione. Considerato questo particola-re standard di riferimento, il valore dei nuovi cri-

teri non appare quindi soltanto classificativo maanche prognostico (4).I criteri sono applicabili in pazienti con almenouna articolazione tumefatta dopo avere escluso al-tre possibili cause di sinovite. I pazienti con score complessivo =/>6 sono clas-sificabili come affetti da AR, così come i pazien-ti con erosioni ossee tipiche, indipendentementedal punteggio di score. La definizione e le carat-teristiche delle erosioni ossee tipiche sono stateelaborate successivamente alla pubblicazione deicriteri (5).Dopo la prima presentazione al Congresso ACRdel 2009, i nuovi criteri sono stati saggiati su di-verse coorti di pazienti con artrite di recente in-sorgenza con risultati discretamente variabili dastudio a studio. Tutti questi studi sono stati individuati attraversoricerche sistematiche della letteratura e sono sta-ti oggetto di una recente meta-analisi (6) in meri-to alla effettiva capacità di identificare i pazienti

Tabella I - Criteri classificativi ACR/EULAR 2010 per l’artrite reuma-toide.

Parametro Score

A interessamento articolare• 1 grande articolazione 0• 2-10 grandi articolazioni 1• 1-3 piccole articolazioni 2• 4-10 piccole articolazioni 3• >10 articolazioni 5

B Serologia• Negatività per FR e ACPA 0• Bassa positività per FR o ACPA 2• Alta positività per FR o ACPA 3

C Reattanti di fase acuta• Normalità di VES e PCR 0• Elevazione di VES o PCR 1

D Durata dei sintomi• < 6 settimane 0• >6 settimane 1

che andranno incontro a trattamento con metho-trexate o altri DMARDs. Da questa meta-analisiemerge una sensibilità dei nuovi criteri del 76%ed una specificità vicina al 70% con una odd-ra-tio diagnostica maggiore di 7.Questi risultati, pur buoni, non sembrano del tut-to soddisfacenti e, soprattutto, non così lontani daquanto riportato per i criteri del 1987. Va tuttaviasottolineato che i nuovi criteri consentono unaclassificazione più precoce, senza dovere forza-tamente attendere le 6 settimane richieste da quel-li precedenti, e che sono stati sviluppati non soloin base alla semplice opinione degli esperti masulla costatata necessità di trattamento.Queste considerazioni inducono a ritenere co-munque utili i nuovi criteri nelle fasi iniziali del-la malattia ma indicano al contempo la necessitàdi implementarli con ulteriori potenziali indica-tori, quali ad esempio la ultrasonografia, la riso-nanza magnetica o nuovi marcatori sierologici, ingrado di migliorarne la performance sia per quan-to concerne l’arruolamento nei trials terapeuticisia per la stratificazione prognostica nella praticaclinica.

CRITERI DI REMISSIONE

Diverse definizioni di remissione sono state sino-ra utilizzate nell’AR. Recentemente ACR ed EU-LAR ne hanno proposte di nuove da impiegare so-prattutto come outcome per i trials clinici (7). Laremissione, secondo questi criteri, si ottiene quan-do le articolazioni dolenti e quelle tumefatte (suun totale di 28), il giudizio globale del paziente(PtGA) e i valori di proteina C reattiva (mg/dl) so-no tutti inferiori o uguali a 1. In alternativa, quan-do il valore di SDAI (semplified disease activityindex) è uguale o inferiore a 3.3. Queste definizioni sono state saggiate per quantoriguarda la progressione radiografica e la disabi-lità in popolazioni provenienti da diversi trials cli-nici e da coorti esterne dimostrando di essere as-sociate a mancata progressione della disabilità an-che se permane una residuale possibilità di pro-gressione radiografica.In uno studio recente è stata valutata la portatadelle nuove definizioni, in rapporto a quelle uti-lizzate in precedenza, sia in un’analisi trasversa-le a un anno dall’inizio del trattamento sia inun’analisi prospettica per un anno di ulteriore fol-low-up. I parametri utilizzati sono stati l’assenzadi disabilità e l’assenza di sinovite subclinica va-

lutata mediante power-doppler ecografico (8). Ladefinizione ACR/EULAR è risultata la più strin-gente: era raggiunta infatti nel 16.8% dei pazien-ti trattati, contro il 43.3% utilizzando il DAS e il33.7% utilizzando il DAS28. L’impiego dei crite-ri categorici ACR/EULAR o dello SDAI ha datorisultati molto simili e quasi sovrapponibili. Lostudio longitudinale ha inoltre mostrato che le de-finizioni di remissione indicate da ACR/EULARerano maggiormente associate alla persistente as-senza di disabilità e soprattutto alla persistenteassenza di segnale power-doppler articolare. Poiché la presenza di segnale power-doppler ri-sulta correlato al rischio di recidive e alla pro-gressione radiografica, il dato conferma la mag-giore efficacia dei nuovi criteri di remissione intermini di predittività.In conclusione, i nuovi criteri identificano real-mente pazienti con un migliore controllo della si-novite e minore propensione alla disabilità e co-stituiscono un ottimo outcome per nuovi studi cli-nici. Tuttavia, essi appaiono eccessivamente strin-genti nella pratica clinica, escludendo di fattomolti pazienti con virtuale assenza di rischio in-validante. Pertanto, i nuovi criteri di remissione sembranomaggiormente utili per individuare i pazienti chepotrebbero beneficiare di una riduzione o so-spensione del trattamento, mentre la remissioneDAS 28 potrebbe mantenere il suo valore cometarget terapeutico.

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L'INFILTRATO CELLULARE AGGREGATO ALLA BIOPSIASINOVIALE E IL GENOTIPO DEL -174G/C IL-6 SNPINFLUENZANO IL TASSO DI RISPOSTA EULAR IN PAZIENTICON ARTRITE REUMATOIDEL. PETRICCA, S. ALIVERNINI, S. CANESTRI, E. GIAMMARIOLI, F. PARISI, E. GREMESE, B. TOLUSSO, A. FEDELE, G. FERRACCIOLI

Roma

LA RESTRIZIONE DEL REPERTORIO T-CELLULARE NEIPAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE VIENE RIDOTTA DAL BLOCCO DELLA COSTIMOLAZIONE CON ABATACEPTM. SCARSI, C. ZANOTTI, A. SOTTINI, F. SERANA, L. IMBERTI, M. CHIARINI, A. TINCANI, P. AIRÒ

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DEKAVIL (F8-IL10): UN’INNOVATIVA IMMUNOCITOCHINAANTI INFIAMMATORIA PER LA TERAPIA DELL'ARTRITEREUMATOIDEM. GALEAZZI1, L. BAZZICHI2, E. PRISCO3, G.D. SEBASTIANI4, D. NERI5, L. GIOVANNONI1,M. BARDELLI1, C. BALDI1, E. SELVI1, G. MINISOLA4, R. CAPORALI3, S. BOMBARDIERI2

1Siena, 2Pisa, 3Pavia, 4Roma, 5Zurich - CH

EVENTI AVVERSI RESPONSABILI DELLA SOSPENSIONEDELLA TERAPIA BIOLOGICA IN UNA COORTE DI 377PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILEI. PONTIKAKI, M. ROMANO, A. SALMASO, M. GATTINARA, P.L. MERONI, V. GERLONI

Milano

29 NOVEMBRE

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIIA-SIPREC(SOCIETÀ ITALIANA IPERTENSIONE ARTERIOSA -SOCIETÀ ITALIANA PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE): ASPETTI TERAPEUTICI NEL PAZIENTE REUMATOLOGICOA RISCHIO CARDIOVASCOLARE

Moderatori: C. Borghi (Bologna), G. Minisola (Roma)

– I meccanismi di danno cardiovascolare nel paziente reumatologicoR. Gerli (Perugia)

– Il rischio cardiovascolare nel paziente reumatologico: come valutarlo?M.L. Muiesan (Brescia)

– Il controllo della pressione arteriosa nel paziente reumatologico: quali scelte terapeutiche?C. Ferri (L'Aquila)

– Patologia cardiovascolare e farmaci biologiciR. Perricone (Roma)

I MECCANISMI DI DANNO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTE REUMATOLOGICOR. GERLI, E. BARTOLONI BOCCI

Struttura di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università degli Studi, Perugia

Sebbene le complicanze cardiovascolari nel de-corso di una patologia reumatica possano essere, ingenerale, varie e differenziate a seconda del tipo diaffezione che viene presa in considerazione, negliultimi anni l’attenzione dei ricercatori si è focaliz-zata sul problema della accelerazione dei processiaterosclerotici che può essere evidenziata in diver-se patologie reumatiche caratterizzate da flogosicronica e/o disregolazione e danno di tipo autoim-munitario (1). Tra queste, è risultato molto evidentenegli ultimi anni che il lupus eritematoso sistemi-co (LES) e l’artrite reumatoide (AR) rappresenta-no le malattie maggiormente interessate da tale fe-nomenologia con un conseguente incremento delrischio cardiovascolare (2, 3). Tuttavia, risulta tuttora non così chiaro se alla ba-se dell’accelerazione del danno vi sia una condivi-sione dei mediatori che promuovono l’aterogenesida parte di tutte le condizioni infiammatorie croni-che o se meccanismi specifici della malattia reu-matica inducano malattia cardiovascolare precoceattraverso momenti patogenetici distinti in grado diconvergere eventualmente in un fenotipo pro-ate-rogeno comune. Uno dei dati più rilevanti è rappresentato dall’os-servazione che, accanto ad un drammatico miglio-ramento della prognosi dei pazienti sia con AR checon LES, non c’è evidenza di una riduzione dellecomplicanze cardiovascolari che, di conseguenza,rappresentano oggi la principale causa di morte inentrambe le malattie (2, 4, 5). Nel caso dell’AR siritiene che, accanto ai fattori tradizionali di rischiocardiovascolare, l’infiammazione cronica sistemi-ca possa avere un ruolo chiave nell’induzione deldanno aterosclerotico, mentre nel LES è possibileimmaginare che i fattori specifici di malattia sianoprevalentemente quelli immuno-mediati che an-drebbero ad interagire con quelli tradizionali di ri-schio cardiovascolare (6). È comunque ormai chiaro che LES ed AR rappre-sentano un fattore indipendente di rischio cardio-vascolare (7, 8).

Ciò che si ritiene è che il rischio cardiovascolarepossa insorgere, soprattutto nell’AR, molto preco-cemente, addirittura prima dell’insorgenza clinicadella patologia (9). Da ciò deriva la considerazio-ne che la valutazione del rischio cardiovascolaredeve essere attuata con molta attenzione sin daiprimi sintomi di malattia con eventuali misure pre-ventive sui classici fattori di rischio (10), ma anchecon il controllo dell’attività di malattia dal punto divista farmacologico (2, 4). Da quest’ultimo punto di vista, è da evidenziare co-me studi che tendano a valutare l’effetto di unospecifico farmaco sul rischio cardiovascolare in unpaziente con LES o AR siano molto complessi inquanto non è certamente facile distinguere tra glieffetti diretti del farmaco sul sistema cardiovasco-lare o quelli mediati attraverso l’interazione con itradizionali fattori di rischio o con i fattori malat-tia-specifici (11, 12). Un classico esempio in tal senso è rappresentato dalcortisone con la sua azione ambivalente, anti-in-fiammatoria e pro-aterosclerotica, che può variarein funzione di dosaggi e tempi di somministrazio-ne (13), come dimostrato in varie patologie reu-matiche (14). Altro elemento da considerare in tale contesto èche una eventuale associazione tra specifico far-maco e malattia cardiovascolare in un determinatopaziente potrebbe essere semplicemente espres-sione di una maggiore attività di malattia nel pa-ziente stesso.In conclusione, lo studio dei meccanismi alla basedel danno aterosclerotico precoce nelle patologiereumatiche infiammatorie/autoimmuni, non solorisulta di grande interesse dal punto di vista spe-culativo di ricerca per i comuni meccanismi che re-golano lo sviluppo della malattia vascolare e reu-matica, ma anche da un punto di vista pratico percercare soluzioni preventive e terapeutiche che pos-sano favorire una riduzione del pesante impatto cheil danno aterosclerotico può determinare nel pa-ziente con patologia reumatica (15).

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I meccanismi di danno cardiovascolare nel paziente reumatologico 111

IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE NEL PAZIENTEREUMATOLOGICO: COME VALUTARLO?M.L. MUIESAN, A. PAINI, M. SALVETTI, C. AGABITI-ROSEI, D. STASSALDI

Clinica Medica, Università di Brescia, Medicina Generale 2, Spedali Civili Brescia

È noto che i pazienti affetti da malattie autoimmu-ni, tra cui la artrite reumatoide, il Lupus eritema-toso sistemico (LES), la Psoriasi e la Sindrome daanticorpi antifosfolipidi, sono caratterizzate da unprocesso infiammatorio cronico che favorisce losviluppo di lesioni aterosclerotiche e, di conse-guenza, la comparsa di eventi cardiovascolari mor-tali e non mortali con un ‘incidenza maggiore ri-spetto a quella osservata nella popolazione generale(1, 2). Il rischio assoluto è maggiore nei pazienti maschipiù anziani affetti da artrite reumatoide, pari a cir-ca il doppio rispetto alla popolazione generale e si-mile a quello di pazienti con diabete di tipo 2, men-tre il rischio relativo di malattie cardiovascolari èmaggiore nelle giovani donne affette da artrite reu-matoide. La aspettativa di vita è ulteriormente ri-dotta nei pazienti affetti da artrite reumatoide chehanno già avuto un infarto acuto del miocardio. Lapsoriasi rappresenta anche essa un fattore di rischioindipendente per malattia coronarica (infarto delmiocardio) soprattutto nei pazienti di età più gio-vani con un grado maggiore di attività della ma-lattia, a supporto della ipotesi che una maggiore at-tività immunitaria sia associata ad un aumento delrischio di infarto del miocardio e morte per causecardiovascolari. Infine è dimostrato che anche neipazienti con LES è evidente una disfunzione en-doteliale che favorisce l’aumento del rischio dieventi cardiovascolari, non completamente giusti-ficato dalla concomitante presenza di fattori di ri-schio tradizionali. Il ruolo che i fattori di rischio tradizionali possonosvolgere nell’aumento della incidenza di eventi car-diovascolari nelle malattie infiammatorie cronicheè tuttora un campo di attiva ricerca. Infatti è statoosservato che la prevalenza dei fattori di rischiocardiovascolari tradizionali, quali ipertensione ar-teriosa, dislipidemia, fumo di sigaretta, inattività fi-sica, obesità e diabete mellito, è aumentata nei pa-zienti con artrite reumatoide, con LES e con artri-te psoriasica, seppur non tutti gli studi siano con-

cordi in tale senso. Inoltre i fattori di rischio car-diovascolare tradizionali spesso non vengono ade-guatamente indagati e trattati e tale fenomeno sem-bra essere addirittura più evidente tra i medici spe-cialisti reumatologi, rispetto ai medici di medicinagenerale (3). La non corretta identificazione e l’in-sufficiente controllo dei fattori di rischio cardiova-scolari tradizionali potrebbe favorire un loro effet-to deleterio a livello vascolare, soprattutto se in as-sociazione con l’azione sinergica del processo in-fiammatorio cronico. Le evidenze dell’associazione tra malattie infiam-matorie croniche e rischio cardiovascolare hannoindotto la Task Force sulla gestione delle displipi-demie e la Società Europea di Cardiologia a dedi-care una breve sezione alla prevenzione delle ma-lattie cardiovascolari nel paziente con malattia reu-matologica autoimmune (4, 5), senza tuttavia for-nire indicazioni specifiche alla valutazione del ri-schio cardiovascolare in questi pazienti.Il calcolo del rischio cardiovascolare secondo ipunteggi di rischio che includono i fattori di ri-schio tradizionali si è rivelato insufficientementeaccurato per la stima del reale rischio di eventi car-diovascolari dei pazienti con malattie infiammato-rie croniche (6). Negli Stati Uniti viene consigliato di utilizzare loscore di rischio Framingham e lo score di rischioReynolds; il primo valuta il rischio a 10 anni di in-farto del miocardio o morte coronarica , mentre ilsecondo, che include anche il valore di proteina Creattiva ad alta sensibilità, calcola il rischio di in-farto acuto del miocardio e di ictus a 10 anni. Infi-ne, in Europa, viene ampiamente utilizzato lo SCO-RE (Systematic Coronary Risk Evaluation SCO-RE) per la determinazione del rischio di morte pereventi cardiovascolari a 10 anni. Una recente ana-lisi retrospettiva negli Stati Uniti ha esaminato 525pazienti con artrite reumatoide e ha osservato un ri-schio di eventi cardiovascolari doppio rispetto aquanto predetto con il punteggio di Framinghamnelle donne, e maggiore del 65% negli uomini; si-

mili risultati erano ottenuti utilizzando il ReynoldsRisk score. Nei pazienti più anziani (età >75 anni),in coloro con fattore reumatoide positivo o conVES persistentemente elevata, l’incidenza di even-ti CV è risultata ancora più elevata rispetto al ri-schio predetto (6).Per tale motivo le raccomandazioni dell’EULAR,pubblicate nel 2010, hanno suggerito di calcolareil rischio CV utilizzando il modello SCORE (senon disponibili altri punteggi di rischio e/o lineeguida nazionali), e moltiplicando il valore ottenu-to per 1,5, quando la malattia dura da più di 10 an-ni, o se FR o anti CCP sono positivi, o se sono pre-senti manifestazioni extra-articolari (1). Tuttavia,l’utilizzo di questo fattore di moltiplicazione nonè stato ancora ampiamente validato.Le raccomandazioni EULAR suggeriscono anchedi verificare con cadenza annuale i fattori di rischiotradizionale, tra cui il fumo, l’anamnesi famiglia-re, il grado di attività fisica, l’uso di contraccettiviorali,la terapia ormonale, le alterazioni del profilolipidico e l’insulino resistenza.Diversi studi hanno proposto l’utilizzo di biomar-catori e/o del danno d’organo subclinico quale“surrogato” del rischio cardiovascolare. La mag-gior parte degli studi si è focalizzato sulle altera-zioni vascolari, che possono attualmente essere evi-denziate e quantificate con metodiche non invasi-ve. Uno studio ha dimostrato un rapporto diretto trala presenza di un aumentato spessore intima mediacarotideo e una prognosi cardiovascolare più sfa-vorevole (7), mettendo in evidenza la potenzialeutilità della valutazione ultrasonografica dei vasicarotidei allo scopo di migliorare la stratificazionedl rischio cardiovascolare nei pazienti con malat-tia reumatologica cronica. Inoltre Evans et al. hanno osservato che in un am-pia coorte di pazienti con artrite reumatoide la pre-senza di una placca carotidea monolaterale si as-sociava ad un aumento pari a 2.5 volte del rischiodi sindrome coronarica acuta e in presenza di plac-ca aterosclerotica in entrambe le arterie carotidi in-terne il rischio era quadruplicato (8).Altri studi hanno utilizzato altre metodiche non in-vasive (pulse wave analysis e vasodilatazione flus-so mediata della arteria brachiale) per confermarela presenza di alterazioni della elasticità delle pic-cole arterie e di disfunzione endoteliale, quali mar-catori di precoce aterosclerosi (9, 10). Infine l’utilizzo della TAC coronarica può essereutile nell’evidenziare lo sviluppo di placche coro-nariche instabili, non calcifiche, che risultano es-sere più frequenti, più gravi ed estese nei pazienti

con artrite reumatoide rispetto a soggetti di con-trollo. In pazienti con artrite reumatoide e con lupus eri-tematoso sistemico Roman et al. hanno dimostra-to per primi un aumentata prevalenza di placca ca-rotidea, mediante l’uso delle ultrasonografia bidi-mensionale (11, 12), rispetto a soggetti di control-lo; la differenza rimaneva significativa anche te-nendo in considerazione i fattori di rischio tradi-zionali e si associava alla durata della malattia. Un altro gruppo di ricercatori statunitensi ha os-servato una progressione della placca più rapidanelle pazienti con LES rispetto ad un gruppo disoggetti di controllo, in un periodo di follow up di4.2 anni (13), a conferma che l’ultrasonografia ca-rotidea potrebbe costituire una valida metodica perdocumentare la presenza e progressione della ma-lattia cardiovascolare in futuri studi di intervento.I dati sono stati confermati nel 2010 in una meta-nalisi che ha analizzato 60 studi differenti effet-tuati in pazienti con artrite reumatoide (37%), lu-pus eritematoso sistemico (35%), sclerosi sistemi-ca (9%) e altre malattie reumatologiche (19%), edha evidenziato tra pazienti e controlli una diffe-renza media dello spessore intima media carotideopari a 0.06 mm (95% CI, 0.05 to 0.06 mm) (14).Assai recentemente la presenza di aterosclerosi ca-rotidea all’esame ecografico consentiva di riclassi-ficare i pazienti già stratificati sulla base del pun-teggio SCORE modificato secondo le indicazionidell’EULAR (15). Un danno subclinico che sembra precedere la com-parsa di aterosclerosi carotidea è l’aumento dellarigidità aortica, valutata mediante la pulse wavevelocity (16). Tale parametro è relativamente faci-le da misurare e si è rivelato utile nella identifica-zione della fase attiva della malattia in pazienti conlupus eritematoso sistemico. Nei pazienti con ar-trite reumatoide è stato dimostrata una stretta as-sociazione tra attività infiammatoria e rigidità aor-tica, che migliorano dopo trattamento con anti-TNF-alfa (17).Infine in pazienti con LES o con artrite reumatoi-de è stato osservata la presenza di una alterata ri-serva di flusso coronarica, pur in assenza di ma-lattia aterosclerotica delle arterie coronariche epi-cardiche, attribuibile ad una alterata funzione ( eforse struttura) del microcircolo coronarico (18). Tra le varie malattie infiammatorie croniche, la ar-trite reumatoide sembra associata ad un maggiorerischio di scompenso cardiaco (circa il doppio), ri-spetto a coloro che non sono affetti dalla malattiae soprattutto in coloro che hanno positività per il

Malattie reumatologiche e rischio cardiovascolare 113

fattore reumatoide (19). L’insorgenza dei sintomiè meno evidente ma la mortalità più elevata rispet-to a soggetti di controllo (20). Nei pazienti con artrite reumatoide la comparsa discompenso cardiaco non è completamente giusti-ficata dalla presenza di fattori di rischio tradizio-nali, ma si associa ad un aumento della massa ven-tricolare sinistra misurabile con l’ecocardiogram-ma (21) ed a disfunzione diastolica. Un recentestudio che ha incluso 200 pazienti con artrite reu-matoide e 600 controlli paragonabili per età e ses-so senza malattia articolare, è stato osservato un au-mento della prevalenza di rimodellamento concen-trico, una forma di adattamento geometrico delventricolo sinistro caratterizzata da una massa ven-tricolare sinistra ancora nei limiti normali, ma unospessore delle pareti ventricolari sproporzionato ri-spetto alla cavità; inoltre i pazienti in terapia concorticosteroidi presentavano valori di massa VS in-feriori rispetto a coloro che non assumevano tale ti-po di trattamento (22). Tali risultati sono clinica-mente rilevanti perché l’aumento della massa ven-tricolare sinistra o anche la sola presenza di rimo-dellamento concentrico si associano in modo indi-pendente dagli altri fattori di rischio CV ad un au-mento del rischio di eventi cardiovascolari, sia nel-la popolazione generale che in ampi gruppi sele-zionati di pazienti ipertesi.L’utilità dei biomarcatori nella valutazione del ri-schio CV è stata esaminata soprattutto nei pazien-ti con artrite reumatoide ed è in parte limitatadall’intervallo di tempo che intercorre tra lo svi-luppo di artrite reumatoide e la comparsa di even-ti cardiovascolari, e la numerosità delle coorti esa-minate. In pazienti con artrite reumatoide, i livellibasali di PCR sono risultati predittori di eventi car-diovascolari durante un periodo di osservazione di10 anni (23). Sia nei pazienti con malattie infiammatorie croni-che che nella popolazione generale le molecule diadesione vascolare (sVCAM-1) ed in particolare lasL-selectin sono marcatore di danno endoteliale; al-tri biomarcatori (MCP-1, sICAM-1, sVCAM-1,sE-selectin, VWF, PAI-1) si associano alla presen-za di malattia aterosclerotica, evidenziata all’esa-me ultrasonografico o alla TC cardiaca, e tra essiil MCP-1 e VWF sono risultati migliori predittoridi rischio CV nei pazienti con artrite reumatoide(24).Nei pazienti con artrite reumatoide alcuni biomar-catori di gravità di malattia, quali la produzione diautoanticorpi (fattore reumatoide, anticorpi antici-trullina, anticopri anticardiolipina) sono risultati

associate a danno aterosclerotico subclinico e quin-di al rischio cardiovascolare (25, 26).Più recentemente la concentrazione di anticorpi an-ti ApoA1 è risultata l’unico fattore in grado di mi-gliorare in modo significativo il valore predittivodel punteggio di Framingham in pazienti affetti daartrite reumatoide (27).Per quanto riguarda quindi la stratificazione del ri-schio cardiovascolare, le principali linee guida e/oraccomandazioni delle società internazionali for-niscono indicazioni piuttosto generali e non speci-fiche per i pazienti con malattie autoimmuni. Lemetodiche non invasive per la valutazione del dan-no d’organo subclinico vascolare e cardiaco sem-brano avere valore aggiuntivo nella identificazio-ne dei pazienti con un rischio CV più elevato.Sarebbe auspicabile che studi futuri, mirati a valu-tare l’efficacia del trattamento delle malattie in-fiammatorie croniche, possano includere la valuta-zione di biomarcatori di danno cardiovascolare, maanche la valutazione del danno d’organo subclini-co e degli eventi clinici nella analisi di efficacia.

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Malattie reumatologiche e rischio cardiovascolare 115

IL CONTROLLO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA NEL PAZIENTE REUMATOLOGICO: QUALI SCELTE TERAPEUTICHE?C. FERRI1, D. GRASSI1, F. MARAMPON1, L. FERRI2

1Università dell’Aquila, Ospedale San Salvatore, Unità Operativa Complessa di Medicina Interna e Nefrologia; 2Università “Sapienza”, Roma, Scuola di Medicina Interna

Del tutto recentemente, gli estensori delle LineeGuida per il management dell’Ipertensione Arte-riosa (1) - pubblicate a cura della Società Europeadell’Ipertensione Arteriosa (ESH)/Società Europeadi Cardiologia (ESC) - hanno confermato quantosia complesso un problema solo apparentementesemplice quale è quello dell’ipertensione arteriosa,innovando in modo consistente la precedente ver-sione del 2007 (2). Le suddette innovazioni, nel dettaglio, riguardanosia la componente diagnostica, sia quella terapeu-tica. Ciò con riferimento tanto all’identificazionestessa di uno stato ipertensivo, quanto al corretto in-quadramento del danno d’organo e delle malattiead essa conseguenti, quanto - ultimo, ma non cer-to per ultimo - della corretta individuazione deglielementi da considerare come qualificanti ai finidella stratificazione del rischio cardiovascolare in-dividuale e della pre-definizione del percorso tera-peutico e del follow up. In particolare, il corpo del testo è anticipato da unconsistente paragrafo in cui vengono elencate leprincipali novità presenti nelle Linee Guida del2013 versus quelle del 2007 e della loro breve eparziale rivisitazione operata nel 2009 (3). Questenovità, qui esposte in modo tanto forzatamente se-lettivo quanto doverosamente sintetico in tre singolipunti, riguardano: 1. Il valore clinico - sia diagnostico, sia progno-

stico - della pressione automisurata dal pazien-te e del monitoraggio non invasivo:

2. Il significato prognostico del danno d’organo edelle malattie concomitanti, nonché l’uso deldanno d’organo come guida per una corretta te-rapia antiipertensiva e per il follow up cronicodella malattia ipertensiva;

3. L’identificazione di algoritmi terapeutici inno-vativi, mirati al raggiungimento più rapido estabile dell’obiettivo pressorio, con enfasi sul-la terapia di combinazione fondata su due far-

maci, anche in associazione fissa tra di loro, giàda tempo “caldeggiata” per altro dalla SocietàItaliana dell’Ipertensione Arteriosa come pre-sidio indispensabile per raggiungere più comu-nemente l’obiettivo pressorio nel paziente“complesso” (4).

Orbene, anche solo leggendo superficialmente que-sti tre punti è facile rilevare come nelle Linee Gui-da si prenda atto in modo netto, preciso e praticodelle difficoltà che il clinico, specie non “iperten-siologo” incontra nel valutare compiutamente ilsingolo paziente iperteso - comunemente affetto, inmodo età-dipendente, da una miriade di co-morbi-dità - e nel ridurre la sua pressione arteriosa al disotto del cut-off di 140/90 mmHg. Nello studio eu-ropeo Supporting Hypertension Awareness and Re-search Europe-wide survey, ad esempio, un’effet-tiva normalizzazione della pressione arteriosa è sta-ta raggiunta da non più del 25% dei pazienti iper-tesi (5). In un’analisi italiana (6), solo 31 .727/91.318 pa-zienti ipertesi trattati (pari quindi solo ad un terzo)ha raggiunto la normalizzazione pressoria.L’insufficiente controllo pressorio è legato sia aduna scarsa aderenza al trattamento prescritto, sia alben noto fenomeno dell’inerzia terapeutica, sia al-le comorbilità ed alle difficoltà che esse “importa-no” - anche in ragione delle terapie che implicano(si pensi a quella steroidea o con antiinfiammatorinon steroidei) - nel contesto di un livello pressorioaltrimenti controllabile. In tale ambito, ne deriva,dispiace osservare come la complessa e completastratificazione del rischio cardiovascolare (Tab. I)proposta nelle recenti Linee Guida ESH/ESC (1) -sulla scorta del quale viene decisa la condotta te-rapeutica successiva - non contempli tra le malat-tie che più sono comuni nel paziente iperteso e chepiù hanno valenza causale nel provocare sia un’ele-vazione del regime tensivo (vuoi assoluta, vuoi re-

lativa in un paziente già iperteso per se), sia le sueconseguenze fatali e non fatali: quelle di pertinen-za reumatologica. Per inciso, tale “dimenticanza” è voluta e non ri-guarda, pertanto, solo la reumatologia, bensì tuttele patologie che fanno parte della Medicina Inter-na e che non sono, però, direttamente di tipo “car-dio-cerebro-renale”. Basti rilevare, a mero titoloesemplificativo, la coeva mancanza di tutte le pa-

tologie oncologiche di tipo “ultracronico”, oppurela broncopneumopatia cronica ostruttiva, la pso-riasi, etc. Nel caso, tuttavia, del nesso biunivoco traipertensione arteriosa e reumatologia la mancataconsiderazione da parte delle Linee Guida - purovvia ed attesa considerando il contesto speciali-stico - appare di comprensione particolarmente dif-ficile. La causa più comune di mortalità nel pa-ziente reumatologico, infatti, è quella cardiovasco-

Ipertensione arteriosa e reumatologia 117

Tabella I - Fattori costituenti il rischio cardiovascolare individuale.

A) Fattori di Rischio CardiovascolareGenere maschileEtà (uomini ≥55 anni; donne ≥65 anni)Fumo Dislipidemia: Colesterolemia totale >4.9 mmol/L (190 mg/dL), e/o

Colesterolemia LDL >3.0 mmol/L (115 mg/dL), e/oColesterolemia HDL: uomini <1.0 mmol/L (40 mg/dL),

donne <1.2 mmol/L (46 mg/dL), e/o Trigliceridemia >1.7 mmol/L (150 mg/dL)

Glicemia a digiuno 5.6–6.9 mmol/L (102–125 mg/dL) Alterato test per la valutazione della tolleranza al glucosio somministrato per via orale Obesita [Indice di massa corporea ≥30 (peso corporeo espresso in kg/altezza in mt2)]Obesità addominale (circonferenza addominale: uomini ≥102 cm; donne ≥88 cm) Familiarità per malattia cardiovascolare precoce (uomini <55 anni; donne <65 anni)

B) Danno d’organo asintomatico Pressione arteriosa di polso (nell’anziano) ≥60 mmHg Ipertrofia ventricolare sinistra all’ECG (Indice di Sokolow–Lyon >3.5 mV; RaVL >1.1 mV; Cornell voltage duration product >244 mV*ms),oppure all’ecocardiografia [indice di ipertrofia ventricolare sinistra: uomini >115 g/m2; donne >95 g/m2 (superficie corporea)]Ispessimento carotideo medio-intimale (>0.9 mm) oppure placca Velocità di conduzione dell’onda di polso a livello carotido–femorale >10 m/s Ankle-brachial index <0.9 Malattia renale cronica con velocità stimata del filtrato glomerulare 30–60 ml/min/1.73 m2 (superficie corporea) Microalbuminuria (30-300 mg/24 ore), oppure rapporto albuminuria–creatininuria 2.4.3 (30-300 mg/g; 3.4-34 mg/mmol) (preferenzialmente in campioni spot del mattino)Diabete mellitoGlicemia a digiuno ≥7.0 mmol/L (126 mg/dL) in 2 occasioni, e/o HbA1c >7% (53 mmol/mol), e/o glicemia post-carico >11.0 mmol/L(198 mg/dL)

C) Malattie conclamate - Cerebrovascolari: - ictus cerebri (ischemico). emorragia cerebrale

- attacco ischemico transitorio - Coronariche: - infarto del miocardio

- angina pectoris - rivascolarizzazione coronarica mediante PCI oppure CABG- scompenso cardiaco, incluso quello con FE conservata

- Renali: - riduzione velocità stimata del filtrato glomerulare <30 mL/min/1.73 m2

(superficie corporea) - proteinuria (>300 mg/24 ore)

- Retinopatia avanzata: - emorragie - essudati- papilledema

Malattia vascolare periferica di tipo sintomatico

lare. Ciò soprattutto a causa di una maggiore pre-valenza di infarto miocardio fatale e scompensocardiaco avanzato, ma anche per una accelerazio-ne dell’aterosclerosi evidente tanto a livello dei va-si periferici quanto di quelli carotidei, con esiti ic-tali spesso più precoci rispetto a pazienti non reu-matologici di eguale età e genere (7, 8). In donnegiovani con lupus eritematoso sistemico (età com-presa tra 35 e 44 anni) è stato descritto un aumen-to pari a circa 50 volte del rischio di manifestareun infarto miocardico rispetto alla popolazionefemminile generale (9). Questo in ragione di un in-sieme di elementi causali, tra cui spiccano lo statotrombofilico acquisito, la flogosi sistemica ed ilsuo ruolo pro-aterogenico e, infine, la consistenteprevalenza dei comuni fattori di rischio cardiova-scolare (7, 9).In accordo con ciò, a differenza delle Linee GuidaESH/ESC sul management dell’ipertensione arte-riosa (1), le Linee Guida europee dell’ESC relati-ve alla prevenzione cardiovascolare nella praticaclinica (10) hanno correttamente inserito le malat-tie reumatiche tra le condizioni associate ad un au-mentato rischio cardiovascolare. In aggiunta ed as-sonanza, l’European League Against Rheumatism(EULAR) ha redatto delle specifiche raccomanda-zioni (11), sostanzialmente in accordo con la rile-vanza che le patologie cardiovascolari assumononel paziente reumatologico. L’evidenza a favore del legame tra patologie reu-matiche e patologie cardiovascolari e cerebrova-scolari, d’altra parte, non è ferma alla sola consi-derazione fisiopatologica e/oppure epidemiologica.Anche nel contesto terapeutico, infatti, molte sonole evidenze - quasi sempre non particolarmente or-ganiche - che un determinato tipo di trattamento at-to a ridurre il rischio cardiovascolare possa entra-re anche nell’ambito della patologia reumatologi-ca. Ciò con effetti a volte benefici ed a volte nega-tivi. Paradossalmente, e certo forse banalmente inragione di un aumento dell’attività fisica conse-guente, ma più probabilmente almeno “anche” co-me effetto di una riduzione dello stato di flogosi ar-ticolare e, quindi, vascolare, il profilo lipidico dipazienti affetti da artrite reumatoide - soprattuttonei casi di recente insorgenza, trattati con una te-rapia antinfiammatoria aggressiva comprendenteanche l’uso di corticosteroidi - tendeva consisten-temente a migliorare, con acquisizione di un pro-filo decisamente meno aterogenico (12). Per con-verso, ma anche complementarmente, un ridottorischio di sviluppare artrite reumatoide è stato evi-denziato nel paziente immune da tale patologia che

sia stato trattato con statine (13). D’altra parte, diancor maggiore interesse è, in questo stesso ambi-to, l’interferenza tra patologie reumatologiche e si-stema renina-angiotensina-aldosterone. Il tratta-mento con l’inibitore dell’enzima di conversioneramipril, ad esempio, è risultato essere associato aduna riduzione dei livelli circolanti di citochine flo-gogene e, parallelamente, ad un miglioramento del-la vasodilatazione endotelio-dipendente in pazien-ti affetti da artrite reumatoide (14). Lo zofenopri-lato, metabolita attivo dello zofenopril, è risultatoin grado di ridurre la neo-sintesi di anione supe-rossido da parte di cellule di endotelio vascolareumano, e di modulare protettivamente l’assep38/SirT1 (15). In linea con questi dati, molteplici evidenze con-fermano come il sistema renina-angiotensina-al-dosterone, di cui è ben noto il ruolo fisiopatolo-gico nell’ipertensione arteriosa e nel danno d’or-gano ipertensione correlato, sia coinvolto anchenella patogenesi di alcune malattie reumatiche(16, 17). In accordo con ciò, l’EULAR suggeri-sce l’uso privilegiato dei farmaci che antagoniz-zano sistema renina-angiotensina-aldosterone edelle statine per correggere l’aumento dei livellipressori e, rispettivamente, della colesterolemianei pazienti con artrite reumatoide o con altre ar-triti (11). Ciò è particolarmente vero per una patologia reu-matologico-internistica - l’iperuricemia con o sen-za gotta - in cui l’inibizione del sistema renina-an-giotensina-aldosterone può giocare un ruolo si-gnificativo sia controllando i livelli di pressionearteriosa e di resistenza insulinica, spesso elevatinel paziente iperuricemico (18), sia riducendo laflogosi a livello articolare, vascolare e renale (19)sia, infine, favorendo l’escrezione di urato attra-verso la specifica inibizione - operata da almenoalcuni tra gli antagonisti del recettore di tipo AT1per l’angiotensina II che si usano in prevenzionecardiovascolare - del più importante carrier tubu-lare di acido urico (20). Non a caso, quindi, èl’iperuricemia con o senza deposito di urato cherappresenta l’archetipo delle patologie in cui lacura del rischio cardiovascolare può entrare pro-tettivamente anche nell’ambito delle patologiereumatologiche, e vice versa (21, 22). Quanto sopra è purtroppo vero, però, anche perquanto la terapia attiva in chiave cardioprotettivapuò operare in negativo nei confronti delle patolo-gie reumatiche. Basti citare, in merito a ciò, l’effettonegativo che i beta-bloccanti - spesso indispensabi-li in prevenzione cardiovascolare - possono eserci-

118 C. Ferri, et al.

tare a livello bronchiale nel paziente reumatologi-co con ematosi già compromessa (23); oppure ilben noto effetto pro-ipertensivo che anche bassedosi di steroidi e di antiinfiammatori non steroideipossono esercitare nel paziente in trattamento an-tiipertensivo, soprattutto quando condotto con diu-retici ed inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (24). Entrambe queste potenziali negatività, tuttavia, so-no evitabili con un accorto uso della terapia beta-bloccante, ad esempio utilizzando il nebivololo, as-sai meno prono ad indurre broncocostrizione (25),e modulando la terapia antiipertensiva e la dietaiposodica nel paziente in trattamento diuretico e/ocon inibitori del sistema renina-angiotensina-al-dosterone che debba ricevere steroidi e/o antiinfi-ammatori non steroidei (26). Come si rileva, si trat-ta in fondo di piccole accortezze, che non possonosfuggire al clinico, ma che hanno bisogno di esse-re ulteriormente approfondite da studi di settore eLinee Guida dedicate.

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UOC di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Policlinico Tor Vergata, Università degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma

INTRODUZIONE

Le malattie infiammatorie croniche ed autoimmu-ni, per il loro carattere sistemico, possono presen-tare comorbidità, tra cui un coinvolgimento dell’ap-parato cardiovascolare (CV), del sistema nervosocentrale, insufficienza renale cronica, diabete mel-lito, patologie dell’apparato respiratorio. Nel casodi manifestazioni extra-articolari di malattie reu-matologiche, la comorbidità, dipendente dallo sta-to infiammatorio cronico, ha una stretta relazionecausale con la malattia stessa (1). A tal proposito,è stato valutato che il rischio relativo di sviluppa-re patologia CV rispetto alla popolazione genera-le sia pari a 3 nell’Artrite Reumatoide (AR) (2),1,2-1,8 nella Spondilite Anchilosante (SA) (3), e 4-8 nel Lupus Eritematoso Sistemico (LES) (4).L’importanza complessiva di questo dato nei pa-zienti con AR è stata stimata in numerosi ed ampistudi epidemiologici, dai quali è emerso che il ri-schio di infarto miocardico (MI) è 2-3 volte mag-giore rispetto alla popolazione generale (5, 6), edun maggior rischio è stato riportato anche per lostroke e la mortalità CV (5, 7). Le attuali evidenze suggeriscono che la comorbi-dità CV sia dovuta principalmente a fattori di ri-schio CV, tradizionali e non, e che elementi corre-lati alla malattia reumatologica contribuiscano inmaniera indipendente alla precoce insorgenza diaterosclerosi, considerata anch’essa una malattiainfiammatoria (8).A tal proposito, numerosi studi hanno sottolineatola possibile associazione tra gli elementi di in-fiammazione sistemica e di severità dell’AR e lamorbidità e mortalità CV.In particolare, è stato esaminato sia il contributo cu-mulativo di multipli marcatori di severità di malat-tia (9-12), che il ruolo di indicatori singoli, comeil numero di articolazioni tumefatte (13), l’indicedi disabilità (14, 15), le manifestazioni extra-arti-colari (16) e lo score radiografico di erosione os-sea (12). A sostegno del ruolo causale dell’infiam-

mazione sistemica nello sviluppo dell’aterosclero-si, alcuni studi riportano che elevati livelli di reat-tanti di fase acuta - velocità di sedimentazione eri-trocitaria (VES) e proteina C reattiva (PCR) - so-no associati con aterosclerosi subclinica (2), e conmorbidità e mortalità CV in pazienti con AR (10,11, 17-19). Anche altri mediatori infiammatori, come le cito-chine proinfiammatorie IL-1, TNF-α ed IL-6, im-plicate nella patogenesi di AR, sono stati associa-ti con precoce aterosclerosi coronarica (20), inquanto non solo promuovono la disfunzione endo-teliale ed anomalie strutturali dei vasi, ma induco-no anche altri fattori di rischio CV (dislipidemia,resistenza all’insulina, stress ossidativo), che ulte-riormente aumentano le anomalie vascolari (21).Inoltre, una popolazione di cellule T CD4+CD8-proinfiammatorie, citotossiche, che sono espanse inalcuni pazienti con AR (22), è implicata nello svi-luppo dell’aterosclerosi (23, 24). Anche l’aumentata espressione di molecole di ade-sione sulla superficie cellulare endoteliale, stimo-lata dalle citochine proinfiammatorie, riveste unruolo cruciale, in quanto la migrazione di cellule in-fiammatorie nella parete arteriosa è la prima fasedella disfunzione endoteliale (21). Analogamentealle molecole infiammatorie, i biomarcatori siero-logici e genetici della malattia sembrano contri-buire al rischio CV: alti livelli di Fattore Reuma-toide (FR) sono associati con manifestazioni extra-articolari, a loro volta responsabili di un maggiorrischio CV (16). Allo stesso modo, gli Anticorpianti peptide citrullinato ciclico (CCP) sono colle-gati in maniera indipendente all’aterosclerosi sub-clinica (25) ed allo sviluppo di malattia cardiacaischemica in pazienti con AR (26), sulla base distudi preliminari trasversali. Lo “shared epitope”, gruppo di alleli localizzatisulla terza regione ipervariabile di HLA-DRB1,rappresenta il più importante fattore di rischio ge-netico per lo sviluppo di AR, conferendo un ri-schio tre volte maggiore rispetto alla popolazione

generale (27). La presenza di una o due copie di al-leli dello shared epitope è stata associata con unamaggiore aggressività radiografica, con manifesta-zioni extra-articolari ed un rischio di progressioneradiografica due volte maggiore (28). L’alleleHLA-DRB1*0404 è stato associato con la disfun-zione endoteliale (29). Inoltre, due studi britanni-ci hanno suggerito che gli alleli dello shared epi-tope potrebbero anche contribuire ad un aumenta-to rischio (1,5-2 volte) di sviluppare mortalità CVprematura in pazienti con AR o altre artropatie in-fiammatorie (30, 31). Nei pazienti con AR, è statainoltre osservata un’associazione tra lo shared epi-tope e le modifiche proaterogeniche del profilo li-pidico (32), elemento di notevole complessità edoggetto di studio nelle malattie infiammatorie cro-niche. Nell’AR, in particolare, si verifica una rela-zione paradossa tra il profilo lipidico ed il rischioCV, con livelli più bassi di colesterolo associati adun rischio maggiore, rispetto alla popolazione ge-nerale. Tale correlazione, probabilmente mediatadagli effetti dell’infiammazione, non è del tuttocompresa, ma sembra rispondere positivamente al-la terapia con DMARDs o biologici nei termini diesiti CV (33). La condivisione di meccanismi pa-togenetici immunologici/infiammatori (cellule B eT, granzima B, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, enzimidegradanti il collagene, endotelina, molecole diadesione e recettori di riconoscimento del pattern- toll-like receptors TLR 2 e 4) da parte di atero-sclerosi e malattie articolari, ha indotto a verifica-re se farmaci antireumatici possano ridurre il ri-schio CV, così come le statine sembrano ridurrel’attività di malattia in AR (34-39). Numerose evi-denze derivanti da studi osservazionali indicanoche l’uso di DMARDs, agenti biologici e cortico-steroidi, possa essere cardioprotettivo. Tuttavia, piùampi studi prospettici, che indagano sulle implica-zioni degli agenti antireumatici nella morbidità emortalità CV, suggeriscono anche effetti indeside-rati derivanti dalla potente azione anti-infiamma-toria ed immunosoppressiva. Più in generale, i pro-gressi diagnostici e terapeutici degli ultimi decen-ni hanno modificato radicalmente la storia natura-le di molte malattie reumatologiche e delle loro co-morbidità: sono emerse evidenze di un beneficoprofilo CV di alcuni farmaci ma anche della pos-sibilità di eventi CV avversi nel breve e lungo ter-mine. A tal proposito, un gruppo di lavoro EULARha recentemente pubblicato 10 raccomandazioniper lo screening, la prevenzione, la terapia di ma-lattie CV nell’AR, nella Spondilite Anchilosante(AS) e nell’Artrite Psoriasica (PSa) (40).

FARMACI INIBITORI DEL TNF-α

Il TNF-α è una potente citochina immunoregola-toria e proinfiammatoria prodotta in grande quan-tità da monociti, macrofagi e linfociti T; essa atti-va il fattore nucleare kB ed altri fattori di trascri-zione di molecole di adesione, enzimi proteoliticied altre citochine, e stimola la chemiotassi dei neu-trofili, favorendo l’infiammazione nella sinovia ein altri tessuti (41-43). Per questo motivo, il TNF-α ha un ruolo critico nel-la patogenesi del danno articolare, ma anchedell’aterosclerosi in tutte le sua fasi, dalla forma-zione della placca alla sua rottura; può inoltre pro-muovere altri fattori di rischio CV, come la disli-pidemia e la resistenza all’insulina (44). Numero-si studi osservazionali hanno valutato l’associa-zione della terapia con biologici anti-TNF-α a pa-tologie CV; uno di questi si è basato sul registro didati sull’AR derivanti dal consorzio di ricercatorireumatologi del Nord America (CORRONA) (44).Il rischio di MI, stroke e mortalità CV veniva va-lutato in pazienti in trattamento con anti-TNF-α,paragonati a pazienti trattati con DMARDs nonbiologici, incluso il Metotressato: ne risultava unacomplessiva riduzione del rischio CV, soprattuttodi MI, con l’uso di inibitori del TNF-α (44). L’in-cidenza di eventi CV connessi alla terapia biologi-ca anti-TNF-α in AR veniva inoltre valutata attra-verso due sistematiche revisioni della letteratura(45, 46). Una meta-analisi di 5 studi di coorte osservazionaliha mostrato che la terapia con anti-TNF-α è asso-ciata con un riduzione del rischio di tutti gli even-ti CV, tra cui stroke e MI (45). Al contrario, un’al-tra meta-analisi di 3 trials randomizzati non con-trollati con durata minima di 26 settimane, non di-mostrò una riduzione statisticamente significativadel rischio CV nei pazienti in terapia con anti-TNF-α, rispetto alle terapie con DMARDs tradizionali(46). Complessivamente, gli studi a favore di unariduzione di tale rischio sono più numerosi (46), marimane controverso se la riduzione del rischio CVottenuta con la terapia anti-TNF-α richieda neces-sariamente una contestuale risposta al trattamentoda un punto di vista di attività di malattia articola-re. A tal proposito, un’analisi derivante dal registrodei biologici della Società Britannica di Reumato-logia (BSRBR) non confermò una riduzione deltasso di MI nella coorte di pazienti trattati con an-ti-TNF-α rispetto ai pazienti trattati con DMARDstradizionali (36). Tuttavia, una sottoanalisi dellacoorte degli anti-TNF-α mostrò una ridotta inci-

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denza di MI in pazienti che rispondevano alla te-rapia entro sei mesi, paragonati ai non-responders(36). Dunque, l’inibizione del TNF-α, controllan-do l’attività infiammatoria della malattia, sembranon essere favorente il rischio CV in pazienti conAR, soprattutto se la terapia in corso non prevedeun’associazione con steroidi o inibitori delle ci-clossigenasi (COX-2), gravati da un proprio rischioCV (47). I fattori chiamati in causa nella sicurezza CV deivari agenti anti TNF-α sono numerosi ed il livellodi evidenza del profilo CV di Infliximab è il più ro-busto, dato che si tratta del primo anticorpo mo-noclonale utilizzato in reumatologia. La via di som-ministrazione del farmaco è un elemento impor-tante da considerare, per la possibilità di reazioniacute correlate all’infusione, che rappresentanoeventi rari ma talvolta letali (ad es. reazioni anafi-lattiche conseguenti all’infusione endovenosa diInfliximab) (48). Uno studio su 113 pazienti conAR trattati con Infliximab riportò ipotensione, iper-tensione, tachicardia, nel 3% dei casi: queste rea-zioni si risolvevano nell’arco di alcune ore succes-sivamente al termine dell’infusione (49). Sono sta-ti altresì riportati casi sporadici di sindrome coro-narica acuta durante l’infusione di Infliximab; que-sto induce a valutare con grande attenzione, anchenei pazienti giovani, la comparsa di precordialgiao di dispnea durante l’infusione (50, 51). Analogamente, è fondamentale un monitoraggioelettrocardiografico (ECG) in pazienti con preesi-stenti aritmie: sono stati infatti pubblicati casi le-tali di tachiaritmia, bradiaritmia, ed arresto cardia-co, instauratisi durante o immediatamente dopol’infusione di Infliximab (52, 53). Da una recente revisione sistematica basata su stu-di osservazionali della terapia con Infliximab inAR risultava un deterioramento del profilo lipidi-co dovuto alla terapia, con un incremento del co-lesterolo totale (TC), LDL-C, HDL-C e dei trigli-ceridi (54). Non è da trascurare, inoltre, che l’im-munosoppressione indotta da Infliximab può riat-tivare infezioni opportunistiche (ad es. da Listeriamonocytogenes) causando miocarditi, rare ma fa-tali (55). Infliximab ed altri farmaci anti-TNF-αsono in grado di alterare la produzione di autoan-ticorpi e la clearance di cellule apoptotiche, incre-mentando così i livelli di anticardiolipina ed elici-tando trombogenesi arteriosa e venosa (56); il ri-schio di eventi trombotici è ulteriormente incre-mentato da concomitanti terapie con glucocorti-coidi, metotressato o COX-2 inibitori (57). La sicurezza a breve termine di Etanercept, protei-

na di fusione recettoriale a somministrazione sot-tocutanea, è più favorevole rispetto all’Infliximab(58). Uno studio contro placebo di 16 settimane diterapia con Etanercept in 535 pazienti con AR ri-portò un’incidenza di eventi CV severi, tra cui MIed insufficienza cardiaca (HF), leggermente supe-riore nel gruppo trattato con Etanercept rispetto alplacebo (4,9% vs 2,9%), su un substrato di multi-pli fattori di rischio CV (59). Adalimumab, anticorpo monoclonale ricombinan-te umanizzato IgG1 con elevata affinità per il TNF-α e minima antigenicità, ha mostrato un buon pro-filo di sicurezza CV. Ampi studi sulla terapia conAdalimumab nella PSa riconoscono l’ipertriglice-ridemia (2,3%) (60) e l’ipertensione (0,9%) (61)come i più frequenti eventi CV. Tuttavia, Adali-mumab sembra avere un più favorevole impatto sulprofilo lipidico rispetto ad Infliximab, soprattuttonel lungo termine (62). Golimumab, un nuovo anticorpo monoclonale in-teramente umanizzato, presenta come maggiorevantaggio la monosomministrazione sottocutaneamensile, con un profilo di efficacia e sicurezza so-stanzialmente paragonabili a quello degli altriagenti anti-TNF-α (63). Paragonando la sicurezzadi Golimumab, Golimumab + DMARD, placebo +DMARD di un recente trial di fase III, è emerso chel’incidenza combinata di MI, angina, HF, iperten-sione ed arresto cardiaco era minore nei pazienticon AR trattati col solo Golimumab, mentre nonc’erano differenze statisticamente significative tragli altri due bracci (64). Certolizumab-pegol è unnuovo anticorpo anti-TNF-α a somministrazionesottocutanea, PEGhilato, umano, composto di unframmento Fab’ e mancante della regione Fc, co-sa che giustifica la prolungata emivita plasmaticadi 2 settimane, ed aumenta la sicurezza in terminidi reazioni autoimmuni. In uno studio multicentri-co di fase III con più di 600 pazienti con AR, l’iper-tensione era tra i più frequenti eventi avversi ri-portati, soprattutto nei pazienti esposti ad alte do-si di Certolizumab-pegol (2,4% e 3,7% nei gruppicon 200 mg e 400 mg rispettivamente), mostran-dosi tuttavia transitoria e connessa ad uno statoipertensivo precedente (65). Un’analisi recente deirisultati di trials di fase III contro placebo ha di-mostrato che Certolizumab + Metotressato e Cer-tolizumab in monoterapia sono più sicuri da unpunto di vista CV rispetto ai rispettivi comparato-ri (66). Il rischio di insufficienza cardiaca (CHF)dovuto agli anti-TNF-α rimane oggetto di grandecontroversia a causa delle evidenze contraddittoriein merito. L’ipotesi iniziale che il trattamento con

Patologia Cardiovascolare e farmaci biologici 123

anti-TNF-α potesse ridurre il rischio di CHF deri-vava da studi di biochimica, dai quali era emersoun aumento della citochina proinfiammatoria in pa-zienti con CHF (67, 68). Questa osservazione con-dusse ad elaborare dei trials randomizzati control-lati (RCT) sui farmaci anti-TNF-α per pazienti conCHF preesistente ma senza una patologia infiam-matoria in anamnesi (69, 70). Dati derivanti da modelli sperimentali di HF (71)e studi clinici preliminari supportavano l’ipotesiche l’inibizione del TNF-α circolante migliorassela disfunzione ventricolare e l’inibizione del TNF-α in pazienti con AR confermava tale ipotesi. In ve-rità, uno studio di fase I mostrava che una singolainfusione endovenosa di Etanercept era scevra dieffetti indesiderati e migliorava lo stato funziona-le nei pazienti affetti da HF in termini di punteggidi qualità della vita e di frazione di eiezione (72).Inoltre, iniezioni bisettimanali di Etanercept per 3mesi in pazienti con CHF in fase avanzata produ-cevano un miglioramento significativo della strut-tura e della frazione di eiezione del ventricolo si-nistro (LVEF). Nonostante i risultati incoraggianti dei dati precli-nici, successivi studi osservazionali basati su datidei registri o amministrativi sono giunti a risultaticonflittuali (47, 74-77), tra cui il riscontro di un in-crementato rischio di CHF con Infliximab ad altedosi (10 mg/kg) (69). Uno dei più vasti studi su pazienti con AR impie-gava dati derivanti dal registro tedesco RABBIT econfrontava 2.757 pazienti in trattamento con an-ti-TNF-α e 1.491 in terapia non biologica (47): ilrischio di sviluppo de novo o di peggioramento diuna CHF preesistente con l’uso di agenti anti-TNF-α non risultava incrementato rispetto ai pazientitrattati con DMARDs non biologici. Il meccanismo con cui agenti anti-TNF-α ridur-rebbero il rischio CV in AR non è completamentedeterminato ma sembrerebbe essere multifattoria-le, e la difficoltà di elaborare conclusioni definiti-ve è connessa alla bioattività stessa del TNF-α, chepuò risultare sia citoprotettivo che deleterio per ilmiocardio, sulla base della sua concentrazione, deltipo di recettori attivati, e della cinetica di produ-zione (78). L’inibizione del TNF-α, bloccando l’in-fiammazione sistemica, ha un impatto benefico sul-la vascolarizzazione arteriosa, downregola l’espres-sione di molecole di adesione circolanti (79), mi-gliora la funzione endoteliale (80), ed è anche ingrado di modificare i fattori di rischio CV tradi-zionali, come la dislipidemia e la resistenza all’in-sulina (81). A tal proposito, un ampio studio epi-

demiologico pubblicato nel 2011 definiva che l’usodi terapia anti TNF-α , paragonato ad altriDMARDs non biologici, fosse associato ad un ri-dotto rischio di diabete mellito (82).Una delle ipotesi a sostegno del ruolo cardiopro-tettivo è che il TNF-α potrebbe attivare un circui-to di sopravvivenza cellulare intrinseco, protettivonei confronti dei danni da riperfusione. Tale cir-cuito, evidenziato nell’ischemia miocardica, sichiama “circuito di aumento del fattore attivante lasopravvivenza (SAFE)” (83), e coinvolge la fosfo-rilazione del trasduttore di segnale ed attivatoredella trascrizione 3 (STAT3) attraverso la chinasiJanus (JAK). L’attivazione del suddetto circuitoSAFE da parte del TNF-α coinvolge solo il recet-tore TNFR2. Una moderata attivazione della viaSAFE sembra essere necessaria per l’effetto car-dioprotettivo del TNF-α nel condizionamento pre-e post-ischemico (84). Ne consegue che nella CHFpuò crearsi un equilibrio tra i vari effetti protettividel TNF-α attraverso il coinvolgimento della viaSAFE con il TNFR2; effetti devastanti del TNF-αcoinvolgono invece l’attivazione del TNFR1 e/ol’iperstimolazione della via SAFE (84). I risultati di due ampi trials clinici riguardanti l’Eta-nercept nel trattamento della CHF, RENAISSAN-CE (Randomised Etanercept North American Stra-tegy to Study Antagonism of CytokinEs), e RE-COVER (Research into Etanercept CytOkine An-tagonism in Ventricular dysfunction) furono com-binati e presero il nome di RENEWAL (Randomi-zed EtaNercept Worldwide Evaluation) (85). I duetrials differivano esclusivamente nel dosaggio diEtanercept impiegato. Nel RECOVER i pazientierano randomizzati con placebo (n=300) o Etaner-cept 25 mg sottocute (sc) una volta la settimana(n=300) o due volte la settimana (n=300). Nel RE-NAISSANCE, i pazienti venivano randomizzaticon placebo (n=300), o Etanercept 25 mg sc duevolte la settimana (n=300) o tre volte la settimana(n=300). Lo studio RENEWAL analizzò 1.500 pa-zienti derivanti da RECOVER e RENAISSANCEtrattati con placebo (n=600), o Etanercept 25 mg scdue (n=600) o tre volte la settimana (n=300). Loscopo dei due trials principali era la valutazione diEtanercept (25 mg somministrati una, due, tre vol-te la settimana) contro placebo in pazienti con HFdi classe NYHA II-IV ed LVEF ≤30. L’obiettivoprimario di entrambi gli studi era un cambiamen-to nello stato clinico dal basale a 24 settimane, ba-sato su uno score composito (decesso, ospedaliz-zazione per HF, classe NYHA, stato globale del pa-ziente). L’analisi degli effetti di Etanercept su mor-

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bidità e mortalità a lungo termine era assegnata alRENEWAL, il cui obiettivo primario era il com-plesso dei decessi per tutte le cause o delle ospe-dalizzazioni per o con HF. Obiettivi secondari in-cludevano tutte le cause di mortalità, il numero to-tale delle ospedalizzazioni per o con HF, il cam-biamento della classe NYHA a 24 settimane, lostato globale del paziente e la qualità della vita.Sia RECOVER che RENAISSANCE furono inter-rotti precocemente a causa dell’assenza di benefi-cio: non c’era significativa differenza tra placeboed Etanercept nei cambiamenti degli score clinicicompositi dal basale a 24 settimane in entrambi itrials. Nel RENEWAL, il rischio relativo stimato didecesso o ospedalizzazione per HF di Etanerceptvs placebo era di 1,1 (p=0,33), e di 1,13 (p=0,39)per gli obiettivi secondari. Etanercept non dimostròalcun effetto sullo stato clinico o sul decesso osull’ospedalizzazione per HF (85). In un altro trial chiamato ATTACH (Anti-TNF-alpha Therapy Against Congestive Heart Failure)furono reclutati 150 pazienti con HF di classeNYHA III-IV e LVEF ≤0,35 per valutare l’effica-cia di Infliximab nella CHF: 49 pazienti ricevette-ro placebo, 50 Infliximab 5 mg/kg e 51 Infliximab10 mg/kg (69). L’obiettivo primario era un cam-biamento nello stato clinico dal basale a 14 setti-mane, basato su uno score composito, l’obiettivosecondario includeva un cambiamento nei marca-tori dell’infiammazione durante la durata del trial(28 settimane), un cambiamento della LVEF allesettimane 14 e 28, il rischio combinato di decessoo ospedalizzazione per il peggioramento della HFa 28 settimane ed un cambiamento nella qualitàdella vita. Non fu evidenziata alcuna modificazio-ne della LVEF e si riscontrò un aumento significa-tivo delle morti e dell’ospedalizzazione per HF a 28settimane nei pazienti che ricevettero la dose mag-giore di Infliximab. Tale peggioramento della HF simanteneva fino a 5 mesi dopo la sospensione dellaterapia e, tra le possibili spiegazioni annoverate da-gli autori, ricordiamo il “TNF-α-rebound”, la fis-sazione del complemento osservata soprattutto conl’Infliximab (69), ed il generico ruolo ambivalentedel TNF-α, per cui il dosaggio degli inibitori scel-to negli RCTs potrebbe aver soppresso le pregres-se concentrazioni fisiologiche e cardioprotettive delTNF-α (86). Tuttavia, non esistono dati su quale siala dose minima di inibitori del TNF-α capace dimantenere le sue concentrazioni protettive, ma, alcontrario, il dosaggio della terapia potrebbe risul-tare insufficiente per antagonizzare i livelli di TNF-α circolante e miocardico. Questa ipotesi sembra

meno probabile nel trial ATTACH, in cui venivausato un alto dosaggio di Infliximab, poco comunenel trattamento dell’AR, ove si preferisce una do-se di 3-5 mg/kg. Inoltre, lo studio RENEWAL nonriportò alcun monitoraggio dei livelli di TNF-α. Èimportante sottolineare, tuttavia, che l’inibizione diquesta citochina potrebbe non essere sufficiente aneutralizzare il complesso di citochine proinfiam-matorie alla base della HF, che coinvolge diversimediatori tra cui IL-1 ed IL-6 (85). Recenti trialsclinici suggeriscono che Adalimumab riduca la ma-lattia vascolare in pazienti con malattie autoimmu-ni. Tardif et al. hanno studiato l’effetto in 30 pa-zienti affetti da psoriasi (risultati non pubblicati,trial registrato NCT00940862). Infine, dati recentiderivanti da un modello murino di MI suggerisco-no che il TNF-α potrebbe essere coinvolto nellavasocostrizione, anche negli stadi precoci di HF,conducendo a disfunzioni cognitive (87). Sorprendentemente, alcuni degli effetti potrebbe-ro essere completamente revertiti in vitro dall’Eta-nercept. Il TNF-α media il suo effetto attraversoun meccanismo dipendente dalla sfingosina-1-fo-sfato, in presenza della sfingosina chinasi 1 e delrecettore S1P2. In vivo, la delezione della sfingo-sina chinasi 1 previene la riduzione del flusso ce-rebrale e l’Etanercept (2 settimane di trattamentoinziato 6 settimane dopo l’infarto miocardico) lareverte del tutto, senza peggiorare la funzionalitàcardiaca. Questo suggerisce un potenziale targetterapeutico per migliorare la funzione cognitiva inHF. Nonostante le numerose ipotesi speculative sul ruo-lo del TNF-α nell’omeostasi CV, derivanti dai nu-merosi ed ampi trials sull’uso degli anti-TNF-αnello scompenso cardiaco [RENAISSANCE, RE-COVER, RENEWAL (85), ATTACH (69)], con-clusioni definitive circa il rischio di CHF durantela terapia con anti-TNF-α non ci sono, perciò ri-mane appropriata una cautela prescrittiva in queipazienti con pregresso CHF. A tal proposito, la rac-comandazione del Collegio dei Reumatologi Ame-ricano (ACR) è che nei pazienti con AR e CHF diclasse NYHA III o IV ed una frazione di eiezionedel 50% o inferiore, i farmaci biologici anti-TNF-α non vengano prescritti (88). Gli agenti anti-TNF-α hanno mostrato efficacia te-rapeutica anche in vasculiti come la Malattia diBehcet, l’arterite di Takayasu, l’arterite a cellule gi-ganti, la vasculite sistemica necrotizzante (78):l’impiego degli anti-TNFα in tali patologie rima-ne tuttora off-label e da riservare a casi rari e re-frattari alle comuni terapie immunosoppressive.

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RITUXIMAB

Rituximab (RTX) è un anticorpo monoclonale chi-merico umano-murino rivolto selettivamente ailinfociti B CD20+, che agisce attraverso la deple-zione di cellule B, con conseguente soppressionedelle reazioni citotossiche anticorpali e mediate daimmunocomplessi. È approvato per la terapia deilinfomi e come biologico di seconda linea per iltrattamento di pazienti con AR attiva moderata-se-vera. Il più comune effetto indesiderato della tera-pia con RTX è una reazione infusionale acuta, chesi verifica entro le 24 ore dall’inizio del trattamen-to ed include molti possibili sintomi tra cui cefa-lea, nausea, prurito, flushing, tachicardia, iperten-sione o ipotensione (89). Tali reazioni infusionalipossono verificarsi in circa un quarto dei pazientidurante la prima somministrazione, e sono dovuteal rilascio in circolo di citochine provenienti dalladistruzione delle cellule B: possono essere preve-nute con una lenta velocità di infusione iniziale edun’adeguata premedicazione con paracetamolo, an-tistaminici e corticosteroidi. Sono stati riportati ra-ri casi di eventi cardiaci gravi durante l’infusionedi RTX, tra i quali MI, fibrillazione ventricolare eshock cardiogeno. Un paziente con cardiomiopatiadilatativa morì dopo l’infusione di RTX90, ed in 3casi di Linfoma Non-Hodgkin trattati con RTX siriscontrò una ridotta funzionalità cardiaca (91). Al-tri case reports descrivono uno shock cardiogeni-co in un giovane paziente affetto da porpora trom-botica trombocitopenica, in cui la HF regredì do-po una plasmaferesi (92), ed un MI fatale in unadonna di 60 anni diabetica con elettrocardiogram-ma (ECG) ed ecocardiogramma basali nella norma(93). Il rilascio di citochine conseguente alla lisi dicellule B può causare vasocostrizione, attivazionepiastrinica e rottura di placche preesistenti ed asin-tomatiche, conducendo a MI. A differenza del sin-golo caso, in coorti più ampie non sono stati ri-portati effetti CV a lungo termine. Ad esempio,l’aggiunta di RTX al protocollo di chemioterapiaCHOP (Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristi-na-oncovina e prednisolone) non incrementava il ri-schio di cardiotossicità della doxorubicina94. Sia-no et al., monitorizzando troponina, peptide na-triuretico cerebrale (BNP), ecocardiogramma edECG, non riscontrarono alcuna tossicità cardiolo-gica del trattamento con RTX, anche con una rapi-da velocità di infusione, in pazienti che avevano ri-cevuto almeno un trattamento con RTX nei tre me-si precedenti95. Venne solamente descritto un in-cremento specifico dei valori di BNP, 24 ore dopo

l’infusione del farmaco, ma questo si mantenevaall’interno dei valori di riferimento e rientrava suc-cessivamente ai valori basali; probabilmente eradovuto ad un sovraccarico volumetrico conse-guente alla velocità di infusione.Due studi pilota, in 5 e 6 pazienti con AR, hannodimostrato un miglioramento della funzione endo-teliale, misurato attraverso la vasodilatazionedell’arteria brachiale, sia endotelio-dipendente cheindipendente (post-nitroglicerina), in seguito altrattamento con RTX (2 infusioni, ciascuna di1.000 mg, a distanza di 2 settimane) (96, 97). Un effetto benefico del RTX sulla disfunzione en-doteliale era stato osservato già due settimane do-po la prima infusione (ancor prima di effettuare laseconda) (96, 97) e si mantenne per circa 6 mesi,così come una significativa riduzione dei livelli diPCR e degli scores di attività di malattia (96). Que-sto regime terapeutico dimostrò anche un impattobenefico sul profilo lipidico sierico e su marcatoriindiretti di aterosclerosi, come lo spessore dell’in-tima e della media dell’arteria carotide comune(ccIMT) (97). I suddetti studi longitudinali preliminari hanno unpotere statistico ed una durata (4-6 mesi) limitati,ma i risultati sono confermati da un recente lavorosu 38 pazienti con AR non responsiva a farmaci an-ti-TNF-α (98). Gli autori confermano un signifi-cativo miglioramento della vasodilatazione flusso-mediata, accompagnato ad una riduzione del para-metro ccIMT. I suddetti risultati sono proporzionaliallo stato globale di salute (GH) raggiunto ed ai li-velli di cellule CD19+, di IgM ed IL-8, e confer-mano ulteriormente la capacità di RTX di ridurrela progressione dell’aterosclerosi nei pazienti conAR (98). Un altro studio di 24 settimane ha valutato l’im-patto del RTX (n=30) e dell’Abatacept (n=17) sulprofilo di rischio CV nei pazienti con AR, che nonavevano risposto alla terapia con inibitori del TNF-α. Non venne osservato alcun miglioramento del-la rigidità della parete arteriosa né di altri marca-tori di aterosclerosi (BNP, livelli di recettore per iprodotti di glicazione avanzata-RAGE-), mentreentrambe le terapie determinarono un impatto be-nefico sul profilo lipidico sierico (99). Inoltre, al-cune evidenze del 2011 indicano che il RTX pos-sa alterare le proprietà pro-infiammatorie del cole-sterolo HDL, convertendolo in molecola anti-in-fiammatoria (100). Di converso, il RTX potrebbeindirettamente conferire un effetto proaterogenico,causando una riduzione dei livelli circolanti di IgM,come osservato (analisi di dati riuniti dai trials con-

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trollati randomizzati sul RTX, n=1039) in più del20% di pazienti con AR trattati con cicli ripetuti delfarmaco (101). Numerose evidenze derivanti damodelli murini suggeriscono che il difetto di IgMacceleri notevolmente il processo aterosclerotico.Dunque, livelli anomali di IgM potrebbero contri-buire alla progressione dell’aterosclerosi nei pa-zienti con AR. È attualmente in corso il più estesotrial che indaga gli effetti del RTX sui marcatori dirischio CV nei pazienti con AR (CardiovascularRisk Markers in Patients With Rheumatoid Arthri-tis: Effect of Rituximab Therapy. US National Li-brary of Medicine. Cinical Trials.gov [online]NCT00844714, 2011). Riguardo ad eventuali gravi esiti CV, studi di esten-sione in aperto sul RTX, con dati derivanti da 2.578pazienti, non hanno mostrato tassi di eventi CV di-versi rispetto all’atteso per un paziente con AR(103). RCTs hanno dimostrato l’efficacia di RTXnel trattamento delle vasculiti, nelle quali rappre-senta una valida alternativa alla ciclofosfamide perindurre la remissione in forme gravi ANCA-asso-ciate (104, 105).

ABATACEPT

Abatacept è una proteina di fusione solubile, inte-ramente umana, ricombinante, costituita dalla re-gione Fc di una IgG1 unita al dominio extracellu-lare del CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Anti-gen 4, CD152): è un modulatore della costimola-zione delle cellule T (106) approvato per il tratta-mento di pazienti adulti affetti da AR con inade-guata risposta a DMARDs o ad inibitori del TNF-α. Esso ha mostrato un effetto benefico sul profilolipidico dopo 24 settimane di trattamento (107).Inoltre, una recente analisi integrata dei trials difase III di Abatacept in AR, confrontandolo conAbatacept + DMARDs e placebo + DMARDs, hadimostrato un profilo CV relativamente sicuro intermini di incidenza combinata di angina, arrestocardiaco, MI, ipertensione ed insufficienza cardia-ca (nessuna differenza significativa tra i bracci)(64). Eventi avversi severi erano maggiormente fa-voriti dall’uso simultaneo di altri agenti biologici(108). L’ipertensione era il più frequente (6,6%)evento avverso CV di natura lieve-moderata. (Brie-fing document for Abatacept (bms-188667), bio-logical license application 125118. 6 september2005.htpp://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/brie-fing/2005-4170b1_01_01-bms-abatacept.pdf )

INIBITORI DEL SEGNALEINTERLEUCHINICO: ANTI IL-1 (ANAKINRA)

IL-1 è una citochina pleiotropica, rilasciata da mo-nociti e macrofagi attivati, che prende parte allacascata infiammatoria a livello della sinovia e dimolti altri tessuti. Anakinra, un antagonista recet-toriale ricombinante umano di IL-1, fu inizialmenteapprovato per il trattamento di AR moderata-seve-ra in pazienti non responsivi ad altri DMARDs(109). Ikonomidis et al. riportarono che Anakinrapuò migliorare la funzione vascolare e del ventri-colo sinistro nei pazienti con AR ma senza malat-tia coronarica110. Tale miglioramento era correla-to ad una concomitante riduzione dello stress ni-trossidativo e dei livelli di endotelina-1. Un altrostudio in corso (http://clinicaltrials.gov-NCT01566201) sta valutando se Anakinra miglio-ri anche la funzione vascolare e del ventricolo si-nistro in pazienti con coronaropatia e coesistenteAR. In un RCT durato sei mesi, sponsorizzatodall’azienda, 1.414 pazienti con AR attiva furonorandomizzati in un rapporto di 4:1 per ricevereAnakinra (100 mg sc) o placebo111: tra gli esiti ri-guardanti la sicurezza del farmaco, veniva riporta-ta l’assenza di differenze in termini di eventi CVriscontrati. Inoltre, veniva suggerito un potenzialeruolo cardioprotettivo di Anakinra tra i dati deri-vanti da un piccolo RCT su 23 pazienti con AR trat-tati (Anakinra 150 mg), a confronto con i control-li (110). Per quanto concerne la funzione endote-liale, i pazienti trattati con Anakinra mostravano unincremento della dilatazione mediata dal flusso dal5,3% al 9,7% (P<0,001) mentre nel braccio tratta-to col placebo non veniva riscontrato alcun mi-glioramento (110). L’ipotesi che Anakinra possarappresentare un’opzione terapeutica nelle patolo-gie CV, si fonda sulla capacità di IL-1 di indurre lasecrezione di chemochine, citochine proinfiamma-torie (tra cui IL-6), espressione di molecole di ade-sione, proliferazione di cellule endoteliali e mu-scolari lisce, ed aumentata permeabilità vascolare.IL-1 può anche indurre l’espressione della nitros-sido sintetasi inducibile (iNOS) e del fattore di cre-scita vascolo-endoteliale (VEGF); per tali ragioni,è coinvolta in patologie CV, come l’aterosclerosi,la miocardite, la cardiomiopatia ipertrofica ed MI(112). Elevate concentrazioni di IL-1 sono statetrovate in arterie coronarie umane aterosclerotiche(113): nella malattia coronarica, IL-1 promuove le-sioni ateromatose, modula il metabolismo del co-lesterolo attraverso l’induzione dell’amiloide sie-rica A (SAA) (114), aumenta l’infiammazione va-

Patologia Cardiovascolare e farmaci biologici 127

scolare attraverso VEGF (115), e può promuoverela destabilizzazione e rottura della placca atero-sclerotica upregolando metallo proteinasi degra-danti la matrice (MMPs) (116). Inoltre, IL-1 hamostrato un’attività pro-adesiva attraverso la sti-molazione di molecole di adesione come VCAM-1 (117). Livelli di IL-1 sono aumentati in molti ca-si di miocardite virale (da coxsackie) (118) ed inMI (119); essa può esercitare un’azione diretta pro-trombotica incrementando l’espressione del fatto-re tissutale endoteliale (120) e può promuovere unosfavorevole rimodellamento ventricolare, modu-lando la deposizione del collagene (121). Inoltre,essa è coinvolta nella HF attraverso il suo effettoinotropo negativo, contribuisce alla disfunzione en-doteliale stimolando il rilascio di endotelina-1 (po-tente vasocostrittore) e nitrossidosintetasi, cause distress ossidativo e nitrosativo. Analogamente alTNF-α, IL-1 può anche esplicare effetti beneficidurante MI, ed essere coinvolta in meccanismi diriparazione cardiaca, stimolando ad esempiol’espressione dell’inibitore dell’attivatore del pla-sminogeno (PAI-1) (122). Pazienti con MI hannolivelli aumentati di IL-1Ra rispetto a pazienti sanio con malattia coronarica stabile (123), ed i livellidi IL-1Ra in MI correlano con l’entità dello stesso(124). Nei pazienti con elevazione del segmentoST, il rilascio di IL-1Ra avviene più precocemen-te rispetto ai tradizionali marcatori di necrosi (125).Non è chiaro se IL-1Ra sia un semplice marcatoredi danno o possa avere un ruolo cardioprotettivo:la sua espressione nel modello animale si è dimo-strata protettiva nei confronti del danno da ische-mia-riperfusione, nel ridurre l’entità dell’infarto el’apoptosi dei cardiomiociti (126). La sommini-strazione di Anakinra prima della riperfusione puòlimitare il danno da ischemia-riperfusione (127).Inoltre, l’antagonismo di IL-1 può contribuire allamodulazione del rimodellamento post-infartuale:la somministrazione di Anakinra entro le 24 ore diun MI acuto sperimentale migliora il rimodella-mento inibendo l’apoptosi indotta dall’ischemia(inibendo l’attività delle caspasi 1 e 9) (128). Piùrecentemente, lo studio VCU-ART (htpp://clini-caltrials.gov-NCT01175018) ha riportato cheAnakinra in MI acuto, valutato in 10 pazienti, erasicuro, e benefico sul rimodellamento ventricolaresinistro (129). Lo studio VCU-ART2, che valuteràla capacità di Anakinra di prevenire il rimodella-mento post-infartuale, sta attualmente reclutandopazienti. Questo studio paragonerà Anakinra e pla-cebo nella valutazione del cambiamento degli in-dici volumetrici sistolici finali del ventricolo sini-

stro dal basale a 10-14 settimane, attraverso una ri-sonanza magnetica cardiaca in 30 pazienti con MIcon elevazione del segmento ST (STEMI). Un al-tro trial, MRC-ILA-HEART, studio multicentrico,randomizzato, contro placebo che confronta 14giorni di terapia con Anakinra al placebo in pa-zienti con non-STEMI, è terminato, ma i suoi datinon sono ancora pubblicati (130). Concludendo,l’impiego di IL-1Ra in MI richiede molte conside-razioni; come per il TNF-α, le azioni dell’IL-1 sulsistema CV sono complesse, e lo squilibrio tra IL-1 e IL-1Ra può dimostrarsi al tempo stesso protet-tivo o dannoso. Non è da trascurare, inoltre, chel’inibizione cronica di IL-1, ipotizzata come tera-pia di lunga durata dell’aterosclerosi, può aumen-tare la vulnerabilità ad infezione o neoplasie.

ANTI-IL-6: TOCILIZUMAB (TCZ)

TCZ è un anticorpo monoclonale umanizzato ri-combinante di classe IgG1 diretto al recettoredell’IL-6, citochina proinfiammatoria pleiotropi-ca; esso inibisce il segnale attraverso i recettoridell’IL-6 solubili e di membrana. Il farmaco sop-prime le reazioni immunitarie ed infiammatorieprovocate dall’IL-6, particolarmente nello spaziosinoviale e a livello endoteliale; bersaglia la pro-duzione epatica di proteine infiammatorie di faseacuta, l’attivazione T-linfocitaria, la sintesi di im-munoglobuline (131). IL-6 ha mostrato un ruolonell’aterosclerosi e nella trombosi arteriosa, au-mentando l’adesività di cellule endoteliali, atti-vando la produzione di fattore tissutale, fibrinoge-no e fattore VIII, incrementando la produzione edaggregazione piastriniche e riducendo i livelli en-dogeni anticoagulanti (132). TCZ è stato approva-to in Europa e negli USA per il trattamento di pa-zienti adulti con AR moderata-severa che non ave-vano risposto a precedenti trattamenti con uno o piùDMARDs o un anti-TNFα (133, 134). Il farmaconon ha mostrato effetti avversi CV clinicamente si-gnificativi in trials sull’AR, tuttavia numerosi stu-di hanno evidenziato l’insorgenza di anomalie deilivelli lipidici sierici, sia nella ionoterapia (133,135, 136), sia in combinazione con altri DMARDs(133, 134).Tra queste, un incremento del TC, LDL-C, HDL-C e trigliceridi, esito dell’inibizione della cascatainfiammatoria e del metabolismo lipidico dipen-denti dall’IL-6. Nello studio TOWARD (Tocilizu-mab in Combination With Traditional DMARDTherapy) su 1.220 pazienti con AR, elevati livelli

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di TC venivano riportati come evento avverso nel23% dei pazienti trattati con TCZ134. È stato al-tresì dimostrato che TCZ non modifica l’indice ate-rogenico (TC/HDL-C ratio) e finora non è stato ri-portato un incremento di eventi CV nel corso di fol-low-up a breve e lungo termine (133-137). Dati disicurezza derivanti da 6 trials clinici e studi estesia lungo termine sulla monoterapia con TCZ hannomostrato che i profili lipidici, incluse le anomalieLDL, erano comuni durante il primo anno di trat-tamento e rimanevano stabili oltre i 12 mesi (135).In aggiunta all’alterazione dei livelli lipidici, TCZha anche mostrato di ridurre la resistenza all’insu-lina in pazienti non diabetici (138), ed i livelli diemoglobina A1c in pazienti diabetici con AR(139). Inoltre, un trattamento a breve termine conTCZ ha mostrato di revertire la disfunzione endo-teliale e migliorare l’elasticità arteriosa in uno stu-dio pilota in pazienti non diabetici con AR140. Dati di sicurezza a lungo termine derivanti da nu-merose estensioni in aperto di studi clinici hannomostrato che il tasso di eventi avversi CV, tra cuiMI e stroke, si manteneva stabile oltre 3 anni di trat-tamento ed uguagliava il livello atteso per la po-polazione con AR (141). È attualmente in corso unRCT di TCZ verso Etanercept, con lo scopo di evi-denziare differenze nel tasso di gravi eventi CV(US National Library of Medicine. Clinical-trials.gov NCT01331837, 2011). Un’analisi post-marketing in Giappone ha recentemente riportato25 eventi cardiovascolari in 24 pazienti di 3.881 pa-zienti (1,39/100 anni-paziente-PY-) (142). Di que-sti pazienti, 13 (54,2%) avevano una pregressa oconcomitante patologia cardiaca. Infine, TCZ hadimostrato di ridurre la rigidità arteriosa nei pa-zienti con AR, analogamente agli inibitori delTNF-α (143, 144), e di migliorare la disfunzioneendoteliale (144). Poiché elevati livelli di IL-6 sono stati associati adun rischio aumentato di eventi coronarici, gli ini-bitori di IL-6 potrebbero avere alcuni effetti bene-fici sulla malattia coronarica (145, 146), o essereutili nel trattamento del MI acuto, come suggerisceuno studio in corso sul ruolo di TCZ in NSTEMI.(Htpp://clinicaltrials.gov-NCT014901074). È im-portante sottolineare che TCZ reverte la soppres-sione del sistema CYP450 indotta dall’IL-6, e mo-dula gli effetti di alcuni farmaci CV con questometabolismo (ad es. simvastatina) (131). EventiCV possono verificarsi durante l’infusione endo-venosa di TCZ, tra questi, l’ipertensione è riporta-ta nell’1% dei casi (131). Infine, piccoli e recentistudi e case reports riportano un miglioramento cli-

nico e laboratoristico in pazienti affetti da vasculi-ti dei grossi vasi (arterite a cellule giganti, arteritedi Takayasu) trattati con TCZ147 (148).

FARMACI BIOLOGICI EMERGENTI

Alcuni farmaci biologici emergenti sono attual-mente in fase avanzata di sperimentazione ed han-no mostrato di poter migliorare segni e sintomidell’AR e di ridurre i marcatori circolanti dell’in-fiammazione sistemica. Essi sono gravati, tuttavia,dal rischio di eventi avversi CV.

INIBITORI DELLA JANUS CHINASI

La Tirosin Chinasi, della famiglia delle Janus Chi-nasi (JAK), regola la risposta immunitaria me-diando la trasduzione intracellulare del segnale in-terleuchinico. JAK3 è primariamente espressa incellule ematopoietiche e riveste un ruolo impor-tante nell’attivazione e proliferazione delle celluleT. Tra gli inibitori JAK, CP690550 (Pfizer Inc.) èuna piccola molecola a somministrazione orale, se-lettiva per JAK3. CP690550 si è dimostrato moltoefficace rispetto al placebo in fase II di sperimen-tazione come monoterapia e terapia di combina-zione con metotressato nei pazienti con AR, ma hamostrato di incrementare i livelli di HDL ed LDL(149-151). La sicurezza CV a lungo termine delcomposto non è stata studiata. Altri inibitori JAKsono attualmente nelle prime fasi di sviluppo (adesempio, INCB018424 [Incyte Corporation], uninibitore selettivo di JAK1 e JAK2), e sono neces-sari ampi studi per comprenderne la sicurezza CV.Inibitori della tirosin chinasi splenicaLa tirosin chinasi splenica (Syk) è riconosciuta co-me un mediatore importante della segnalazione im-munologica in numerose cellule che esprimono re-cettori attivanti Fcγ (152). Un agente orale, Fosta-matinib disodium (R406/R788, Rigel Pharmaceu-ticals Inc.), di cui R788 è un pro-farmaco del me-tabolita attivo R406, ha dimostrato un’attività in pa-zienti con risposta inadeguata al metotressato inuno studio di fase II (153, 154), ma non ha mostratoalcuna superiorità in pazienti in cui altre terapiebiologiche avevano fallito (155). È da sottolineareche tutti e tre i RCTs riguardanti il farmaco ripor-tarono un’ipertensione dose-dipendente come ef-fetto indesiderato del trattamento (153-155). Datiderivanti da studi su modello murino indicano cheFostamatinib disodium può attenuare l’adesione e

Patologia Cardiovascolare e farmaci biologici 129

la migrazione di cellule infiammatorie verso le le-sioni aterosclerotiche, e anche limitare la soprav-vivenza dei macrofagi a questo livello. La sicurez-za CV di questa classe di farmaci merita ulterioriapprofondimenti ma dipende sicuramente da un bi-lancio tra l’incremento pressorio e la riduzionedell’infiammazione che essi producono.

CONCLUSIONI

La gestione terapeutica del paziente con malattiareumatologica e comorbidità CV richiede un pru-dente bilancio dei rischi e dei benefici apportati daifarmaci, considerando dunque il loro impatto nonsolo sulla malattia in questione ma anche sulla con-dizioni associate. Le strategie terapeutiche indiriz-zate ad un trattamento più aggressivo e precoce edil sempre maggior numero di opzioni terapeutiche,tra cui i farmaci biologici, influenzano l’insorgen-za di effetti indesiderati e comorbidità; farmaci difondo tradizionali (DMARDs) sono caratterizzatida effetti indesiderati ben noti, mentre l’impattodei biologici nel lungo termine è meno conosciu-to. È importante riconoscere ed evitare farmaci chepossano esacerbare una comorbidità sottostante.Una corretta gestione della terapia richiede atten-zione alle possibili conseguenze dell’uso di un far-maco, derivanti dal suo meccanismo d’azione edalla presenza di comorbidità, al precoce ricono-scimento di eventi avversi, alla pronta interruzio-ne di qualsiasi trattamento nocivo (157). Le cito-chine proinfiammatorie, come il TNF-α, l’IL-1 el’IL-6 giocano un ruolo fondamentale nella patofi-siologia dell’infiammazione articolare ed endote-liale, pertanto trattamenti specifici rivolti a questesono strumenti promettenti per il controllo di ma-lattie CV. Benchè i dati sperimentali siano compa-tibili con questa ipotesi, ampi trials clinici preli-minari con terapie anti-TNF-α in HF sono stati de-ludenti.Tuttavia, nuovi farmaci inibitori o regola-tori di queste vie infiammatorie risultano interes-santi nell’ambito dell’aterosclerosi, della HF, del-le lesioni da ischemia-riperfusione, e trials futuriaffronteranno questo tema.

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Patologia Cardiovascolare e farmaci biologici 137

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-RAS(RHEUMATOLOGY ASSOCIATION OF SERBIA):CONTROVERSIES IN RHEUMATOLOGY - D VITAMIN VS HORMONE

Moderatori: N. Damjanov (Belgrade - RS), M. Matucci Cerinic (Firenze)

– Vitamin D, a hormone for the bone?S. Adami (Verona)

– D hormone in GIOPN. Damjanov (Belgrade - RS)

– Vitamin D and autoimmunityM. Cutolo (Genova)

– D hormone vs vitamin D: clinical implicationsJ. Vojinovic (Nis - RS )

VITAMIN D, A HORMONE FOR THE BONE?S. ADAMI, L. IDOLAZZI, M. BIONDAN, R. ZAMPIERI, I. MONTANARI, E. FRACASSI, O. VIAPIANA, D. GATTI, M. ROSSINI

U.O. Reumatologia, Dipartimento Medicina, Università di Verona

È da tempo riconosciuto l’importante ruolo dellavitamina D nella regolazione del metabolismo fo-sfo-calcico e di quello scheletrico in particolare, ta-le per cui la sua carenza giustifica quadri di rachi-tismo nell’infanzia o osteomalacia nell’adulto opuò contribuire alla patogenesi dell’osteoporosi.Anche nell’ultimo anno vi sono state ulteriori con-ferme, anche prospettiche (1-4), sul rapporto esi-stente tra carenza di vitamina D e rischio di osteo-poromalacia e di frattura, in particolare di femore,note da tempo per il loro elevato costo in terminisocio-economici (5).Il nesso è anche supportato da nuovi studi di natu-ra genetica: una metanalisi ha recentemente docu-mentato una modesta ma statisticamente significa-tiva minor frequenza di fratture nei portatori del ge-notipo bb del polimorfismo BsmI per il recettoredella vitamina D (6); si ricorda che in passato erastata riportata una forte associazione tra densitàminerale ossea (bone mineral density, bmd) ed al-cuni polimorfismi dello stesso gene (7-9). È noto da tempo che sia lintroito di calcio che lostato vitaminico D condizionano la bmd: un re-cente studio ha mostrato che tra i due è più impor-tante il secondo perché solo in carenza di vitami-na D si manifesta il ruolo ulteriormente penaliz-zante di un basso introito alimentare di calcio (10).La perdita di bmd è condizionata dallo stato vita-minico D: lo conferma un recente studio prospet-tico condotto in uomini anziani: in particolare ne-gli ultrasettantacinquenni, bassi livelli di 25OHD(<20 ng/ml) si associano ad una maggior velocitàdi perdita di bmd (11). Lo stato vitaminico D sembra condizionare anchealtre caratteristiche dell’osso oltre alla bmd: è sta-ta riportata una correlazione positiva del 25OHDcon altri indicatori di qualità dell’osso come lospessore corticale e gli indici di resistenza assialee polare (12) e la carenza di vitamina D è in gradodi aumentare sia l’induzione che la propagazionedi microcracks nel tessuto osseo (13).Recentemente sono state inoltre acquisite nuove

dimostrazioni sugli effetti della somministrazionedi supplementi di vitamina D, sia in termini di bmdche di altri determinanti della resistenza scheletri-ca e di fratture. In uno studio condotto su donne fin-landesi tra i 65 ed i 71 anni di età è stato osserva-to che la supplementazione giornaliera con 800 UIdi D3 ed 1 g di calcio si associa ad un incrementosignificativo della totalbody bmd e di quella delfemore, soprattutto, comprensibilmente, nei sog-getti più aderenti al trattamento (14). Chi conoscela fisiologia sa che è prevedibile che la supple-mentazione con vitamina D serva solo in condi-zioni di carenza: non stupisce pertanto l’esito di unarecente metanalisi della Cochrane che ha docu-mento un effetto densitometrico positivo della som-ministrazione di vitamina D nei soli ragazzi conbassi livelli sierici di 25OHD (15). Con la supple-mentazione calcica e vitaminica D sono stati infi-ne recentemente riportati anche effetti, seppur li-mitati, su alcune caratteristiche geometrichedell’osso, indipendenti dalla bmd, correlate alla suaresistenza. In particolare l’applicazione dell’anali-si strutturale del femore in un sottogruppo delledonne indagate con la DXA nell’ambito del Wo-men’s Health Iniziative trial ha mostrato che la sup-plementazione con calcio e vitamina D, oltre a pre-servare meglio la bmd rispetto al placebo, è in gra-do di aumentare l’area cross-sectional ed il modu-lo di sezione del collo femorale, proprietà geome-triche inversamente correlate al rischio di fratturadi femore (16). Ma la dimostrazione più importante dell’utilità del-la somministrazione di supplementi di vitamina Drimane la capacità di ridurre il rischio di frattura.A questo proposito la più recente metanalisi (17)ha dimostrato una significativa riduzione del ri-schio di fratture femorali (-30% circa) e di quellenon-vertebrali in genere (-14% circa) per dosi gior-naliere di vitamina D maggiori od uguali alle 800UI, grazie alle quali si ottengono i necessari livel-li sierici di 25OHD superiori ai 20-24 ng/ml (ov-vero 50-60 nmol/l).

Anche per la somministrazione di vitamina Dl’aderenza al trattamento è un requisito essenzialee da questo punto di vista una posologia giornalie-ra rappresenta indubbiamente un rischio. È presu-mibile che gli stessi effetti si ottengano con unastrategia di supplementazione di dosi settimanali omensili, con le quali si possono ottenere gli stessilivelli sierici di 25OHD (18, 19), purchè si ricorraad adeguate dosi equivalenti. In alcune condizionivi è anche il razionale per ricorrere alla supple-mentazione con boli di vitamina D. Tuttavia re-centemente è stato sorprendentemente riportato unaumento dell’incidenza di cadute e di fratture inparticolare nei primi 3 mesi dalla somministrazio-ne in un unico giorno di 500000 UI di vitamina Da donne ultrasettantenni (20). Si trattava comunquedi soggetti generalmente non carenti e pertanto i ri-sultati di questo studio non sono applicabili a realtà,come quella della popolazione anziana italiana,nelle quale è invece nota una diffusa carenza di vi-tamina D. Una possibile interpretazione dell’inat-teso aumento dell’incidenza di cadute osservata inquesto studio può essere paradossalmente trovatanei potenziali benefici extrascheletrici della vita-mina D, i quali potendo incrementare la vita attivadell’anziano, finirebbero per esporlo maggiormen-te ad insidie traumatiche. Un’altra possibile inter-pretazione dell’osservato aumento di fratture in se-guito alla somministrazione di boli elevati di vita-mina D potrebbe derivare dal descritto aumentodel turnover osseo in seguito ai picchi sierici nonfisiologici di 25OHD e di 1-25(OH2)D, osservatiin particolare con l’uso di boli superiori alle 300000UI (21, 22). In letteratura si trovano tuttavia altreesperienze negative con l’uso di boli di vitamina Din strategie di prevenzione delle fratture, anche sefrancamente gravate da pesanti limiti ed incertez-ze interpretative. Ad esempio un inatteso aumentodel rischio di fratture di femore in seguito alla som-ministrazione di un bolo annuale di vitamina erastato osservato con l’uso intramuscolare di 300.000UI di D2 (23): anche i risultati di questo studio so-no tuttavia discutibili perché i soggetti trattati nonerano carenti (nel sottogruppo nel quale è stato do-sato il livello sierico medio basale di 25OHD è ri-sultato pari a 56 ng/ml!) e perché l’approccio in-tramuscolare, peraltro con la D2, come prevedibi-le non è riuscito ad incrementare in modo signifi-cativo i livelli sierici di 25OHD, né di ridurre quel-li di paratormone. Si ricorda che anche la sommi-nistrazione orale di 100.000 UI di D2 ogni 4 mesinon si è associata ad una riduzione significativadell’incidenza di fratture (24), ma probabilmente di

nuovo perché intrapresa in soggetti mediamentenon carenti (54 nmol/l la concentrazione media di25OHD nel gruppo di controllo) e sottodosata. Lasomministrazione della stessa dose di D3 ogni 4mesi è risultata invece in grado di ridurre l’inci-denza di fratture non vertebrali (25), così come,nella nostra esperienza, la somministrazione400000 UI di D2 nei mesi invernali in anziani gra-vemente carenti (con livelli sierici medi di 25OHD<30 nmol/l) si era associata ad una significativa ri-duzione delle fratture di femore (26). L’approccio con dosi elevate di vitamina D apparecomunque opportuno e raccomandato dalle lineeguida della Società Italiana dell’Osteoporosi, delMetabolismo Minerale e delle Malattie dello Sche-letro (SIOMMMS) per il trattamento della caren-za, alle quali devono poi far seguito adeguati dosidi mantenimento giornaliere od equivalenti setti-manali o mensili (27, 28).Non va infine dimenticato che un’adeguata sup-plementazione con vitamina D è un requisito es-senziale per la piena efficacia dei trattamenti perl’osteoporosi. A conferma dei risultati di un pre-cedente studio (29), è stato recentemente riportatoche una condizione di carenza di vitamina D nonadeguatamente corretta rappresenta un fattore dirischio per fratture in corso di trattamento con bi-sfosfonati orali (30).

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D HORMONE IN GIOPN. DAMJANOV

Belgrade - RS

Non pervenuto

VITAMIN D AND AUTOIMMUNITYM. CUTOLO, A. SULLI, S. PAOLINO, B. SERIOLO

Research Laboratories and Academic Unit of Clinical Rheumatology, Department of Internal Medicine University of Genova

VITAMIN D IS AN ENDOGENOUS IMMUNOMODULATOR

Recently, vitamin D is receiving an increased at-tention for its involvement in reducing risk for sev-eral chronic diseases including many cancers, in-fectious diseases, type-1 diabetes and in particularautoimmune rheumatic diseases (1). The final ac-tive metabolite of vitamin D (1,25(OH)D3) is con-sidered a steroid hormone for its origin from cho-lesterol (D-hormone), and therefore like glucocor-ticoids may exert immunomodulatory activities(GC) (2, 3). Several pathysiopathological investigations con-firm that severe deficiency of vitamin D, in genet-ically predisposed subjects, can impair self toler-ance and immune responses by compromising theregulation of dendritic cells, regulatory T-lympho-

cytes (Tregs), Th1 cells and B cell function (3)(Figure 1).Cross-sectional studies have shown that deficientserum levels of vitamin D (25(OH)D) (<20 ng/mL)are present in a significant percentage, not only inpatients with autoimmune diseases such as type-1diabetes, multiple sclerosis (MS), systemic lupuserythematosus (SLE) or rheumatoid arthritis (RA),but also in healthy subjects and especially in win-ter/spring time (4, 5). Furthermore, the presence of severe serum25(OH)D deficiency (<10 ng/mL) seems also in-volved in the generation of symptoms that charac-terize patients with rheumatic diseases, (i.e. musku-loskeletal pain in RA), and supplementation seemsto induce improvements (6, 7).A large european study (D-PRO study) is startedand analyze the symtpoms of RA patients in rela-

Figure 1 - Vitamid Ddeficiency, increasesthe risk of autoimmu-nity, by decreasingits physiologicalmodulatory effectsexerted on both in-nate and adaptiveimmunity.

tion to their vitamin D status (personal communi-cation). A close negative relationship between lowserum vitamin D levels and DAS-28 is for exam-ple already confirmed.

VITAMIN D DEFICIENCY AND AUTOANTI-BODY PRODUCTION

Recent studies have shown significant vitamin Ddeficiency also in patients affected by immune-me-diated or idiopathic inflammatory myopathies(IIM), like polymyositis (PM), dermatomyosistis(DM), inclusion body myositis (IBM) and com-pared to a gender matched control population (8). Since the IIM patients with shorter disease durationshowed lower levels of serum 25(OH)D than thosewith established treated disease, the authors sup-ported the hypothesis that low levels of vitamin Dcould be at least one of several risk factors also incase of the developement of IIM, as already as-sessed in MS, RA and SLE. The suggested role for low serum 25(OH)D as riskfactor in autoimmunity seems clearly supported al-so by some recent investigations showing that evenantinuclear antibodies (ANA)-positive healthy con-trols are significantly more likely to be deficient invitamin D serum levels than ANA-negative healthycontrols (9). On the other hands, vitamin D sup-plementation (140,000 IU at baseline and after 4weeks) was found associated in a recent surveywith a significant increase of Tregs frequency (%Tregs) in apparently healthy individuals (10). Furthermore, a significantly higher frequence ofautoantibodies (anti-Jo-1) was also confirmeda inIIM patients that had significantly lower medianserum 25(OH)D levels compared to controls (8). In couple with the finding that vitamin D deficien-cy is associated in SLE patients with certain im-mune abnormalities and significantly correlates ina negative manner with clinical SLE activity andanti-dsDNA titer, it is now strongly suggested thatvitamin D deficiency plays an important role in en-hancing autoantibody production and at least Bcell autoimmunity (9, 11).In an interventional study evaluating the immuno-logical effects of vitamin D supplementation in 20SLE patients with hypovitaminosis D, a decreaseof memory B cells and anti-DNA antibodies to-gether with a preferential increase of naive CD4+T cells, an increase of regulatory T cells and a de-crease of effector Th1 and Th17 cells has been re-ported (12).

Another very recent study, showed that reducedserum 25(OH)D levels were associated with thepresence of autoimmune response also in tubercu-losis patients, by reporting again a significant neg-ative correlation between the titres of the ANA andthe serum levels of 25(OH)D (13). Interestingly, a new investigation, linking lowserum 25(OH)D and elevated immunoreactivityagainst Epstein-Barr virus (EBV) in 25 individualswho had donated blood prior to the first clinical MSmanifestation (is today introducing a new hypoth-esis about the roles payed by the vitamin (14). As matter of fact, a novel role for low vitamin Das risk factor and/or modifyer of autoimmune re-sponse is now suggested. In fact, it is proposed thatdeprivation of solar light or low serum 25(OH)D athigher latitudes, facilitates the development of au-toimmune diseases by aggravating the CD8+ T-celldeficiency, thereby further impairing control ofEBV and permitting clonal expansion of autoreac-tive B cells EBV-infected (15). The result is that atleast in B cell immune diseases, the vitamin D de-ficiency play a true role as risk factor by enhanc-ing other concomitant factors.

VITAMIN D AND CHRONIC INFECTIONS

As clearly reported, vitamin D is synthesized at anincreased rate inside monocytes/ macrophages inthe presence of bacterial and viral infections. Vit-amin D even in normal conditions stimulates thesynthesis of antimicrobial peptides such as cathe-licidins, which contribute to bacterial killing anddefense against pathogens (such as Mycobacteriumtuberculosis) (3). The discovery of these importantintracellular activities support the beneficial ther-apeutic effects exerted by graded solar light expo-sure with consequential increased skin synthesisof vitamin D and also the reason to treat chronic tu-berculosis in the so called "sanatoria" at the be-ginning of the twentieth century (this reason wasunknown at that time). A systematic review of theperiod between 1971 and 2006 in eleven countriesfrom around the world confirmed a seasonal pat-tern for tuberculosis, with the most prominent peakduring the winter and spring seasons when the cir-cannual reduction in vitamin D synthesis and er-duced serum levels are evidant in almost all of thecountries evaluated (16, 17). A recent interven-tional clinical study that evaluated ninety-five pa-tients receiving antimicrobial therapy for pul-monary tuberculosis who were randomized to re-

Vitamin D and autoimmunity 145

ceive adjunctive high-dose vitamin D or placebo,showed a more accelerated resolution of inflam-matory responses during the tuberculosis treatment(18). As matter of fact, the administration of vita-min D enhanced the treatment-induced suppres-sion of antigen-stimulated Th1 cytokine responsesand is a further evidence regarding the previouslyunrecognized antiinflammatory activities exertedby 1,25(OH)D3.

RHEUMATOID ARTHRITIS RISK AND SOLAR LIGHT

In connection with the different seasonal vitaminD availability, recent studies have shown that peo-ple living at highest latitudes have a higher risk ofRA especially in winter, which may be linked tolower ultraviolet (UV) light exposure adn reducedvitamin D synthesis (19, 20).It is well recognized that UV light may suppressautoimmunity and thus may decrease the risk ofRA. A recent study investigating the association be-tween UV-B light exposure and risk of RA amongwomen in two large prospective cohort studies, (theNurses’ Health Study (NHS) and the Nurses’Health Study II (NHSII)) confirmed a significantdecreased RA risk linked to an higher UV-B expo-sure and the reuslt were particularly significant inabsence of sun-protective behaviours (21). 1,314 incident RA cases were recognized in totaland among NHS participants, in which the highercumulative average UV-B exposure was associat-ed with decreased RA risk; interestingly those inthe highest vs. lowest category had a 21% de-creased RA risk (HR [95%CI]; 0.79 [0.66 to 0.94]).Taken together these results confirm the conclu-sions of a further recent large cohort study, that be-sides the usual initial serum biomarkers that havebeen associated with the progression of early RA,showed that the season of symptom onset (i.e. win-ter or spring) seems to exert a role as an indepen-dent predictive factor for the progression of jointstructural damage at 6 months (22). This conditionreflect the circannual rhythm of several immuno/in-flammatory diseases such as also psoriasis and pso-riatic arthritis. Furthermore, the onset of symptomsof early RA during winter or spring was found al-so linked with a greater radiographic evidence ofdisease progression at 12 months (22). Multivari-ate analysis produced the same results at two ad-joining seasons (winter and spring, summer andautumn), and at both 6 and 12 months reinforcing

clear role for solar light exposure increased vitaminD implication in RA risk (22, 23).Clearly, if infections might represent one of therisk factors (trigger factors) for the development ofearly RA (and generally autoimmune diseases), theseasonality of the onset and severity of RA mightbe well associated to the seasonality of other riskfactors including infections and vitamin D defi-ciency, as already discussed (24). From the clinical point of view, abnormally largeseasonal declines in vitamin D status (deficiency)may trigger flares also in SLE patients as recentlyshowed (25). In fact in a recent survey in non afro-american SLE patients, showed that unusuallylarge declines in vitamin D, during Low Day lightMonths (LDM, Oct-Mar) may be mechanisticallyrelated to SLE flare, whereas relatively high vita-min D levels during High DM (HDM, Jul-Aug)may on teh contrary protect against flares (25).Thies relationship seems less evident in afro-amer-ican SLE patients due to the reduced skin perme-ability to the UV (melanin filter).Vitamin D supplementation in SLE patients withserum deficiency, was found to induce a decreaseof memory B cells and anti-DNA antibodies to-gether with a preferential increase of naive CD4+T cells, an increase of regulatory T cells and an im-portant decrease of effector Th17 and Th1 cells(11). To confirm those relationships, a recent clin-ical study assessed that a significant solar-inducedΔ25(OH)D increase was present earliest at April,maximal by early August and decreased by lateAugust, following the availability of efficient UVlight doses for the skin vitamin D precursors syn-thesis (26). Clinical and epidemiological evidencesseem well suported by several experimental stud-ies, showing that UV radiation acts as an im-munosuppressant by up-regulating Th2 cells,down-regulating Th1 cells, and by inducing theproduction of Interleukin-10 and T regulatory cells(27, 28). In conclusion, UV-B exposure (solar light)could decrease risk of RA onset as well as relaps-es, through increasing serum vitamin D, which ex-ert known immunomodulatory effects (29).

VITAMIN D DEFICIENCY AND PERIPHERALMETABOLISM OF ESTROGENS INAUTOIMMUNITY

An impoirtant endocrine role for 1,25(OH)D3 wasrecently suggested in peripheral estrogen metabo-lism and particularly linked to the estrogen-related

146 M. Cutolo, et al.

cell proliferative activities. In fact, 1,25(OH)D3decreases the expression of aromatase, the enzymethat in normal conditions catalyzes the peripheralsynthesis of estrogens from androgens: Such im-portant effect in particularly evident in cancer tis-sues where its intracrine activity is significantly in-creased, such as in breast and prostate cancer (30). The inhibitory effects by 1,25(OH)D3 have beenvery recently reported on cultures of humanmacrophages with consequent reduced synthesisof cytokines (31, 32). As matter of fact the Inflammatory cytokines (tu-mor necrosis factor-alpha, interleukins 6 and 1) arestrong enhancers of aromatase activity, as observedin chronic inflammatory conditions such as RAsynovitis or SLE skin (33, 34). Interestingly the estrogen metabolite synthesis isincreased in synovial fluids of both male and fe-male RA patients and seem involved in synovialcell proliferation realizing a common final pathwayin both sexes (35). 1,25(OH)D3 exerts an inhibitory effect by a directrepression of aromatase transcription via promot-er II, and at tyhe same time also an indirect effectdue to a reduction in the levels and biological ac-tivity of prostaglandins (especially PGE2), whichare considered as major stimulators of aromatasetranscription through promoter II (36). Therefore,aromatase inhibitors used in breast cancer treat-ment, inhibit the enzym atic activity, while1,25(OH)D3 reduces aromatase expression. Inter-estingly, a recent enhanced growth inhibitory effectby combining 1,25(OH)D3 and aromatase in-hibitors in breast cancer cell cultures has been dis-covered (37). In conclusion, the higher incidence of autoimmunerheumatic diseases in women seems also support-ed by possible links between vitamin D deficiencythat cannot dowregulate the aromatases and tehconsequent increased synthesis of peripheral es-trogens that might correlate with increased risk/severity for RA, as already proposed in differenttypes of cancer (37, 38).

CONCLUSIONS

The evidences that link the vitamin D deficiencywith increased risk of autoimmunity, and in partic-ular with autoimmune rheumatic diseases, are at pre-sent clear, and the molecular basis supporting thepathophisiological mechanisms are also more evi-dent (39, 40). As consequence, the supplementation

with vitamin D seems also of some support in orderto reduce the risk/severity of autoimmune diseasessuch as SLE or even diabetes mellitus (41, 42).

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148 M. Cutolo, et al.

D HORMONE VS VITAMIN D: CLINICAL IMPLICATIONSJ. VOJINOVIC

Nis - RS

Non pervenuto

LETTURA

Moderatore: G. Valesini (Roma)

– L'ecografia in reumatologia: nuovi orizzontiW. Grassi (Jesi, AN)

L'ECOGRAFIA IN REUMATOLOGIA: NUOVI ORIZZONTIW. GRASSI

Jesi, AN

Non pervenuto

BIOSIMILARI

Moderatori: W. Grassi (Jesi, AN), G. Valesini (Roma)

– Razionale dell’uso dei farmaci biosimilari in reumatologiaP.L. Meroni (Milano)

– I biosimilari - Fondazioni clinico farmacologiche di un concetto e risultati cliniciG. Lapadula (Bari)

RAZIONALE DELL’USO DEI FARMACI BIOSIMILARIIN REUMATOLOGIAP.L. MERONI

Milano

Non pervenuto

I BIOSIMILARI - FONDAZIONI CLINICO FARMACOLOGICHEDI UN CONCETTO E RISULTATI CLINICIG. LAPADULA

Bari

Non pervenuto

156 Comunicazioni orali

COMUNICAZIONI ORALIMALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO

Moderatori: G. D'Avola (Catania), L. Sinigaglia (Milano)

CORRELAZIONE TRA LIVELLI SIERICI DI 25-OH VITAMINA D, LINFOCITI T GAMMA/DELTA E REAZIONE DI FASE ACUTA DOPO PRIMA INFUSIONE CON ACIDO ZOLEDRONICO IN PAZIENTI AFFETTE DA OSTEOPOROSI POST-MENOPAUSALEF. Cavaciocchi1,2, C. Crotti1, M. De Santis1,2, A. Ceribelli1,2, G. Fabbriciani1, M. Massarotti1, C. Selmi1,21Rozzano, MI, 2Milano

ACUTE PHASE RESPONSE AFTER ZOLEDRONIC ACID IS ASSOCIATED WITH LONG-TERM EFFECTS ON WHITE BLOOD CELLSL. Idolazzi, S. Troplini, C. Caimmi, G. Tripi, S. Liuzza, M. Biondan, R. Zampieri, O. Viapiana, E. Fracassi, G. Orsolini, D. Gatti, M. RossiniVerona

LIVELLI SIERICI DI 25(OH) VITAMINA D, DENSITÀ MINERALE OSSEA,COMPOSIZIONE DELLA MASSA CORPOREA E ESTENSIONE DELLA FIBROSICUTANEA IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAR. Colia, A. Corrado, A. Neve, A. Marucci, A. Mele, F.P. CantatoreFoggia

OSTEOPOROSIS RISK FACTORS IN TWO ITALIAN NORTH-WESTERNEXTRA-URBAN SETTINGS: A POPULATION-BASED CROSS-SECTIONAL STUDYM. Meroni, B. Seriolo, S. Paolino, G. Botticella, A. Casabella, L. Molfetta, M. CutoloGenova

STUDIO RETROSPETTIVO PER LA VALUTAZIONE DELLA DENSITÀ MINERALEOSSEA E DEL RISCHIO DI FRATTURA IN DONNE AFFETTE DA NEOPLASIAMAMMARIA IN CORSO DI TERAPIA CON INIBITORI DELL’AROMATASIS. Paolino, G. Botticella, A. Casabella, R. Murialdo, L. Tixi, R. Gonella, A. Ballestrero, B. SerioloGenova

OSTEOPOROSI E RISCHIO FRATTURATIVO IN UNA COORTE AMBULATORIALE DI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAF. Inverardi, S. Breda, V. Codullo, L. Bogliolo, F. De Nard, G. Cagnotto, R. Caporali, C. MontecuccoPavia

Comunicazioni orali 157

COMUNICAZIONI ORALIMISCELLANEA

Moderatori: M. Muratore (Lecce), A. Zoli (Roma)

L’INTERESSAMENTO POLMONARE COME MANIFESTAZIONE D’ESORDIONELLE PATOLOGIE AUTOIMMUNI: IMPORTANZA DELLA COLLABORAZIONEINTERSPECIALISTICA E DEL FOLLOW-UP SERIATO DELL’AUTOIMMUNITÀ PER LA CARATTERIZZAZIONE PRECOCES. Pirronello, P. Tomietto, A. Breglia, G. Biolo, M. ConfalonieriTrieste

PRIMO STUDIO SUI MICRORNA CIRCOLANTI NELLA SINDROME PERIODICA ASSOCIATA AL RECETTORE DEL FATTORE DI NECROSITUMORALE (TRAPS)F. Magnotti1, L. Obici2, M. Ferracin3, O.M. Lucherini1, V. Fulci4, M.F. Mcdermott5,G. Merlini2, I. Muscari1, L.J. Dickie5, M. Negrini3, C.T. Baldari1, R. Cimaz6, M. Galeazzi1,L. Cantarini11Siena, 2Pavia, 3Ferrara, 4Roma, 5Leeds - UK, 6Firenze

PRODUZIONE IN VITRO ED EX VIVO DI CITOCHINE PROINFIAMMATORIENELLA SINDROME DI BLAU P. Galozzi1, E. Greco1, N. Alkhattabi2, A. Gava1, P. Sfriso1, F. Caso1, P. Tighe2,L. Fairclough2, I. Todd2, L. Punzi11Padova, 2Nottingham - UK

ANALISI DELLO SCALING MULTIDIMENSIONALE NELLA FIBROMIALGIA:EVIDENZA DI SUBSETS DI MALATTIA DISTINTI, CARATTERIZZATI DA AGGREGAZIONI DIFFERENTI DI SINTOMIM. Antivalle, M. Chevallard, M. Battellino, A. Batticciotto, M.C. Ditto, A. Mutti, F. Rigamonti, V. Varisco, F. Atzeni, P. Sarzi-PuttiniMilano

PREVALENZA E CARATTERISTICHE DELLA FIBROMIALGIANELL’AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA RIVOLTO AL TERRITORIO: DATI DAL PROGETTO REUMAVENETOG. Cassisi1, P. Sarzi-Puttini2, L. Punzi3, P. Lazzarin3,4, M. Avossa4, A. Bedendo4, C. Benini4,F. Bozzolan4, P. Caramaschi4, F. Cavasin4, C. Checchetto4, S. Corbanese4, L. Cozzi4, A. Marchetta4, M. Podswiadek4, A. Roncaglione4, M. Rossini4, G. Tonini4, D. Volante4, A. Volpe41Belluno, 2Milano, 3Padova, 4Progetto Reumaveneto Group

FOLLOW-UP A 20 ANNI DELL'IMAGING DI RMN CEREBRALEIN UNA CASISTICA DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOM. Piga1, M. Peltz1, D. Perra1, R. Pala1, C. Montaldo2, A. Vacca1, P. Garau1, V. Ibba1, G. Porru1, F. Figus1, A. Cauli1, A. Mathieu1

1Cagliari, 2Iglesias, CA

158 Comunicazioni orali

COMUNICAZIONI ORALIARTRITE REUMATOIDE (2)

Moderatori: R. Meliconi (Bologna), G. Paolazzi (Trento)

ANALISI DI COSTO-EFFICACIA DI DUE REGIMI DI RITRATTAMENTO CON RITUXIMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE DI LUNGA DURATAL. Quartuccio1, R. Di Bidino2, M. Ruggeri2, F. Schiavon3, D. Biasi4, P. Masolini1, S. Adami4, L. Punzi3, A. Cicchetti2, S. De Vita11Udine, 2Roma, 3Padova, 4Verona

DALLA EARLY ARTHRITIS CLINIC (EAC) ALLA REMISSION CLINIC (REMC):ANALISI PRELIMINARE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEIN REMISSIONE CLINICA FARMACO-INDOTTA IN REGIME DI MONITORAGGIO DRUG-FREEA. Manzo, F. Benaglio, G. Sakellariou, B. Vitolo, M. Scarabelli, E. Binda, S. Bugatti, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

LE RACCOMANDAZIONI DEL GRUPPO DI STUDIO SIR“L’ECOGRAFIA IN REUMATOLOGIA” PER LA STESURA DEL REFERTO ECOGRAFICOG. Filippou1, F. Porta2, G. Cuomo3, A. Delle Sedie4, E. Filippucci5, W. Grassi5, G. Sakellariou5, O.M. Epis6, A. Iagnocco7

1Siena, 2Firenze, 3Napoli, 4Pisa, 5Jesi, AN, 6Pavia, 7Milano

IL CONTRIBUTO DELLE TERAPIE BIOLOGICHE NELLA PROTESIZZAZIONED’ANCA E GINOCCHIO NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG): NOSTRA ESPERIENZAI. Pontikaki, M. Truzzi, S.E. De Martinis, R. Viganò, M. Gattinara, P.L. Meroni, V. GerloniMilano

PERSISTENZA IN TERAPIA DELLA SECONDA LINEA DI TRATTAMENTO BIOLOGICO NELL’ARTRITE REUMATOIDE: STRATEGIA DI SWITCH O DI SWAP?E.G. Favalli, M. Biggioggero, A. Marchesoni, P.L. MeroniMilano

PREVALENZA DI INFEZIONI DA HERPES ZOSTER IN UNA POPOLAZIONE DI SOGGETTI TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI:ESPERIENZA DA UNA COORTE DI 280 PAZIENTIU. Massafra, F. Giovannangeli, E. Bizzi, F. Vacca, A. MiglioreRoma

LETTURA

Moderatore: I. Olivieri (Potenza)

– Il reumatologo al bivio: low disease activity or clinical remission in RA?C. Montecucco (Pavia)

IL REUMATOLOGO AL BIVIO: LOW DISEASE ACTIVITY OR CLINICAL REMISSION IN RA?C. MONTECUCCO

Divisione di Reumatologia, Fondazione IRCCS Policlinico S.Mattei, Università di Pavia

Negli ultimi anni l’approccio terapeutico nei con-fronti della artrite reumatoide (AR) si è  incentra-to maggiormente sul tight control ovvero uno ri-goroso e regolare monitoraggio clinico e sulla stra-tegia denominata treat to target (T2T) (1).Il concetto di T2T ha anche ispirato l’ultimo ag-giornamento delle raccomandazioni SIR per l’im-piego dei farmaci biologici in questa malattia (2).Secondo il T2T, i pazienti devono raggiungere ilpiù ambizioso obiettivo possibile, sia esso la re-missione o la bassa attività di malattia, modifican-do i farmaci disponibili appropriatamente e tem-pestivamente sulla base di un controllo clinimetri-co costante, rigoroso e regolare. Anche con questamodalità il trattamento precoce produce i risultatimigliori (3)È ormai condiviso che stabilire la remissione co-me obiettivo di trattamento è cruciale per preveni-re la progressione del danno articolare e della con-seguente disabilità (4). Recentemente è stato inol-tre dimostrato come il raggiungimento precoce diuno stato di remissione completa, definita dalla as-senza di articolazioni dolenti e tumefatte, si corre-la ad una riduzione della mortalità connessa allamalattia (5). La misurazione dell’attività di malat-tia deve essere effettuata e documentata regolar-mente, almeno ogni 2 mesi per i pazienti con atti-vità di malattia moderata-elevata o meno frequen-temente (ogni 3-6 mesi, per esempio) per i pazien-ti con bassa attività di malattia o in remissione.L’obiettivo del trattamento dovrebbe essere man-tenuto per tutto il corso della malattia. Ogni incre-mento dell’attività di malattia potrebbe infatti riat-tivare il processo distruttivo.La remissione clinica è definita come l’assenza disegni e sintomi di un’attività infiammatoria signi-ficativa.  Anche una remissione clinica persistenteperò non protegge completamente dalla progres-sione del danno radiologico che è osservabile inuna piccola ma significativa percentuale di casi. Ilconcetto di remissione oggi non può quindi pre-scindere dall’includere anche la definizione di re-

missione radiologica: un obiettivo cruciale consi-derando l’impatto sulla funzionalità e la qualità divita del paziente. Nel processo decisionale clinico,anche le alterazioni strutturali e la compromissio-ne funzionale dovrebbero essere considerate in ag-giunta alle misure composite di attività di malattia(1,2).L’utilizzo di criteri di remissione clinica più strin-genti non è sufficiente ad escludere la presenza dimalattia ancora attiva a livello subclinico. La valu-tazione clinica non è sempre in grado di rilevare li-velli di infiammazione bassi ma prognosticamenteimportanti, che invece vengono intercettati dalletecniche di imaging più sensibili (ecografia e riso-nanza magnetica). Peraltro è ormai dimostrato chela persistenza di segnale power-doppler positivo alivello articolare è il fattore predittivo più rilevan-te per una remissione di breve durata o, se si pre-ferisce, di una precoce riacutizzazione di malattia(6). In reumatologia, la definizione di remissionedovrebbe basarsi non soltanto sull’esame clinico,ma anche sulla conferma di assenza di infiamma-zione sub-clinica attraverso l’imaging e la assenzadi disabilità. Di fatto i nuovi criteri di remissioneproposti da ACR ed EULAR sia nella loro versio-ne categorica (“boolean criteria”) che quantitativa(SDAI<3.3) risultano più stringenti rispetto alla re-missione definita dal DAS 28 e associati ad una mi-nore probabilità di persistenza di power-dopplerpositivo e di progressione della disabilità (7). An-che questi criteri, tuttavia, non mettono del tutto alriparo da una possibile, ancorché modesta, pro-gressione radiografica.Chiarito l’obiettivo della remissione, in base alleevidenze disponibili, l’attività minima di malattiapuò essere un obiettivo terapeutico alternativo, par-ticolarmente nella malattia di lunga durata o nei ca-si in trattamento con farmaci biologici nei quali ilrischio di progressione radiografica è decisamenteminore (1, 2). Nell’AR precoce, la LDA dovrebbeessere soltanto uno step intermedio per il raggiun-gimento della remissione.

Low disease activity or clinical remission in RA? 161

Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli pas-si avanti nella comprensione della patogenesi, nel-la precocità diagnostica, nell’individuazione di fat-tori predittivi di risposta e, in generale, nella com-plessa gestione dei pazienti con AR. Questo ha re-so possibile per un numero sempre maggiore di pa-zienti, il raggiungimento della remissione. Rima-ne tuttavia molto da fare, soprattutto considerandoquella percentuale di pazienti che nonostante lenuove strategie terapeutiche non risponde in ma-niera adeguata e/o duratura. Infine, lavori su un’am-pia casistica, condotti con criteri clinici univoci econ l’utilizzo delle nuove tecniche di  imaging, so-no indispensabili per definire quali siano le mi-gliori strategie terapeutiche per mantenere una re-missione completa e sostenuta.

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LETTURA

Moderatore: L. Sinigaglia (Milano)

– MTx empowerment: ottenere di più dal gold standard si può?M. Todoerti (Pavia)

MTX EMPOWERMENT: OTTENERE DI PIÙ DAL GOLD STANDARD SI PUÒ?M. TODOERTI1, W. MAGLIONE2, E. BERNERO3, A. BORTOLUZZI4, M. COLACI5,E. GALUPPI4, S. PAOLINO3, R. TALARICO6, M. CUTOLO3, C. FERRI5, F. TROTTA4, S. BOMBARDIERI6, C. MONTECUCCO1, L. SINIGAGLIA2

1SC Reumatologia, IRCCS S. Matteo, Università di Pavia; 2Dipartimento di Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano;3SC Reumatologia, Università di Genova; 4SC Reumatologia, Università di Ferrara;5SC Reumatologia, Università di Modena e Reggio Emilia; 6SC Reumatologia, Università di Pisa

Nel 2009, in seguito ad una iniziativa internaziona-le (“3E Initiative”) coinvolgente anche un team direumatologi italiani dedicata all’uso del metho-trexate (MTX) in reumatologia, è stata realizzataesclusivamente a livello nazionale una consensus dispecialisti reumatologi finalizzata a ri-analizzare eri-elaborare le originarie raccomandazioni, così darenderle valide e fruibili in Italia (1, 2). In tale oc-casione sia le 10 raccomandazioni internazionalioriginarie sia le 5 raccomandazioni aggiunte ini-zialmente dal team italiano, sono state sottoposte adanalisi critica dei partecipanti e riformulate nellaloro versione definitiva, includendo anche la forzadi raccomandazione raggiunta dopo la consensusnazionale. Le raccomandazioni finali sono state co-sì pubblicate nel 2010 sulla rivista Reumatismo alfine di informare ed uniformare la condotta tera-peutica italiana circa l’utilizzo di questo farmaco sianella gestione dell’artrite reumatoide (AR) sia nel-le patologie reumatiche non-AR (2). Molto spessoinfatti l’approccio prescrittivo dei reumatologi neiconfronti dell’impiego del MTX risulta eterogeneoe basato sulla sola esperienza personale del clinico:finalità delle raccomandazioni è stata pertanto quel-la di uniformare tale approccio in funzione di vali-de e fondate acquisioni scientifiche, nonché del pa-rere degli esperti del settore. Il recente obiettivo, al-la base del Progetto ICARUS (Italian Consensussull’Artrite Reumatoide: Update sugli Statements),è stato pertanto quello di aggiornare le raccoman-dazioni del 2010 sia mediante l’update della lette-ratura scientifica inerente sia attraverso la rivaluta-zione collegiale su scala nazionale delle evidenzecosì raccolte. Le conclusioni a cui si è giunti, dopoil lavoro di revisione ed aggiornamento della lette-ratura scientifica e di ri-valutazione sulla basedell’expert opinion di specialisti reumatologi ita-liani, sono riportate nel presente lavoro. Dal puntodi vista metodologico, il lavoro di aggiornamento(da novembre 2007 a settembre 2012) della lettera-

tura scientifica in merito all’utilizzo del MTX inreumatologia con focus sull’AR è stato condotto daun comitato scientifico composto da 6 esperti reu-matologi italiani e da 8 specialisti in reumatologiaaventi il ruolo di revisori della letteratura scientifi-ca (bibliographic fellows).Su indicazione del comitato scientifico, al fine dirispondere ad emergenti quesiti clinici di attuale in-teresse, alcune raccomandazioni sono state sotto-poste a pre-definite specificazioni ed ampliamentirispetto alle corrispondenti versioni originali del2010, altre sono state accorpate in quanto molto af-fini tra loro, altre ancora sono state introdotte ex no-vo in quanto ritenute attualmente rilevanti. In tota-le sono stati formulati 15 quesiti clinici ritenuti me-ritevoli di una risposta fondata sull’aggiornamen-to della letteratura e successivamente sul parere de-gli esperti del settore. Ogni quesito clinico pre-scelto è stato così sottoposto a specifico re-phra-sing, ovvero è stato decodificato sulla base dell’ap-plicazione degli elementi dell’acronimo “P.I.C.O.”(Popolazione: popolazione oggetto di interesse, In-tervento: terapia di cui si vuole analizzare l’effet-to (MTX), Controllo: popolazione o terapia di con-trollo, Outcome: effetto registrato), al fine di age-volarne ed indirizzarne la revisione bibliografica.Per l’update della letteratura scientifica inerentesono stati consultati i motori di ricerca Medline edEmbase, selezionando la letteratura attinente alMTX ed ai vari topics prestabiliti pubblicata in lin-gua inglese e/o italiana dal novembre 2007 al set-tembre 2012.La ricerca bibliografica effettuata per l’estensio-ne delle raccomandazioni è stata condotta secon-do le linee guida della Cochrane collaboration e ilavori raccolti sono stati analizzati criticamenteseguendo i principi della medicina basata sull’evi-denza (Evidence Based Medicine: EBM) (3, 4).Ogni bibliographic fellow si è occupato media-mente di due quesiti clinici. La documentazione

MTX empowerment: ottenere di più dal gold standard si può? 165

Tabella I - Versione aggiornata (2012) ed originaria (2010) delle raccomandazioni inerenti l’utilizzo del MTX nell’AR ed in altre patologie reuma-tologiche non-AR

Raccomandazione 2012 Modifiche rispetto al 2010(Livello di Evidenza; Forza di Raccomandazione) (Referenze bibliografiche)

1. La valutazione dei pazienti con AR che devono iniziare la terapia con MTX deve comprendere: en-zimi epatici; albumina; emocromo; creatininemia; sierologia HBV e HCV; radiografia del torace. IlMTX non deve essere iniziato in presenza di gravidanza; cirrosi epatica; insufficienza renale severa;abuso di alcol; deficit di ematopoiesi; epatite B o C attiva (4;C).

2. Il range terapeutico di MTX è di 7,5-25 mg/settimana. La strategia ottimale da seguire all’inizio deltrattamento è iniziare alla dose di 12,5-15 mg/settimana (1b; B). In assenza di eventi avversi e/o diintolleranza soggettiva, in pazienti affetti da early AR, un trattamento serrato (tight control), finaliz-zato (treat to target) e intensivo con rapido aumento posologico (5 mg/settimana al mese) risulta mag-giormente efficace (1b; B). Poiché la tossicità MTX-relata risulta dose-dipendente, si raccomanda dinon superare la dose massima settimanale di 25 mg (2b; B). La somministrazione iniziale può esse-re orale o parenterale. La biodisponibilità del farmaco per via orale è variabile, in particolare ad al-to dosaggio (3b; B). Il MTX per via parenterale può aumentare l’efficacia con un comparabile profi-lo di tolleranza e sicurezza (1b; B). In pazienti refrattari al MTX per os, il passaggio alla sommini-strazione parenterale può essere una strategia utile prima di introdurre altre terapie (2b; B).

3. La supplementazione settimanale con acido folico a basso dosaggio (5-10 mg/settimana) dovrebbeessere introdotta per ridurre il rischio di eventi avversi/intolleranza MTX relati (1a; A). Nella maggiorparte dei casi è indicata l’assunzione 24 ore dopo il MTX. A oggi esiste franca evidenza che il sup-plemento folico (acido folico) non possa inficiare l’efficacia clinica di MTX (1a; A).

4. Le transaminasi sono i parametri di laboratorio più utili per monitorare la tossicità epatica da MTX.L’emocromo e gli indici di funzionalità renale devono essere valutati nei pazienti in terapia con MTX.I sopraelencati test devono essere eseguiti ogni 2 settimane per il primo mese, quindi ogni 4-12 set-timane come strategia ottimale per evidenziare una tossicità epatica, ematologica o renale (1; A). Néla radiografia del torace né i test di funzionalità respiratoria permettono di predire lo sviluppo di pol-monite da MTX (4; C).

5. Un aumento del livello di enzimi epatici (≥2x limite massimo normale) deve indurre a ridurre il do-saggio di MTX o a una temporanea interruzione. La persistenza di elevati livelli rappresenta un’in-dicazione all’interruzione del trattamento. La biopsia epatica è indicata in caso di livelli persisten-temente elevati di enzimi epatici nonostante l’interruzione del trattamento e in presenza di altri fat-tori di rischio per epatopatia (2b; C).

6. Sulla base del suo profilo di sicurezza, il MTX può essere utilizzato nel lungo termine. L’inci-denza di interruzione del trattamento per tossicità in pazienti in terapia con MTX è simile aquella in pazienti in terapia con idrossiclorochina e leflunomide e inferiore a quella occorrentein pazienti in terapia con sali doro e sulfasalazina (3b; B). Gli effetti collaterali più frequentisono quelli gastro-intestinali e quelli epatici (aumento dei livelli di enzimi). Il consumo di al-col dovrebbe essere evitato perché appare essere un fattore di rischio per lo sviluppo di fibro-si epatica. Il MTX non è un fattore di rischio rilevante per lo sviluppo di infezioni, compresele infezioni severe. In pazienti affetti da AR l’uso di MTX, così come di altri DMARD, si asso-cia a una maggiore incidenza di TBC (3b; C). Il MTX non sembra essere un fattore di rischioper lo sviluppo di neoplasie (3b; C). Il MTX può prolungare la sopravvivenza dei pazienti conAR riducendo la mortalità cardiovascolare (2a; A).

7. La somministrazione di MTX (a un dosaggio ≤10 mg/settimana) può essere continuata in pazienti conAR che si sottopongono a chirurgia ortopedica poiché MTX non modifica l’incidenza di complican-ze chirurgiche nel periodo peri-operatorio, mentre l’interruzione del trattamento può aumentare l’in-cidenza di riattivazione della malattia. Una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia conMTX potrebbe essere presa in considerazione per dosaggi superiori di 10 mg settimanali in pazien-ti sottoposti a chirurgia maggiore (1b; B).

8. Il MTX deve essere interrotto almeno 3 mesi prima del concepimento (sia negli uomini sia nelle don-ne), deve essere strettamente proibito durante la gravidanza e deve essere evitato durante l’allatta-mento (4; C).

9. Il MTX deve essere considerato il DMARD di prima scelta nella AR sia in monoterapia sia in terapiadi combinazione (con glucocorticoide a basso dosaggio e/o altri DMARDs) (2b; A).

Parzialmente modificata

Ampliata (6-9)

Parzialmente modificata (10)

Invariata

Invariata

Parzialmente modificata (11-16)

Invariata

Invariata

Parzialmente modificata (17-20)

166 M. Todoerti, et al.

Raccomandazione 2012 Modifiche rispetto al 2010(Livello di Evidenza; Forza di Raccomandazione) (Referenze bibliografiche)

10. Nei pazienti non-responder al massimo dosaggio tollerato di MTX, può essere intrapresa una terapiadi associazione con DMARDs oppure con un farmaco biologico (1b;B). A oggi, in pazienti con fat-tori prognostici negativi o con documentata progressione radiografica, l’aggiunta di un farmaco bio-logico dovrebbe essere preferita (1b;B).

11. La somministrazione di MTX deve essere temporaneamente interrotta in pazienti che sviluppino in-fezioni severe (secondo il NIH, ogni infezione che necessiti di ospedalizzazione e/o trattamento en-dovenoso con antibiotici/antimicotici e/o che si manifesti con sepsi e che metta a rischio la soprav-vivenza del paziente) (5; D).

12. La somministrazione di MTX deve essere temporaneamente interrotta in pazienti che sviluppinoneutropenia (conta dei neutrofili <1000). Il MTX può essere reintrodotto con cautela in pazienti chein associazione con la neutropenia non abbiano sviluppato altre reazioni avverse (es. infezioni) e incui la neutropenia si sia risolta spontaneamente, tenuta in considerazione la concomitante associa-zione con altri fattori di rischio per la tossicità ematologica (5;D).

13. Il MTX può essere somministrato in pazienti con preesistenti noduli reumatoidi. Il dosaggio di MTXpotrebbe essere diminuito o la somministrazione interrotta in pazienti che in corso di terapia svi-luppino nodulosi accelerata (5;D).

14. Il MTX può essere impiegato (*):- come farmaco steroido-risparmiatore nel lungo termine in pazienti affetti da arterite a cellule

giganti (GCA) (1a; A) e polimialgia reumatica (PMR) (1b;B) di recente insorgenza (il termine “re-cente insorgenza” è attribuito ad entrambe le patologie),

- come farmaco steroido-risparmiatore in pazienti affetti da LES in fase lieve-moderata a preva-lente interessamento cutaneo e articolare (1b; B);

- per indurre la remissione clinica in pazienti affetti da vasculite ANCA associata (AAV) di recenteinsorgenza e con interessamento sistemico di tipo early (1b; B). Può inoltre essere utilizzato alposto dell’azatioprina per mantenere la remissione clinica ciclofosfamide-indotta (1b; B);

- nell’artrite psoriasica (PsA) con interessamento periferico con efficacia sia sulla componente cu-tanea sia su quella articolare (1b;B).

Dati recenti supportano il possibile utilizzo del MTX come agente in grado di migliorare il coinvol-gimento cutaneo nella sclerosi sistemica di tipo diffuso e di recente insorgenza senza interessamen-to d’organo rilevante (1b; B).

15. Atteggiamento terapeutico nei pazienti con AR che hanno raggiunto la remissione clinica con MTXin monoterapia o in terapia di combinazione. Nei pazienti con AR insorta da meno di un anno, neiquali sia stata raggiunta e mantenuta per almeno 12 mesi la remissione clinica, indipendentementedalla strategia terapeutica in “tight control” utilizzata e dalle modalità di sospensione dei DMARD,è possibile interrompere il trattamento (compreso il MTX) nella prospettiva di una “drug free remis-sion” che può essere ottenuta nel 17-29% dei pazienti.

Parzialmente modificata (21-24)

Invariata

Invariata

Invariata

Ampliata (25-29)

Introdotta ex novo (30-35)

così selezionata è stata analizzata criticamente daibibliographic fellows e compendiata in prelimi-nari osservazioni conclusive, dotate di corrispon-dente livello di evidenza scientifica, da sottopor-re poi al parere ed al confronto degli esperti delsettore (5). Successivamente 36 reumatologi selezionati su tut-to il territorio nazionale hanno preso parte ad un in-contro strutturato in due specifiche sessioni: una or-ganizzata a sottogruppi, da cui sono emerse preli-minari proposte di revisione o meno della origina-ria raccomandazione, l’altra in plenaria, durante laquale i testi delle preliminari raccomandazioni so-no stati discussi collegialmente e sottoposti a vo-tazione condotta con tecnica Delphi per valutare il

grado di accettabilità degli stessi da parte dei Reu-matologi partecipanti.Si è così giunti a definire i testi delle raccomanda-zioni definitive ed aggiornate per ciascun topic siaoriginariamente trattato sia recentemente introdot-to, associando a ciascuno l’entità della concordan-za, emersa dalla votazione in plenaria, del pareredegli esperti. Nella tabella I sono presentati gli ag-giornamenti delle raccomandazioni originarie sca-turiti dalla discussione in plenaria e approvati pervotazione con tecnica Delphi.Questo lavoro, finalizzato ad aggiornare le racco-mandazioni italiane del 2010 sull’utilizzo del MTXnelle malattie reumatiche, riporta i risultati di una es-tesa disamina della più recente letteratura inter-

nazionale (da fine 2007 al 2012) disponibile sul trat-tamento con MTX nei pazienti affetti da AR e da pa-tologie reumatologiche non-AR. Rappresenta per-tanto un oggettivo stato dell’arte circa il trattamen-to con MTX del paziente con malattie reumatiche(AR e non). La qualità dei risultati è stata garantita,in primo luogo, dall’analisi della letteratura scien-tifica condotta secondo i principi della Medicinabasata sull’evidenza, (evidence-based medicine:EBM), quindi dal confronto e dal parere espertodegli specialisti del settore in occasione di consen-sus. Le raccomandazioni qui riportate possono dif-ferire da quelle formulate nel 2010, per ampliamen-to oppure per divergenza di contenuti, oppure essereriproposte immodificate, per l’assenza di nuove ro-buste evidenze a riguardo. Come nel 2010, anche og-gi, la complessità del topic “MTX” in ambito reuma-tologico si riflette nella varietà ed eterogeneità degliaspetti ed argomenti trattati, quali il work up inizialee di monitoraggio rispettivamente prima e durante laterapia con il MTX (raccomandazioni 4, 5, 6 e 12),le modalità ottimali di somministrazione del farma-co (raccomandazioni 1, 2, 7, 8, 9 e 11 (raccoman-dazione 10), la supplementazione folica (raccoman-dazione 3), la gestione del trattamento in particolarisituazioni fisiologiche (raccomandazione 8) e pato-logiche (raccomandazione 6, 7, 11, 12, 13). È statoinoltre valutato l’impiego di MTX in malattiereumatiche diverse dall’AR e per la prima volta si èaffrontata la tematica del possibile approccio ter-apeutico in pazienti con AR in remissione di malat-tia (raccomandazione 15). I vari livelli di evidenza specificati indicano inoltrela robustezza dei dati qualitativi e quantitativi dacui tali raccomandazioni traggono origine, essendonella maggior parte dei casi studi di buona qualità(meta-analisi, RCTs), per cui con alti livelli di ev-idenza. Il filtro dell’esperienza clinica dei reuma-tologi partecipanti alla consensus è risultato peròfondamentale per tradurre i risultati oggettividell’analisi bibliografica in indicazioni che fosserocorrette e fondate, ma al tempo stesso pragmatichee fruibili nella pratica clinica. Laddove invece i datiscientifici sono risultati scarsi o addirittura assen-ti, la discussione ed il confronto dell’expert opin-ion sono risultati fondamentali per elaborare rac-comandazioni che, comunque, vanno interpretate eapplicate con cautela, e sempre contestualizzatenel caso del singolo paziente. In conclusione, leraccomandazioni presentate in questo lavoro ven-gono proposte, alla luce delle conoscenze scienti-fiche più recenti e dell’esperienza clinica condi-visa, come indicazioni di buona pratica terapeuti-

ca, finalizzate a supportare ed indirizzare il com-portamento del reumatologo di fronte a diverseproblematiche cliniche di comune riscontro, con ilfine ultimo di promuovere la medicina basata sulleevidenze, ma soprattutto di divulgare conoscenzeed esperienze atte a migliorare il trattamento deipazienti. La disponibilità di future acquisizioni sci-entifiche, nonché l’emergenza di nuovi rilevantiquesiti clinici, supporteranno la necessità di mod-ifica ed aggiornamento ulteriore di queste racco-mandazioni, delineando così un processo dinami-co e coerente con la pratica clinica quotidiana, at-tento su più livelli (efficacia e sicurezza) al tratta-mento dei pazienti.

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LA PRIMA LINEA BIOLOGICA IN AR: EVIDENCE BASED MEDICINE, REAL LIFE O ENTRAMBE?

Moderatore: M. Galeazzi (Siena)

– L'impatto degli studi Head to Head nella scelta del primo biologicoG. Ferraccioli (Roma)

– I farmaci biologici nella pratica clinica: quali differenze?C. Montecucco (Pavia)

L'IMPATTO DEGLI STUDI HEAD TO HEAD NELLA SCELTA DEL PRIMO BIOLOGICOG. FERRACCIOLI

Roma

Non pervenuto

I FARMACI BIOLOGICI NELLA PRATICA CLINICA: QUALI DIFFERENZE?C. MONTECUCCO

Pavia

Non pervenuto

NUOVI ORIZZONTI NELL'APPROCCIO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO DELLE SpA ASSIALI

Moderatore: F. Cantini (Prato)

– Axial SpA: un concetto che cambia e si trasformaA. Marchesoni (Milano)

– T2T in SpA: parola chiave applicabilità nella pratica clinicaI. Olivieri (Potenza)

– Spondiloartrite assiale non radiografica: come trattarlaA. Spadaro (Roma)

AXIAL SpA: UN CONCETTO CHE CAMBIA E SI TRASFORMA A. MARCHESONI

UOC DH Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano

DEFINIZIONE DI AXIAL-SpA

Classificare, una necessità tipica del ragionamentoumano che è particolarmente applicata nella scien-za medica, è una procedura molto utile per creareun linguaggio comune, ma che non sempre è ade-guata ai processi biologici a cui viene applicata. Incampo reumatologico un esempio evidente di que-sto fenomeno è rappresentato dalla spondilite an-chilosante (SA) e dalle spondiloartriti (SpA) in ge-nerale. I reumatologi esperti nel settore hanno sem-pre considerato la SA secondo i classici criteri diNew York (1) come uno dei fenotipi clinici delleSpA e non come un’entità a se stante. Le forme chenon rispondevano a questi criteri (sacroileite radio-logica più interessamento del rachide toracico odorsale) venivano peraltro definite SpA indifferen-ziate, SA atipiche, SpA o, spesso, SA comunque (inmaniera impropria). La classica definizione di SA,quindi, non comprendeva tutta una serie di quadriclinici che erano, in realtà, la stessa malattia che sipresentava in maniera diversa. L’idea di SpA comeentità globale era, comunque, ben nota, come di-mostrato dall’esistenza, già agli inizi degli anni ’90,di sistemi di classificazione mirati al riconosci-mento di SpA in generale (2, 3).Il concetto di “axial SpA” non è altro che una defi-nizione più ampia, e quindi molto più vicina allarealtà biologica, di SA. In buona sostanza, si trattaquindi solo di una classificazione più adatta a foto-grafare una realtà che, comunque, era già ben notaai reumatologi. Secondo la nuova classificazioneASAS si può parlare di axial-SpA quando, in casodi lombalgia cronica (≥3 mesi) in paziente con età<45 anni, è presente una sacroileite, evidenziabileanche solo con RMN, con almeno un’altra manife-stazione tipica di SpA, oppure quando si ha la po-sitività dell’HLA-B27 accompagnata da almeno 2altre caratteristiche cliniche di SpA (4). Questo nuo-vo sistema di classificare la SA o, meglio, l’axial-SpA ha una specificità relativamente bassa (circa85%) e, quindi, rischia di inglobare una discreta

percentuale di pazienti che non sono affetti da que-sta malattia. Come sempre accade, la transizioneverso un metodo più sensibile, ossia in grado di se-lezionare un numero maggiore di pazienti, com-porta una riduzione di precisione. Avere diversi si-stemi di classificazione comporta, comunque, ilvantaggio di poter scegliere in base alla necessità.In caso di studio, dove è richiesta un’alta omoge-neità dei casi, si può utilizzare il metodo con la piùalta specificità, mentre nella pratica clinica, dovel’esigenza è riconoscere il maggior numero di pa-zienti con quella patologia, è più utile il sistemacon la più elevata sensibilità.La nuova classificazione di axial-SpA ha sicura-mente il vantaggio di aver resi più chiari e precisidei concetti che erano interpretati in maniera nonuniforme dagli esperti nel settore e che erano ab-bastanza confusi per i meno esperti. Inoltre, questosistema consentirà di utilizzare i farmaci anti-TNF,che prima erano autorizzati solo per la SA, ancheper i pazienti con axial-SpA (5). Un altro aspetto po-sitivo di questo sistema di classificazione è che haaperto la strada ha nuovi campi di studio in questapatologia.

AXIAL-SpA NON RADIOGRAFICA

La classificazione ASAS di axial-SpA contemplaanche pazienti che non presentano una sacroileiteevidenziabile radiograficamente, che vengono an-che definiti come axial-SpA non radiografica. Que-sti pazienti sono suddivisibili in due bracci moltoben distinti: quelli con scaroileite evidenziabile so-lo con RMN e quelli senza sacroileite ma HLA-B27 positivi e 2 manifestazioni cliniche tipiche diSpA. Il secondo ramo, che costituisce circa 1/3 deipazienti con axial-SpA, rimedia, almeno parzial-mente, al fatto che non sono incluse nella classifi-cazione le alterazioni da spondilite a carico del ra-chide evidenziabili con radiografia standard oRMN.

Per quanto riguarda le forme con sacroileite evi-denziabile solo con RMN, Il paradigma propostoinizialmente dall'ASAS era che questi casi fosserosemplicemente una fase iniziale di malattia (defini-bile come pre-radiografica) destinata ad evolvereverso una classica sacroileite radiografica. Secon-do questo ragionamento, quindi, la quasi totalità deicasi di axial-SpA non radiografica erano forme pre-coci di SA classica. L'esistenza, però, di molti casidi SpA indifferenziata con lunga durata di malattiaavrebbe dovuto far ritenere che non sempre le axial-SpA non radiografiche diventano forme con sa-croileite radiografica. Diversi studi hanno poi di-mostrato che, effettivamente, una buona parte diaxial-SpA non radiografica rimane tale anche dopomolti anni di malattia. In pratica questi casi rappre-sentano quelle che fino a non molto tempo fa veni-vano definite SpA indifferenziate. Altri elementiche confermano questo dato è che le axial-SpA nonradiografiche hanno alcune caratteristiche clinichesignificativamente diverse dalle forme di SA clas-sica, ossia maggior frequenza di pazienti di sessofemminile ed minor carico d'infiammazione. Peral-tro l'impatto di queste forme sulla qualità di vita èsimile a quelle radiografiche. La percentuale di pa-zienti con axial-SpA non radiografica che evolvo-no in SpA radiografica è variabile a seconda deglistudi, ma in media è di circa il 20% a due anni (6).In definitiva, l'axial SpA non radiografica è spessoun fenotipo di SpA assiale distinto dalla SA classi-ca e come tali deve essere considerata. In fase ini-ziale di malattia può essere una forma precoce di SAclassica.

RELAZIONE TRA AXIAL-SpA E SpA IN GENERALE

Un altro elemento innovativo nella classificazioneASAS di axial-SpA è di non fare distinzione tra leforme associate a psoriasi o malattia infiammatoriaintestinale e quelle non accompagnate da questemalattie. Queste due patologie fanno, infatti, partedell’elenco delle manifestazioni cliniche delle SpAche contribuiscono alla diagnosi. Il concetto axial-SpA è, quindi, trasversale in un gruppo di condi-zioni altrimenti classificate come artrite psoriasica,artrite enteropatica, SA e SpA indifferenziata. Nonsono invece state incluse le manifestazioni clinichedell’artrite reattiva, anche se l’interessamento as-siale cronico di questa malattia è ben noto e puòavere un’evoluzione clinica simile alla SA. Questoconcetto di axial-SpA riflette il convincimento del-

le persone leader del gruppo ASAS, ossia dei reu-matologi tedeschi, francesi ed olandesi. Secondoquesti studiosi la SpA assiale deve essere conside-rata un’unica entità senza distinzione tra le diverseforme. A sostegno di questa ipotesi viene portato ilfatto che una malattia è definita dai suoi meccani-smi patogenetici e non dalla sua espressività feno-tipica. I dati a disposizione sulla predisposizionegenetica (HLA-B27 ed altro) e sull’immunopato-genesi (prevalentemente sul versante dell’immunitàinnata) delle SpA indicano, in effetti, un notevoleoverlap tra le diverse forme. Inoltre, anche il datoche le risposte alle terapie sono sostanzialmentemolto simili nelle varie forme, depone per un mec-canismo patogenetico comune. In una recente pub-blicazione si sostiene che i pazienti con artrite pso-riasica e spondilite dovrebbero essere consideratiaxial-SpA esattamente come i pazienti con AS (7).Questa posizione di raggruppamento delle varieSpA (“lumping”) è contestato da altri esperti che ri-tengono sia più reale considerare queste malattiecome entità distinte facente parte di un unico grup-po (“splitting”). Al momento non è possibile dire con certezza qua-le delle due posizioni sia la più corretta, anche per-ché in questo contraddittorio entrano anche inte-ressi di parte di natura non scientifica. In generalesi può affermare che per la diagnosi nel singolo pa-ziente nella pratica quotidiana la classificazioneASAS è sicuramente molto utile, perché consentedi individuare i pazienti affetti da axial-SpA conuna buona probabilità. In questo contesto la divi-sione in sottogruppi delle SpA diventa irrilevante.In caso, invece, di studio scientifico, sulla base del-le conoscenze attuali, appare più logico raggruppa-re i pazienti nella maniera più omogenea possibile,quindi tutti quelli con artrite psoriasica o con artri-te enteropatica o con SA.

CONSIDERAZIONE CONCLUSIVE

Il concetto di axial-SpA, noto ai reumatologi damolti decenni, è stato codificato in maniera precisanegli ultimi anni dal gruppo ASAS. Pur non riu-scendo a catturare tutti i pazienti, la classificazioneASAS è sicuramente più vicina alla realtà biologi-ca delle SpA e contribuisce al progredire della ri-cerca nel settore. Il suo utilizzo per diagnosticare ilsingolo caso deve essere comunque fatto con cau-tela, poiché specificità e sensibilità non sono asso-lute. A questo proposito a ricordato che, per la dia-gnosi, l’ASAS suggerisce l’impiego di appositi al-

Axial SpA: un concetto che cambia e si trasforma 175

176 A. Marchesoni

goritmi che, basandosi sulla predittività di manife-stazioni cliniche e radiologiche, indicano come pro-cedere a seconda del quadro clinico individuale (8).

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T2T IN SpA: PAROLA CHIAVE APPLICABILITÀNELLA PRATICA CLINICAI. OLIVIERI

Potenza

Non pervenuto

SPONDILOARTRITE ASSIALE NON RADIOGRAFICA: COME TRATTARLAA. SPADARO

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, UOC di Reumatologia, “Sapienza”, Università di Roma

I criteri modificati di New York per la spondilite an-chilosante (SA) (1) non permettono di diagnostica-re precocemente la malattia in quanto fra l’esordiodel dolore infiammatorio rachideo e l’evidenza diuna sacroileite radiografica, di grado 2 bilaterale odi grado 3-4 monolaterale, esiste un intervallo ditempo considerevole, che nella maggior parte deipazienti può oscillare dai 5 ai 10 anni. Pertanto è ap-parsa chiara la necessità di sviluppare criteri chefossero applicabili alle SpA assiali sia in presenzache in assenza di una sacroileite radiografica e checonsiderassero tecniche di imaging come la riso-nanza magnetica (RM) o la presenza della positivitàper l’HLA-B27 (2, 3). A tal fine sono stati identifi-cati dall’Assessment in SpondyloArthritis interna-tional Society (ASAS) dei criteri classificativi perle SpA assiali, caratterizzati da una sensibilitàdell’82.9% e una specificità dell’84.4% (Tab. I) (2).

Nel caso in cui venivano soddisfatti i criteri delbraccio che comprendeva i parametri di imaging, laspecificità (97.3%) era superiore a quella dei crite-ri dell’European Spondyloarthropathy Study Group(65.1%) (4) e di Amor (77.5%) (5) modificati perla presenza di una sacroileite attiva alla RM. Allaluce di questa definizione di SpA assiale sono sta-te riviste le raccomandazioni ASAS per l’uso deifarmaci anti-tumor necrosis factor (TNF) alfa nel-la SA. Infatti i pazienti eleggibili a questo tratta-mento non devono necessariamente soddisfare i cri-teri di New York per la SA (1), ma è sufficiente chevengano soddisfatti i criteri per le SpA assiali (2).A tal proposito, farmaci bloccanti il TNF-alfa, co-me adalimumab, etanercept e infliximab, sono sta-ti impiegati nel trattamento dei pazienti con SpA, siain studi in aperto (6,7) che in studi controllati ran-domizzati (8-10), al fine di verificarne l'efficacia

Tabella I - Criteri di classificazione ASAS per le SpA assiali (pazienti con dolore cronico ≥ 3 mesi a livello del rachide ad esordio <45 anni).

HLA-B27plus

≥ 2 caratteristiche di SpA

Imaging di sacroileiteplus

≥ 1 caratteristica di SpAoppure

Definizione dei parametri adottatiCaratteristiche di SpA:a) IBP: in accordo con gli esperti ASAS: 1) età all’esordio minore dei 40 anni; 2) inizio insidioso; 3) miglioramento con l’esercizio; 4) nessun migliora-

mento con il riposo; 5) dolore notturno (con miglioramento nell’alzarsi).b) Artrite: sinovite attiva presente o passata diagnosticata da un medico.c) Entesite (tallone): dolore spontaneo, presente o passato, o dolorabilità all’esame obiettivo sulla zona di inserzione calcaneale del tendine di Achille o

della fascia plantare.d) Uveite: uveite anteriore, presente o passata, confermata da un oftalmologo.e) Dattilite: presente o passata, confermata da un medico.f) Psoriasi: presente o passata, confermata da un medico.g) Malattia di Crohn/colite ulcerativa: presente o passata, confermata da un medico.h) Buona risposta del dolore rachideo ai FANS: notevole miglioramento o assenza del dolore rachideo dopo 24-48 ore dall’assunzione di una dose pie-

na di un FANS.i) Anamnesi familiare positiva per SpA: presenza nei parenti di primo grado (madre, padre, sorelle, fratelli, figli) o di secondo grado (nonni materni e

paterni, zii, nipoti) delle seguenti condizioni: 1) SA; 2) psoriasi; 3) uveite acuta; 4) artrite reattiva; 5) malattia di Crohn/colite ulcerativa.l) HLA-B27: test positivo in accordo con le tecniche di laboratorio standard.m) PCR elevata: concentrazioni al di sopra dei livelli normali in presenza di dolore rachideo, dopo l’esclusione di altre cause per concentrazioni elevate

di PCR.

Imaging di sacroileite:a) Sacroileite alla RMN: lesioni infiammatorie attive delle articolazioni sacroiliache con edema osseo/osteite definito, fortemente suggestive di sacroilei-

te associata a SpA. b) Sacroileite all’Rx: sacroileite radiografica di grado 2-4 o unilaterale di grado 3-4, in accordo con i criteri di New York modificati.

Spondiloartrite non-radiografica 179

clinica. Studi controllati nelle SpA in fase precoce,che includevano pazienti con SpA assiale non-ra-diografica, hanno dimostrato che infliximab (9),etanercept (10) e adalimumab (11) sono in grado diridurre, a livello del rachide e delle articolazioni sa-croiliache, le alterazioni a carattere infiammatorioevidenziate con la RM, che rappresenta il migliormetodo di imaging per la ricerca di una sacroileiteattiva nei pazienti con SpA (2). Recentemente, l’Eu-ropean Medicines Agency ha approvato adalimu-mab per il trattamento di pazienti adulti con SpA as-siale senza danno radiografico ma che abbiano se-gni obiettivi di infiammazione, documentati da li-velli elevati di proteina C reattiva o dalla RM, e unarisposta inadeguata o siano intolleranti ai FANS.In conclusione i criteri classificativi per le SpA as-siali e le raccomandazioni terapeutiche ASAS rap-presentano un utile ausilio per un più precoce in-quadramento delle SpA assiali e per un eventualeintervento terapeutico con farmaci antiTNF-alfa.

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bianca

LETTURA

Moderatore: A. Marchesoni (Milano)

– Update sull'utilizzo della ciclosporina nelle malattie immuno-mediateI. Olivieri (Potenza)

UPDATE SULL'UTILIZZO DELLA CICLOSPORINA NELLE MALATTIE IMMUNO-MEDIATEI. OLIVIERI

Potenza

Non pervenuto

LA CENTRALITÀ DEL PAZIENTE CON AR NELLA STRATEGIA TERAPEUTICA

Moderatore: G. Minisola (Roma)

– L’importanza della caratterizzazione del paziente con artrite reumatoide nella scelta della terapia R. Caporali (Pavia)

– L'approccio multidisciplinare al paziente con artrite reumatoide: l'importanza del follow-upP. Sarzi-Puttini (Milano)

L’IMPORTANZA DELLA CARATTERIZZAZIONE DEL PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE NELLA SCELTA DELLA TERAPIA R. CAPORALI, V. GROSSO

Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Università di Pavia, IRCCS Fondazione Policlinico S. Matteo, Pavia

Nonostante i farmaci biologici per il trattamentodell’artrite reumatoide (AR) siano disponibili da di-versi anni e facciano ormai parte della comune pra-tica clinica,non sono ancora disponibili evidenzeesaustive che permettano al reumatologo di deci-dere quale farmaco possa avere una maggior effi-cacia nel singolo paziente. Tutti i farmaci biologi-ci attualmente disponibili hanno infatti dimostratosimile efficacia nel trattare l’AR e le ricerche attead individuare marcatori in grado di guidare la scel-ta verso una terapia personalizzata, pur rimanendoun obiettivo di fondamentale importanza, non han-no ancora evidenziato risultati definitivi (1),I pochi studi testa a testa tra biologici disponibilinon hanno dimostrato differenze significative diefficacia (2), se non in sottogruppi specifici di pa-zienti. Infatti, mentre lo studio testa a testa di aba-tacept (ABA) in combinazione con methotrexate ri-spetto ad adalimumab (ADA) più methotrexate hadimostrato che i due trattamenti sono sovrapponi-bili, lo studio che ha confrontato tocilizumab(TCZ) con ADA in monoterapia ha dimostrato lasuperiorità di TCZ (3).In generale la decisione del reumatologo può quin-di basarsi su diversi fattori tra i quali disponibilitàdel farmaco, via di somministrazione, tollerabilità,comorbidità del paziente, terapia di combinazioneo monoterapia, particolari manifestazioni di ma-lattia.La presenza di determinate comorbidità può rap-presentare una controindicazione relativa o assolu-ta alla terapia con determinati farmaci: è il caso, adesempio, dei soggettivi con anamnesi di divertico-lite o di broncopneumopatia cronica ostruttiva ri-spetto alla terapia con TCZ o ABA (4, 5). Ancheil riscontro di un’infezione tubercolare latente ai te-st di screening può far propendere la scelta del far-maco verso ABA o TCZ o Etanercept (ETA), per iquali è supposto un minor rischio di riattivazionein corso di terapia (6, 7).La necessità di impostare una monoterapia (eve-nienza che si presenta in circa un terzo dei pazien-

ti trattati con farmaci biologici secondo i dati deiregistri internazionali) è un ulteriore fattore daprendere in considerazione nella scelta del farma-co. La monoterapia con farmaci anti-TNF si è in-fatti dimostrata efficace nel controllo dell’AR, macon risultati inferiori alla terapia di combinazionecon methotrexate (8, 9). Per tale motivo la terapia con alcuni anti-TNF ri-mane indicata soltanto in combinazione con MTX.TCZ in monoterapia ha invece dimostrato un’effi-cacia superiore sia rispetto alla terapia con MTXche alla monoterapia con ADA (3), risultando inol-tre non inferiore alla combinazione TCZ+MTX(10). La monoterapia con TCZ potrebbe quindi es-sere preferibile nei pazienti che, per intolleranza,allergia o controindicazioni, non possono assume-re una terapia di combinazione con methotrexate.Interessamenti extra-articolari di malattia, quali in-terstiziopatia (11) o nodulosi reumatoide (12), pos-sono rispondere positivamente alla terapia con far-maci biologici, ma, non essendo disponibili studirandomizzati e controllati ed essendo disponibilisoltanto studi con casistiche limitate, non sono an-cora formulabili indicazioni precise per la scelta deltrattamento. Deve però essere segnalato che alcu-ni farmaci biologici sembrano maggiormente effi-caci su alcune manifestazioni sistemiche di malat-tia, quali ad esempio l’anemia delle malattie cro-niche (presente in circa la metà dei pazienti conAR); è il caso di TCZ che, grazie all’azioni inibentela produzione di epcidina, è in grado di portare adun rapido miglioramento dei valori di emoglobinadei pazienti trattatiLa via di somministrazione è un altro fattore moltoimportante nell’indurre la scelta del trattamento. Seinfatti la via sottocutanea può risultare più comodain quanto necessita di accessi più distanziati nel tem-po e permette al paziente una maggiore libertà, la viaendovenosa può essere sfruttata dal clinico nel so-spetto di una non adeguata aderenza alla terapia o pertrattare pazienti che possono beneficiare di controllia intervalli più ravvicinati. In conclusione, pur non

L’importanza della caratterizzazione del paziente con artrite reumatoide nella scelta della terapia 185

essendo ancora disponibili indicazioni in grado diguidare in modo assoluto la scelta del farmaco bio-logico, l’attenta valutazione delle caratteristiche delpaziente può in molti casi indirizzare la decisione delreumatologo.

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L’intervento multidisciplinare si è dimostrato il piùefficace nella gestione globale del paziente artriti-co (1, 2), permettendo di ottenere i migliori risul-tati nel mantenimento della funzione. Secondo le problematiche del paziente possonorendersi necessarie, di volta in volta, interventi diassistenza infermieristica, terapia fisica e occu-pazionale, educazione sanitaria, sostegno psico-logico, riabilitazione lavorativa, e chirurgia orto-pedica. Un piano terapeutico a lungo termine de-ve essere programmato e concordato con il pa-ziente, informandolo sulla prognosi della malat-tia e sulle diverse opzioni terapeutiche; ciò per-mette di affrontare la cronicità della patologia inmodo efficace e di ottenere i risultati migliori nellungo periodo (2). Una strategia terapeutica glo-bale non riguarda solo l’approccio farmacologicoma deve comprendere un programma educativo eriabilitativo. Vivere con l’AR richiede una serie diadattamenti comportamentali che riguardano ilcontrollo fisico ed emotivo della sintomatologia in-dotta dalla malattia, le modificazioni delle attivitàsociali e la capacità di comunicare con molteplicioperatori professionali appartenenti a diverse di-scipline (3).L’educazione del paziente e l’apprendimento distrategie di “self-management” sono utili per rag-giungere questi obiettivi (4, 5). Lo scopo di un trattamento interdisciplinare è quel-lo di arrestare la progressione della malattia, dicontrollarne i sintomi, di preservare l’integrità e lafunzione articolare e di mantenere i ruoli occupa-zionali e sociali e la qualità della vita.Troppo spesso il medico utilizza i farmaci comeunico intervento terapeutico e considera l’approc-cio non-farmacologico, così come quello riabilita-tivo, solamente quando il danno funzionale è evi-dente. L’approccio multidisciplinare del pazienteaffetto da artrite reumatoide rimane lo standard diriferimento per la struttura che si prende a carico ilpaziente.

Infatti oltre all’approccio farmacologico, occorreconsiderare l’aspetto riabilitativo e la correzionedelle comorbidità che possono precludere un ri-sultato clinico soddisfacente o condizionare la qua-lità di vita del paziente. L’avvento dei farmaci bio-logici nel contesto del trattamento dei reumatismiinfiammatori ha radicalmente cambiato le necessitàdiagnostiche e terapeutiche del reumatologo (6). Due sono stati i concetti cardine che hanno spintola reumatologia ad alcune modifiche: il primo è lacertezza, evidenziata ormai da un’ampia letteratu-ra, che il trattamento precoce ed aggressivo con-sente di prevenire i danni che i reumatismi infiam-matori determinano sia a livello osteoarticolare chea livello sistemico (7); il secondo è che il control-lo continuativo del risultato clinico consente dimantenere nel tempo il risultato clinico raggiuntoapportando le opportune modifiche agli schemi te-rapeutici sul singolo paziente (tight control) (8). Ma dietro questi concetti, che attualmente appaio-no di comune condivisione, occorre ricordare lalunga strada percorsa verso nuovi criteri classifi-cativi e/o diagnostici utili nel definire una diagno-si precoce; nello stesso tempo, questi nuovi criterisono indispensabili per l’utilizzo di farmaci ad al-to costo anche nelle fasi precoci di malattia; inol-tre la valutazione dei pazienti secondo le indica-zioni dettata dalla logica del “tight control” do-vrebbe prevedere che la numerosità dei reumato-logi e/o del personale infermieristico dedicato e deicentri di riferimento sia tale da garantire un’assi-stenza continuativa e ravvicinata nel tempo a tuttii pazienti che necessitano di tali terapie.

LE LINEE GUIDA DEL TRATTAMENTOCON BIOLOGICI DELL’AR

La diagnosi precoce di ARIl concetto di AR alla base dei criteri classificatividel 1987 (9) valorizzava aspetti di severità di ma-

L'APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE AL PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE: L'IMPORTANZA DEL FOLLOW-UPP. SARZI-PUTTINI, F. ATZENI

UOC Reumatologia, Azienda Ospedaliera Polo Universitario L. Sacco, Milano

lattia (fase avanzata), quali ad esempio erosioni epresenza di noduli reumatoidi, piuttosto che di svi-luppo di malattia (fase precoce). Essendo ormai in-vece evidente dalla esperienza delle early arthritisclinics la possibilità di modificare l’andamento del-la malattia attraverso una diagnosi ed un interven-to terapeutico precoce, il concetto di AR ha subitonegli ultimi 20 anni una notevole evoluzione. Ilproblema diagnostico (e classificativo) si è pro-gressivamente spostato - confondendosi - con quel-lo prognostico. Nel 2010 sono stati pubblicati i criteri classificati-vi ACR/EULAR per l’artrite reumatoide (AR) (10).La creazione del nuovo set di criteri è stata dettatada due principali motivi: in primo luogo dalla chia-ra evidenza dell’insufficiente accuratezza diagno-stica dei criteri ACR 1987 nel discriminare pazienticon AR nelle fasi precoci di malattia; in secondoluogo dalla documentata necessità di una terapiaprecoce con disease modifying anti-rheumaticdrugs (DMARDs) anche in forme di artrite indif-ferenziata per prevenire l’evoluzione della malat-tia (11). Il grande elemento di novità emerso è rap-presentato dalla formalizzazione di un nuovo con-cetto di AR.

Raccomandazioni EULAR per il trattamento dell’artrite reumatoideLa task force ha formulato 15 brevi raccomanda-zioni per il trattamento dell’ AR con DMARD sin-tetici e biologici (11). Queste raccomandazioni so-no per la maggior parte basate sulla revisione si-stematica della letteratura ma in parte sono basatesolamente sull’opinione degli esperti. È interes-sante notare che la migliore evidenza di efficaciaera disponibile per 4 DMARD sintetici [metho-trexate (MTX), leflunomide (LEF), salazopirina(SSZ) e sali d’oro per via parenterale) e otto agen-ti biologici (adalimumab, certolizumab, etanercept,golimumab, infliximab, abatacept, rituximab e to-cilizumab). Due agenti aggiuntivi sono menzionati nel testosolamente - farmaci antimalarici e anakinra, per-ché, pur essendo efficaci nell’ AR, la loro efficaciaè minore rispetto agli altri agenti nello loro classigenerali, sintetici o biologici. Un gruppo finale diDMARDs è riportato come ultima risorsa terapeu-tica per il paziente che ha fallito i farmaci prece-denti indicati. Dovrebbero essere menzionati anchei glucocorticoidi che hanno dimostrato una azione“disease-modifying” ma la task force non ne sug-gerisce l’uso in monoterapia a causa del loro pro-filo di tossicità.

Le tre fasi di trattamento Il percorso terapeutico dell’AR, secondo le indi-cazioni della Task Force, si articola in tre fasi suc-cessive a seconda del raggiungimento degli obiet-tivi clinici.

Prima faseInizialmente occorre iniziare il trattamento con unDMARD non biologico. Il DMARD di scelta puòessere MTX oppure, qualora si presentino con-troindicazioni o intolleranza a questa molecola,LEF, o in alternativa possono essere consideratiSSZ o sali d’oro per via parenterale, anche se la Ta-sk Force dell’EULAR ha dibattuto a lungo circa lapossibilità di raccomandare quest’ultimo tratta-mento di prima fase. Se entro 3-6 mesi di trattamento viene raggiuntauna remissione clinica o una bassa attività di ma-lattia, la terapia può essere mantenuta. In caso con-trario, si pensa alla seconda fase. In particolare,LEF si è dimostrata altrettanto efficace di MTXnel trattamento dell’AR, come evidenziato dai la-vori sulla revisione sistematica degli studi condot-ti con DMARD.

Seconda faseOccorre valutare la presenza di fattori associati aprognosi sfavorevole (auto-anticorpi, elevata atti-vità di malattia, danno articolare precoce). In as-senza di tali fattori si può effettuare uno switch unaltro DMARD non biologico, mentre si racco-manda, in presenza degli stessi, di aggiungere unfarmaco biologico, in particolare un agente anti- tu-mor necrosis factor (TNF), al trattamento di primalinea, eventualmente con aggiunta di glucocorti-coidi. Il comitato, infatti, è unanime nel considerare chel’aggiunta di glucocorticoidi alla monoterapia o al-la terapia di combinazione con DMARD compor-ti un miglioramento dell’outcome. Entrambe lestrategie vengono mantenute per 3-6 mesi, trascorsii quali viene valutato il raggiungimento di remis-sione clinica o di bassa attività di malattia. Vienequindi deciso se proseguire il trattamento in atto,aggiungere un agente anti-TNF o qualora anchel’aggiunta di questo farmaco non sia efficace, pas-sare alla terza fase di terapia.

Terza faseIl trattamento si basa sulla combinazione di unDMARD non biologico e di uno biologico, diver-so da quello assunto nel corso della seconda fase.Anche in questo caso, l’efficacia del trattamento

L'approccio multidisciplinare al paziente con artrite reumatoide: l'importanza del follow-up 187

viene valutata dopo 3-6 mesi: se gli obiettivi tera-peutici non sono stati ancora raggiunti, viene ulte-riormente modificato il trattamento biologico.La creazione di nuovi criteri diagnostici che ci con-sentono di definire la diagnosi di AR a punteggioe in fase early consente al reumatologo l’utilizzodi una terapia precoce ed aggressiva in assenza dilesioni anatomiche significative. Ovviamente si ribadisce il concetto che la diagno-si utilizzando questi criteri è di pertinenza dello spe-cialista reumatologo esperto al fine di ridurre il ri-schio di “overdiagnosis” o di un eccesso terapeuti-co in assenza di fattori di rischio sfavorevoli. Le li-nee-guida terapeutiche confermano la necessità dimodificare il nostro end-point verso il raggiungi-mento della remissione duratura o della bassa atti-vità di malattia mantenendo un costante controllocon visite periodiche ravvicinate dei pazienti. In questo contesto un approccio multidisciplinareassociato ad un follow-up accurato e continuativo,che comprenda una valutazione dei sintomi e segnidi malattia, dei parametri di laboratorio, degli sco-res di malattia e delle alterazioni radiologiche ri-sulta fondamentale per il raggiungimento della re-missione o/e di una bassa attività di malattia, al fi-ne di garantire una buona qualità della vita ai no-stri pazienti.

Treat to target e follow-upL’ evidenza clinica suggerisce che la bassa attivitàdi malattia o la remissione possono essere raggiuntinell’AR. Utilizzando la strategia treat to target(T2T) si è potuto ottenere questi obiettivi di re-missione e di bassa attività di malattia. Allo scopodi trattare in maniera soddisfacente il paziente, ireumatologi necessitano di misurazioni ripetibilidell’attività di malattia per modificare o incremen-tare i dosaggi dei farmaci, in particolare dei biolo-gici, allo scopo di ottenere o mantenere gli obiet-tivi terapeutici. Misurazioni multiple dell’attività di malattia sonostate sviluppate sia per motivi di ricerca che di pra-tica clinica. Nella pratica clinica, l’American Col-lege of Rheumatology (ACR) ha raccomandatol’utilizzo del PAS, PAS II, RAPID 3, CDAI, DAS28, e SDAI alla scopo di misurare l’attività di ma-lattia nell’AR. Ognuna di queste misurazioni hapunti forti, debolezze e limitazioni, ma tutte riflet-tono accuratamente l’attività di malattia, discrimi-nano tra gli stadi di malattia, e sono affidabili nel-la performance della pratica clinica. L’implemen-tazione nella pratica clinica può essere ottimizza-ta attraverso sistemi tecnologici. Strumenti come le

applicazioni basate sull’utilizzo del web o dellosmartphone sono stati sviluppati per incrementarela facilità con cui queste misurazioni possono es-sere eseguite dal paziente.

CONCLUSIONI

Il mondo della reumatologia sta rapidamente cam-biando. Chi si presenta oggi ai nostri ambulatori ve-de una situazione assolutamente diversa da quelladi 10-15 anni fa. Negli anni ’90 il compito del reumatologo era spes-so quello di accompagnare il paziente verso la di-sabilità riducendo la sintomatologia clinica di ac-compagnamento (dolore, rigidità, tumefazione ar-ticolare etc.) ma incidendo poco sul decorso dellamalattia; attualmente la remissione clinica è il no-stro obiettivo e la maggioranza dei nostri pazientipresenta una sintomatologia clinica modesta o nul-la. La qualità di vita dei nostri pazienti è migliora-ta notevolmente. Questi risultati sono resi possibili dalla possibilitàdi utilizzare nuovi farmaci, costosi ma indispensa-bili, dal concetto condiviso di trattamento precocee continuato, e dall’attenzione e dallo sforzo di unsistema sanitario nazionale e/o regionale che con-tinua, pur con qualche difficoltà e limite, a garan-tire le risorse economiche per trattare al meglio ipazienti.

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bianca

LETTURA

Moderatore: S. Bombardieri (Pisa)

– L'approccio reumatologico alla patologia da accumulo dei mucopolisaccaridi (dalla mucopolisaccaridosi I alla Ix)D. Rigante (Roma)

L’APPROCCIO REUMATOLOGICO ALLA PATOLOGIA DA ACCUMULO DEI MUCOPOLISACCARIDI(DALLA MUCOPOLISACCARIDOSI I ALLA IX)D. RIGANTE

Istituto di Pediatria, Università Cattolica Sacro Cuore, Roma

Le malattie da accumulo di mucopolisaccaridi omucopolisaccaridosi (MPS) sono un gruppo di en-zimopatie lisosomiali causate da mutazioni nei ge-ni codificanti gli enzimi deputati al catabolismo deimucopolisaccaridi, noti anche come glicosamino-glicani, macromolecole dotate di un ruolo struttu-rale in ogni organo e tessuto. Esistono tre tipi fon-damentali di glicosaminoglicani: dermatansolfato,eparansolfato e keratansolfato, la cui degradazioneè controllata da numerosi sistemi enzimatici. La ca-renza di uno specifico enzima determina univoca-mente un tipo di MPS. L’accumulo intra-lisosomiale di glicosaminoglica-ni non degradati nelle cellule parenchimali e me-senchimali genera fenotipi clinici variabili a se-conda del difetto enzimatico specifico e della sedecoinvolta.Inoltre, l’accumulo progressivo provoca lo sfian-camento e la rottura del lisosoma stesso con il ri-lascio dei glicosaminoglicani nel plasma e nelleurine (1). Caratteristicamente le mucopolisaccari-dosi vengono associate al riscontro di alterazionisuggestive della facies, che ricorda i cosiddetti“gargoyle” o garguglie, figure grottesche che ador-navano la parte terminale degli scarichi dei canalidi gronda di molti edifici, chiese e cattedrali del pe-riodo medioevale (Figura 1A-B). Tutte le MPS sono trasmesse con modalità autoso-mica recessiva, ad eccezione della MPS di tipo II,che invece viene ereditata come carattere X-linked(2). Nella tabella I sono indicati i glicosaminogli-cani coinvolti nelle varie forme di MPS ed i di-stretti interessati dal processo di accumulo; nella ta-bella II è invece riportata la classificazione delleMPS, poco dissimile dalla sua iniziale imposta-zione di MsKusick del 1972 (3). Le manifestazio-ni muscoloscheletriche sono comuni in tutte i tipidi MPS e tendono ad osservarsi molto precoce-mente: pertanto è di grande interesse per il reuma-tologo poter individuare le anomalie osteoarticola-ri e la displasia scheletrica suggestive di questogruppo di patologie.

MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO I

È il deficit di α-L-iduronidasi ed è la meglio cono-sciuta tra le MPS, descritta in primis da GertrudHurler nel 1919. Harold Scheie descrisse alcuni pa-zienti con una forma più lieve nel 1962, ipotizzan-do un’eziologia differente: solo nel 1972 le sindro-mi descritte da Hurler e Scheie furono unificate sul-la base della medesima carenza enzimatica, che por-ta all’impossibilità di degradazione di dermatan-solfato e eparansolfato. Per la sua variabilità di espressione la MPS di tipoI è stata suddivisa in tre sindromi: la sindrome diHurler a fenotipo grave, la sindrome di Scheie a fe-notipo lieve e la sindrome di Hurler-Scheie conaspetti intermedi fra le altre due. Questa variabilità si deve primariamente all’effettodi mutazioni distinte, ma non vi è rapporto direttofra attività enzimatica residua e fenotipo clinico. Lasindrome di Hurler si manifesta già nei primi mesidi vita con segni aspecifici, quali la facies che ri-chiama l’ipotiroidismo congenito, la presenza dimacroglossia e di fronte prominente, spesso asso-ciate ad ernia ombelicale e epatosplenomegalia.Verso la fine del primo anno i lineamenti del voltodiventano ancora più marcati e si instaurano il ri-tardo psicomotorio e l’opacità corneale (inizial-

Figura 1 - Queste immagini evidenziano i volti di 2 pazienti con sin-drome di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II) e sindrome di San-filippo A (mucopolisaccaridosi di tipo III) con il classico aspetto “gar-goyle”. I genitori di entrambi i pazienti hanno espresso il consensoscritto alla pubblicazione di tali immagini.

Approccio reumatologico alle mucopolisaccaridosi 193

mente valutabile solo con lampada a fessura, poievidente anche a occhio nudo). Questo quadro clinico si completa verso i due an-ni, quando i segni dismorfici craniofacciali assu-mono le sembianze classiche dei gargoyle, con so-pracciglia folte, radice del naso infossata, narici lun-ghe ed anteverse e labbra ispessite, ma soprattuttocon il ritardo delle acquisizioni motorie associato adisostosi multipla ed irrigidimento delle articola-zioni maggiori.Con la crescita ulteriore l’accumulo di glicosami-noglicani a livello encefalico può generare turbedella circolazione liquorale, con possibile sviluppodi idrocefalo, mentre a livello endocardico si pos-sono strutturare valvulopatie di entità variabile. Lemanifestazioni scheletriche sono molto tipiche espesso sono oggetto di consultazione reumatologi-ca e/o ortopedica: le diafisi delle ossa lunghe ap-paiono rigonfiate e numerosi centri di ossificazio-ne si sviluppano tardivamente, la pelvi e le teste fe-morali sono piccole, le clavicole risultano ispessiteed irregolari, le coste hanno un aspetto a “remo”, es-sendo ristrette all’estremo vertebrale ed appiattiteall’estremo sternale, le falangi - infine - presentanouna forma trapezoidale, risultando accorciate e slar-gate prossimalmente. La motilità articolare tende aridursi progressivamente determinando atteggia-

menti in semiflessione degli arti, mentre le maniassumono un caratteristico aspetto ad “artigli” pri-vo di segni infiammatori acuti (Figura 2). Comple-tano il quadro clinico l’ipoacusia, la visceromega-lia con addome espanso e l’ostruzione respiratoriada ipertrofia delle vegetazioni adenoidee e/o delletonsille palatine.L’exitus di questi pazienti si verifica in genere en-tro la prima decade per una insufficienza cardiore-spiratoria. La sindrome di Scheie si caratterizza peril riscontro di limitazioni articolari che possono es-sere modeste durante il periodo infantile e divenireprogressivamente più gravi, associandosi a contrat-ture in flessione delle piccole articolazioni dellemani. L’epatomegalia è abitualmente di grado lie-ve, l’opacità corneale ha una comparsa tardiva,mentre l’intelligenza non è compromessa. Fre-quente è l’interessamento valvolare cardiaco e lacomparsa di una sindrome del tunnel carpale. Spesso i pazienti con sindrome di Scheie ricevonouna diagnosi definitiva nella seconda decade, ma avolte le forme attenuate restano misconosciute perdecenni. Si ritiene che le contratture articolari sia-no presenti in oltre l’80% dei pazienti con sindro-me di Hurler-Scheie e Scheie e che in forma sub-clinica siano documentabili in un’epoca molto pre-coce. L’avvento della terapia enzimatica sostitutivaper la MPS di tipo I ha spinto gli specialisti a sot-tolineare l’importanza della diagnosi precoce, cosìda rendere sostanziali i benefici derivanti dal trat-tamento iniziato prima che si manifestino le com-plicanze irreversibili a carico dell’apparato osteo-ar-ticolare (4-7).

MUCOPOLISACCARDOSI DI TIPO II

Detta anche sindrome di Hunter, dal nome del me-dico canadese che per primo nel 1917 la descrisse,questa condizione riguarda per lo più esclusiva-mente il sesso maschile, poiché la malattia viene tra-smessa come carattere recessivo legato al cromo-soma X. Essa è causata dalla deficienza di iduro-nato-solfatasi, che catabolizza dermatansolfato e

Figura 2 - Radiografia delle mani di un paziente con sindrome diScheie (mucopolisaccaridosi di tipo I) all’età di 18 anni, da cui si evin-ce l’aspetto ad artiglio delle dita e lo slargamento prossimale dellefalangi.

Tabella I - Correlazione tra glicosaminoglicani implicati nella patogenesi delle mucopolisaccaridosi ed il conseguente coinvolgimento d’organo.

Glicosaminoglicano Keratansolfato Dermatansolfato Eparansolfato

Tipo di MPS IV I, II, VI, VII I, II, III, VIIScheletro Deformità Deformità -Articolazioni Lassità Rigidità -Encefalo - - Ritardo psicomotorio

194 D. Rigante

eparansolfato. Esistono due quadri clinici: uno gra-ve con fenotipo simil-Hurler, in cui i sintomi si ma-nifestano già nella prima infanzia, ed uno lieve ca-ratterizzato da lenta evoluzione e scarsa compro-missione delle capacità intellettive. La distinzionetra le due varianti è solo clinica, poiché l’attività en-zimatica è ugualmente deficitaria. La sindrome di Hunter si differenzia dalla MPS ditipo I per l’assenza di opacità corneale ed il più len-to progredire del coinvolgimento neurologico, tut-tavia anch’essa coinvolge progressivamente lo sche-letro e le articolazioni. Il coinvolgimento osteo-ar-ticolare è caratterizzato da contratture articolarimultiple e progressiva limitazione funzionale a ca-rico delle mani e delle grosse articolazioni.L’exitus di questi pazienti può avvenire per le crisidi ostruzione respiratoria o l’ipertensione polmona-re legata al coinvolgimento valvolare cardiaco. Puòanche comparire una sindrome neurologica caratte-rizzata da idrocefalo comunicante, ipertensione en-docranica, papilledema cronico e convulsioni, la cuigestione farmacologica è complessa. Il ritardo dello sviluppo psicomotorio e del lin-guaggio associato ai lineamenti grossolani della fa-cies sono i più frequenti segni evocativi di MPS ditipo II (8, 9).

MUCOPOLISACCORIDOSI DI TIPO III

In contrasto con le altre MPS che dimostrano ungrave coinvolgimento somatico, la MPS di tipo IIIè prevalentemente caratterizzata da un coinvolgi-mento neurologico severo con regressione psico-motoria e segni somatici minimi. È anche cono-sciuta come sindrome di Sanfilippo e ne esistono 4sottotipi, denominati A, B, C e D, causati ciascunodal difetto di una delle quattro idrolasi lisosomialiche catabolizzano l’eparansolfato, distinguibiliesclusivamente attraverso il dosaggio enzimatico enon sulla base delle caratteristiche fenotipiche. Il ti-po A è il più grave ad esordio più precoce e la pro-gressione più rapida dei sintomi, il tipo B è etero-geneo e può esistere anche in forme lievi, il tipo Cha caratteristiche intermedie rispetto alle due pre-cedenti, mentre il tipo D è estremamente raro.L’aspetto clinico saliente delle MPS di tipo III è lagravissima regressione delle acquisizioni psicomo-torie che si accompagna a lieve disostosi multiplae lieve rigidità articolare. Il ritardo mentale che si insedia in genere tra i 2 e i6 anni coinvolge all’esordio soprattutto la sfera dellinguaggio. Nella seconda infanzia si può osserva-re un rallentamento delle capacità di apprendimen-

Tabella II - Classificazione delle mucopolisaccaridosi. Tipo di MPS Eponimo Enzima carente OMIM Gene (locus) Manifestazioni cliniche

IH Hurler α-L-iduronidasi 607014 Ritardo dello sviluppo psicomotorio,dismorfismi facciali, visceromegalie, rigidità

I H/S Hurler-Scheie α-L-iduronidasi 607015 opacità corneale (in senso articolari, (in passato: V) IDUA (4p16.3) decrescente dalla forma Hurler alla forma

Hurler-Scheie)

IS Scheie α-L-iduronidasi 607016 Contratture e rigidità articolariII Hunter Iduronato solfatasI 309900 IDS (Xq28) Quadro clinico simil-HurlerIII A Sanfilippo A Eparan N-solfatasi 252900 SGSH (17q25.3) Grave regressione dello sviluppo psicomotorioIII B Sanfilippo B α-N-acetil glucosaminidasi 252920 NAGLU (17q21.2)III C Sanfilippo C AcetilCoA-glucosaminide 252930 HGSNAT (8p11.21)

acetiltransferasiIII D Sanfilippo D N-acetilglucosamina 6-solfatasi 252940 GNS (12q14.3)IV A Morquio A N-acetilgalattosamina 253000 GALNS (16q24.3) Displasia scheletrica grave, iperlassità legamentosa

6-solfato solfatasi bassa statura, intelligenza normale

IV B Morquio B β-galattosidasi 253010 GLB1 (3p22.3)

VI Maroteaux-Lamy N-acetil galattosamina 4-solfatasi 253200 ARSB (5q14.1) Displasia scheletrica grave, bassa statura, valvulopatia, aril-solfatasi B) intelligenza normale

VII Sly β-glucuronidasi 253220 GUSB (7q11.21) Displasia scheletrica, bassa statura, opacità corneale, ritardo dello sviluppo, epatomegalia

IX Natowicz Ialuronidasi 601492 HYAL1 (3p21.31) Noduli periarticolari dolenti, sinovite proliferativa nellegrandi articolazioni, bassa statura, dismorfismi facciali lievi,intelligenza normale

to che si associa ad uno stato di iperattività e a com-portamenti aggressivi, che creano problemi di ge-stione nella famiglia o nella scuola. Verso i 10 an-ni la progressione della malattia ha raggiunto livel-li importanti di gravità e le indagini neuroradiolo-giche possono documentare una iniziale atrofia cor-ticale nella maggior parte dei pazienti (10).

MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO IV

Questa condizione, denominata anche sindrome diMorquio-Brailsford, si caratterizza per la gravitàdelle lesioni scheletriche, per la lassità articolare eper l’assenza del coinvolgimento neurologico. Visono una forma A, da deficienza dell’enzima liso-somiale N-acetilgalattosamina 6-solfato solfatasi, euna forma B, da deficienza dell’enzima β-galatto-sidasi, entrambi coinvolti nel processo di degrada-zione dei glicosaminoglicani keratansolfato e con-droitin-6-solfato, due componenti del tessuto carti-lagineo. Esistono numerose mutazioni che causano la sin-drome e possono spiegare l’eterogeneità delle ma-nifestazioni cliniche.L’esordio può manifestarsi nel secondo anno di vi-ta con un importante ritardo dell’accrescimento sta-turale ed i segni iniziali di una displasia spondilo-epifisaria: lo sviluppo staturale è gravemente com-promesso e la statura definitiva di questi bambininon supera i 110 cm. Di interesse reumatologico è la spiccata iperlassitàlegamentosa, che è una caratteristica unica tra levarie MPS, cui si associano la grave displasia sche-letrica con platispondilia, il nanismo con tronco pic-colo e petto carenato, il valgismo delle ginocchia,la deformità in valgismo dei gomiti e la cifoscolio-si dorso-lombare, che spesso costringe i pazienti aduna andatura anserina con frequenti cadute. L’opa-cità corneale, la riduzione della capacità uditiva edil coinvolgimento valvolare cardiaco sono moltofrequenti. La forma B si caratterizza per manife-stazioni analoghe più lievi o tardive nella loroespressione. In entrambe le forme non vi è alcun se-gno di ritardo cognitivo.La colonna cervicale dei pazienti con sindrome diMorquio-Brailsford presenta una caratteristica in-stabilità a seguito dell’ipoplasia del dente dell’epi-strofeo, da cui può derivare una mielopatia cervicaleda compressione del midollo spinale ed il rischio ditetraplegia da lussazione atlanto-assiale: è pertantonecessario uno stretto monitoraggio clinico-radio-logico di questi bambini per definire l’eventualità di

un intervento di fusione cranio-cervicale da ese-guirsi in via profilattica (11-13).

MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO VI

La MPS di tipo VI, detta anche sindrome di Mara-teaux-Lamy, causata dalla deficienza di N-acetil-galattosamina 4-solfatasi, nota anche come arisol-fatasi B, enzima deputato al catabolismo del der-matansolfato, si manifesta puramente come malat-tia somatica senza alcun coinvolgimento neurolo-gico. I segni scheletrici sono simili a quelli osser-vati nelle MPS di tipo I e II. Il riconoscimento di questa condizione, descritta informe di gravità variabile, avviene solitamente allesoglie della seconda infanzia a seguito della modi-fica dei lineamenti del volto che divengono simili aquelli della MPS di tipo I e delle gravi anomaliescheletriche, che causano un ritardo dell’accresci-mento staturale e una notevole limitazione funzio-nale articolare. La displasia scheletrica è grave: vi sono macroce-falia con sella turcica ampia, deformità ovoidale deicorpi vertebrali, ipoplasia dell’acetabolo con ali ilia-che piccole e collo del femore allungato. Per la limitazione nei movimenti i pazienti assu-mono spesso una posizione di accovacciamento sindai primi anni di vita. Le mani sono deformate ad“artigli” secondariamente a contratture in flessionedelle dita. Sono frequentemente descritte una sin-drome del tunnel carpale per l’incarceramento delnervo mediano e la compressione midollare cervi-cale a seguito dell’ispessimento della dura madrenel canale spinale cervicale. Lo sviluppo mentale di questi pazienti è normale.È frequente una disfunzione mitro-aortica dovutaall’ispessimento calcifico delle valvole cardiachestenotiche, da cui dipende anche la prognosi dellamalattia. Completano infine il quadro l’ipoacusia aduplice componente trasmissiva e neurosensorialee l’opacità corneale ad insorgenza precoce con iper-metropia, edema della papilla ed atrofia del nervoottico (14).

MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO VII

È una forma molto rara di MPS, nota come sindro-me di Sly, causata dalla deficienza dell’enzima β-glucuronidasi, da cui dipende l’accumulo di der-matansolfato e eparansolfato non catabolizzati, ca-ratterizzata da fenotipo simil-Hurler di entità mo-

Approccio reumatologico alle mucopolisaccaridosi 195

derata. Il quadro clinico comporta alterazioni dellafacies, visceromegalie, bassa statura, deformitàscheletriche, ritardo mentale di gravità variabile conipoacusia e opacità corneale ad insorgenza tardiva.In letteratura sono descritti pochi casi, alcuni deiquali esorditi nel periodo neonatale e sospettati inepoca prenatale per il riscontro di idrope fetale e perla tipica displasia scheletrica (15).

MUCOPOLISACCARIDOSI DI TIPO IX

La deficienza di ialuronidasi, definita anche sin-drome di Natowicz, è il substrato patogenetico diuna nuova forma di MPS, recentemente descritta inquattro pazienti, di cui tre fratelli, caratterizzata dabassa statura, lievi dismorfismi facciali, noduli pe-riarticolari e sinovite proliferativa senza aspetti ero-sivi a carico delle grandi articolazioni, che può es-sere erroneamente scambiata per un’artrite idiopa-tica giovanile non responsiva alle terapie conven-zionali (16, 17).

LA DIAGNOSI E IL TRATTAMENTO DELLE MUCOPOLISACCARIDOSI

Il sospetto diagnostico di MPS richiede il dosag-gio dei glicosaminoglicani urinari: oggi è disponi-bile una metodica di facile esecuzione che con-sente di utilizzare semplici campioni urinari, evi-tando le raccolte di urine delle 24 ore. La confer-ma di un’aumentata escrezione urinaria di glicosa-minoglicani consente di porre una diagnosi gene-rica di MPS, ma è poi necessario il dosaggio deglienzimi lisosomiali nei leucociti di sangue periferi-co o nei fibroblasti cutanei in coltura per l’identi-ficazione diagnostica definitiva, da cui dipende laconsulenza genetica e l’eventuale possibilità di unadiagnosi prenatale. Nel 1980 è stato eseguito il pri-mo trapianto di midollo in un paziente affetto daMPS di tipo I: il razionale di questo trattamento de-rivava dalla possibilità di offrire al malato una fon-te dell’enzima carente attraverso la colonizzazionemidollare dei leucociti del donatore contenentil’enzima normale. I risultati descritti furono parti-colarmente incoraggianti, per cui da allora alcunecentinaia di pazienti affetti da MPS hanno ricevu-to un trapianto allogenico di midollo osseo, anchein Italia. Attualmente il follow-up di questi pazientiè sufficientemente lungo per avere confermadell’efficacia di tale strategia: nei soggetti trapian-tati è stata dimostrata un’attività enzimatica leuco-

citaria pressochè normale ed una netta riduzionedell’escrezione patologica di glicosaminoglicani.Clinicamente si sono osservati la riduzionedell’epatosplenomegalia e dell’opacità corneale, ilmiglioramento della funzionalità cardiaca ed il ral-lentamento nell’evolutività delle lesioni scheletri-che. Per quel che concerne l’efficacia del trapian-to di midollo osseo sulle lesioni neurologiche i da-ti attualmente disponibili sono contrastanti. Infat-ti, mentre nella MPS di tipo I si è osservato un net-to miglioramento delle capacità psicometriche, nel-la MPS di tipo II e III i risultati sono sinora sco-raggianti. Anche se oltre il 30% della glia periva-scolare deriva dal sangue non sono sufficienti i li-velli enzimatici dimostrabili a livello encefalicoper annullare il coinvolgimento neurologico dellamalattia. In aggiunta, la disostosi multipla delleMPS risulta resistente a tale trattamento per le ca-ratteristiche intrinseche del tessuto osseo (18). Fino a pochi anni or sono la sola terapia per le MPSera rappresentata dal trapianto di midollo osseo, maè oggigiorno una realtà la terapia enzimatica sosti-tutiva per le mucopolisaccaridosi di tipo I (laroni-dase), II (idursulfase) e VI (galsulfase). Nel 2001Emil Kakkis effettuò la prima terapia enzimatica so-stitutiva per via endovenosa con α-L-iduronidasiumana in 10 pazienti affetti da MPS di tipo I, sullabase di esperimenti in un modello canino della ma-lattia, osservando un miglioramento clinico (ridu-zione della visceromegalia, incremento della velo-cità di crescita staturo-ponderale, migliore mobilitàarticolare, riduzione dell’ostruzione respiratoria) ebiochimico (pressoché totale normalizzazionedell’escrezione di glicosaminoglicani urinari) dopo52 settimane di trattamento. Negli studi a disposizione relativi a pazienti conMPS di tipo I, II e VI trattati con terapia enzimati-ca sostitutiva è stato possibile apprezzare la drasti-ca riduzione dell’escrezione urinaria dei glicosa-minoglicani, la riduzione della visceromegalia, ilmiglioramento dei parametri di funzionalità respi-ratoria ed il miglioramento della mobilità articola-re. Il limite della terapia enzimatica sostitutiva nel-le MPS è tuttavia rappresentato dall’incapacità di at-traversamento della barriera emato-encefalica e dal-la minore efficacia documentabile a livello delle le-sioni scheletriche (19). È allo studio la possibilitàdi terapia enzimatica sostitutiva per la MPS di tipoIV, che ha già dimostrato di determinare il miglio-ramento rispetto al placebo del test della distanzapercorsa a piedi in 6 minuti dopo le prime 24 setti-mane. Grazie ai vantaggi in ambito clinico derivantidalla terapia enzimatica sostitutiva si intuisce il va-

196 D. Rigante

Approccio reumatologico alle mucopolisaccaridosi 197

lore fondamentale di una diagnosi precoce di MPS.In particolare, i pazienti con forme attenuate di MPSpresentano spesso segni e sintomi articolari duran-te la loro infanzia, che potrebbero essere valutati dalreumatologo: in virtù di tale considerazione ungruppo di reumatologi, reumatologi pediatri edesperti di MPS ha stilato un semplice algoritmo dia-gnostico, basato sul segno-cardine delle contrattu-re articolari, che potrebbe essere applicato a tutte leforme di MPS che manifestino un coinvolgimentomuscolo-scheletrico (20). Per la precisione, il ri-scontro di contratture articolari senza note di in-fiammazione attiva deve far pensare alla MPS e siraccomanda che tali pazienti siano sottoposti al do-saggio dei glicosaminoglicani urinari in un labora-torio dedicato (21, 22).L’aumentata escrezione o un pattern escretivo aber-rante di glicosaminoglicani urinari richiede poi lavalutazione dell’attività enzimatica specifica su leu-cociti di sangue periferico o fibroblasti da biopsiacutanea. Invece in presenza di segni chiaramentesuggestivi di MPS, come opacità corneale, displa-sia scheletrica, dismorfismi cranio-facciali, storiadi erniectomia e/o ostruzione respiratoria alta, sin-drome del tunnel carpale o steno-insufficienze val-volari, si può invece procedere direttamente al do-saggio dell’enzima lisosomiale per la conferma dia-gnostica definitiva.

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198 Comunicazioni orali

COMUNICAZIONI ORALICOMUNICAZIONI ORALI: VERSO EULAR 2014 (2)

Moderatori: S. Guiducci (Firenze), G.D. Sebastiani (Roma)

AN MRI STUDY OF BONE EROSIONS HEALING IN THE WRIST AND METACARPOPHALANGEAL JOINTS OF PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITISF. Barbieri, V. Tomatis, G. Zampogna, E. Fabbro, R. Piccazzo, G. Ferrero, M.A. CimminoGenova

RELATIONSHIP BETWEEN ENDOTHELIAL TURNOVER MARKERS, CLINICAL VASCULOPATHY AND NAILFOLD VIDEOCAPILLAROSCOPYIN SYSTEMIC SCLEROSIS: RESULTS FROM AN ITALIAN MULTICENTERCROSS-SECTIONAL STUDYA. Alunno1, N. Del Papa2, F. Cannarile1, O. Bistoni1, S. Caterbi1, W. Maglione2,D. Sambataro2, E. Bartoloni Bocci1, M. Sebastiani3, R. Gerli11Perugia, 2Milano, 3Modena

CTLA4-IG INTERACTION WITH CD86 IN CULTURED HUMAN ENDOTHELIAL CELLSM. Cutolo, P. Montagna, S. Soldano, B. Seriolo, P. Contini, B. Villaggio, R. BrizzolaraGenova

EFFICACY AND SAFETY OF BIOLOGICAL DRUGS IN ADULT-ONSET STILL’SDISEASE: A LONG-TERM FOLLOW-UP OF 19 PATIENTS AT A SINGLEREFERRAL CENTERG. Cavalli, S. Franchini, L. Dagna, E. Baldissera, M.G. SabbadiniMilano

INTRA-ARTICULAR CLODRONATE ADMINISTRATION FOR THE TREATMENT OF KNEE OSTEOARTHRITIS: A DOUBLE BLIND PHASE 2 RANDOMIZEDCLINICAL TRIALG. Orsolini, M.R. Povino, I. Piazza, A. Fassio, M. Biondan, R. Zampieri, E. Fracassi, L. Idolazzi, O. Viapiana, D. Gatti, M. RossiniVerona

PLACENTAL THROMBOSIS CORRELATE WITH ANTI-CENTROMERICANTI-NUCLEAR ANTIBODY PATTERN IN SYSTEMIC SCLEROSIS AFFECTED WOMEN PREGNANCIESM. Meroni, S. Paolino, G. Botticella, D. Gerbaldo, L. Gabbi, M. CutoloGenova

INFILTRATING AND CIRCULATING DN TH17 CELLS IN PRIMARY SJÖGREN’SSYNDROME: A NEW POWERFUL TOOL TO PREDICT THE SEVERITYOF GLANDULAR INVOLVEMENTA. Alunno1, F. Carubbi2, O. Bistoni1, S. Caterbi1, E. Bartoloni Bocci1, G. Santoboni1, G. Mirabelli1, F. Cannarile1, V. Valentini1, R. Terenzi1, R. Gerli11Perugia, 2L’Aquila

CX3CL1 AND CX3CR1 EXPRESSION IN TERTIARY LYMPHOID STRUCTURESIN SALIVARY GLANDS INFILTRATES: FRACTALKINE CONTRIBUTION TO LYMPHOID NEOGENESIS IN SJÖGREN’S SYNDROMEE. Astorri1, R. Scrivo1, M. Bombardieri2, G. Picarelli1, I. Pecorella1, A. Porzia1, G. Valesini1,R. Priori11Roma, 2London - UK

Comunicazioni orali 199

COMUNICAZIONI ORALILUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Moderatori: F. Conti (Roma), M. Mosca (Pisa)

ANTICORPI ANTI-D4-GDI PRESENTI NEL SIERO DI PAZIENTI CON LUPUSERITEMATOSO SISTEMICO SONO IN GRADO DI MODULARE IL PROCESSO AUTOFAGICO DEI LINFOCITIC. Alessandri, F. Conti, S. Truglia, M. Pendolino, L. Massaro, C. Barbati, R. Vona, M. Pierdominici, W. Malorni, E. Ortona, G. ValesiniRoma

EFFETTI A QUATTRO ANNI DI OSSERVAZIONE MEDIA DI UN TRATTAMENTOINTENSIFICATO DI DEPLEZIONE LINFOCITARIA SENZA TERAPIAIMMUNOSOPPRESSIVA DI MANTENIMENTO IN QUADRI MOLTO SEVERI DI LESD. Roccatello, D. Rossi, C. Naretto, S. Baldovino, M. Alpa, S. Sciascia, I. Salussolia, V. ModenaTorino

SLEEP DISORDERS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS PATIENTS: A CROSS SECTIONAL STUDYC. Tani, L. Palagini, L. Carli, E. Signorini, S. Vagnani, F. Querci, A. Ciapparelli, R. Bruno,L. Ghiadoni, S. Bombardieri, M. Mauri, M. MoscaPisa

MONITORAGGIO DELLE INFEZIONI OPPORTUNISTICHE VIRALI NEI PAZIENTIAFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO A LUNGO TERMINEL. Cavagna, F. Baldanti, E. Scorletti, S. Calarota, R. Caporali, F. Rovida, C. MontecuccoPavia

URINARY PROTEOMIC BIOMARKERS IN LUPUS NEPHRITISC. Tani, L. Carli, S. Vagnani, C. Giacomelli, P. Pepe, C. Baldini, R. Talarico, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

MICOFENOLATO MOFETILE NEL TRATTAMENTO DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: INDICAZIONI E CAUSE DISOSPENSIONE DEL TRATTAMENTO IN UNA COORTE MONOCENTRICAF. Ceccarelli, L. Massaro, E. Cipriano, V.A. Pacucci, I. Bartosiewicz, S. Truglia, F. Miranda, E. Marocchi, F.R. Spinelli, C. Alessandri, C. Perricone, G. Valesini, F. ContiRoma

EFFETTI DELLA VITAMINA D SUL FENOTIPO E SULLA FUNZIONE DELLE CELLULE T IN PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOTRATTATE CON DUE DIFFERENTI REGIMI DI SUPPLEMENTAZIONES. Piantoni, A. Zanola, L. Andreoli, F. Dall'Ara, M. Scarsi, A. TincaniBrescia

200 Comunicazioni orali

COMUNICAZIONI ORALIOSTEOARTROSI E ARTROPATIE MICROCRISTALLINE

Moderatori: F. Iannone (Bari), N. Malavolta (Bologna)

PLATELETS, MATRIX METALLOPROTEINASE 2 (MMP-2) AND HYALURONICACID IN OSTEOARTHRITIS: EVIDENCES FROM AN IN VITRO MODELA. Alunno, G. Mirabelli, E. Petito, E. Falcinelli, F. Luccioli, G. Santoboni, E. Bartoloni Bocci, S. Momi, P. Gresele, R. GerliPerugia

TECNICHE DIAGNOSTICHE PER LA DIAGNOSI PRECOCE DI ARTROSI EROSIVA DELLE MANIA. Ortolan, R. Ramonda, F. Oliviero, S. Vio, M. Lorenzin, P. Frallonardo, L. PunziPadova

VALUTAZIONE DI UN TEST DI SCREENING DELL’IPERSENSIBILTÀ AD ALLOPURINOLO MEDIANTE CITOMETRIA A FLUSSOM. Scarsi, C. Bosio, A. Paletti, G. Carella, A. Malagoli, A. Tincani, P. AiròBrescia

ECOGRAFIA VERSUS ANALISI DEL LIQUIDO SINOVIALE PER LA DIAGNOSI DI ARTROPATIA DA DEPOSITO DI CRISTALLI DI PIROFOSFATO DI CALCIO:RISULTATI PRELIMINARIG. Filippou, A. Adinolfi, S. Carta, S. Lorenzini, P. Santoro, I. Bertoldi, V. Di Sabatino,V. Picerno, P. Ferrata, M. Galeazzi, B. FredianiSiena

RIPRODUCIBILITÀ INTER-OSSERVATORE DELL’ECOGRAFIA MUSCOLO-SCHELETRICA NELL’OSTEOARTROSI DELL’ANCAA. Iagnocco, A. Sili Scavalli, F. Ceccarelli, C. Vavala, A. Finucci, M. Sapio, C. Rizzo, L. Massaro, I. Bartosiewicz, A. Gattamelata, C. Perricone, G. ValesiniRoma

GRADO DI ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI TH1 TH2 E TH17 IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTROSI. DATI PRELIMINARI SU SANGUE PERIFERICOA. Lurati1, K. Re1, D. Bompane1, M. Marrazza1, A. Gatti2, B. Brando2, M. Scarpellini11Magenta, MI, 2Legnano, MI

TRATTAMENTO PERCUTANEO ECOGUIDATO DELLA TENDINITE CALCIFICADI SPALLA: CONFRONTO RANDOMIZZATO TRA TECNICA AD AGO SINGOLO E A DOPPIO AGOD. Orlandi1, L.M. Sconfienza2, G. Ferrero1, E. Fabbro1, S. Perugin Bernardi1, M.A. Cimmino1, E. Silvestri11Genova, 2San Donato Milanese, MI

SCLERODERMIA, DERMATOMIOSITE E SINDROME DI SJÖGREN

Moderatori: S. Bombardieri (Pisa), A. Doria (Padova)

– L'assessment delle miositiN. Pipitone (Reggio Emilia)

– La terapia della sindrome di SjögrenR. Priori (Roma)

– Cardiopatia sclerodermica e la diagnostica eco/MRIA. Vacca (Cagliari)

COMUNICAZIONI

– Gross cystic disease fluid protein-15/prolactin-inducible protein e cistatina Scome marker di compromissione del flusso salivare nella sindrome di Sjögren primitivaF. Sernissi, C. Baldini, D. Martini, C. Giacomelli, N. Luciano, F. Ferro, S. Vagnani, M. Mosca, S. Bombardieri(Pisa)

– Angiogenesi difettiva nella sclerosi sistemica: potenziale contributo della diminuita espressione della neuropilina-1E. Romano

1, C. Mazzotta

1, M. Manetti

1, I.J. da Silva Chora

2, S. Bellando-Randone

1,

A. Radicati1, L. Ibba-Manneschi

1, M. Matucci Cerinic

1, S. Guiducci

1

(1Firenze,

2Porto - PT)

– Ecografia polmonare in pazienti con SSC: è possibile semplificarla?C. Lodato, E. Cioffi, L. Carli, P. Pepe, S. Bombardieri, L. Riente, A. Delle Sedie(Pisa)

L'ASSESSMENT DELLE MIOSITIN. PIPITONE1, A. NOTARNICOLA2, C. SALVARANI1

1Unità Operativa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Interna, Azienda Ospedaliera ASMN, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Reggio Emilia;2Unità Operativa di Reumatologia Universitaria, Bari

INTRODUZIONE

La polimiosite (PM) e la dermatomiosite (DM)("miopatie infiammatorie idiopatiche”, IIM) sonomalattie infiammatorie croniche muscolari caratte-rizzate da ipostenia prossimale simmetrica, au-mento degli enzimi muscolari nel siero, alterazionimiopatiche alla elettromiografia (EMG) e altera-zioni infiammatorie alla biopsia muscolare. L’ipo-stenia nelle IIM può essere dovuta a infiammazio-ne attiva e/o a danno muscolare cronico secondarioa flogosi pregressa o in atto. Inoltre, i glucocorti-coidi e il deconditioning possono contribuire in mo-do significativo alla ipostenia muscolare. Una par-te fondamentale della valutazione delle IIM è quel-la di differenziare la ipostenia muscolare dovuta ainfiammazione attiva da quella dovuta ad altre cau-se, giacché l'infiammazione attiva richiede un trat-tamento farmacologico aggressivo, mentre il dannomuscolare cronico può trarre beneficio dalla riabi-litazione. Nel seguito, vengono delineati gli attualiapprocci per valutare rispettivamente l'attività dimalattia muscolare e il danno cronico in pazienticon IIM.

PARAMETRI DI VALUTAZIONE NELLE MIOSITI

Misurazione di enzimi muscolari siericiGli enzimi muscolari vengono rilasciati nelle IIMattive dai muscoli danneggiati e vengono misuratiin genere a livello sierico. La misurazione di questienzimi, in particolare dell’enzima creatinachinasi(CK), è una componente essenziale della valuta-zione delle IIM (1). Il CK è generalmente elevatonelle IIM attive, ma alcuni pazienti (in particolarequelli con DM) possono avere livelli di CK norma-li nonostante una malattia attiva. I livelli di CK pos-sono essere normali o addirittura bassi in pazienticon IIM attiva caratterizzata da una diffusa ipotro-fia muscolare, poiché il CK è fisiologicamente cor-

relato alla massa muscolare. D'altra parte, i livellidi CK possono rimanere persistentemente (sia sololievemente) elevati in alcuni pazienti con PM inat-tiva, riflettendo forse un danno muscolare cronico.I livelli di CK correlano solo in parte con gli altriparametri di attività di malattia quali la forza mu-scolare e istologia (2-4).La misurazione dei livelli di CK prima e dopo l'i-nizio del trattamento è utile per valutare la rispostaalla terapia in quei pazienti che hanno elevati livel-li di CK basali. I dati desunti da studi clinici sug-geriscono che una riduzione dei livelli di CK di al-meno il 30% possa considerarsi clinicamente si-gnificativa (5).

ElettromiografiaL’EMG è utile nella diagnosi di malattie muscola-ri per la sua elevata sensibilità. La presenza di atti-vità spontanea è tradizionalmente considerata unsegno di miosite attiva. Tuttavia, questo segno è so-lo limitatamente affidabile nel differenziare la ma-lattia attiva dal danno cronico. Pertanto, l’EMG nonè normalmente utilizzata per valutare l'attività dimalattia delle IIM nella pratica clinica e negli stu-di clinici (6).

Biopsia muscolareL’istologia è il gold standard per la diagnosi delleIIM. Tuttavia, la biopsia muscolare non è un meto-do ideale per valutare l'attività di malattia a causadella sua natura invasiva. Inoltre, poiché nelle IIMl'infiltrato infiammatorio è focale, possono aversifalsi negativi. Infine, i criteri di gravità della flogo-si muscolare non sono ancora ben definiti per gliadulti con IIM. Pertanto, la biopsia muscolare nonrientra tra i metodi routinari di assessment di atti-vità delle miositi.

Test manuale di valutazione della forza muscolareLa valutazione della forza muscolare con il “manualmuscle test” (MMT) è la principale misura di out-

come nella maggior parte degli studi clinici e do-vrebbe essere eseguita di routine nella pratica cli-nica. Lo MMT di solito è valutato con la scala este-sa del Medical Research Council (MRC) che va da0 (assenza di attività muscolare) a 5 (normale for-za muscolare) (7) o utilizzando la (più o meno equi-valente) scala di Kendall (8). Mutamenti della for-za muscolare valutati con lo MMT sono considera-ti clinicamente significativi se sono nell'ordine di al-meno il 15% (5). Lo MMT ha un coefficiente di cor-relazione intraclasse di ~ 0,80 in base alla nostraesperienza (dati non pubblicati). Lo MMT ha ancheuna buona validità discriminante; i dati degli studiclinici mostrano in media un miglioramento del 6-25% degli score MMT dei muscolari prossimali conil trattamento attivo, ma non con il placebo (5).Di per sé, lo MMT non è in grado di discriminaretra malattia attiva e inattiva. Tuttavia, valutazioni sequenziali nel tempo posso-no essere utilizzate per monitorare l'attività dellamalattia. Un miglioramento di almeno del 15% èconsiderato clinicamente significativo (5). Un mi-glioramento di almeno questo ordine di grandezzadopo l’inizio della terapia è compatibile con miosi-te attiva rispondente al trattamento. Allo stesso mo-do, una riduzione dello score dello stesso ordine digrandezza può essere interpretata come una riacu-tizzazione di malattia.

Procedure di imagingLa risonanza magnetica nucleare (MRI), di solitoeffettuata sui muscoli prossimali degli arti inferio-ri, è probabilmente la procedura di imaging più uti-lizzata per valutare sia l'attività di miosite che ildanno cronico. Nelle miositi attive, le sequenze inT2 e fat-suppressed (short tau inversion recovery,STIR) possono mostrare edema muscolare, che siritiene rifletta una infiammazione attiva. Le se-quenze in T1 con enhancement non sono più sensi-bili rispetto alle sequenze STIR nel valutare l’atti-vità di malattia e pertanto non vengono in genere ef-fettuate (9). Le sequenze STIR sono preferibili aquelle pesate in T2 perché l’iperintensità nelle im-magini T2 può essere dovuta non solo ad edema, maanche a sostituzione adiposa del muscolo. Tuttavia,neanche l’iperintensità di segnale alla STIR è spe-cifica per l'infiammazione muscolare, dal momen-to che può essere osservata anche in condizioni non-infiammatorie come la rabdomiolisi e la denerva-zione subacuta (10). Viceversa, alcuni pazienti conmalattia in fase attiva secondo i parametri clinici eistologici possono avere un segnale muscolare nor-male alla MRI. La sensibilità della MRI per miosi-

te attiva è stata stimata essere compresa tra 89% e98% (11, 12).Nelle miositi croniche, le immagini pesate in T1sono utili per documentare la presenza e l'entità diipotrofia muscolare e infiltrazione adiposa del mu-scolo, che sono indicativi di danno muscolare cro-nico (13). I segni di danno cronico tendono a cor-relare con la durata della malattia.I dati relativi a studi di risonanza magnetica se-quenziali per documentare il decorso delle IIM so-no più limitati. Teoricamente, la MRI può essere uti-lizzata per differenziare l’attività della malattia daldanno cronico e per monitorare la risposta alla te-rapia. Due studi hanno mostrato che l'intensità diedema muscolare alla MRI diminuisce in pazienticon IIM dopo il trattamento (12, 14). Nella nostraesperienza, l'edema muscolare può anche risolver-si del tutto dopo il raggiungimento della remissio-ne. Sono state riportate discrepanze tra la valuta-zione MRI di attività di malattia e la valutazione conaltri parametri tra cui gli enzimi muscolari e i repertiistologici. Nei nostri pazienti, l’estensione dell’ede-ma alla risonanza magnetica della muscolatura del-la coscia non correlava con lo score MMT globale,ma correlava con lo score MMT dei muscoli dellacoscia (15).L'ecografia (US) è stata proposta come un ulterio-re strumento per indagare le IIM. La US è facil-mente disponibile, relativamente a buon mercato enon espone a radiazioni. Tuttavia, rispetto alla MRI,la US è più operatore-dipendente e non è in gradodi visualizzare gli strati muscolari profondi. La USa scala di grigi può mostrare una maggiore inten-sità di segnale nei muscoli affetti da miosite, che ri-flette il danno muscolare e la sostituzione del mu-scolo con tessuto adiposo e fibroso (16). D'altra par-te, l’US con il contrasto può rivelare una aumenta-ta perfusione sanguigna (una misura surrogatodell’iperemia correlata alla flogosi) in muscoli coin-volti attivamente nelle IIM. Tuttavia, gli score diperfusione del muscolo, anche se più elevati in pa-zienti con IIM attive, sono alquanto “scattered” etendono (soprattutto nella DM) a mostrare un cer-to grado di overlap con gli score dei controlli (17,18). In uno studio pilota del nostro gruppo, la pre-sa di contrasto nei muscoli quadricipitali di pazien-ti con miosite diminuiva dopo l'inizio del tratta-mento, ma non si aveva alcuna correlazione signi-ficativa con la presenza di edema alla risonanza ma-gnetica effettuata negli stessi muscoli (19). Finora,la US non ha guadagnato ampi consensi come stru-mento per la valutazione delle miositi, probabil-mente a causa della sua insufficiente standardizza-

L'assessment delle miositi 203

zione e della incapacità a studiare gli strati piùprofondi del muscolo.La tomografia ad emissione di positroni con 18F-Fluorodeoxyglucose (PET) - attualmente associatasolitamente a tomografia computerizzata a bassa ri-soluzione - è secondo dati recenti uno strumento po-tenzialmente utile per valutare l'attività delle mio-siti. In uno studio, la PET ha dimostrato una sensi-bilità del 75% per l’attività delle miositi e in un al-tro studio, più ampio e condotto su pazienti nontrattati, la sensibilità è stata di ben il 90% (20, 21).Core set outcomes per la valutazione della malattiaLo International Myositis Assessment and ClinicalStudies Group (IMACS) ha pubblicato linee guidasulla definizione di miglioramento e peggioramen-to della attività di malattia (22). Il miglioramento èstato definito come un miglioramento del 20% o piùin tre di sei core set outcomes (valutazione globaledel medico e del paziente di attività, forza musco-lare, funzionalità fisica, enzimi muscolari, valuta-zione di attività extramuscolare), in assenza di unpeggioramento del 25% o più in più di due core setoutcomes; inoltre lo MMT score non deve peggio-rare in modo significativo. I criteri per il peggiora-mento della malattia includono un peggioramentodel 20% o più della condizione globale del pazien-te valutata da un medico, un peggioramento del20% o più dell’attività di malattia extramuscolare,e il peggioramento del 30% o più di tre dei sei co-re set outcomes.

CONCLUSIONI E SUGGERIMENTI PER LA PRATICA CLINICA

Parametri diversi possono essere utilizzati per va-lutare l’attività della miosite. C'è solo una limitatacorrelazione tra i diversi parametri usati per valuta-re la miosite, probabilmente perché ogni parametrovaluta un diverso aspetto della malattia. Un mi-glioramento dello MMT score nei muscoli prossi-mali, in particolare se associato a un miglioramen-to dei livelli sierici di CK e a una diminuizione oscomparsa dell'edema muscolare alla MRI sugge-risce che la malattia risponda al trattamento. Inve-ce, una persistente debolezza muscolare nonostan-te la terapia può suggerire una terapia farmacologi-ca insufficiente, un danno cronico muscolare, unamiopatia indotta da glucocorticoidi, o deconditio-ning. Una ipotrofia muscolare e la sostituzione adi-posa del muscolo alla risonanza magnetica sono se-gni di danno muscolare cronico, quindi se si osser-va una debolezza muscolare persistente in associa-

zione con questi segni si deve pensare a un dannocronico dei muscoli interessati. È da tener presen-te, però, che malattia attiva e danno cronico posso-no coesistere.Forse il più interessante recente sviluppo nel cam-po dell'imaging è l'uso della PET per determinarel'attività della malattia nelle miositi. Anche se laPET è costosa e non sempre facilmente disponibi-le, può rivelarsi utile in casi selezionati.Una corretta valutazione dell'attività di malattia nel-le IIM presuppone il ricorso a più strumenti, ed è ilprerequisito per adattare il trattamento all'attivitàdella malattia del singolo paziente.

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LA TERAPIA DELLA SINDROME DI SJÖGRENR. PRIORI, S. COLAFRANCESCO, G. VALESINI

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Reumatologia, Sapienza Università di Roma

La sindrome di Sjögren (SS) è una malattia au-toimmune caratterizzata dalla presenza di un infil-trato linfocitario a livello delle ghiandole esocrine.Tale infiltrato si associa ad una progressiva perditadi funzionalità delle ghiandole e all’insorgenza diun quadro clinico in cui predomina la secchezzadelle mucose, in particolare a livello oculare ed ora-le (1). Oltre al prevalente impegno ghiandolare, incorso di SS possono presentarsi anche manifesta-zioni sistemiche. Un recente studio multicentricoitaliano, analizzando una coorte di 1.115 pazienti,ha evidenziato un coinvolgimento extraghiandola-re nel 46.6% dei casi (2). Non sono al momento di-sponibili raccomandazioni basate sulle evidenze oprotocolli standardizzati per il trattamento della SS.Tra le molteplici cause che hanno reso complicatala messa a punto di trials farmacologici in questa pa-tologia, vi sono state le difficoltà relative all’elabo-razione di criteri classificativi (3-5) e alla stesura discores che valutassero adeguatamente l’attività dimalattia, l’entità dei suoi sintomi e il danno da es-sa arrecato (6). Anche l’eziopatogenesi rimane con-troversa: il concetto di “epitelite autoimmune” pro-posto da Moutsopoulos ormai 20 anni orsono (7),pur mantenendo in parte il suo valore, è stato negliultimi anni messo in discussione e arricchito danuove ipotesi patogenetiche che vedono protagoni-ste molteplici molecole pro-infiammatorie e diver-se popolazioni cellulari tra cui, in primo luogo, ilinfociti B (8). Un corretto approccio terapeutico èimportante non soltanto per contenere e prevenirele manifestazioni sistemiche della patologia, ma an-che ridurre i sintomi quali secchezza, dolore e aste-nia che inficiano fortemente la qualità di vita del pa-ziente (9). In considerazione della sua non trascu-rabile prevalenza (0,1-4,8% della popolazione ge-nerale) (10), congiuntamente alla ridotta qualità divita, non trascurabili sono anche i costi relativi al-la patologia. Callaghan et al. nel 2007 (11) hannodimostrato come i costi diretti della SS (2188 £/an-no) siano sostanzialmente sovrapponibili a quellidei pazienti con artrite reumatoide (AR). Anche i

costi indiretti (7677 £/anno) sono significativamenteelevati e risultano equivalenti al 69%-83% di quel-li dei pazienti con AR (12). In aggiunta alle consi-derazioni socio-economiche, un corretto approccioterapeutico dovrebbe essere mirato anche a scon-giurare il rischio delle gravi complicanze che in-fluenzano la prognosi. È stata infatti riportata unapiù elevata mortalità in pazienti con SS e concomi-tante vasculite, coinvolgimento polmonare o linfo-ma (13, 14). L’aumentato rischio di linfoma in cor-so di SS è noto da tempo (15, 16) soprattutto nei pa-zienti che presentano ipocomplementemia, crio-globulinemia, linfocitopenia, presenza di centri ger-minativi all’interno dei foci infiammatori. La delleghiandole salivari, porpora palpabile, tumefazionedelle parotidi, linfadenopatia e splenomegalia. Perquanto concerne la gestione del paziente affetto daSS, è ormai opinione comune che debba essere svol-to un lavoro di equipe tra diversi specialisti (reu-matologo, oculista, odontoiatra, ginecologo) inte-grando due approcci terapeutici: quello sintomati-co e quello sistemico. Ad oggi, il trattamento sintomatico della sindromesicca prevede misure non farmacologiche (adegua-ta idratazione, evitamento di ambienti con scarsaumidificazione, fumosi o ventosi, nonché l’utilizzodi farmaci che peggiorino l’iposecrezione), l’uso disostituti lacrimali (meglio in monodose senza con-servanti) e di un’ampia gamma di prodotti in varieformulazioni per la bocca, o di farmaci per uso to-pico come la ciclosporina A per la cheratocongiun-tivite sicca. Nell’ambito dell’approccio sistemicoalla SS vanno ricordati gli agenti muscarinici per osquali pilocarpina e cevimelina (17). L’idrossicloro-china (HQC) viene ampiamente utilizzata per l’aste-nia e per le manifestazioni muscolo scheletriche e,sebbene non vi siano ampi trials clinici randomiz-zati, alcuni studi sostengono il potenziale beneficiodi questo farmaco sulla funzionalità ghiandolare.L’HQC favorirebbe la riduzione dell’attivazione diBAFF (B Cell activating factor) ed mostrerebbe uneffetto “in vitro” nel miglioramento dell’ipofunzio-

nalità ghiandolare (18). Studi recenti (19, 20), han-no inoltre dimostrato un possibile ruolo protettivodell’HQC nella comparsa del blocco atrio ventri-colare nel feto di gestanti con anticorpi anti SSA/Roe/o anti-SSB/La, drammatica complicanza che hauna non trascurabile prevalenza nelle donne con SS(21). Altri farmaci immunosoppressori possono es-sere utilizzati nella pratica clinica (azatioprina,methotrexate, ciclosporina, leflunomide e micofe-nolato mofetile), ma i pochi studi disponibili, pe-raltro di dimensioni limitate, non permettono digiungere a conclusioni definitive in merito alla lo-ro efficacia sulla manifestazioni sistemiche.Tali pubblicazioni testimoniano infatti solo limita-ti benefici sulla sindrome sicca nonchè discreti ef-fetti collaterali (18). In pazienti non responsivi alletradizionali terapie è possibile l’impiego di farma-ci biologici. In virtù della complessità patogeneti-ca della SS e dei molteplici meccanismi che ne so-no alla base, più d’uno potrebbe essere il target te-rapeutico (22). Il maggior numero di studi si è fo-calizzato sull’utilizzo di agenti B depletivi. Tra tut-ti, l’impiego del Rituximab (RTX) (anticorpo mo-noclonale anti-CD20), che sembra avere un forte ra-zionale, ha dimostrato i risultati più promettenti. Imigliori candidati a questa terapia sarebbero i pa-zienti con malattia attiva (elevati livelli autoanti-corpali, ipergammaglobulinemia, crioglobulinemiamista, porpora palpabile ed ipocomplementemia), direcente insorgenza, e con un’attività funzionale se-cretoria residua (23-26). Sono tuttora in fase di stu-dio altri anticorpi monoclonali anti-cellule B tra cui:nuovi anti-CD20, anti-CD19 ed anti-CD22. Traquesti l’Epratuzumab (anti-CD22) è stato testato inpazienti con SS e si è dimostrato efficace nel mi-gliorare la funzionalità ghiandolare, l’astenia, gliindici di flogosi e i livelli di IgG (27). Un possibile ruolo è stato inoltre ipotizzato per ilBelimumab (anticorpo monoclonale anti Blys/BAFF solubile) che, dopo essersi rivelato efficacenel trattamento di pazienti con LES (28), sembre-rebbe un farmaco promettente anche in corso di SS(18).

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CARDIOPATIA SCLERODERMICA E LA DIAGNOSTICAeco/MRIA. VACCA

Struttura Complessa e Cattedra di Reumatologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Cagliari

La prevalenza dell’interessamento cardiaco in cor-so di sclerosi sistemica (SSc) è di solito sottostimataa causa della modesta sintomatologia clinica, la fre-quente coesistenza di coinvolgimento polmonare ela relativa inaccuratezza delle indagini diagnosti-che. In una meta-analisi internazionale effettuata su11.526 pazienti/anno, la prevalenza clinica era del10% (1), mentre studi autoptici riportavano un in-teressamento cardiaco in più della metà dei pazien-ti (2). La recente introduzione di indagini diagno-stiche sempre più sofisticate e la ricerca di un inte-ressamento cardiaco in corso di SSc anche in fasesub-clinica, ha come risultato il riscontro di unaprevalenza molto vicina e talora più elevata di quel-la riportata negli studi autoptici (3). Dato anchel’impatto sfavorevole che il coinvolgimento cardia-co esercita sulla prognosi dei pazienti affetti da SSc(4, 5), risulta fondamentale effettuare una diagnosiprecoce, al fine di instaurare, ove possibile, la tera-pia più appropriata.L’individuazione di una cardiopatia sclerodermicain una fase quanto più precoce possibile dipendedalla sensibilità della metodica diagnostica utiliz-zata. Le differenti indagini riportate in letteraturapossono mettere in evidenza anomalie del miocar-dio e/o disordini funzionali del microcircolo.L’ecocardiografia transtoracica è l’indagine dia-gnostica più utilizzata, meno invasiva e costosa, checonsente un’accurata valutazione semi-quantitativadel coinvolgimento cardiaco in corso di SSc. Essaè in grado di valutare alterazioni della cinetica ven-tricolare, malattie del pericardio ed anomalie val-volari; grazie all’analisi Doppler è possibile valutareil riempimento diastolico del ventricolo sinistro(VS), la funzione valvolare e una stima delle pres-sioni polmonari. Come è noto, sebbene la fibrosi miocardica, carat-teristica di un danno stabile del coinvolgimentomiocardico in corso di SSc (6), possa portare ad in-sufficienza cardiaca congestizia, la disfunzione si-stolica o diastolica possono comparire molti anniprima di diventare clinicamente evidente.

Uno studio effettuato su 54 pazienti con SSc, ha evi-denziato anomalie ecocardiografiche, tra le quali lepiù comuni erano l’aumento della pressione sisto-lica del VD, versamento pericardico, aumento del-le dimensioni del VD ed aumento dell’ atrio sini-stro (7). In una casistica più ampia su 570 pazienti,si è dimostrata una disfunzione sistolica del VS so-lo in 8 pazienti (1,4%), mentre una disfunzione dia-stolica del VS era presente in 100 pazienti (17.7%).Invece anomalie valvolari quali rigurgito mitralico,rigurgito aortico e severa stenosi aortica sono risul-tate ancor più rare (8).Considerando un’ampia casistica di 7.073 pazien-ti, provenienti dal database EUSTAR e che sonostati sottoposti ad ecocardiografia, è stata riscontratauna disfunzione del VS in 383 pazienti (5,4%) (9).L’età, il sesso maschile, le ulcere digitali, l’interes-samento muscolare e polmonare, sono risultati in-dipendentemente associati alla disfunzione del VS. In definitiva, le misure ecocardiografiche sono ingrado di rivelare una disfunzione del VD e del VS,che solitamente compaiono ad uno stadio tardivoma risultano meno utili nell’identificare pazienticon un coinvolgimento cardiaco più precoce. Inol-tre, a differenza del VS, la valutazione non invasi-va del VD è ostacolata dalla sua complessità geo-metrica, dalla scarsa definizione endocardica e dalfatto che la contrazione delle fibre muscolari av-viene prevalentemente in direzione longitudinale,così da complicare la stima della frazione di eie-zione del VD e la performance (10). Si sono quin-di cercati dei parametri indipendenti dalle proprietàgeometriche del VD, come l’indice Tei (o myocar-dial performance index) e il TAPSE (tricuspid anu-lar systolic excursion), che sembrano essere utilinella valutazione della disfunzione globale del VDe nella diagnosi e prognosi dell’ipertensione arte-riosa polmonare secondaria a SSc (11, 12), anchese l’utilizzo di questi parametri come misure di out-come, per valutare la risposta a determinati farma-ci, necessita ancora di adeguata valutazione.Tuttavia l’ecocardiocolor-Doppler standard ha una

bassa sensibilità e non consente una diagnosi in sta-dio pre-clinico. In effetti, gli studi che hanno uti-lizzato l’ecocardiografia standard hanno riportatouna contrattilità depressa del VS solo in una bassapercentuale di pazienti, fino al 40% di anomalie darilasciamento, frequente rigurgito valvolare e pro-babile interessamento del VD. Al contrario, quan-do vengono utilizzate nuove metodiche quali l’eco-cardiografia con Doppler tissutale (TDE) o la riso-nanza magnetica cardiaca, sono state riscontratepercentuali più ampie. Il TDE è una tecnica ultrasonografica che consen-te una misura diretta delle velocità miocardiche edello “strain rate”(SR) che rappresenta il gradientedelle velocità miocardiche. Alcuni studi hanno di-mostrato che lo SR è un indicatore riproducibiledella contrazione miocardica, indipendente dal mo-vimento traslazionale miocardico, molto più sensi-bile dell’ ecocardiografia convenzionale. Quindi èstata suggerita la sua applicazione anche nella SSc.Un recente studio ha valutato 17 pazienti affetti daSSc con normale frazione di eiezione, a confrontocon 15 controlli sani, ed è emerso che i primi ave-vano uno SR sistolico e diastolico inferiore rispet-to ai secondi, suggerendo sia una ridotta contratti-lità che rilassamento del miocardio nella SSc (13),ma soprattutto suggerendo che un’alterata funzio-ne miocardica può essere presente nei pazienti conSSc nonostante una normale frazione di eiezione.Oggigiorno il TDE è divenuto ampiamente dispo-nibile, consentendo la misurazione diretta delle ve-locità con un eccellente risoluzione temporale e lavalutazione routinaria della funzione longitudinaledel VS e VD. Un altro vasto. Un’alta prevalenza didisfunzione sistolica del VS (14%) e del VD (15%),e di disfunzione diastolica del VS (30%), è emersada uno studio controllato effettuato su 100 pazien-ti con SSc, sottoposti a TDE, in assenza di un qua-dro clinico di insufficienza cardiaca ed ipertensio-ne arteriosa polmonare. Tali alterazioni correlava-no tra loro e risultavano indipendenti dal coinvol-gimento polmonare (14). In definitiva, il TDE sa-rebbe in grado di evidenziare alterazioni suggesti-ve di cardiopatia sclerodermica primitiva, che altri-menti non sarebbero evidenziabili alla sola ecocar-diografia standard.Un altro parametro che può essere valutato conl’ecocardiografia è la riserva coronarica (CFR) chein assenza di lesioni stenotiche, rappresenta un in-dice di alterazione del microcircolo coronarico (15).La CFR viene valutata, con metodica ecocardio-grafica, sul ramo discendente anteriore dell’arteriacoronarica, dopo infusione di adenosina, e deriva

dal rapporto tra la velocità di picco diastolico du-rante iperemia e la velocità di picco diastolico a ri-poso; valori inferiori o uguali a 2,5 sono da consi-derarsi patologici (16). Una CFR ridotta è stata ri-scontrata in diverse casistiche di pazienti con SSc,in passato con metodiche invasive (17), e più di re-cente con metodica non invasiva (16, 8). Tale alte-razione sembra essere il risultato di un interessa-mento precoce del microcircolo coronarico che po-trebbe, quindi, ancora essere suscettibile di reversi-bilità. La CFR quindi potrebbe dimostrarsi utile nel-la SSc anche per il monitoraggio terapeutico, comeè stato suggerito in una piccola casistica di pazien-ti sottoposti ad un breve ciclo di terapia con l-pro-pionilcarnitina, dopo il quale si riscontrava un mi-glioramento della CFR (19). Altra metodica complementare per lo studio del mi-crocircolo coronarico, si è dimostrata l’ecocardio-grafia da stress con dobutamina (DSE). Questa me-todica consente la valutazione dinamica della cine-tica del VS, che correla con la perfusione e la ri-chiesta d’ossigeno durante stress farmacologicocronotropo e inotropo indotto dalla dobutamina. Èampiamente riconosciuto il significato diagnosticoe prognostico di tale indagine, data anche la sua ac-curateza e i costi contenuti (20). In un recentissimostudio, 46 pazienti con SSc, asintomatici per car-diopatia ischemica sono stati sottoposti sia ad eco-cardiografia con adenosina per la misurazione del-la CFR che a DSE; è emerso che il 32% dei pazientiaveva entrambi gli esami alterati; inoltre la CFR erasignificativamente ridotta nei pazienti con altera-zioni della cinetica dopo stress dobutamina-indot-to, che ad un follow-up di 10 anni, presentavano poiuna più alta mortalità per cause correlate alla ma-lattia. Veniva quindi confermata la presenza di unprecoce interessamento del microcircolo coronari-co e suggerito il possibile ruolo prognostico di que-sti tests, in maniera simile ad altre patologie car-diache (21).La risonanza magnetica cardiaca (cMRI) è un’ac-curata e alquanto sensibile indagine quantitativa ingrado di effettuare un studio preciso e non invasivodelle strutture e della funzionalità cardiache, in par-ticolare è in grado di identificare i piccoli difetti diperfusione sub-endocardici, determinare la CFR,effettuare una valutazione morfologica della fibro-si miocardica a confronto col miocardio vitale, evi-denziare la presenza di miocardite, e rappresenta ilgold standard per la valutazione quantitativa dellemodifiche strutturali e funzionali del VD (22). Al-cuni studi hanno valutato l’utilità della cMRI nellaSSc, focalizzandosi sia sulle anomalie al “delayed

210 A. Vacca

contrast enhancement” (DE-MRI) espressione di fi-brosi miocardica, sia sui volumi ventricolari, fra-zione di eiezione e indice di perfusione (23-28).Nello studio di Hachulla et al. (26) è stata eviden-ziata almeno un’alterazione alla cMRI nel 75%,percentuale che si avvicina agli studi autoptici(80%) (2), ma ben lontano da quelli riscontratiall’ecocardiografia standard (48%). In un altro stu-dio la cMRI si è dimostrata essenziale per la valu-tazione del VD e per differenziare l’ interessamen-to primario da quello secondario ad ipertensione ar-teriosa polmonare (24). La cMRi si propone, inol-tre, anche come potenziale metodica per il follow-up di pazienti con SSc (sia con che senza iperten-sione arteriosa polmonare) sottoposti a terapie far-macologiche ad alto impatto anche economico, co-me gli antagonisti del recettore dell’endotelina (25,29). Quindi, in un prossimo futuro, la cMRI si po-trebbe configurare come indagine di scelta per va-lutare la storia naturale di pazienti non trattati o permonitorizzare accuratamente gli effetti della terapia.In conclusione, l’ecocardio-color-Doppler standardrimane essenziale per un primo screening in tutti ipazienti con SSc. Ove disponibili, risulta utile al fi-ne di valutare alterazioni cardiache precoci, effet-tuare il TDE e/o altre metodiche ecocardiografichecon stress farmacologico (CFR e DSE). Anche senon ancora ampiamente disponibile, la cMRI sem-brerebbe promettente nell’evidenziare un interes-samento cardiaco precoce nella SSc ed analizzareil meccanismo alla base, sia legato ad alterazioni ditipo infiammatorio, del microcircolo o fibrotico, co-sì come la possibilità di valutare la risposta alla te-rapia.

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GROSS CYSTIC DISEASE FLUID PROTEIN-15/PROLACTIN-INDUCIBLE PROTEIN E CISTATINA S COME MARKER DI COMPROMISSIONE DEL FLUSSO SALIVARE NELLA SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVAF. SERNISSI, C. BALDINI, D. MARTINI, C. GIACOMELLI, N. LUCIANO, F. FERRO, S. VAGNANI, M. MOSCA, S. BOMBARDIERI

Pisa

ANGIOGENESI DIFETTIVA NELLA SCLEROSI SISTEMICA:POTENZIALE CONTRIBUTO DELLA DIMINUITAESPRESSIONE DELLA NEUROPILINA-1E. ROMANO1, C. MAZZOTTA1, M. MANETTI1, I.J. DA SILVA CHORA2, S. BELLANDO-RANDONE1, A. RADICATI1, L. IBBA-MANNESCHI1, M. MATUCCI CERINIC1, S. GUIDUCCI1

1Firenze, 2Porto - PT

ECOGRAFIA POLMONARE IN PAZIENTI CON SSC: E POSSIBILE SEMPLIFICARLA?C. LODATO, E. CIOFFI, L. CARLI, P. PEPE, S. BOMBARDIERI, L. RIENTE, A. DELLE SEDIE

Pisa

bianca

SIMPOSIO CONGIUNTO SIR-SIMFER(Società Italiana di Medicina Fiscale e Riabilitativa)CONFRONTO INTERDISCIPLINARE SULL’OSTEOPOROSI

Moderatori: G. Minisola (Roma), V. Saraceni (Roma)

– La fisiopatologia dell'osteoporosiG. Bianchi (Genova)

– Epidemiologia e prevenzioneM. Manfredini (Mantova)

– L'OP associata a malattie reumaticheB. Frediani (Siena)

– Il ruolo della medicina fisica e riabilitativa nelle varie fasi dell’OPG. Arioli (Mantova)

LA FISIOPATOLOGIA DELL'OSTEOPOROSIG. BIANCHI

Genova

Non pervenuto

EPIDEMIOLOGIA E PREVENZIONEM. MANFREDINI

Mantova

Non pervenuto

L'OP ASSOCIATA A MALATTIE REUMATICHEB. FREDIANI

Siena

Non pervenuto

ESERCIZIO FISICO ED OSSO

La patologia osteoporotica ed in particolare le frat-ture ad essa correlate, rappresentano un problemamedico e sociale in costante aumento, che com-porta notevoli costi per il nostro SSN. Sono, quin-di, necessari interventi preventivi, individuandoprecocemente i fattori di rischio associati ad even-tuali alterazioni metaboliche dell’osso, che per-mettano di proporre trattamenti farmacologiciorientati a ridurre l’incidenza delle fratture. In que-sto contesto, dovrebbero essere considerate anchele possibili sinergie terapeutiche tra la terapia far-macologia e l’esercizio fisico (1), che ha dimo-strato di essere un importante fattore in grado dimodificare il Modeling ed il Remodeling nelle di-verse età della vita. L’esercizio fisico (EF) do-vrebbe essere effettuato rispettando le regole che neaumentano il potenziale effetto osteogenetico e per-mettono di ridurre il rischio di frattura. Per com-prenderne i vantaggi va ricordato che l’EF possie-de sia effetti anabolici, che effetti anti-catabolici.In effetti, l’azione anabolica che si sviluppa neiprocessi di Modeling, permette la formazione diosso prevalentemente nel periodo dell’accresci-mento, mentre l’azione anti-catabolica che si ma-nifesta nell’osso ormai maturo, ne riduce il rias-sorbimento.Interessante, è sottolineare che probabilmente l’ef-fetto anti-catabolico dell’esercizio fisico sembraessere condizionato da una riduzione dell’osteo-clastogenesi e conseguente attività osteoclastica,determinata da una riduzione del “receptor activa-tor of nuclear factor Kappa B ligand” (RANKL) eda un aumento dell’osteoprotegerina (OPG), rila-sciata dagli osteociti ed osteoblasti (2-4).Inoltre, possiamo rilevare che il vantaggio dell’as-sociazione tra un trattamento farmacologico ed unprogramma di esercizi fisici, terapeuticamenteorientati ad ottenere un miglioramento della com-

IL RUOLO DELLA MEDICINA FISICA E RIABILITATIVA NELLE VARIE FASI DELL’OPG. ARIOLI, M. MANFREDINI

Dipartimento di Neuroscienze, S.C. di Riabilitazione Specialistica e Reumatologia, Azienda Ospedaliera “Carlo Poma”, Mantova

INTRODUZIONE

L’osteoporosi (OP) è una malattia metabolica deltessuto osseo, a patogenesi multifattoriale, caratte-rizzata dalla compromissione della resistenza del-lo scheletro, che predispone il soggetto ad un au-mentato rischio di frattura.Classicamente la localizzazione delle fratture a li-vello delle vertebre, dell’omero, del polso, dellecostole e del femore, rappresenta la principalemanifestazione clinica della malattia. Sia le frat-ture vertebrali che quelle femorali, più frequentinei soggetti anziani, possono manifestare un do-lore cronico ed un’importante disabilità, che ne-cessita di assistenza e spesso richiede un’ospe-dalizzazione. Recentemente è stato osservato che una pregressafrattura osteoporotica aumenta il rischio di ospe-dalizzazione, anche relativamente a patologie ex-trascheletriche. In questa nuova ottica ed in linea con la definizio-ne di osteoporosi, che sottolinea la diminuita resi-stenza del tessuto osseo, elemento essenziale per lapredisposizione alle fratture, l’approccio terapeu-tico farmacologico e la riabilitazione, con partico-lare riferimento all’esercizio fisico, rivestono sicu-ramente un ruolo importante nella prevenzione etrattamento dell’osteoporosi, proprio in termini diriduzione del rischio di frattura.Quindi, la gestione terapeutica dell’osteoporosi ol-tre al trattamento farmacologico, per il controllodell’equilibrio osteo-metabolico, dovrà compren-dere programmi orientati al miglioramento dellefunzioni motorie, della postura, della deambula-zione e della qualità della vita del paziente. Il programma terapeutico dovrà essere diversifica-to con un approccio di tipo preventivo, rivolto a pa-zienti con ben definiti fattori di rischio, sfruttandola possibile sinergia fra terapia farmacologica edesercizio fisico.

ponente funzionale di un’articolazione (ROM) o ilpotenziamento di una particolare componente mu-scolare, non può essere considerato utile, solamentenell’ipotesi di un possibile effetto sinergico o, ad-dirittura additivo, nel migliorare la qualità dell’os-so, ma dovrebbe essere considerato utile anche perl’efficacia, non trascurabile, nel ridurre il rischio difrattura conseguente ad un trauma da caduta (5).

ESPERIENZE NELL’ASSOCIAZIONE TRA TERAPIA FARMACOLOGICA D ESERCIZIO FISICO

Le esperienze relative all’associazione fra tratta-mento farmacologico ed EF si basano sul presup-posto che l’effetto anabolico ed anti-catabolicodell’EF possa migliorare sensibilmente l’efficaciaterapeutica dei farmaci anti-riassorbitivi ed anabo-lici (Tab. I).Alcuni autori tra i quali Tamaki, già nel 1998, ave-vano ottenuto risultati interessanti con l’associa-zione tra bisfosfonati (etidronato) ed esercizio fi-sico nel ratto femmina ovariectomizzato (6).Qualche anno più tardi, anche Fuchs et al. nel2007, sempre nel ratto femmina ovariectomizza-to, rilevarono un effetto positivo con l’associa-zione tra alendronato ed EF, effettuato con peda-na mobile, osservando una maggiore resistenzaalle sollecitazioni meccaniche nel segmento me-diale femorale (7).Lo stesso Fuchs ed al. nel 2008, con un’interessanterevisione della letteratura sull’argomento, confer-mava il possibile effetto sinergico utilizzando ledue modalità terapeutiche (8).Tuttavia, in altri lavori che prevedevano l’associa-zione tra un bisfosfonato (alendronato) ed EF, ef-fettuati non sul ratto, ma su donne in post-meno-pausa, le conclusioni relativamente ad una possibilesinergia terapeutica, erano risultate dubbie e con-traddittorie, ad esempio Chilibeck et al., (9) nonriuscirono a dimostrare, per l’esercizio fisico di re-sistenza, alcun significativo effetto osteogenetico,

mentre, Uusi-Rasi et al., sempre in donne in post-menopausa, trattate con alendronato, osservaronoche il farmaco anti-riassorbitivo aveva aumentatola massa ossea della tibia distale, e parimenti an-che l’esercizio fisico (effettuato mediante “saltel-li”) aveva ottenuto un risultato positivo, aumen-tando la sezione polare nel segmento distale dellatibia (10). Vanno ricordati pure i lavori di Braith etal. 2003 e 2007 che, dopo aver osservato gli effet-ti dell’associazione tra alendronato ed esercizio fi-sico in soggetti trapiantati di polmone e cuore, af-fetti da un’osteoporosi meta-steroidea, avevano ri-levato un miglioramento della BMD superiore neipazienti che avevano seguito il trattamento farma-cologico in combinazione con l’EF, rispetto ai pa-zienti trattati con il solo alendronato (11, 12).In seguito, l’attenzione dei ricercatori si è orienta-ta ad ottenere conferme non solo sul possibile ef-fetto additivo o sinergico dell’associazione tra la te-rapia farmacologica con antiriassorbitivi e l’EF, maanche sui possibili effetti positivi ottenuti con l’as-sociazione tra farmaci ad azione anabolica, comeil PTH, e l’EF. In effetti, studi preclinici su anima-li, hanno permesso di rilevare che l’associazione traqueste ultime due modalità terapeutiche potrebbeessere promettente, in riferimento ad una possibi-le sinergia terapeutica. In particolare, è suggestival’ipotesi che il PTH possa determinare una mag-giore sensibilizzazione della risposta osteogeneti-ca degli osteoblasti al carico meccanico, probabil-mente con un aumento della mobilizzazione delcalcio intracellulare (13-16). Inoltre, da altri studiè emerso un ulteriore aspetto interessante; infatti,sembra che la somministrazione del PTH, già nel-le fasi che precedono immediatamente l’EF in ca-rico, possa aumentare l’effetto osteogenetico, fa-vorendo così una sinergia tra le due modalità tera-peutiche (17-21). Segnaliamo, infine, che in altri la-vori l’associazione tra esercizio fisico, SERMS edEstrogeni non ha dimostrato significativi vantaggi,sia per la scarsa numerosità del campione, come adesempio è avvenuto nel caso dei SERMS (22), siaper i “bias” metodologici dei protocolli d’indagi-ne che hanno reso dubbi e scientificamente noncondivisibili i risultati ottenuti (1, 23).

CONCLUSIONI

In conclusione, possiamo affermare che l’EF hadimostrato in numerosi trials, anche recenti (24-35), una sensibile efficacia nel migliorare la BMDdell’osso in accrescimento ed un effetto certamen-

222 G. Arioli, et al.

Tabella I - Effetti dell’esercizio fisico e della terapia farmacologica sultessuto osseo (da Fuchs RK e Warden SJ, modificato) (8).

Intervention Modeling Remodeling FormationFormation Resorption

Exercise ↑ ↓ ↑Anti-resorptive - ↓ -Ag.

Anabolic Ag. ↑ - ↑

te positivo nel migliorare la “Bone quality” nell’os-so maturo, agendo rispettivamente sui processi diModeling e Remodeling (2-4).Interessante, si è dimostrato, in alcuni studi, cosìcome ha evidenziato Fuchs in una review del 2008(8), l’effetto positivo di un’associazione tra il trat-tamento farmacologico e l’EF in carico, questo ef-fetto positivo è stato rilevato nell’animale e nelladonna in fase post-menopausale, per quanto con-cerne i farmaci anti-riassorbitivi.Anche con i farmaci ad effetto anabolico sonoemersi, da valutazioni precliniche su animali, datiinteressanti e promettenti, relativamente ad un pos-sibile effetto sinergico, in particolare quando l’eser-cizio viene effettuato in stretto rapporto con la som-ministrazione del farmaco (PTH) (13-21).Da segnalare pure un recente lavoro di Schafer A.L.et al., in cui l’associazione paratormone (1-84) eibandronato, in donne postmenopausali, determi-nando la comparsa di modifiche microstrutturali alradio ed alla tibia, ha permesso di rilevare una mag-giore efficacia terapeutica farmacologica sull’ossotibiale dovuta presumibilmente all’effetto del cari-co a cui questo osso è sottoposto (36).Tuttavia, sono necessarie ulteriori valutazioni, conlavori condotti in maniera metodologicamente cor-retta, e con un adeguato numero di soggetti, per po-ter chiarire con quali schemi e con quali protocol-li terapeutici è possibile ottenere risultati soddisfa-centi. In effetti, non sono stati ancora chiariti e de-finiti, la tipologia dell’esercizio fisico (in carico, at-tività aerobica con rinforzo muscolare, cammino,danza, “tai chi”), la sua intensità con il conseguentedispendio di energia (a bassa ed alta intensità) e latempistica relativa alla sua effettuazione, sia perquanto concerne la durata dell’attività fisica, siaper quanto concerne il numero delle sedute di trat-tamento settimanale (per quanti minuti 45/60 e perquante sedute alla settimana 2/3). Tutti questi pa-rametri sono, ovviamente, necessari per poter in-dividuare con quale programma di attività fisica èpossibile ottenere un sensibile miglioramento del-la BMD, della “Bone quality” ed, eventualmente,della riduzione del numero delle fratture vertebra-li, non vertebrali e femorali.

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Il ruolo della medicina fisica e riabilitativa nelle varie fasi dell’OP 223

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ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

Moderatori: I. Olivieri (Potenza), A. Spadaro (Roma)

– Valutazione dell'attività di malattia nell'artrite psoriasicaA. Marchesoni (Milano)

– La remissione nelle SpAE. Lubrano di Scorpaniello (Campobasso)

COMUNICAZIONI

– Aumentata espressione dei recettori TNFR1 e IL-1R2 sulla superficie cellulare dei pazienti con spondilite anchilosante B*27:05 positivi rispetto ai controlli sani B*27:05 E B*27:09. Influenza del polimorfismo ERAP1.G. Porru

1, A. Cauli

1, G. Dessole

1, A. Cassotta

2, M. Piga

1, A. Vacca

1, V. Ibba

1,

P. Garau1, M.T. Fiorillo

2, R. Sorrentino

2, A. Mathieu

1

1Cagliari,

2Roma

– Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis: results of a phase 3, randomized, controlled trialA. Kavanaugh

1, P.J. Mease

2, J.J. Gomez-Reino

3, A. Adebajo

4, J. Wollenhaupt

5,

R. Stevens6, C. Hu

6, M. Cutolo

7

1San Diego - CA,

2Seattle - WA,

3Santiago - ES,

4Sheffield - UK,

5Hamburg - DE,

6Warren - MI,

7Genova

– Attivazione in vivo della via IL-6/ IL-6R nelle cellule TCD4+ - regolatorie ed - effettrici ed espansione di cellule TCD4+ IL-17A-F+/ IL-23R+ TH17 "patogene" nelle articolazioni di pazienti affetti da artrite psoriasicaF. Caso

1, V. Martini

1, B. Accordi

1, A. Cabrelle

1, B. Molena

1, M. Facco

1, F. Oliviero

1,

A. Scanu1, L. Costa

1, J. Dayer

2, L. Punzi

1, U. Fiocco

1

1Padova,

2Geneva - CH

– L'inibizione a lungo termine dell'IL-17A con secukinumab riduce l'infiammazionespinale ma non ha influenza sulle lesioni adipose, come valutato in pazienti con spondilite anchilosante mediante risonanza magneticaS. Adami

1, X. Baraliakos

2, J. Braun

2, D. Laurent

3, D. Baeten

4, D. Van Der Heijde

5

1Verona,

2Herne - DE,

3Basle - CH,

4Amsterdam - NL,

5Leiden - NL

VALUTAZIONE DELL'ATTIVITÀ DI MALATTIA NELL'ARTRITE PSORIASICAA. MARCHESONI

UOC DH Reumatologia, Istituto Ortopedico G. Pini, Milano

La notevole variabilità fenotipica dell’Artrite Pso-riasica (APs) rende la valutazione dell’attività diquesta malattia particolarmente complessa. A dif-ferenza dell’Artrite Reumatoide (AR), in cui la ma-nifestazione clinica da misurare è solo il grado d’in-fiammazione articolare e le sue conseguenze,nell’APs è necessario valutare l’artrosinovite peri-ferica, l’entesite, la spondilite, la dattilite e l’inte-ressamento cutaneo ed ungueale. La quantificazio-ne dell’attività di malattia è, ovviamente, di fonda-mentale importanza negli studi finalizzati alla va-lutazione di una terapia, ma viene eseguita anchenella pratica clinica quotidiana. Le finalità sono,però, diverse: nel primo caso si vuole valutare se unfarmaco è più efficace del placebo o di un altro far-maco su gruppi di pazienti (trial terapeutico), nel se-condo caso si cerca di definire il grado di attività dimalattia nel singolo paziente. Quest’ultimo aspettoè sempre stato di fondamentale importanza, ma loè diventato ancora di più con la tendenza terapeuti-ca attuale (“treat-to-target”) che prevede come pun-to di arrivo la remissione o almeno la “minima at-tività di malattia”. Gli strumenti impiegati nei trialterapeutici non devono essere, quindi, necessaria-mente quelli impiegati nel singolo paziente, anchese questo avviene spesso.

INDICI MIRATI

Tradizionalmente, nell’APs per i trial terapeuticisono stati utilizzati i sistemi di misurazione dell’AR[“American College of Rheumatology “(ACR) e“Disease Activity Score” (DAS)] e della psoriasi[“Psoriasis Area and Severity Index” (PASI)]. Que-sto è avvenuto perché l’AR e la psoriasi sono statastudiate prima e meglio dell’APs e perché, per que-st’ultima, per molto tempo non sono esistiti stru-menti specifici. I criteri ACR, il DAS ed il PASI sisono dimostrati molto efficaci per valutare la diffe-renza tra terapie nell’APs e sono tuttora largamen-te impiegati con questa finalità. Il loro limite è che

valutano solo due delle manifestazioni di questamalattia e che non sempre sono adeguati per il sin-golo paziente. In particolare il DAS28, forse il si-stema di valutazione dell’artrite periferica più dif-fuso sia nei trial terapeutici che, per i pazienti conAR, nella pratica clinica quotidiana, non è adegua-to per il singolo caso di APs, dove, spesso, sono in-teressate le articolazioni dei piedi e le interfalangeedistali della mani che non sono contemplate da que-sto indice (1). Per la valutazione delle articolazioniperiferiche in corso di APs viene, infatti, consiglia-ta la conta 68 dolenti e 66 tumefatte. L’unico stru-mento di valutazione creato per misurare l’artriteperiferica nell’APs è il “Psoriatic Arthritis ResponseCriteria” (PsARC), che include le due conte artico-lari e la valutazione globale da parte di paziente emedico. Nei trial terapeutici è stato molto meno uti-lizzato dei criteri ACR e del DAS28 perché tendead avere un’elevata percentuale di risposta con ilplacebo.Per ovviare alla mancata valutazione da parte deglistrumenti sopraccitati di molte delle manifestazio-ni cliniche dell’APs, negli ultimi anni nei trial tera-peutici sono stati utilizzati indici specifici per ognicomponente della malattia.Per l’entesite esistono molteplici sistemi di misu-razione, tra i quali vanno ricordati il “ManderEnthesitis Index” (MEI), il “Maastricht AnkylosingSpondylitis Enthesis Score” (MASES), il (LeedsEnthesitis Index” (LEI), lo “Spondyloarthritis Re-search Consortium of Canada” (SPARCC), l’indi-ce di Berlino e l’indice di S. Francisco (2). Si dif-ferenziano tra loro per il numero di sedi valutate,dalle 66 del MEI alle 6 del LEI. Per i trial terapeu-tici sono sufficienti gli indici più semplici (MASESo LEI), per la valutazione singola un buon com-promesso tra praticità e completezza è rappresentatodallo SPARCC.Per la spondilite psoriasica non sono mai stati crea-ti strumenti specifici per cui si usano quelli impie-gati per la spondilite anchilosante (SA), ossia il“Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity In-

dex” (BASDAI), il “Bath Ankylosing SpondylitisFunction Index” (BASFI) ed il “Bath AnkylosingSpondylitis Metrology Index” (BASMI) (3). Neitrial terapeutici questi indici hanno dimostrato unabuona performance e, soprattutto il BASDAI, si pre-sta anche per l’impiego quotidiano. Anche lo“Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score”(ASDAS) di recente introduzione può essere utiliz-zato per la spondilite psoriasica.La dattilite può semplicemente essere misurata con-tando il numero di dita interessate ed, eventual-mente, graduando la gravità dell’interessamento da0 a 3. Se si ritiene necessario un approccio più pre-ciso si può utilizzare il “Leeds Dactylitis Index”(LDI) (4) che impiega uno strumento di misurazio-ne definito dattilometro.Il PASI è di gran lunga lo strumento più utilizzatoper misurare la gravità della psoriasi cutanea, sia ne-gli studi che nella pratica quotidiana. Altri metodidi comune impiego sono la “Body Surface Area”(BSA) ed il “Dermatology Life Quality Index “(DL-QI). Quest’ultimo valuta la gravità della psoriasiindirettamente, ossia quantificando il suo impattosulla qualità della vita. Il PASI, uno strumento ab-bastanza complicato, misura l’estensione, l’erite-ma, l’infiltrazione e la desquamazione della pso-riasi di capo, tronco ed arti. Per l’onicopatia pso-riasica esistono due strumenti: il “Nail Psoriasis Se-verity Index” (NAPSI) e la sua modificazione(mNAPSI). Per calcolare il NAPSI ogni unghia vie-ne divisa in quattro settori e si attribuisce un pun-teggio in base a quanti settori presentano lesioni delletto (onicolisi, emorragia a scheggia, ipercherato-si, lesione a goccia di cera) o della matrice (pitting,frammentazione, leuconichia, macchie rosse sullalunula). L’mNAPSI, in teoria più semplice e velo-ce, valuta, per le sole unghie delle mani, l’entità ditutte le lesioni sopradescritte (da 0 a 3) tranne chela leuconichia, l’emorragia a scheggia, l’iperchera-tosi e le macchie rosse che vengono registrate solocome presenti o assenti. Entrambi gli indici sonopiuttosto complicati ed è stato dimostrato che la lo-ro applicazione da parte di reumatologi senza pre-parazione specifica non è affidabile (5).

INDICI GLOBALI E DELLA QUALITÀ DI VITA

Nell’APs, una valutazione completa dell’attività dimalattia si deve anche avvalere del parere generaleespresso dal paziente e anche dal medico. Le scaleanalogiche visuali (VAS) sono lo strumento piùsemplice e diffuso e possono essere utilizzate per

misurare il dolore, lo stato generale di salute e l’at-tività di malattia. Nell’APs sono, in genere, miratealle diverse componenti cliniche, anche se uno stu-dio ha dimostrato una buona performance di un’uni-ca valutazione globale che include sia l’interessa-mento cutaneo che quello articolare (6). Nella pra-tica quotidiana è comunque consigliabile usare sca-le indirizzate alle diverse componenti.Gli indici di qualità della vita e di funzionalità va-lutano sia l’attività della malattia che gli eventualidanni irreversibili provocati dalla stessa. Tra questii più utilizzati nell’APs sono: l’“Health AssessmentQuestionnaire” (HAQ), il “Medical OutcomesStudy Short Form 36” (SF-36), il “Psoriatic Arth-ritis Quality of Life” (PsAQOL), l’“EuroQol 5-do-main” (EQ-5D) ed il “Functional Assessment ofChronic Illness Therapy-Fatigue” (FACIT-F) (7).

INDICI COMPOSITI

Data la spiccata eterogeneità clinica dell’APs, lostrumento ideale per una valutazione completadell’attività di malattia dovrebbe considerare tuttele componenti della malattia. Sono stati già propo-sti vari indici compositi, ma il dibattito sull’argo-mento non è ancora concluso. E’ opportuno ricor-dare che i già citati criteri ACR, DAS28 e PsARCsono dei sistemi compositi, ma che questi utilizza-no solo conte articolari, valutazioni della malattia eindici d’infiammazione. Un indice simile a questi èil “Disease Activity index for the assessment of Pso-riatic Arthritis” (DAPSA) (8) che include le contearticolari, la valutazione da parte del paziente di do-lore e stato globale di malattia e la PCR. Di fatto,quindi, non aggiunge nulla ai sistemi sopraccitati.Più innovativo è, invece, il “Composite PsoriaticDisease Activity Index” (CPDAI) (9), che si basasu una griglia proposta per il trattamento dell’APs(10) e che è costituita da 5 manifestazioni cliniche(artrite periferica, entesite, dattilite, spondilite e ma-lattia cutanea) e da 4 gradi di interessamento (0=as-sente, 1=lieve, 2=moderato, 3=grave). Combinan-do, quindi, tipo di manifestazione clinica e tipo digravità si ottiene un punteggio da 0 a 15. Il CPDAIè stato testato sui dati di un trial terapeutico (11) conuna buona performance ed è di facile utilizzo anchenella pratica clinica quotidiana. I cut-off utilizzatida questo indice per stabilire il grado d’interessa-mento sono parzialmente arbitrari e vanno, quindi,usati con giudizio.Gli strumenti più raffinati per misurare l’attività dimalattia e le sua variazioni nell’APs sono quelli de-

Valutazione dell'attività di malattia nell'artrite psoriasica 227

228 A. Marchesoni

rivati dal progetto GRACE, ossia il “Psoriatic Arth-ritis Disease Activity Score” (PASDAS) e l'“Arith-metic Mean of Desirability Functions” (AMDF)(12). Il primo è stato creato tramite l’analisi di tut-te le variabili studiate con regressione lineare mul-tipla, il secondo utilizzando cut-off di attività di ma-lattia definiti dai medici. Le variabili che costitui-scono il PASDAS sono la valutazione globale dimalattia da parte di medico e paziente, la compo-nente fisica dell’SF-36, le conte articolari, l’entesi-te misurata dal LEI, la conta della dita con dattilitee la PCR, pesate come riportato nella figura 1.L'AMDF è stato creato utilizzano le seguenti va-riabili: conte di articolazione dolenti e tumefate,HAQ, valutazione globale del paziente, valutazio-ne della cute da parte del paziente, valutazione del-l'artrite da parte del paziente, PASI e PsAQoL. Sul-la base di cut-off stabiliti da esperti e con appro-priate elaborazioni matematiche per ogni variabileè possibile attribuire un punteggio da 0,0 (stato to-talmente inaccettabile) a 1,0 (normalità). Il punteg-gio finale si ottiene con la media aritmetica dei sin-goli valori delle variabili. Nel lavoro originale (12)il PASDAS era lo strumento con la migliore capa-cità discriminante tra stato di bassa ed alta attivitàdi malattia. Questo indice potrebbe, quindi, diventare il "goldstandard" per i trial terapeutici. Per l'attività quoti-diana il limite pratico potrebbe essere rappresenta-to dall'SF-36, che raramente viene impiegato e cherichiede tempo per essere calcolato.Una modalità differente di utilizzare un indice com-posito è quella di scegliere le variabili d'interesse estabilire il cut-off che definisce lo stato di remissio-ne o di minima attività di malattia. Lo strumento piùdiffuso in questo senso è quello proposto dal grup-po di Leeds (13) e che classifica un paziente in mi-nima attività se 5 dei 7 seguenti criteri sono soddi-sfatti: conta articolazioni dolenti ≤1, conta articola-

zioni tumefatte ≤1, PASI ≤1 o BSA≤3, VAS doloredel paziente ≤15, VAS attività globale di malattia delpaziente ≤20, HAQ ≤0,5 e conta punti entesitici(massimo punteggio 13) ≤1. Questa modalità di de-finire lo stato di attività di malattia è utile nella pra-tica clinica per stabilire se un paziente ha risposto adun determinato trattamento (treat-to-target).

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Figura 1 - Formula per calcolare il PASDAS.

LA REMISSIONE NELLE SpAE. LUBRANO DI SCORPANIELLO

Dipartimento di Medicina e Scienze per la Salute, Università degli Studi del Molise, Campobasso

INTRODUZIONE

Il concetto di remissione venne introdotto da DafnaGladmann nel 2001, per l’artrite Psoriasica (AP) (1),aprendo un scenario nuovo nell’ambito delle ge-stione di tali pazienti.Infatti, il concetto di remissione è, per il reumatolo-go clinico, un obiettivo fondamentale e particolar-mente sfidante; in altre condizioni quali l’artrite reu-matoide (AR), la gestione clinica con un controllostretto (“tight control”) associata all’introduzione diun approccio terapeutico più aggressivo ha consen-tito infatti il raggiungimento della remissione clini-ca (2). Nell’ambito delle Spondiloartriti Sieronega-tive (SpA), data l’eterogeneità delle manifestazionicliniche e di quelle preminenti durante tutto il de-corso naturale della malattia, l’obiettivo del rag-giungimento della remissione è talvolta molto com-plesso e non facilmente raggiungibile. Inoltre, datala multi-dimensionalità della remissione, le moda-lità di valutazione del raggiungimento delle stessapossono essere diverse e variegate. Infatti, quando sivaluta la remissione si possono intendere diverseforme, da quella semplicemente clinica, piuttostoche quella ottenuta a livello di imaging con arrestodella progressione del danno strutturale, oppure diuna remissione più ampia coinvolgendo aspetti fun-zionali, di qualità di vita, e di percezione dello sta-to di benessere da parte del paziente. In condizionidi malattie molto eterogenee quali le SpA, quindi, ilraggiungimento della remissione è materia ancora diulteriori approfondimenti. Concettualmente, anchese non presenti tutte le varie componenti delle SpAal momento dell’inizio del trattamento e, quindi, nontutte poi valutabili al fine del raggiungimento dellaremissione, è comunque importante avere strumen-ti in grado di misurare tutte le manifestazioni possi-bili, sia in termini di efficacia che di risposta tera-peutica.Nell’ambito della AP, diverse sono state le proposteda parte di reumatologi e metodologi per la valuta-zione della remissione, il più delle volte basato so-

lo sull’assessment della componente articolare (3).Più di recente, è stato introdotto il concetto di “mi-nimal disease activity, MDA” nei pazienti con AP,che può essere considerato un surrogato ottimale perla valutazione di quello stato di attività di malattiagiudicato dal medico e dal paziente come raggiun-gibile e soddisfacente (4). Alcune proposte di MDAsono state descritte in letteratura con l’evidenzascientifica di uno strumento efficace ed affidabileper la gestione terapeutica dei tali pazienti.Nell’ambito della Spondilite Anchilosante (SA), so-no stati identificati diversi indici per la valutazionedella risposta al trattamento e per la misura dell’at-tività di malattia, con l’evidenza scientifica di esse-re strumenti efficaci ed affidabili.Partendo dalla remissione in condizioni quali la SAe la AP e, quindi, descrivendo i principali studi sul-la MDA, verranno esaminate alcune evidenze scien-tifiche a supporto di entrambe.Inoltre verrà descritta una breve panoramica sullametodologia per la valutazione della remissione edella MDA.

REMISSIONE

La remissione può essere definita come “Assenzacompleta di attività di malattia”. Infatti, dall’esordiodi malattia due possono essere le strade che una con-dizione patologica può intraprendere:1) attività persistente di malattia con conseguente

progressione di malattia e danno strutturale;2) remissione di malattia con conseguente assenza

di progressione di danno strutturale.In condizioni quali le SpA, la definizione di remis-sione dovrebbe, pertanto, essere caratterizzata come“l’assenza completa di attività di malattia in tutti idomini”, ovvero una condizione in cui le compo-nenti quali l’impegno articolare ed entesitico, quel-lo cutaneo (come nella AP), le altre manifestazioniextra-articolari (quali il coinvolgimento oculare eintestinale) sono tutte contemporaneamente con-

trollate dal trattamento, raggiungendo così lo statodi remissione. Intuitivamente, il raggiungimento del-la remissione potrebbe essere molto complicato, dalmomento che non sempre tutti i domini sopra elen-cati possono essere controllati dal trattamento in ma-niera consistente e tale da indurne la stessa. Le prime proposte di remissione nell’AP risalgono,appunto, agli inizi del 2000 quando Gladmann et aldefinirono la remissione come numero di articola-zioni tumefatte e dolenti pari a zero (1). In tale stu-dio in 69/391 (17,6%) pazienti raggiungevano la re-missione, sotto trattamento e la durata della remis-sione clinica era di 2,6 anni. Di questi, 20 (29%) era-no in remissione senza trattamento (drug-free re-mission). Inoltre la remissione veniva definita comeun periodo di almeno tre visite consecutive con as-senza di articolazioni attive (in senso infiammatorio),indipendentemente da altri parametri clinici e di la-boratorio (1). La stessa proposta fu poi fatta con i la-vori di Lindqvsit e di Atteno dove lo stato di remis-sione clinica fu considerato quando i pazienti con APnon presentavano nessuna articolazione tumefatta odolente (5, 6). Appare evidente che le proposte di re-missione fatte dagli autori erano caratterizzate solodalla valutazione della componente articolare, ai fi-ni del raggiungimento della remissione clinica.Un’altra proposta di remissione clinica fu fatta daCantini, sempre per i pazienti con AP, molto più ar-ticolata e ampia, tenendo conto della gran parte del-le altre componenti di malattia, incluso gli aspettifunzionali. Anche in questo caso, la componente cu-tanea della malattia non veniva completamente pre-sa in considerazione (7). Tale studio, partendo da al-cuni criteri già utilizzati per l’AR valutava la remis-sione in un gruppo di 236 pazienti con AP e, di que-sti, il 60% raggiungeva la stessa quando in tratta-mento con farmaci biologici anti TNF alfa e il 19%quando in trattamento con farmaci cosiddetti tradi-zionali (7). Pur non essendo chiaro se veniva consi-derata la componente cutanea della malattia, inquanto i criteri utilizzati consideravano le manife-stazioni extra-articolari “tout court”, è presumibileche anche la psoriasi veniva valutata al fine del rag-giungimento della remissione (7). L’utilizzo delDAS28, originariamente disegnato e validato per laAR, nella valutazione della remissione in un grup-po di 152 pazienti con AP ha dimostrato che a 12mesi il 58% di tali pazienti aveva raggiunto un va-lore di DAS28 ≤2,6 (8). Anche in questo studio laremissione veniva considerata solo sulla base delmiglioramento dell’impegno articolare.Più di recente, il gruppo GRAPPA (Group of Re-search and Assessment of Psoriasis and Psoriatic

Arthritis) ha proposto due nuovi indici di misuradell’attività di malattia denominati “PASDAS” (Pso-riatic ArthritiS Disease Activity Score) e “Arithme-tic Mean Desirability Function” (AMDF). Tali indicicompositi, ottenuti sulla base di uno studio multi-centrico con dati provenienti da diverse strutture reu-matologiche in pazienti con AP ed in trattamento far-macologico, avrebbero il vantaggio di misurare le di-verse fasi di malattia. In particolare, il PASDAS po-trebbe porsi, quindi, come un vero indice di misurapiuttosto che di risposta al trattamento. Questo stu-dio denominato GRACE ha fornito per la prima vol-ta due strumenti “propri” della AP ed ottenuto da pa-zienti con tale patologia (9), piuttosto che strumen-ti “prestati” da studi condotti su pazienti con SA e/oaltre spondiloartriti. Infine tali strumenti, hanno mo-strato di avere un buon potere discriminante tra con-dizioni di elevata attività di malattia rispetto a quel-le a bassa attività di malattia (9).Per i pazienti con SA, classificata secondo i crite-ri di New York, sono stati proposti nel tempo di-verse modalità di indici che consentono di misura-re l’attività di malattia, la risposta al trattamento e,infine, di valutare una eventuale condizione di re-missione, indotta o meno dalla terapia farmacolo-gica. A tal riguardo, il gruppo ASAS (Asessmentsof SpondyloArthritis International Society) ha pro-posto ed utilizzato in diversi trial controllati e instudi osservazionali quale indice di attività il BA-SDAI, identificando in un valore di ≥4 la soglia perl’inizio dei farmaci biologici anti TNF alfa (10).Allo stesso modo, sempre il BASDAI con un suomiglioramento del 50%, è stato considerato un in-dice di risposta al trattamento. Nella nostra espe-rienza personale utilizzando il “BASDAI50” in ungruppo di pazienti con AP a prevalente impegno as-siale, tale indice ha mostrato di monitorare in ma-niera attendibile la risposta al trattamento con far-maci anti TNF alfa (11). Infatti, in un gruppo di 32pazienti consecutivi con AP a prevalente interes-samento assiale la percentuale di risposta al tratta-mento con farmaci biologici e valutato come “BA-SDAI50” veniva raggiunto nel 72% dei casi, a 12mesi (11). Tale dato rifletteva la reale efficacia deltrattamento con farmaci biotecnologici a livello diun subset di AP particolarmente “non responder”con i trattamenti tradizionali.Inoltre sono stati proposti altri indici compositi chehanno consentito di valutare la risposta al tratta-mento farmacologico. Nella nostra esperienza, re-centemente è stato pubblicato uno studio su una am-pia casistica di pazienti con SA (secondo i criteri diNew York) trattati con farmaci biologici e la valuta-

230 E. Lubrano di Scorpaniello

zione della risposta si è basata sulla “Partial Remis-sion (PR)” proposta dall’ASAS (12). In tale studio,basato sulla reale pratica clinica quotidiana in 6 cen-tri Italiani, si evidenziava come il raggiungimentodella PR era consistente in un gruppo di 283 pa-zienti, raggiungendo valori pari al 43,4%, 60,5% e60,4%, rispettivamente con Adalimumab, Etaner-cept e Infliximab (12).Per quel che riguarda la valutazione di attività dimalattia mediante indici compositi, l’ASAS ha pro-posto un indice chiamato “ASDAS” che consente diidentificare le diverse fasi della malattia, da quellaelevata a quella di remissione, dimostrando di esse-re uno strumento efficace e affidabile per il monito-raggio al trattamento nei pazienti con SpA (13).I predittori di risposta al trattamento con farmaci an-ti TNFalfa rappresentano un altro aspetto fonda-mentale al fine della valutazione della remissione dimalattia. A tal riguardo la studio condotto in Italiada Spadaro et al. ha dimostrato come, in una casi-stica di 283 pazienti con SA arruolati in 6 centri Ita-liani e in trattamento con farmaci biologici, il valo-re di PCR elevato all’inizio del trattamento rappre-sentava un predittore di buona risposta e di persi-stenza al trattamento (12). Tali risultati conferma-vano i dati ottenuti da studi post-hoc di trials clini-ci controllati con farmaci biologici (14).

ATTIVITÀ MINIMA DI MALATTIA (MDA, MINIMAL DISEASE ACTIVITY)

In condizioni di malattie eterogenee quali le SpA, ilraggiungimento di una condizione ottimale di as-senza di attività di malattia (la remissione), può es-sere talvolta molto difficile, data l’intrinseca com-plessità di tali condizioni patologiche.Quale proposta alternativa, surrogato della remis-sione, è stata quella definita come “Minimal Disea-se Activity” (MDA). Nel 2005 l’OMERACT ha pro-posto una definizione di MDA: “A state which isdeemed a useful target of tretament by both physi-cians and patients, given current treatment possibi-lities and limitations” (15). L’utilizzazione di taledefinizione in pazienti con AP ha fornito la base peruna proposta di criteri per la MDA in tale condizio-ne patologica, caratterizzati dalla inclusione dellecomponenti cutanee, articolari, dell’impegno ente-sitico, degli aspetti funzionali e la valutazione glo-bale di malattia e del dolore. Uno strumento, per-tanto, in grado di fornire una valutazione precisa eattendibile dello stato di malattia dei pazienti con AP.Tale indice è stato poi testato nella valutazione di stu-

di osservazionali e studi post-hoc di trial clinici (16,17). Più di recente, è stato introdotto il concetto e lametodologia del cosiddetto “tight control” per i pa-zienti con AP e sono in corso studi al riguardo (18,19). In un futuro prossimo si potranno valutare i rea-li effetti terapeutici e di risposta al trattamento confarmaci biologici, mediante una strategia gestiona-le più accurata e già in uno in condizioni analoghequali la AR.

CONCLUSIONI

Le Spondiloartriti Sieronegative sono un gruppo ete-rogeneo di patologie caratterizzate da un impegnomultiplo di organo. Il raggiungimento della remis-sione, quella clinica, sembrerebbe possibile, construmenti di valutazione multi-dimensionali in gra-do di definire il grado di attività e la risposta al trat-tamento. In generale, la remissione clinica è rag-giunta in circa il 25% dei pazienti con AP in tratta-mento con DMARDs e in circa il 10% la remissio-ne è sostenuta anche dopo la sospensione deiDMARDs (20).Nell’ambito dell’Artrite Psoriasica, un nuovo stru-mento denominato PASDAS, sembrerebbe un indi-ce composito in grado di distinguere forme a bassaattività di malattia rispetto a quelle ad elevata atti-vità. Inoltre, sempre per la Artrite Psoriasica, unaproposta alternativa, ma altrettanto efficace, è quel-la della MDA.Per le altre condizioni quali la Spondilite Anchilo-sante, in letteratura sono stati proposti diversi indi-ci, da quelli di attività di malattia a quelli di rispo-sta al trattamento, fino ad un indice composito de-nominato ASDAS. Anche in quest’ultimo caso, ta-le strumento ha dimostrato di monitorare e identifi-care le diverse fasi di malattia.Studi da trial clinici e, soprattutto, da registri con-sentiranno, però, di approfondire sempre di più gliaspetti cruciali ed gli eventuali predittori di rispostaal trattamento, al fine del raggiungimento della re-missione.

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AUMENTATA ESPRESSIONE DEI RECETTORI TNFR1 E IL-1R2 SULLA SUPERFICIE CELLULARE DEI PAZIENTICON SPONDILITE ANCHILOSANTE B*27:05 POSITIVIRISPETTO AI CONTROLLI SANI B*27:05 E B*27:09.INFLUENZA DEL POLIMORFISMO ERAP1.G. PORRU1, A. CAULI1, G. DESSOLE1, A. CASSOTTA2, M. PIGA1, A. VACCA1, V. IBBA1, P. GARAU1, M.T. FIORILLO2, R. SORRENTINO2, A. MATHIEU1

1Cagliari, 2Roma

APREMILAST, AN ORAL PHOSPHODIESTERASE 4INHIBITOR, IN PATIENTS WITH PSORIATIC ARTHRITIS:RESULTS OF A PHASE 3, RANDOMIZED, CONTROLLED TRIALA. KAVANAUGH1, P.J. MEASE2, J.J. GOMEZ-REINO3, A. ADEBAJO4, J. WOLLENHAUPT5,R. STEVENS6, C. HU6, M. CUTOLO7

1San Diego - CA, 2Seattle - WA, 3Santiago - ES, 4Sheffield - UK, 5Hamburg - DE, 6Warren - MI, 7Genova

ATTIVAZIONE IN VIVO DELLA VIA IL-6/ IL-6R NELLECELLULE TCD4+ - REGOLATORIE ED - EFFETTRICI EDESPANSIONE DI CELLULE TCD4+ IL-17A-F+/ IL-23R+ TH17"PATOGENE" NELLE ARTICOLAZIONI DI PAZIENTI AFFETTIDA ARTRITE PSORIASICAF. CASO1, V. MARTINI1, B. ACCORDI1, A. CABRELLE1, B. MOLENA1, M. FACCO1, F. OLIVIERO1, A. SCANU1, L. COSTA1, J. DAYER2, L. PUNZI1, U. FIOCCO1

1Padova, 2Geneva - CH

L'INIBIZIONE A LUNGO TERMINE DELL'IL-17A CONSECUKINUMAB RIDUCE L'INFIAMMAZIONE SPINALE MA NON HA INFLUENZA SULLE LESIONI ADIPOSE, COME VALUTATO IN PAZIENTI CON SPONDILITEANCHILOSANTE MEDIANTE RISONANZA MAGNETICAS. ADAMI1, X. BARALIAKOS2, J. BRAUN2, D. LAURENT3, D. BAETEN4, D. VAN DER HEIJDE5

1Verona, 2Herne - DE, 3Basle - CH, 4Amsterdam - NL, 5Leiden - NL

CASI DIFFICILI

Moderatori: M. Govoni (Ferrara), G. Passiu (Sassari)

– Malattie auto infiammatorie: problematiche difficiliL. Cantarini (Siena)

– La terapia con farmaci biologici in pazienti con comorbidità infettiveR. Scrivo (Roma)

COMUNICAZIONI

– Morbo di still dell'adulto: presentazione clinica in una coorte di 233 pazientiP. Sfriso

1, R. Priori

2, G. Valesini

2, S. Rossi

3, C.Montecucco

3, A. D'Ascanio

4, L. Carli

4,

S. Bombardieri4, G. La Selva

5, F. Iannone

5, G. Lapadula

5, S. Alivernini

2,

G. Ferraccioli2, F. Caso

1, M. Colaci

6, C. Ferri

6, D. Iacono

7, G. Valentini

7, L. Costa

7,

R. Scarpa7, A. Lo Monaco

8, V. Bagnari

8, M. Govoni

8, I. Piazza

9, S. Adami

9,

F. Ciccia10, G. Triolo

10, E. Alessandrini

11, M. Cutolo

11, L. Cantarini

12,

M. Galeazzi12, L. Punzi

1

1Padova,

2Roma,

3Pavia,

4Pisa,

5Bari,

6Modena,

7Napoli,

8Ferrara,

9Verona,

10Palermo,

11Genova,

12Siena

– Scenari genetici e clinici delle malattie autoinfiammatorie nel paziente adultoS. Guerrini, O.M. Lucherini, A. Vitale, F. Magnotti, M.G. Brizi, I. Muscari, B. Frediani, M. Galeazzi, L. CantariniSiena

– Anticorpi cross-reattivi streptococco-vimentina inducono un fenotipo pro-infiammatorio delle cellule endoteliali microvascolari cardiachenella cardiopatia reumaticaV. Scalzi, F. Delunardo, C. Capozzi, S. Camerini, R. Misasi, M. Pierdominici, M. Pendolino, M. Crescenzi, M. Sorice, E. Ortona, C. Alessandri, G. ValesiniRoma

– Valutazione clinica di 58 pazienti con pandas: disordine neuropsichiatrico autoimmune pediatrico associato con infezione streptococcicaF. Falcini

1, G. Lepri

1, F. Bertini

1, G. Carnesecchi

1, M. Matucci Cerinic

1, D. Rigante

2

1Firenze,

2Roma

MALATTIE AUTO INFIAMMATORIE: PROBLEMATICHE DIFFICILIL. CANTARINI

Siena

Non pervenuto

LA TERAPIA CON FARMACI BIOLOGICI IN PAZIENTI CON COMORBIDITÀ INFETTIVER. SCRIVO, G. VALESINI

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Reumatologia - Sapienza Università di Roma

Le puntualizzazioni circa le possibili complicanzeinfettive accompagnano da sempre le relazioni sulprofilo di sicurezza dei farmaci biologici, non scon-fessate dal rischio perioperatorio e dalle raccoman-dazioni sull’impiego dei vaccini vivi attenuati neipazienti trattati con tali terapie. Le motivazioni so-no così canoniche da apparire scontate, ma il pro-blema è rilevante perché le infezioni contribuisco-no ad aumentare la mortalità nei soggetti con artri-te reumatoide (AR) (1) e spondilite anchilosante(2) e rappresentano una delle più frequenti comor-bidità nei pazienti con artrite psoriasica (3). Il cre-scente uso dei biologici ha ulteriormente coagula-to la sensibilità dei ricercatori nei confronti del ri-schio infettivo: nella maggior parte dei trial rando-mizzati controllati viene riportato il tasso di inci-denza delle infezioni severe, aspetto generalmentetrascurato nei trial in cui venivano testati i farmacidi fondo tradizionali (DMARDs) (4). Inoltre, seb-bene i dati non siano univoci, molti studi hanno di-mostrato una maggiore incidenza di infezioni bat-teriche severe durante il trattamento con biologicirispetto ai DMARDs (5-16). La problematica del rischio infettivo merita costan-te attenzione perché esso non è sostenuto soltantodagli immunosoppressori: nei pazienti con AR, lasuscettibilità a contrarre infezioni si associa anche adaltri fattori, quali l’età avanzata, le disfunzionidell’immunità innata e acquisita tipiche della ma-lattia, le comorbidità (diabete mellito, nefropatie opneumopatie croniche) che possono ulteriormentedeprimere il sistema immunitario (4). Poiché la pra-tica clinica quotidiana ci presenta ripetutamente pa-zienti con queste caratteristiche, lo studio delle com-plicanze infettive associate alle malattie reumaticheinfiammatorie croniche dovrebbe essere considera-to in una dimensione più ampia, non confinata allareportistica degli eventi avversi di ogni singolo far-maco. Una possibilità è quella di rovesciare la pro-spettiva e capire come utilizzare i biologici in pa-zienti con comorbidità infettive. I dati di cui dispo-niamo derivano da studi osservazionali o da qualche

trial randomizzato controllato e, sorprendentemen-te, nella maggior parte di essi tale problematica nonoccupa un ruolo primario. Questo spiega perché laletteratura non offra contenuti sistematici sulle con-troindicazioni dei biologici. Le raccomandazioni ela-borate dall’American College of Rheumatology(ACR) nel 2008 certificano chiaramente, anche secon basso livello di evidenza, che i biologici nondovrebbero essere somministrati a pazienti con in-fezioni batteriche attive (o comunque tali da richie-dere un trattamento antibiotico), tubercolosi (TB) (oinfezione tubercolare latente prima dell’inizio dellaprofilassi), infezioni severe batteriche o virali dellealte vie aeree, infezione attiva da virus varicella-zo-ster (VZV), infezioni fungine attive che mettano arischio la vita dei pazienti, epatiti da virus B o C acu-te o croniche se vi è evidenza di danno epatico diclasse B o C secondo la classificazione di Child-Pu-gh, ulcere cutanee infette non trattate (17). Tuttavia,tali raccomandazioni non vengono ribadite nell’ag-giornamento al testo pubblicato nel 2012 (18). Apartire dal 2002 e fino al 2008, una consensussull’uso dei biologici emanata con cadenza annualeda un gruppo di accademici proponeva di non uti-lizzare gli anti-TNF e l’antagonista del recettore diIL-1 anakinra in caso di infezioni severe, ma anco-ra una volta tale suggerimento è stato omesso neisuccessivi aggiornamenti (19). Le infezioni attive si manifestano generalmente inmodo eclatante e sono obiettivabili agevolmenteaderendo ad un programma di stretto monitoraggiodei pazienti trattati con i biologici, evenienza ora-mai acquisita nella routine clinica dei centri spe-cialistici.Più complesso è il problema delle infezioni latenti,la cui riattivazione può essere favorita dalla terapiacon biologici: le più rilevanti, per frequenza e/o letemibili conseguenze, sono l’infezione tubercolarelatente (LTBI), le infezioni croniche o occulte da vi-rus dell’epatite B o C, l’infezione da VZV. Più di re-cente è emersa la possibilità che i biologici possanoriattivare il poliomavirus JC, agente eziologico del-

la leucoencefalopatia multifocale progressiva, pato-logia ad esito spesso fatale. Una breve trattazione sarà di seguito dedicata a cia-scuna di queste infezioni.Infezione tubercolare latente. Si stima che circa unterzo della popolazione mondiale abbia una condi-zione di LTBI e che il 3-10% di questi soggetti svi-lupperà nel corso della vita la malattia attiva, rischiopiù elevato negli individui HIV positivi (20). Anchei pazienti candidati al trattamento con i biologici, so-prattutto gli anti-TNF, sono ad alto rischio di riatti-vazione di LTBI. Per tale motivo lo screening mira-to ad identificare gli infetti asintomatici è oramaiuna procedura vincolante, accolta in tutte le racco-mandazioni/lineeguida internazionali, primadell’inizio della terapia. Tuttavia, in assenza di ungold standard per la diagnosi di infezione tuberco-lare, non c’è consenso unanime su quale possa es-sere la strategia ottimale di screening (21). È indub-bio che tutti i soggetti candidati al trattamento conbiologici dovrebbero essere sottoposti ad un'anam-nesi accurata integrata da uno scrupoloso esameobiettivo e dalla esecuzione delle indagini diagno-stiche. È proprio su queste ultime che si accende lacontroversia: mentre la radiografia del torace è ge-neralmente ritenuta necessaria (21), con l’eccezio-ne delle raccomandazioni ACR 2012 (18), il dilem-ma interessa i test immunologici. Alcuni Paesi, in-fatti, si affidano alla sola intradermoreazione secon-do Mantoux (tuberculin skin test, TST); altri, tra cuil’Italia (22), soprattutto in caso di pregressa vacci-nazione con BCG, prediligono i test immunologiciin vitro (interferon-release assay, IGRA) (20), piùspecifici e più strettamente associati con i fattori dirischio per TB, da eseguirsi in alternativa o in asso-ciazione al TST. La frequenza elevata di risultati in-determinati ottenuti con gli IGRA (QFT-GIT) (23-27) incoraggia l’integrazione con il TST. Anche lascarsa concordanza tra quest’ultimo e gli IGRA, os-servata in molti studi (21) che confortano la nostraesperienza (26, 27), suggerirebbe di eseguirli en-trambi per massimizzare l'identificazione dei pa-zienti con LTBI (28). In ogni caso, se dall’anamne-si emergono fattori di rischio per TB e/o almeno unodei test diagnostici dimostra una condizione di LT-BI, si raccomanda, per prevenire la progressione amalattia tubercolare, la chemioterapia antibiotica,solitamente realizzata con la somministrazione diisoniazide per 9 mesi. Questa non preclude la pos-sibilità di iniziare il trattamento con biologici pur-chè venga avviato, secondo le raccomandazioni pro-mulgate da molti Paesi, Italia compresa (22), dopoalmeno un mese dall’inizio della profilassi. Tuttavia,

il pieno successo nel prevenire la riattivazione diLTBI è stato ottenuto anche iniziando gli anti-TNFparallelamente alla terapia antibiotica (29, 30).La sorveglianza rispetto al rischio di sviluppare laTB non deve esaurirsi alla fase di screening: è al-trettanto importante il monitoraggio durante il trat-tamento con biologici, sia perché lo screening po-trebbe risultare falsamente negativo, sia perché èpossibile che i pazienti si infettino successivamenteallo screening medesimo. Tuttavia, ad oggi soloun’attenta valutazione clinica può guidarci nella ge-stione di questi pazienti: infatti, il TST, a causa delnoto effetto “booster”, non è il test ideale a tale sco-po e l’esecuzione seriale degli IGRA in corso di te-rapia con biologici ha mostrato delle fluttuazioni(conversioni o reversioni rispetto al basale) di diffi-cile interpretazione, perché non associate a varia-zioni del quadro clinico (27). Infine, negli ultimi anni è stato segnalato un aumentodella prevalenza delle infezioni da micobatteri nontubercolari, responsabili di patologie a prognosi se-vera, in pazienti con AR (31). L’applicazione di unmodello matematico ci ha consentito di dimostrareche queste non rappresentano la conseguenza dellariattivazione di una infezione latente indotta dai bio-logici, ma sono l’espressione di infezioni acquisiteex novo (32).Epatite da virus B o C. I pazienti con epatite croni-ca da virus B, identificati dal pattern sierologico HB-sAg+/antiHBc+/antiHBs−, presentano un rischioelevato di riattivazione del virus (incremento dei li-velli di HBV DNA >1 log10 UI/mL−1 o riscontrodi HBV DNA in pazienti precedentemente negativie ipertransaminasemia) dopo trattamento con biolo-gici se non sia stata somministrata una terapia pro-filattica appropriata. La lamivudina previene la riat-tivazione nella maggior parte dei pazienti, ma il trat-tamento cronico può favorire la selezione di ceppimutanti che sfuggono all’effetto protettivo del far-maco; gli antivirali di nuova generazione tenofovired entecavir non condividono con il precursore que-sto effetto e il loro utilizzo dovrebbe essere preferi-to nei pazienti con infezione cronica da virusdell’epatite B affetti da malattie reumatiche e can-didati al trattamento con biologici (33). In ogni ca-so, la terapia antivirale dovrebbe essere iniziata 2-4settimane prima dell’inizio dei biologici e prose-guita per 3-6 mesi dopo la (eventuale) sospensione(34).Il rischio di riattivazione è invece bassissimo nei pa-zienti con infezione occulta, definita dal pattern sie-rologico HBsAg−/antiHBc+/antiHBs±, soprattuttose HBV DNA negativi. Si raccomanda comunque di

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ripetere il dosaggio dell’HBV DNA ogni 3-6 mesidurante il trattamento con biologici per poter inizia-re la profilassi in caso di positivizzazione della vi-remia (33).Lo screening per l’epatite C è raccomandato primadell’inizio della terapia con anti-TNF poiché il pro-filo di sicurezza di questi farmaci nel lungo terminein pazienti con infezione cronica da virus C non ènoto (35). In caso di positività degli anticorpi anti-HCV, bisognerebbe eseguire il dosaggio dell’HCVRNA ed eventualmente la biopsia epatica per valu-tare la gravità del danno parenchimale prima di im-postare il trattamento terapeutico. Gli anti-TNF an-drebbero assunti solo in caso di epatopatia iniziale(classe A secondo Child-Pugh) nei soggetti con ARe infezione cronica da HCV (33). Tuttavia, un re-cente studio italiano ha dimostrato la sicurezza de-gli anti-TNF in questa tipologia di pazienti (36), peri quali potrebbe essere considerata anche la terapiacon rituximab, eventualmente in associazione con gliantivirali, sulla base dell’esperienza positiva regi-strata in soggetti con vasculite crioglobulinemicaHCV-correlata (33).Non disponiamo di dati rispetto ad abatacept e toci-lizumab poiché i pazienti con sierologia positiva perinfezione da virus dell’epatite C sono stati esclusi daitrial clinici. Herpes Zoster. Gli anti-TNF aumenta-no il rischio di infezione da VZV nei pazienti conAR, soprattutto se anziani, in trattamento con glu-cocorticoidi, con storia di neoplasie, o se affetti dapatologie polmonari, epatiche o renali (37, 38). Lavaccinazione è raccomandata prima dell’inizio del-la terapia (18, 35, 39). Virus JC. La riattivazione del virus JC è stata osser-vata in pazienti trattati con rituximab e più raramentecon anti-TNF. L’utilità dello screening per la ricer-ca di tale virus prima dell’inizio della terapia è an-cora discussa (35).

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MORBO DI STILL DELL'ADULTO: PRESENTAZIONE CLINICAIN UNA COORTE DI 233 PAZIENTIP. SFRISO1, R. PRIORI2, G. VALESINI2, S. ROSSI3, C.MONTECUCCO3, A. D'ASCANIO4,L. CARLI4, S. BOMBARDIERI4, G. LA SELVA5, F. IANNONE5, G. LAPADULA5, S. ALIVERNINI2, G. FERRACCIOLI2, F. CASO1, M. COLACI6, C. FERRI6, D. IACONO7,G. VALENTINI7, L. COSTA7, R. SCARPA7, A. LO MONACO8, V. BAGNARI8, M. GOVONI8, I. PIAZZA9, S. ADAMI9, F. CICCIA10, G. TRIOLO10, E. ALESSANDRINI11, M. CUTOLO11, L. CANTARINI12, M. GALEAZZI12, L. PUNZI1

1Padova, 2Roma, 3Pavia, 4Pisa, 5Bari, 6Modena, 7Napoli, 8Ferrara, 9Verona, 10Palermo, 11Genova, 12Siena

SCENARI GENETICI E CLINICI DELLE MALATTIEAUTOINFIAMMATORIE NEL PAZIENTE ADULTOS. GUERRINI, O.M. LUCHERINI, A. VITALE, F. MAGNOTTI, M.G. BRIZI, I. MUSCARI, B. FREDIANI, M. GALEAZZI, L. CANTARINI

Siena

ANTICORPI CROSS-REATTIVI STREPTOCOCCO-VIMENTINAINDUCONO UN FENOTIPO PRO-INFIAMMATORIO DELLE CELLULE ENDOTELIALI MICROVASCOLARICARDIACHE NELLA CARDIOPATIA REUMATICAV. SCALZI, F. DELUNARDO, C. CAPOZZI, S. CAMERINI, R. MISASI, M. PIERDOMINICI, M. PENDOLINO, M. CRESCENZI, M. SORICE, E. ORTONA, C. ALESSANDRI, G. VALESINI

Roma

VALUTAZIONE CLINICA DI 58 PAZIENTI CON PANDAS:DISORDINE NEUROPSICHIATRICO AUTOIMMUNEPEDIATRICO ASSOCIATO CON INFEZIONESTREPTOCOCCICAF. FALCINI1, G. LEPRI1, F. BERTINI1, G. CARNESECCHI1, M. MATUCCI CERINIC1, D. RIGANTE2

1Firenze, 2Roma

30 NOVEMBRE

GRUPPO DI STUDIOL'ECOGRAFIA MUSCOLOSCHELETRICA IN REUMATOLOGIA

Moderatori: A. Delle Sedie (Pisa), A. Iagnocco (Roma)

– Stato dell’arte del Gruppo di StudioA. Iagnocco (Roma)

– ProgettualitàC.A. Sciré (Milano)

grante dell’esame ecografico e la sua stesura omo-genea e compilazione uniforme, secondo criteristandardizzati, può contribuire in modo significa-tivo alla corretta interpretazione dei reperti. Il ma-noscritto, sul quale sono riportati la metodologia edi risultati di tale lavoro, è in corso di pubblicazio-ne sulla rivista Rheumatology (2).È attualmente in corso, inoltre, il progetto di ricer-ca multicentrico STARTER (Sonographic Tenosy-novitis Assessment in RheumaToid arthritis pa-tiEnts in Remission) il quale ha lo scopo di valu-tare trasversalmente la prevalenza della tenosino-vite nel paziente con artrite reumatoide in remis-sione clinica e di analizzarne prospetticamente ilvalore prognostico in termini di predittività di fla-re di malattia. Scopi secondari dello studio sono inoltre rappre-sentati dalla valutazione della presenza di sinovi-te ecografica, dall’analisi del valore prognosticodella presenza di tenosinovite sul peggioramentodella funzionalità/progressione radiologica edall’esame degli effetti di diverse tipologie di trat-tamento.

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Il Gruppo di Studio SIR “L’ecografia in Reumato-logia” è stato attivato dal novembre 2011 in consi-derazione del crescente interesse nella comunitàscientifica reumatologica per l’ecografia muscolo-scheletrica oltre che per esperienza che caratteriz-za l’Italia in tale settore della ricerca. Esso ha tra isuoi scopi quello di sviluppare una serie di inizia-tive e di progetti di ricerca su base nazionale. Ad oggi, sono state portate e termine una serie diiniziative e sono attualmente in corso studi colla-borativi ed attività del Gruppo di Studio atti adiffondere le applicazioni dell’ecografia muscolo-scheletrica in Italia e la ricerca nel settore. Al fine di eseguire una valutazione dell’entità del-la diffusione dell’ecografia in Italia, il primo pro-getto che è stato attuato da parte del Gruppo di Stu-dio è stato quello di eseguire un sondaggio relati-vo alla utilizzazione dell’ecografia muscolosche-letrica da parte dei reumatologi italiani. Tale son-daggio, che rappresenta un primo censimento del-la situazione italiana per quanto riguarda la diffu-sione dell’ecografia nelle strutture di reumatologiain Italia, ha dimostrato la necessità di ampliare ladiffusione della metodica sul territorio nazionale.Il Gruppo si è quindi riproposto di promuovere ini-ziative atte ad incrementare le applicazionidell’ecografia a livello italiano. I risultati del son-daggio sono stati pubblicati sul giornale ufficialedella SIR Reumatismo (1). Una seconda iniziativa del Gruppo è stata quella disviluppare un set di raccomandazioni sulla formaed il contenuto del referto in ecografia muscolo-scheletrica reumatologica. Il report è parte inte-

STATO DELL’ARTE DEL GRUPPO DI STUDIOA. IAGNOCCO

Dipartimento Medicina Interna e Specialità Med iche: Reumatologia, Sapienza Università di Roma

Figura 1 - Risultati degli score di rilevanza delle proposte di studio valutate all’interno del gruppo di studio di ecografia della SIR.

posta di studio sono stati assegnati punteggi relati-vi a diversi aspetti ritenuti importanti nella scelta:rilevanza della domanda di ricerca, originalità, fat-tibilità dello studio, trasferibilità dei risultati allapratica clinica, costo dello studio, tempi di realiz-zazione, eticità e necessità di uno studio multicen-trico (Figura 1). Dall’analisi dei risultati e sulla ba-se della ridondanza di proposte su tematiche affinisi è identificato il tema del primo studio multi-cen-trico sull’ecografia da sviluppare all’interno dellaSIR. Lo studio STARTER (Sonographic Tenosy-novitis Assessment in RheumaToid arthritis pa-tiEnts in Remission) si propone di valutare dellafrequenza e valore prognostico della tenosinoviterilevata ecograficamente in pazienti con artrite reu-matoide (AR) in remissione clinica.

Il gruppo di studio (GdS) di Ecografia della SocietàItaliana di Reumatologia (SIR) comprende tra leproprie finalità quella di sviluppare studi collabo-rativi multi-centrici a diffusione nazionale.A tale scopo il GdS ha seguito la modalità di pro-gettazione e pianificazione che viene presentata inquesta relazione.

IDENTIFICAZIONE DEL TEMA DI RICERCA

In una prima fase sono state raccolte proposte strut-turate presentate dai membri dello steering com-mitee del GdS di Ecografia. In seguito, il tema diricerca da sviluppare è stato definito utilizzandouna tecnica di gruppo nominale. Per ciascuna pro-

PROGETTUALITÀC.A. SCIRE

Unità Epidemiologica, Società Italiana di Reumatologia, Milano

DISEGNO DELLO STUDIO

Lo studio è stato disegnato attraverso la collabora-zione tra il coordinatore del GdS di Ecografia (prin-cipal investigator), un junior co-principal investi-gator e l’unità epidemiologica della SIR.Lo studio segue un disegno osservazionale misto:trasversale e prospettico. L’obiettivo generale dello studio prevede di valu-tare la frequenza della tenosinovite in pazienti conAR in remissione clinica e valutare il significatoprognostico della tenosinovite in termini di ripre-sa di malattia. L’obiettivo primario della fase trasversale è quellodi valutare mediante esame ecografico la preva-lenza di tenosinovite nel paziente con AR in re-missione clinica, mentre quello primario della fa-se prospettica è di In valutare il valore prognosti-co della presenza della tenosinovite in termini dipredittività di flare di malattia a 12 mesi. Gli obiettivi secondari includono per la fase tra-sversale: valutare la presenza di prevalenza di si-novite ecografica; e per la fase prospettica: valuta-re il valore prognostico della tenosinovite in terminidi disabilità/peggioramento della disabilità del pa-ziente e della progressione radiologica di malattia;analisi esplorative prospettiche includono l’esplo-razione di modificazione dell’effetto della tenosi-novite e sinovite ecografica legata con DMARDstradizionali/farmaci biologici e la validazione didefinizione di flare. Lo studio STARTER include soggetti con AR in re-missione clinica, e prevede valutazioni clinicheogni 6 mesi per 12 mesi, valutazioni ecograficheogni 6 mesi per 12 mesi e valutazione radiologicaconvenzionale ogni 12 mesi. La dimensione cam-pionaria stimata sull’obiettivo primario della faseprosepttica è di circa 250 soggetti. La durata com-plessiva dello studio è di 24 mesi: 6 mesi per l’aper-tura dei centri, 6 mesi per il reclutamento dei pa-zienti e 12 mesi di follow-up. Lo studio è di natura puramente osservazionale enon prevede valutazioni aggiuntive rispetto allanormale pratica clinica ad eccezione dell’ecogra-fia muscoloscheletrica. Il protocollo di studio è sot-toposto a valutazione dei comitati di bioetica ditutti centri partecipanti.

RECLUTAMENTO DEI CENTRI

Il reclutamento dei centri prevede l’invito a tutti iSoci della SIR alla partecipazione allo studio. La

partecipazione allo studio è vincolata a requisititecnici di minima per una valutazione accurata del-le alterazioni ecografiche oggetto dello studio e alsuperamento di un test di reliability su immaginistatiche. Il test, sviluppato su piattaforma e-lear-ning, richiede il raggiungimento di livelli di ac-cordo tra osservatore e reference standard con kap-pa pesato - mediante matrice sviluppata ad hoc sul-la base della tipologia delle analisi pre-specificate- ≥0.7 (valore mediano di una categoria di accordobuono). Ogni investigatore contribuisce con alme-no 10 pazienti con dati completi basali e di follow-up (attrito permesso ≤20%) ed entra nel gruppo de-gli sperimentatori e nell’authorship dei report deirisultati della fase trasversale e prospettica, secon-do regole predefinite.

GESTIONE E ANALISI DEI DATI

La raccolta dei dati avviene attraverso una case re-port form (CRF) elettronica, sviluppata ad hoc e va-lidata su un campione pilota di pazienti, imple-mentata attraverso software open source disponi-bile sui server della SIR. L’analisi dei dati radio-grafici caricati sulla CRF elettronica viene effet-tuata indipendentemente da un’unità specializzatain cieco. La raccolta dati viene monitorizzata cen-tralmente dalla unità epidemiologica della SIR,che si occupa del project management, del con-trollo della curva di arruolamento, della verificadell’integrità dei dati e dell’esecuzione delle ana-lisi pre-specificate.

RISULTATI ATTESI

Lo studio STARTER si propone di fornire il primodato preciso di prevalenza di tenosinovite in pa-zienti con AR in remissione, fornendo evidenzadel potenziale significato prognostico indipenden-te in termini di rischio di flare, di progressione didisabilità e danno. Il risultato di questo studio po-trà avere un’immediata ricaduta clinica supportan-do l’utilità o meno di un’indagine ecografica este-sa alla flogosi extrarticolare nella gestione del pa-ziente con AR in remissione clinica.

SVILUPPI FUTURI

Al termine dello studio il dataset dovrà essere aper-to ai partecipanti per lo sviluppo di studi ancillari

252 C.A. Sciré

Progetti GdS Eco SIR 253

nuove progettualità di studi collaborativi del GdSdi ecografia nell’ambito della SIR.

BIBLIOGRAFIA

1. Salaffi F, Scirè CA, Monti MC, Argnani L. Metodolo-gia della ricerca clinica ed epidemiologica - Guida prat-ica per il Reumatologo. 2012 Mattioli.

attraverso la sottomissione allo steering commiteedi proposte di studio, contribuendo a titolo indivi-duale alla definizione degli obiettivi, del piano dianalisi, interpretazione dei risultati e possibilità didiffondere i risultati.L’esito dello studio ha anche il compito di misura-re l’efficacia dello schema operativo proposto, for-nendo eventualmente la base per lo sviluppo di

GRUPPO DI STUDIOOSTEOPOROSI E MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO

Moderatori: G. Bagnato (Messina), G. D'Avola (Catania)

– Update sulla gestione del trattamento dell'osteoporosi in ItaliaM. Rossini (Verona)

agli eventuali switch di terapia. I risultati qui ri-portati sono stati ricavati dall'analisi di un campio-ne di 563.772 trattati con almeno uno tra i farma-ci per l’osteoporosi (nota 79) (185.489, 92,5% fem-mine) e/o supplementi di calcio e/o vitamina D osolo calcio e/o vitamina D (378.283) nell’anno2011, provenienti da una popolazione di 9.336.327assistibili appartenenti a 29 ASL distribuite sul ter-ritorio nazionale.È noto dall’epidemiologia che l’osteoporosi pre-vale nelle donne con un rapporto maschio/femmi-na, mediamente di 1:4, anche se variabile con l’età.Ne deriva che il rapporto medio di 1/10 riscontra-to nei pazienti in trattamento in Italia evidenzial’attuale sottotrattamento della popolazione ma-schile, espressione probabilmente di una minoresensibilizzazione dei medici e dei pazienti al pro-blema dell’osteoporosi nei maschi.L’approccio preventivo o terapeutico dell’osteopo-rosi è prevalentemente basato sulla supplementa-zione calcica e/o vitaminica D. L’approccio preva-lente è praticato con la sola supplementazione vi-taminica D, probabilmente anche a causa della no-ta scarsa tollerabilità di supplementi di calcio. Inpoco più di 1 paziente su 3 viene praticata la sup-plementazione combinata mentre un trattamentocon solo calcio praticato in una minoranza di pa-zienti. L’età media dei pazienti in trattamento consolo calcio e/o vitamina D è più bassa di quella deipazienti in trattamento con farmaci specifici perl’osteoporosi (68 vs 73 anni), ad indicare presumi-bilmente il fatto che questo approccio farmacolo-gico è preferibilmente riservato alla prevenzione. Intermini di spesa media l’approccio con solo calcioe vitamina D è pari ad 1/10 della spesa prevista perun trattamento farmacologico osteotrofico specifi-co.Nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosisi ricorre ad un trattamento farmacologico osteo-trofico specifico in 1 paziente su 3. Nel 25% deicasi un trattamento farmacologico specifico nonè attualmente associato ad una raccomandata sup-

L’osteoporosi rappresenta una condizione ad altaprevalenza epidemiologica e con un forte impattosul piano socio-economico-assistenziale, specie inconseguenza delle complicanze fratturative al fe-more (1). Secondo lo studio ESOPO (2) si stimache circa 4,5 milioni di donne e 1 milione di uo-mini siano affetti in Italia da osteoporosi. Nono-stante il riconosciuto peso economico e sociale, so-no ancora scarse le informazioni sull'attuale ge-stione del problema in Italia. Il recente rapportoARNO 2012 (3) fornisce un contributo in questosenso e qui se ne riassumono alcuni risultati. Atti-vo da 25 anni, ARNO nasce da una collaborazio-ne tra Cineca e i servizi farmaceutici di molteAziende Sanitarie Locali (ASL) con l’obiettivo dicostituire un osservatorio come base informativaper una programmazione sia clinica che sanitaria.La peculiarità dell’Osservatorio ARNO consistenel disporre di dati provenienti dai vari databaseamministrativi (ricette di prescrizione farmaceuti-ca erogate dal SSN al singolo cittadino, schede didimissione ospedaliera, specialistica ambulatoria-le ecc…), di dati anagrafici e di dati socio/demo-grafici relativi a numerose ASL distribuite sul ter-ritorio nazionale. In particolare qui si riportano i ri-sultati disponibili relativi alle caratteristiche dei pazienti con osteoporosi inuna coorte di oltre 563 mila soggetti di età ≥40 an-ni che hanno ricevuto nel 2011 almeno una pre-scrizione di farmaci per l’osteoporosi o supple-menti di calcio e vitamina D;alla prevalenza ed alla spesa dei farmaci perl’osteoporosi per età e per sesso;alla variabilità nel consumo e nella spesa per far-maci nell’ambito delle aziende sanitarie in cui so-no stati raccolti i dati;ai costi assistenziali ed alle comorbilità dell’osteo-porosi, derivanti dai flussi amministrativi delleASL relativi ai ricoveri ospedalieri (SDO-DRG),alla spesa farmaceutica, diagnostica e specialistica;all’aderenza alla terapia per i farmaci della nota 79in generale e per le differenti classi terapeutiche ed

UPDATE SULLA GESTIONE DEL TRATTAMENTODELL’OSTEOPOROSI IN ITALIAM. ROSSINI1, E. ROSSI2, E. CICONZE2, M. BIONDAN1, R. ZAMPIERI1, I. MONTANARI1, L. IDOLAZZI1, E. FRACASSI1, O. VIAPIANA1, D. GATTI1, M. DE ROSA2, S. ADAMI1

1U.O. Reumatologia, Dipartimento Medicina, Università di Verona;2CINECA, Dipartimento Sanità, Bologna

Gestione dell’Osteoporosi in Italia 257

bentranti legate a comorbidità maggiori o all’in-fluenza sulle prescrizioni della riduzione dell’atte-sa di vita. Ciò purtroppo coinvolge in maniera ir-razionale anche l’approccio, più semplice, con vi-tamina D, la cui carenza in realtà tende notoria-mente ad accentuarsi con l’avanzare dell’età.Mediamente l’acquisto privato di farmaci per iltrattamento dell’osteoporosi appare un fenomenolimitato (13%). Le percentuali sono lievementemaggiori per l’acido alendronico, il cui costo è ac-cessibile per un sottogruppo di pazienti e la cui far-macodinamica si presta anche a strategie di som-ministrazione preventive meno onerose. Le per-centuali di spesa di acquisto privato appaiono rile-vanti solo per i Selective Estrogen Receptor Mo-dulators (SERMs, es. raloxifene), il cui target è ingenere la giovane donna per un impiego in generea scopo preventivo o per forme lievi di osteoporo-si, che esulano dai requisiti previsti dalla nota 79.Più dell’80% dei pazienti in trattamento con far-maci specifici per l’osteoporosii usano bisfosfona-ti, ma ciò grava per poco più del 50% della spesafarmaceutica. Quest’ultima appare inoltre signifi-cativamente diversa qualora si ricorra ai bisfosfo-nati od al ranelato di stronzio: il 20% dei pazientiin trattamento con ranelato di stronzio comportauna percentuale equivalente di spesa. La spesa me-dia per trattato appare rilevante per l’ormone para-tiroideo ed il suo frammento attivo (teriparatide):l’1% dei trattati affetti da osteoporosi severa e quin-di in trattamento con paratormone o teriparatidesottrae il 15% delle risorse destinate alla spesa far-maceutica, anche se probabilmente questo tratta-mento si associa ad una minore incidenza di reci-dive fratturative e quindi dei costi correlati. Co-munque ciò evidenzia ulteriormente l’importanzadella prevenzione dell’osteoporosi severa.La valutazione differenziata dell’impiego dei far-maci per classe di età evidenzia un uso non infre-quente del ranelato di stronzio sopra gli 80 anni,una fascia di età nella quale, a causa dell’incre-mentato rischio trombo-embolico e cardiovascola-re, la sicurezza dell’impiego del ranelato di stron-zio è stata recentemente messa in discussionedall’EMA.I farmaci equivalenti (branded o unbranded) sonooggetto da alcuni anni di un’attenzione sempre cre-scente da parte delle istituzioni pubbliche. A par-tire dall’anno 2000 infatti sono stati introdotti al-cuni provvedimenti legislativi volti a promuovereuna più ampia diffusione di questi farmaci che,venduti a un prezzo più basso rispetto al prezzo diriferimento (il cui brevetto è scaduto), possono ap-

plementazione vitaminica D (4, 5) e pertanto lasua efficacia potrebbe essere, almeno in parte,compromessa (6). Ne deriva l’opportunità di pre-parazioni combinate con vitamina D, alcune giàdisponibili in commercio come per esempio perl’alendronato.Il numero medio di confezioni dei soli farmaci perosteoporosi corrisponda a poco più di 7, contro lepreviste 12/anno. Pur con i limiti di questa valuta-zione trasversale che può includere trattamenti av-viati da pochi mesi oppure conclusi, ciò è indice diuna complessivamente scarsa aderenza alle racco-mandazioni prescrittive.L’unico studio epidemiologico sulla prevalenzadell’osteoporosi in Italia sino ad ora disponibile(2), basato sul rilievo diagnostico mediante tecni-ca densitometrica ultrasonografica del calcagno,non ha segnalato sostanziali differenze regionali ecomunque non sono ad oggi disponibili motiva-zioni cliniche che possano giustificare una mag-giore prevalenza dell’osteoporosi in una regionepiuttosto che in un’altra. Nel rapporto ARNO si no-ta in realtà una grande variabilità tra le ASL in ter-mini di prevalenza nel ricorso ai farmaci, sia perquanto riguarda quelli specifici (es. 4,3% a Roma,2,1% a Lucca) che per quanto riguarda il solo ap-proccio con calcio e vitamina D. Ciò non apparegiustificabile neppure con la variabilità dell’indicedi vecchiaia. Un’analoga, poco giustificabile, gran-de variabilità tra le ASL è inoltre osservabile nelricorso alle diverse classi di farmaci.Il picco di prevalenza del trattamento farmacolo-gico specifico è a circa 77 anni nelle donne (15%)ed è più tardivo (85 anni) oltre che molto più bas-so (2%) negli uomini. Complessivamente dallo stu-dio ESOPO (2) risulta che il 23% delle donne over40 anni ed il 14% degli uomini over 60 anni è af-fetto da osteoporosi. La prevalenza dei trattati innota 79 per fasce di età, oggetto dell’OsservatorioARNO, è comprensibilmente inferiore a quella sti-mata dallo studio ESOPO (2) dei soggetti osteo-porotici secondo il criterio densitometrico, in con-siderazione del fatto che la nota 79 è notoriamen-te riservata ai casi di osteoporosi a più elevato ri-schio di frattura. Tuttavia le percentuali appaionocomunque inferiori a quelle attese in considera-zione, ad esempio, della prevalenza delle fratturevertebrali descritta in studi epidemiologici (7), lequali rappresentano un’indicazione al trattamentoin nota 79.Appare inoltre evidente la tendenza alla riduzionenell’approccio farmacologico nelle età più avan-zate, probabilmente espressione di difficoltà su-

258 M. Rossini, et al.

decisamente alto, espressione di un’importante co-morbidità. I farmaci prevalentemente associati (piùdel 50%) ai trattamenti per osteoporosi, espressio-ne quindi di alta comorbidità, sono quelli riguar-danti il sistema cardiovascolare, gli antiacidi ed an-tiulcera, gli antibiotici e gli antinfiammatori. 1 pa-ziente su 3 assume farmaci per il sistema neurolo-gico o antiaggreganti o antidislipidemici. La valu-tazione comparativa rispetto ai controlli che non as-sumono farmaci per l’osteoporosi evidenzia com-plessivamente un maggior uso di farmaci conco-mitanti per le più svariate patologie, con l’ecce-zione di una lieve riduzione nell’uso di farmaci peril sistema cardiovascolare e di antidiabetici. Que-st’ultima differenza potrebbe probabilmente attri-buirsi alle caratteristiche antropometriche mediedel paziente osteoporotico, il cui indice di massacorporea notoriamente mediamente più ridotto po-trebbe giustificare una minor comorbidità cardio-vascolare e diabetica. L’incremento nell’uso di al-cuni farmaci e di alcune comorbidità potrebbe in-vece essere l’espressione del fatto che i pazienti intrattamento sono affetti da osteoporosi secondariea malattie o iatrogene (es cortisonici, terapia tiroi-dea). Il fenomeno dell’aumento nell’uso di farma-ci concomitanti potrebbe anche essere in partel’espressione di una maggiore “medicalizzazione”del paziente.Il paziente affetto da osteoporosi avanzata, comeprevisto dalla nota 79, è un paziente che costa me-diamente di più, sia in termini di farmaceutica chedi ricoveri e di specialistica, a causa probabilmen-te delle sue frequenti comorbidità. L’incrementomaggiore in termini assoluti e percentuali è ovvia-mente da attribuirsi ai ricoveri per fratture o lorocomplicanze (frattura del collo del femore, postu-mi di traumatismi del sistema osteomuscolare e deltessuto connettivo, fratture vertebrali, sostituzionedi articolazione dell’anca, altri disturbi delle ossae delle cartilagini, complicazioni di alcuni inter-venti, altri e non specificati disturbi del dorso, frat-tura dell’omero), ma è significativo anche per ri-coveri e trattamenti per altre patologie. Interessan-te osservare nei pazienti in trattamento per osteo-porosi rispetto ai controlli la particolare frequenzae l’incremento dei ricoveri per artrosi e sostituzio-ne di articolazione del ginocchio: recenti studi in-dicano in effetti l’osteoartrosi come fattore di ri-schio indipendente per frattura, correlazione pro-babilmente mediata dal descritto aumentato rischiodi caduta in questi pazienti (8). In altri casi l’in-cremento del rischio di ricovero è dovuto a pato-logie e relativi trattamenti a rischio per osteoporo-

portare un rilevante contributo in termini di conte-nimento della spesa. A fronte di una spesa mediaper trattato dimezzata con l’uso di farmaci equiva-lenti, nel 2011 la percentuale di spesa per i farma-ci equivalenti non raggiungeva il 30%. L’analisi del trend dell’impiego dei farmaci per laprevenzione ed il trattamento dell’osteoporosi dal2000 al 2011 mostra un incremento progressivodell’approccio supplementare con calcio e vitami-na D, specie in termini di approccio esclusivo, pro-babilmente preventivo, e nonostante ciò una pro-gressiva riduzione della spesa media per trattato acausa della riduzione dei prezzi dei supplementi.La valutazione dell’andamento temporale della pre-valenza nell’utilizzo dei singoli farmaci mostra unincremento esponenziale nell’utilizzo della vita-mina D, a partire in particolare dal 2006, quandosi sono resi disponibili preparati di colecalciferoloidonei anche per la pratica somministrazione setti-manale o mensile; ciò si è associato ad una ridu-zione nell’impiego dei preparati di vitamina D incombinazione con il calcio, comunque aumentatorispetto al 2000.Per quanto riguarda invece i farmaci specifici peril trattamento dell’osteoporosi si nota un progres-sivo incremento nell’uso, ma con un sostanzialeplateau a partire dal 2009. La spesa media per trat-tato per questi farmaci ha visto un progressivo in-cremento fi no al 2006, dopodiché, la genericazio-ne dell’alendronato prima e del risedronato poi, neha comportato una significativa riduzione, che pe-raltro non si è associata ad un incremento del con-sumo di questi farmaci.Anche l’uso del ranelato di stronzio, in progressi-va crescita a partire dal suo ingresso nel 2005, sem-bra aver raggiunto un plateau nel 2010. In terminidi spesa media per trattato, oltre alla già descrittariduzione per i bisfosfonati a causa della riduzionedel prezzo conseguente alla genericazione, si notala crescita progressiva della spesa media per trat-tato con ranelato di stronzio, che ha superato quel-la media dei trattati con bisfosfonati a partire dal2008 e con un ulteriore apertura della forbice nel2011, anche in conseguenza dell’aumento del nu-mero di pezzi per trattato. L’Osservatorio ARNO, seppur con i limiti di nonaver a disposizione alcuni parametri clinici dei pa-zienti, ne può fornire indirettamente alcuni, comequelli riferiti alle comorbidità. Quasi tutti i pazientiche assumono un farmaco per la terapia dell’osteo-porosi sono in trattamento con almeno un altro far-maco con diversa indicazione terapeutica ed il nu-mero medio di confezioni prescritte/anno appare

Gestione dell’Osteoporosi in Italia 259

stronzio ed i SERMs,, vincolati alla modalità disomministrazione quotidiana: mediamente il 30%dei pazienti abbandona entro 1 anno dall’avvio untrattamento con bisfosfonati; questa % sale a piùdel 45% se viene avviato un trattamento con rane-lato di stronzio.Infine la valutazione degli switch di terapia indi-cano che, almeno fino al 2011, non si ritenevanopossibili e non venivano sostanzialmente praticatiswitch di terapia tra i vari farmaci disponibili peril trattamento dell’osteoporosi in nota 79.

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si e fratture: tumori maligni della mammella, bron-chite cronica ed altre malattie del polmone, cata-ratta. La riduzione osservata del rischio di ricove-ro per insufficienza cardiaca nei pazienti in tratta-mento per osteoporosi può essere espressione diun bias, rappresentato dal fatto che i pazienti so-vrappeso od obesi, a maggior rischio per insuffi-cienza cardiaca, sono notoriamente a minor rischioper osteoporosi.L’incremento dei costi per prestazioni specialisti-che inerenti la patologia osteoporotica è percen-tualmente ovviamente rilevante rispetto ai control-li, ma irrisorio in termini assoluti; da quest’ultimopunto di vista pesa di più l’incremento del costo perle prestazioni inerenti le patologie concomitanti.Dal punto di vista dei costi complessivi dei pazientiin trattamento per osteoporosi emerge comunqueche i costi per l’ospedalizzazione sono nettamentesuperiori a quelli per la specialistica e la farma-ceutica. L’aumento dei costi per la specialistica ela farmaceutica, purchè appropriate, potrebbe es-sere quindi largamente compensato dalla riduzio-ne, anche parziale o addirittura marginale, dei co-sti per i ricoveri per fratture.L'osservatorio ARNO consente anche di valutarel'approccio laboratoristico e strumentale specificonei pazienti in trattamento per osteoporosi. Nono-stante un periodo di osservazione volutamente al-largato a 3 anni, il fatto che sia stata eseguita unacalcemia in meno del 50%, una densitometria inmeno di un terzo ed una radiografia completa del-la colonna in meno di un quinto dei pazienti in trat-tamento con farmaci per l’osteoporosi in nota 79può essere indicativo di un insufficiente approcciodiagnostico, specie nei maschi, rispetto a quantoraccomandato (4).Per la valutazione dell’aderenza e degli switch diterapia, l’analisi è stata condotta su un campione di124.613 pazienti per i quali erano disponibili i flus-si della farmaceutica negli anni 2008-2011. È ri-sultato che l’aderenza ai trattamenti per l’osteopo-rosi appare complessivamente ai limiti della suffi-cienza per garantirne l’efficacia e l’utilità. Il rischiomaggiore di compromissione dell’aderenza si ma-nifesta nei primi 6 mesi di terapia. L’aderenza è si-gnificativamente diversa a seconda del farmaco im-piegato: è migliore per i bisfosfonati, probabil-mente grazie alle modalità di somministrazione set-timanale o mensile, e peggiore per il ranelato di

GRUPPO DI STUDIOSINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Moderatori: G.D. Sebastiani (Roma), A. Tincani (Brescia)

– Stato dell'arte e proposta di un nuovo studio multicentricoA. Ruffatti (Padova)

nell’Ottobre del 2004 e concluso nell’Ottobre2008, riguardante il follow-up di soggetti positiviper anticorpi antifosfolipidi e privi di trombosi.Hanno partecipato 11 Centri Reumatologici italia-ni, che hanno reclutato 258 portatori di anticorpiantifosfolipidi in assenza di trombosi. Il follow-upmedio è stato 35 mesi ±11.9 DS. Sono stati osser-vati 14 eventi trombotici (5,4%, con un’incidenzadi 1,86 per 100 soggetti per anno). L’ipertensione,che era risultata nel precedente studio retrospetti-vo un fattore di rischio indipendente per trombosi,si è confermata come tale. Inoltre all’analisi mul-tivariata anche la presenza dei lupus anticoagulantsè risultata significativamente predittiva di trombo-si. Mentre la tromboprofilassi nei periodi ad alto ri-schio è risultata all’analisi univariata protettiva pereventi trombotici.Molte pazienti che non incontrano completamentei criteri diagnostici per l’APS ostetrica vengonoseguite durante la gravidanza senza poter esseretrattate con protocolli ben definiti. Invece quelleche rientrano nei criteri diagnostici seguono gene-ralmente protocolli di trattamento convenzionali abase di eparina + aspirina a basso dosaggio (100mg/die). Questi protocolli consentono di ottenerel’esito favorevole della gravidanza mediamentenell’80% dei casi (4).Il terzo (5) studio multicentrico, nato dalla colla-borazione tra Gruppo di studio SIR ed EuropeanForum on antiphospholipid antibodies, ha avutoper oggetto l’impegno ostetrico della Sindrome daantifosfolipidi e ha valutato i fattori predittivi diperdita gravidica in corso di trattamento conven-zionale. È stato dimostrato che il fallimento dellagravidanza nei casi trattati con terapia convenzio-nale è sostenuto da fattori di rischio aggiuntivi co-me pregressa trombosi, la triplice positività antifo-sfolipidica o l’associazione dell’APS con un’altraconnettivite. Di conseguenza è stato suggerito, inaccordo con altri autori (6), di trattare queste don-ne ad alto rischio con terapie aggiuntive, definitedi II livello.

Gli anticorpi antifosfolipidi rappresentano un grup-po eterogeneo di autoanticorpi specifici per com-plessi fosfolipide-proteina o per le singole compo-nenti proteiche dei complessi, vale a dire le proteinecome la β2-glicoproteina I, la protrombina, l'an-nessina V ed altre. Vengono attualmente conside-rati criterio per la diagnosi di Sindrome da antifo-sfolipidi (APS) gli anticorpi anticardiolipina, glianti-β2 Glicoproteina I ed i lupus anticoagulants.Essi sono ritenuti responsabili di trombosi arterio-se, venose e del microcircolo in qualsiasi distrettocorporeo, nonché di complicanze in corso di gra-vidanza. La positività per anticorpi antifosfolipidied una ben definita storia ostetrica di perdita gra-vidica o di prematurità costituiscono i criteri per laclassificazione di APS ostetrica (1) e la indicazio-ne per un trattamento preventivo delle complican-ze materno-fetali nelle successive gravidanze.Il Gruppo di Studio SIR (Società Italiana di Reu-matologia) sull’APS è stato costituito ad Udine nel2003 durante il Congresso della SIR. Da allora so-no stati programmati e conclusi quattro studi mul-ticentrici. Il primo (2) è uno studio retrospettivo riguardantei fattori di rischio predittivi di evento tromboticonei soggetti positivi per anticorpi antifosfolipidi enon affetti da trombosi anamnestica. In questo stu-dio hanno collaborato 11 Centri reumatologici ita-liani e sono stati reclutati 370 soggetti di età va-riabile tra 18 e 65 anni (media 34±9,9 DS), che so-no stati analizzati retrospettivamente per un perio-do medio di 59,3 mesi ±45,5 DS. Trenta soggetti(8,1%, con incidenza di 1,64 per 100 soggetti peranno) hanno sviluppato il primo evento tromboti-co durante il follow-up. L’analisi di regressione lo-gistica ha evidenziato come fattori di rischio indi-pendenti per trombosi: l’ipertensione e i livelli me-dio-alti di anticorpi anticardiolipina di classe IgG,che possono così essere considerati predittivi dievento trombotico nei soggetti portatori “sani” dianticorpi antifosfolipidi.Il secondo (3) è uno studio prospettico iniziato

STATO DELL'ARTE E PROPOSTA DI UN NUOVO STUDIOMULTICENTRICO A. RUFFATTI a nome dei componenti il gruppo di studio della Società Italiana di Reumatologiasulla sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Unità Operativa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Azienda Ospedaliera-Università di Padova

Gruppo di Studio APS 263

Al termine della raccolta i dati contenuti nel regi-stro verranno analizzati nei pazienti trattati con i di-versi tipi di protocolli addizionali e confrontati traloro. I risultati ottenuti saranno oggetto di pubbli-cazione.

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Nel 2013 con un altro studio multicentrico europeodi tipo retrospettivo (7), attualmente “submitted”per la pubblicazione è stato evidenziato che le don-ne che presentano fattori di rischio aggiuntivi (pre-gressa trombosi + triplice positività antifosfolipi-dica) e che hanno sofferto di una precedente per-dita gravidica in corso di trattamento convenzio-nale, quando seguono un protocollo di II livellohanno un numero significativamente più alto di na-ti vivi rispetto a quelle che seguono la sola terapiaconvenzionale (92% versus 58%, OR: 9.3, 95% CI:1.3-65.6, p<0.05).I protocolli di trattamento addizionale usati nellepazienti con APS che hanno fallito una preceden-te gravidanza in corso di terapia convenzionale nonsono standardizzati. Infatti comprendono l’impie-go di boli di immunoglobuline e.v. , il cortisone abasso dosaggio, le tecniche di aferesi come la pla-smaferesi e l’immunoadsorbimento, l’idrossiclo-rochina o la loro combinazione. I risultati ottenuticon questi protocolli non sono omogenei. Di quil’esigenza di proporre uno studio osservazionaleesteso ai Centri italiani del Gruppo di studio SIRed europei dell’European Forum on antiphospho-lipid antibodies, finalizzato a registrare i diversi ti-pi di trattamenti addizionali usati al fine di con-frontarli tra loro e individuare il protocollo di trat-tamento caratterizzato da maggiore efficacia e si-curezza.Si tratta di uno studio sia retrospettivo che pro-

spettico della durata di due anni, che inizierà il re-clutamento nel Novembre 2013. Verranno recluta-te donne affette da APS ostetrica con o senza trom-bosi che hanno fallito la precedente gravidanza intrattamento convenzionale e che nella gravidanzasuccessiva sono state trattate con terapia addizio-nale. Ogni Centro sceglierà autonomamente il tipodi trattamento addizionale da impiegare durante lagravidanza successiva al fallimento in corso dellasola terapia convenzionale. Lo studio è già statopresentato al Comitato Etico dell’Azienda Ospe-daliera-Università di Padova.Esso prenderà in considerazione:- Dati materni basali.- Dati concernenti la gravidanza fallita in corso

di terapia convenzionale.- Dati concernenti la gravidanza successiva in

trattamento addizionale.

GRUPPO DI STUDIODOLORE

Moderatori: L. Bazzichi (Pisa), M. Di Franco (Roma)

– Report IMPACT: applicazione della legge sul dolore in reumatologiaA. Migliore (Roma)

– Verso le raccomandazioni italiane sul trattamento del dolore cronico nelle malattie reumaticheP. Sarzi-Puttini (Milano)

– L’ausilio dell’informatica nella gestione del paziente fibromialgicoF. Salaffi (Jesi, AN)

Non pervenuto

REPORT IMPACT: APPLICAZIONE DELLA LEGGE SUL DOLORE IN REUMATOLOGIAA. MIGLIORE

Roma

drome del tunnel carpale) che da sensibilizzazionecentrale (sindrome fibromialgica). Ovviamente ildolore può assumere varie caratteristiche cliniche:può manifestarsi acutamente, può essere persistenteo intermittente, può essere un sintomo prominentedi malattie infiammatorie o degenerative che nonsi riescono a controllare con la terapia oppure di-ventare una malattia di per se assumendo caratte-ristiche di cronicità indipendenti dalla causa ini-ziale. I pazienti temono il dolore perché causa unasofferenza considerevole e spesso i clinici non rie-scono a gestirlo in maniera appropriata; infatti sitratta di un sintomo soggettivo di difficile valuta-zione e comprensione. Già dalla definizione sicomprende la complessità del sintomo dolore: in-fatti Il dolore è definito come “una spiacevole espe-rienza sensoriale ed emotiva associata ad un dan-no tissutale effettivo o potenziale, o descritta in ter-mini di un simile danno” (H. Merskey, IASP In-ternational Association for the Study of Pain). Il dolore dal punto di vista fisiopatologico può es-sere suddiviso in: nocicettivo: insorge in un tessu-to in seguito a trauma o a insulto termico o chimi-co per stimolazione dei nocicettori; neuropatico:dovuto ad un danno del sistema nervoso centralee/o periferico; si tratta cioè di una anomalia anato-mica e/o funzionale del meccanismo di segnala-zione del dolore, senza l’attivazione dei nocicetto-ri. È spesso di tipo urente, o percepito come unasensazione di bruciore, formicolio o scossa elettri-ca; o da sensibilizzazione centrale: l’alterazione ri-siede in un’alterata processazione degli stimoli pe-riferici a livello del SNC. Il dolore nocicettivo è de-terminato dalla stimolazione di una terminazionesensitiva (recettore) e dalla trasmissione di uno sti-molo lungo il nervo afferente all’area sensitiva ce-rebrale di pertinenza. È questo il caso dell’artrite odell’artrosi dove la stimolazione del nocicettore èdeterminata dalla tumefazione dell’articolazione

INTRODUZIONE

La legge 38 del marzo 2010 nasce con lo scopo didefinire le "disposizioni per garantire l'accesso al-le cure palliative e alla terapia del dolore" del cit-tadino. Questa legge che mal definisce nel propriocontesto gli aspetti eziopatogenetici del dolore,considerandolo complessivamente non come unsintomo ma come una malattia a se stante, ha co-munque stabilito la rilevanza del problema doloree ha definito le normative che dovrebbero regola-re l’accesso dei pazienti alle strutture più opportu-ne per la definizione diagnostica e del piano tera-peutico più idoneo. Purtroppo nel piano sul doloreitaliano la reumatologia, come branca specialisti-ca, non compare o compare a malapena pur essen-do il dolore il sintomo cardine delle malattie reu-matologiche e il motivo più frequente di accessodel paziente presso gli ambulatori di reumatologia.È nato pertanto di recente un gruppo di studio del-la SIR sul dolore in reumatologia che, oltre a pro-getti strettamente scientifici ed educazionali, ha ilcompito di recuperare il tempo perduto nell’areadolore in modo che non si perda la competenzapropria dei reumatologi nella gestione del doloremuscoloscheletrico e si possa collaborare e/o ge-stire le strutture che si occuperanno della gestionedel dolore più in generale.

IL DOLORE IN REUMATOLOGIA

Uno dei sintomi che più frequentemente conduco-no il paziente dal reumatologo è il dolore (1). Il do-lore osseo, articolare e muscolare è un sintomo checaratterizza le malattie reumatiche, sia infiamma-torie (artriti) che degenerative (artrosi), sia di tiponeuropatico (sindromi compressive radicolari, sin-

VERSO LE RACCOMANDAZIONI ITALIANE SUL TRATTAMENTO DEL DOLORE CRONICO NELLE MALATTIE REUMATICHEP. SARZI-PUTTINI, G. MINISOLA, G. BIASI, S. STISI, M. CAZZOLA, F. ATZENI,L. BAZZICHI, M. DI FRANCO, F. SALAFFI, C.A. SCIRÈ, G. CASSISI, A. MIGLIORESotto l’egida del Gruppo SIR di Studio del Dolore in Reumatologia

Milano

268 P. Sarzi-Puttini et al.

nico rappresenta uno dei problemi sanitari più gra-vi in quanto colpisce milioni di individui e causasofferenze e invalidità ad esso associata. Contra-riamente al dolore acuto, il dolore cronico non hafunzione protettiva ma genera sofferenza sia dalpunto di vista emotivo, economico e sociale tantoper il paziente quanto per i suoi familiari. Il dolo-re è un sintomo soggettivo e la percezione del do-lore è diversa da malato a malato e, anche la stes-sa persona, può percepire lo stimolo doloroso inmodo diverso in momenti diversi della propria vi-ta. I pazienti con dolore muscolo-scheletrico cro-nico rappresentano, per il medico di medicina ge-nerale (MMG), un problema quotidiano; la fre-quenza, la poliedricità nella presentazione clinicae la difficoltà nel trattamento sono solo alcuni de-gli aspetti che caratterizzano questa tipologia dipazienti (2-4). La prevalenza del dolore cronicocontinua ad aumentare particolarmente negli an-ziani a causa dell’associazione con diverse comor-bidità Il Dolore Cronico Diffuso (CWP) ha un’elevataprevalenza nella popolazione generale, in modoparticolare nel suo quartile d’età più anziano. Es-so può essere presente in tutte le età e nelle più va-rie condizioni morbose quali la sindrome fibro-mialgica (FM) di cui è il sintomo cardinale, anchese spesso i due termini (CWP e FM) vengono con-fusi (5). Il CWP può essere avvertito sia come dolore ge-neralizzato, e descritto dal paziente come “dap-pertutto”, sia in più o meno numerose aree che unaattenta valutazione clinica è in grado di discrimi-nare in termini di differenti sedi e altrettanto diffe-renti eziologie. Per definizione il CWP è attribui-bile a dolori di tipo somatico (4).Il CWP può essere associato a numerose altre con-dizioni come la sindrome da fatica cronica, le con-dizioni di poliartralgie-poliartriti, la cefalea tensi-va, disturbi del sonno, il colon irritabile e numero-si distinti disordini psichiatrici.

TRATTAMENTO DEL DOLORE CRONICO

Il trattamento farmacologico include una varietà difarmaci con caratteristiche analgesiche che devo-no essere utilizzati in maniera differente a secon-do del tipo e della severità del dolore cronico (6-9). La sola valutazione della severità del dolore se-condo la scala OMS presenta dei limiti significati-vi legati al fatto che non vengono prese in consi-derazioni le cause e i meccanismi che generano il

infiammata o dal meccanico sovraccarico dell’os-so sub-cartilagineo. Il malato di artrite o di artrosiriferisce il proprio dolore solamente alle sedi col-pite dal processo patologico. Questo dolore è spes-so persistente e può cronicizzare. Il dolore neuro-patico può essere conseguente a una patologia de-generativa o infiammatoria dei nervi periferici o, inreumatologia, ad un processo compressivo (adesempio ernia discale) di una radice nervosaall’emergenza dalla colonna vertebrale. Il pazien-te riferisce il dolore (o altre parestesie) nel territo-rio di innervazione del o dei nervi colpiti, in modoacuto o persistente. In base alla durata può essere suddiviso in:1. Acuto - insorge in un soggetto sano per stimo-

li d’elevata intensità, potenzialmente nocivi, ingrado di attivare i recettori ad alta soglia (ruo-lo di prevenzione e limitazione del danno) epuò essere a sua volta suddiviso in transitorio o acuto (ad es. dolore tipico della gotta).

2. Cronico - sebbene scatenato da un evento lesi-vo, può persistere a causa di fattori non diretta-mente correlati alla causa iniziale (2).

Le molteplici condizioni cliniche caratterizzate dadolore cronico sono generalmente descritte sullabase della sede (ad es. rachide, testa, visceri) e deltipo di lesione (ad es. neuropatico, artritico, onco-logico, miofasciale, diabetico). Un altro gruppo disindromi sono classificate come sindromi da sen-sibilizzazione centrale o sindromi funzionali so-matiche (fibromialgia, colon irritabile, sindromeda fatica cronica, cefalea emicranica, lombalgiacronica); sono frequentemente sovrapposte e dan-no origine a differenti localizzazioni del dolore.Questo suggerisce che l’informazione che derivadalla modulazione del sintomo dolore può esserecorrelata all’esordio della sede ma anche alla per-sistenza del dolore: l’esempio migliore è la sin-drome fibromialgica poiché è molto difficile de-terminare il tipo di lesione tissutale all’esordio e ilgrado di dolore muscoloscheletrico, la fatica e l’ al-terazione del sonno differiscono ampiamente tra ipazienti e possono essere mascherati o complicatida numerosi altri sintomi. La quantità di stimolopercepita da un soggetto è mediata anche da un fi-ne equilibrio neuro-endocrino (serotonina, ecc.)che garantisce la “soglia” del dolore. Una cattivaqualità del sonno e del riposo notturno, situazionipsico-affettive, derivanti da esperienze personalivissute (lutti, violenze, stress intensi e prolungati),possono alterare la capacità di elaborazione del do-lore con amplificazione della recezione “centrale”dello stimolo (iperalgesia centrale). Il dolore cro-

Verso le raccomandazioni italiane sul trattamento del dolore cronico nelle malattie reumatiche 269

nico tra i gestori del sistema sanitario e tra i pro-fessionisti della salute può giocare un ruolo im-portante nel modificare le prospettive dei pazienticon l’utilizzo di approcci terapeutici appropriatiche includano strategie non farmacologiche e sche-mi terapeutici farmacologici con analgesici op-pioidi e non oppioidi, in monoterapia o in combi-nazione.Il miglioramento delle conoscenze del medico del-la valutazione e del trattamento personalizzato deldolore guidato da algoritmi di trattamento, che rac-comandino un trattamento personalizzato, basatosul tipo e sulla severità del dolore cronico, è lachiave per migliorare i risultati sul controllo delsintomo dolore, migliorando la capacità funziona-le complessiva e la qualità di vita del paziente condolore cronico (9).

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dolore ma solo l’intensità percepita dal paziente. Ad esempio nella sindrome fibromialgica, la ri-sposta agli oppioidi è modesta ma l’intensità deldolore è sempre critica; in accordo al modello ascalino dell’ OMS, i pazienti affetti da tale sindro-me dovrebbero essere sempre trattati con oppioidiche raramente funzionano; occorre pertanto defi-nire linee-guida che considerino la tipologia deldolore, la possibile risposta ai farmaci, l’aderenzaalla terapia

LINEE-GUIDA PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE CRONICO DIFFUSOMUSCOLOSCHELETRICO

La definizione di linee-guida nella gestione del pa-ziente affetto da dolore cronico muscoloscheletri-co deve pertanto tenere in considerazione quantodetto in precedenza; il dolore può essere un sinto-mo di una malattia reumatica, oppure può essereuna malattia a se stante pur riconoscendo differen-ti meccanismi eziopatogenetici dei quali bisognatener conto. La valutazione del dolore prima del trattamentodovrebbe includere la sede del dolore, l’intensità,la qualità e l’esordio/durata; le capacità funziona-li e gli obiettivi; i fattori psicologici/sociali quali ladepressione.L’approccio terapeutico deve essere strutturato subase individuale avvalendosi di numerose strategiefarmacologiche e non, che vanno discusse con ilpaziente. Estremamente importante è l’educazionedel paziente al quale devono essere spiegati conaccuratezza ma in maniera comprensibile le causedei propri sintomi e le tecniche terapeutiche e com-portamentali che possono aiutarlo a gestire megliolo CWP. Un approccio integrato di tipo cognitivo-comportamentale, farmacologico e riabilitativoquindi può in molti casi dare notevoli soddisfazio-ni (6-8).

CONCLUSIONI

Il trattamento efficace è un obiettivo realizzabileper la maggior parte dei pazienti con dolore croni-co di natura benigna; tuttavia esistono barriere divario genere al raggiungimento di un controllo ef-ficace del dolore. L’aumentata presa di coscienzae il miglioramento dell’educazione al dolore cro-

Non pervenuto

L’AUSILIO DELL’INFORMATICA NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE FIBROMIALGICOF. SALAFFI

Jesi, AN

GRUPPO DI STUDIOMALATTIE AUTOINFIAMMATORIE SISTEMICHE

Moderatori: M. Galeazzi (Siena), L. Punzi (Padova)

– Caratteristiche dell'impegno sierositico nelle malattie autoinfiammatorieL. Cantarini (Siena)

– Aspetti funzionali delle principali mutazioni genetiche nelle malattie autoinfiammatorieP. Sfriso (Padova)

CARATTERISTICHE DELL'IMPEGNO SIEROSITICO NELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIEL. CANTARINI

Siena

Non pervenuto

ASPETTI FUNZIONALI DELLE PRINCIPALI MUTAZIONIGENETICHE NELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIEP. SFRISO, L. PUNZI

Cattedra di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova

Le Malattie Autoinfiammatorie Sistemiche (MAIS)sono condizioni caratterizzate da infiammazione acarattere primitivo, episodico e recidivante, con in-teressamento prevalentemente localizzato ad arti-colazioni, cute ed occhio e con manifestazioni feb-brili dalla caratteristica ricorrenza.Il termine autoinfiammatorie sottolinea la diffe-renza che intercorre con le malattie autoimmunitrattandosi di un’infiammazione senza coinvolgi-mento di linfociti T e di auto-anticorpi.Negli ultimi anni tuttavia la definizione di MAISsi è estesa a comprendere un più ampio spettro dimanifestazioni cliniche come l’artrite piogenica emicrocristallina, il pioderma gangrenoso, l’uveitegranulomatosa ed alcune forme di vasculite, ren-dendo la distinzione tra malattie autoinfiammato-rie e autoimmuni talora più sottile.E’ stato quindi proposto di definire le MAIS comedisordini clinici caratterizzati da eccessiva infiam-mazione mediata prevalentemente da cellule e mo-lecole dell’immunità innata, con una significativapredisposizione dell’ospite (1).Le MAIS, originariamente identificate con le “Feb-bri Periodiche Ereditarie”, abbracciano ora un am-pio spettro di disordini che vanno dalle rare formemonogeniche a più frequenti malattie multifatto-riali a trasmissione complessa (poligenica).Dal punto di vista patogenetico, si è iniziato a com-prendere le MAIS con la scoperta del gene MEFVdella Febbre Mediterranea Familiare (FMF) (2) inquanto il dominio della pirina, codificato dal geneMEFV, presenta grande omologia con proteinecoinvolte nell’infiammazione e nell’apoptosi (3).Da allora sono stati identificati numerosi altri geniassociati a MAIS e più di 1000 polimorfismi il cuisignificato clinico è spesso incerto.La patogenesi delle MAIS è in genere riconduci-bile a mutazioni a carico di geni codificanti perproteine coinvolte nella regolazione del sistema im-munitario innato. A questa disregolazione su basegenetica si associano frequentemente eventi triggercome esposizione al freddo, traumi fisici, infezio-

ni, immunizzazione che sono in grado di innesca-re una risposta infiammatoria ad andamento atipi-co con conseguenti manifestazioni sistemiche e/ocomplicanze d’organo.Di seguito vengono riassunti gli aspetti funzionalidelle principali mutazioni genetiche nelle MAIS.

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE

FMF è la MAIS monogenica con prevalenza mag-giore. E’ classicamente considerata una malattia atrasmissione recessiva dovuta a mutazioni del ge-ne MEFV, costituito da 10 esoni e localizzato nelcromosoma 16. La proteina pirina, di 781 ammi-noacidi, è espressa da granulociti neutrofili, eosi-nofili, monociti, cellule dendritiche e fibroblasticutanei, peritoneali e sinoviali. Le mutazioni diMEFV più comuni nella FMF sono: M694, E680I,M694I, E726A, ma vengono riportate più di 80 va-rianti del gene in grado di provocare la malattia. Lamaggior parte di queste mutazioni riguardanol’esone 10 che codifica per B30.2/SPRY, dominiocon funzioni regolatorie, in grado di interagire conla caspasi-1, che si ritrova in più di 100 proteineumane. La struttura precisa della pirina e la suafunzione non sono state ancora completamenteidentificate. Nel nucleo di granulociti e cellule den-dritiche si ritiene che la pirina possa attivare NF-kB. Nel citoplasma dei monociti interagisce con latubulina colocalizzandosi con i microtubuli. Tra-mite il dominio PYD può interagire con la protei-na ASC (apoptosis-associated speck-like) che ècoinvolta nella formazione dell'inflammasoma. Ri-mane tuttavia ancora controverso il ruolo della pi-rina nell'attivazione di IL-1beta. In differenti mo-delli sperimentali può infatti regolare negativa-mente l'attività dell'inflammasoma competendo perASC o favorire l'attivazione di IL-1beta tramite laformazione di un inflammasoma insieme ad ASCe procaspasi-1 (4). Va infine ricordato che muta-zioni di MEFV si ritrovano anche in altre malattie

274 P. Sfriso, et al.

mazione di ponti disolfuro e nel “folding” della se-de di legame con il TNF-alfa. La porzione tran-smembrana è sede del taglio proteolitico da partedi metalloproteinasi per la solubilizzazione del re-cettore. TNFR1, diversamente da TNFR2, contie-ne inoltre un dominio death (DD) intracellulare ingrado di trasdurre il segnale determinando attiva-zione di chinasi e di NF-kB. Le mutazioni di TNFRSF1A che coinvolgono i re-sidui di cisteina sono associate ad un fenotipo dimalattia più severo ed a più alto rischio di svilup-pare amiloidosi. Altre mutazioni che comportanoun'alterazione del folding del recettore (quali R92Qe P46L) si associano a quadri clinici più lievi ed apenetranza incompleta. I meccanismi ipotizzati alla base della TRAPS so-no legati alle conseguenze strutturali delle muta-zioni del recettore del TNF che determinano unostato proinfiammatorio. Studi funzionali su cellu-le di pazienti affetti da TRAPS con differenti mu-tazioni nel gene TNFRSF1A, hanno evidenziatoun aumento dell’attività delle varie subunità di NF-kB ed un'aumentata risposta proinfiammatoria siaindotti dal legame del TNF al suo recettore muta-to che in assenza di legame. Un altro meccanismo patogenetico vede implicatoil mancato taglio proteolitico del recettore mutatocon conseguente mancata desensibilizzazione del-le cellule al TNF e ridotta concentrazione del re-cettore in forma solubile con perdita della funzio-ne decoy.Infine, si ritiene che il misfolding del recettore mu-tato ne condizioni la permanenza e l'accumuloall’interno del reticolo endoplasmantico con con-seguente risposta UPR (unfolded protein response).Gli oligomeri trattenuti nel reticolo endoplasmati-co possono inoltre formare trimeri a livello cito-plasmatico, con aggregazione dei domini DD e re-clutamento delle molecole di segnale a valle cheportano ad attivazione di NF-kB e blocco della viaapoptotica.È interessante notare che all'ampio spettro di mu-tazioni descritte nella TRAPS, a cui potrebberocorrispondere meccanismi patogenetici in parte di-versi, corrispondono una presentazione clinica edun'età di esordio significativamente variabili.

SINDROME DI BLAU

La sindrome di Blau è una rara malattia ereditariacon trasmissione autosomica dominante caratte-rizzata da artrite, rash cutaneo ed uveite, ma che

a carattere infiammatorio sistemico. Tra questecondizioni rientrano, in particolare, il morbo diBehcet, la malattia di Still dell'adulto e le malattieinfiammatorie croniche intestinali.

CRIOPIRINOPATIE

Un significativo passo avanti nella comprensionedel rapporto tra malattie autoinfiammatorie ed im-munità innata, è derivato dalla scoperta che tre bendefinite malattie autoinfiammatorie (Familial coldautoinflammatory syndrome; Muckle-Wells syn-drome; Neonatal-onset multisystem inflammatorydisease) sono causate da mutazioni - gain-of-func-tion -, di NLRP3 (5). Questo gene, inizialmentedenominato CIAS1 (cold-induced autoinflamma-tory syndrome 1) codifica per la proteina NLRP3(in origine denominata criopirina) componente del-l'inflammasoma. Tale complesso macromolecola-re svolge un ruolo chiave nell'attivazione di IL-1beta e IL-18 attraverso l’oligomerizzazione e l’at-tivazione della caspasi 1. L'inflammasoma NLRP3è il prototipo di una famiglia di proteine denomi-nata NLR (nucleotide binding domain and leucine-rich repeat containing) che partecipa intimamenteai meccanismi dell'immunità innata rappresentan-do un sistema di sensori intracellulari in grado diindividuare infezioni e segnali di pericolo endoge-ni. Le mutazioni del gene NLRP3 associate a crio-pirinopatie inducano alterazioni conformazionaliche rendono l’inflammasoma NLRP3 costituzio-nalmente più attivo, con conseguente attivazione diIL-1beta e di IL-18. Le criopirinopatie, nella loroespressione più mite, si manifestano con febbre,rash orticarioide ed artralgie spesso scatenate dalfreddo. Nelle forme più gravi, si possono avere an-che sordità, amiloidosi, serie complicazioni a cari-co del sistema nervoso centrale, fra cui ritardo men-tale ed alterazioni della vista e gravi deformitàosteoarticolari.

TRAPS

Mutazioni autosomiche dominanti del gene TN-FRSF1A, che codifica per il recettore p55 del TNF(TNFR1), sono responsabili della sindrome TRA-PS (TNF receptor associated periodic syndrome)(6). Sono state finora descritte più di 100 mutazio-ni associate alla sindrome. La porzione extracellulare di TNFR1 è costituita dadomini ricchi in cisteina (CRD) coinvolti nella for-

può coinvolgere altri organi od apparati (7). La ba-se genetica della malattia è stata individuata in al-cune mutazioni di NOD2 (CARD15), noto per es-sere anche gene di suscettibilità della malattia diCrohn. NOD2 codifica una proteina di 1040 ami-noacidi che contiene due domini CARD N-termi-nali, un dominio NACHT centrale e 9 ripetizioniLRR (leucine rich repeat) nella porzione C-termi-nale. La proteina risulta espressa prevalentementenel citoplasma di monociti/macrofagi, granulocitie cellule dendritiche che sono i maggiori costituentidel granuloma tipico della sindrome. La proteinaNOD2 risulta inoltre associata alle membrane pla-smatiche delle cellule epiteliali intestinali. NOD2agendo come sensore intracellulare di patogeni av-via una cascata che porta all’attivazione di NF-kB.Le mutazioni gain-of-function di NOD2 associatealla sindrome di Blau determinano un aumento deilivelli basali di NF-kB.

DEFICIT DI MEVALONATO KINASI

La mutazione del gene codificante la mevalonato-kinasi (MVK), localizzato sul braccio lungo delcromosoma 12 è responsabile della patologia indi-cata come Deficit di Mavelonato Chinasi (MKD)(8). Originariamente definita sindrome da Iper-IgD(HIDS), MKD è una rara malattia autoinfiamma-toria autosomica recessiva ad esordio infantile ca-ratterizzata da episodi di febbre ricorrente. Sonostate identificate circa 50 diverse mutazioni del ge-ne MVK, quella prevalente (80-90% dei pazienti)è la c.1129G>A con effetto codificante V377I do-ve l’aminoacido valina è sostituito in posizione 377dalla isoleucina (prevalentemente in eterozigosi)con conseguente lieve riduzione dell’attività cata-litica dell’enzima MVK. Diversi fattori possonoprovocare la comparsa della febbre quali vaccina-zioni, infezioni virali, traumi minori, interventi chi-rurgici, stress o l’incremento della temperaturastesso. L’attività dell’enzima MVK diminuisce in-fatti all’aumentare della temperatura. Pertanto siritiene che l’incremento della temperatura corpo-

rea secondario a episodi febbrili infettivi o stress fi-sico possa scatenare la crisi autoinfiammatoria.L’enzima MVK è responsabile della fosforilazio-ne dell’acido mevalonico in acido 5-fosfomevalo-nico nella via degli isoprenoidi ed è coinvolto nel-la biosintesi di colesterolo, precursore degli ormo-ni steroidei e degli isoprenoidi necessari per la pre-nilazione di proteine target. Non è ancora noto co-me una deficienza dell'enzima MVK possa causa-re attacchi febbrili ricorrenti, ma si ritiene che gliattacchi infiammatori possano essere imputabili aduna sintesi insufficiente di isoprenoidi che porte-rebbe ad una attivazione della caspasi 1 nei mono-citi e ad un massiccio rilascio di IL-1beta.

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Aspetti funzionali delle principali mutazioni genetiche nelle malattie autoinfiammatorie 275

GRUPPO DI STUDIOOSTEOARTROSI

Moderatori: B. Frediani (Siena), M. Scarpellini (Magenta, MI)

– Raccomandazioni della SIR sulla terapia dell’artrosi della manoG. Bagnato (Messina)

– La sfida del futuro nell’OA - la proposta SIRA. Migliore (Roma)

RACCOMANDAZIONI DELLA SIR SULLA TERAPIA DELL’ARTROSI DELLA MANOG. BAGNATO, G.L. BAGNATO

Unità Operativa di Reumatologia, Università di Messina

L’osteoartrosi (OA) della mano è una patologiamolto frequente (1). Infatti i dati derivanti dallostudio Framingham hanno rivelato che, in sogget-ti con età compresa tra 71 e 100 anni, la prevalen-za di suddetta patologia raggiunge il 26% nelledonne e il 13% negli uomini (2). Molto frequente-mente l’OA della mano si manifesta in soggetti af-fetti da OA generalizzata (3) e provoca gradi va-riabili di disabilità (4). Il rischio di sviluppare OAdella mano aumenta con l’aumentare dell’età a par-tire dai 40 anni, è maggiore nel sesso femminile,in soggetti in menopausa, con una maggiore den-sità ossea, con gentilizio positivo per OA della ma-no e con pregressi traumi della mano. L’esordio clinico è di solito subdolo e tipicamenteil paziente riferisce di avere difficoltà nell’esecu-zione di attività quotidiane associato a rigidità mat-tutina o da inattività di alcune specifiche articola-zioni come le interfalangee distali o metacarpo-fa-langee delle prime tre dita. Alcune lesioni pato-gnomoniche dell’OA sono rappresentate dai nodu-li di Heberdeen e Bouchard associate a deforma-zioni ossee (deviazioni laterali, sublussazioni e ad-duzione della base del pollice). Particolare atten-zione va rivolta al riconoscimento di specifiche for-me di OA della mano in quanto tali forme posso-no condurre a gradi maggiori di disabilità, danno edolore. Una di queste è l’artrosi erosiva della ma-no, che colpisce tipicamente le articolazioni inter-falangee prossimali e mostra segni radiografici dierosione sub condrale e che può progredire finoall’anchilosi. Tale forma di solito ha un esordio im-provviso con segni e sintomi infiammatori e haun’evoluzione clinica peggiore di altre forme diOA della mano.È evidente quindi che la diagnosi differenziale conaltre forme di coinvolgimento articolare con pre-sentazione clinica simile, come l’artrite reumatoi-de o psoriasica o la gotta, e il riconoscimento pre-coce delle diverse forme di OA della mano acqui-sisce un ruolo fondamentale nella gestione tera-peutica del paziente. Il gold standard in questo ca-

so è rappresentato dalla radiografia convenzionaleche permette di riconoscere le alterazioni caratte-ristiche come l’assottigliamento della rima ossea,gli osteofiti, la sclerosi ossea e le cisti subcondra-li, e anche le erosioni ossee subcondrali che si ma-nifestano in corso di OA erosiva della mano (5). È stato costituito, al fine di stabilire un approccioterapeutico condiviso e basato sulle evidenze scien-tifiche, un gruppo per lo sviluppo di linee-guidamultidisciplinari, comprendente esperti da diversipaesi europei. Tale gruppo ha redatto alcune rac-comandazioni attraverso la tecnica Delphi:• La gestione ottimale dell’OA della mano ri-

chiede una combinazione di terapie farmacolo-giche e non-farmacologiche individualizzate(Livello di evidenza: IV).

• Il trattamento dell’artrosi della mano dovrebbeessere individualizzato in base a diversi aspet-ti: localizzazione, fattori di rischio (età, sesso,fattori meccanici predisponenti), tipo di OA(nodale, erosiva, traumatica), severità del dan-no, intensità del dolore, disabilità e limitazioninella qualità di vita, comorbidità, altre terapieprescritte e aspettative del paziente. (Livello dievidenza: IV).

• Il paziente deve essere informato sui rischi re-lativi all’esposizione a fattori meccanici predi-sponenti ed sui vantaggi di specifiche attività fi-siche. (Livello di evidenza: IV).

• L’applicazione locale di calore (per esempio at-traverso paraffina, terapia termale o cerotti ademissione di infrarossi), specialmente primadell’esercizio fisico, e le terapie fisiche posso-no essere trattamenti vantaggiosi. (Livello dievidenza: IV).

• È raccomandato l’utilizzo di tutori (splint) e or-tesi per la rizoartrosi, per prevenire o corregge-re la deviazione laterale o la deformità in fles-sione. (Livello di evidenza: IV)

• Le terapie topiche offrono vantaggi maggioririspetto a quelle sistemiche, specialmente per iltrattamento del dolore da lieve a moderato e

quando solo poche articolazioni sono coinvol-te. I FANS per uso topico e la capsaicina rap-presentano trattamenti efficaci e sicuri per l’OAdella mano (Livello di evidenza: Ia).

• Il paracetamolo, data l’efficacia e la sicurezzariscontrata, è il farmaco di prima scelta (fino a4 g/ die) e la terapia di riferimento per il tratta-mento a lungo termine (Livello di evidenza:IV).

• La terapia per os con FANS dovrebbe essere in-trapresa utilizzando la dose minima efficace eper il minor tempo possibile in quei pazientiche mostrano una scarsa risposta al paraceta-molo. La risposta alla terapia con FANS andràcomunque rivalutata periodicamente. In pa-zienti con aumentato rischio gastrointestinaledovrebbe essere utilizzato un FANS non selet-tivo associato ad un farmaco gastroprotettivo oun inibitore selettivo della COX-2. In pazienticon aumentato rischio cardiovascolare gli ini-bitori della COX-2 sono controindicati mentrei FANS non selettivi andrebbero usati con cau-tela (Level of evidence: Ia).

• I farmaci sintomatici a lenta durata d’azione perl’OA (per esempio, glucosamina, condroitinsolfato, avocado soia insaponificabile, diace-reina, acido ialuronico intra-articolare) posso-no fornire qualche beneficio dal punto di vistasintomatologico. Per quanto la tossicità di talifarmaci sia bassa, le indicazioni specifiche nonsono ben definite come i vantaggi sul danno os-seo e sotto il profilo farmacoeconomico (Livel-lo di evidenza: Ib‐IV per differenti farmaci).

• L’infiltrazione intra-articolare con corticoste-roidi a lunga durata d’azione è efficace per leriacutizzazioni, specialmente per l’artrosi a lo-

calizzazione trapezio-metacarpale. (Livello dievidenza: Ib).

• La chirurgia (interposizione, artroplastica,osteotomia e artrodesi) è efficace per il tratta-mento dell’OA grave del pollice e dovrebbe es-sere considerata in pazienti con dolore intensee/o disabilità laddove i trattamenti conservativisi sono rivelati inefficaci. (Livello di evidenza:III).

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Raccomandazioni della SIR sulla terapia dell’artrosi della mano 279

Non pervenuto

LA SFIDA DEL FUTURO NELL’OA - LA PROPOSTA SIRA. MIGLIORE

Roma

GRUPPO DI STUDIOCOINVOLGIMENTO NEUROPSICHIATRICO NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO

Moderatori: A. Tincani (Brescia), G. Valesini (Roma)

– Report sull’attività del GdS e hot topics in tema di neuro-lupusM. Govoni (Ferrara)

– Planning attività e progettualità del GDSA. Mathieu (Cagliari)

REPORT SULL’ATTIVITÀ DEL GdS E HOT TOPICS IN TEMA DI NEURO-LUPUSM. GOVONI

Università di Ferrara, Coordinatore GdS sul LES neuropsychiatric

Il GdS SIR sul coinvolgimento neuropsichiatriconel LES è stato istituito in data 22-11-2002, sumandato della SIR (Consiglio Direttivo SIR del22-23 marzo 2002) e confermato in occasione delrinnovo dei successivi Consigli Direttivi della SIR.Il nucleo iniziale del GdS è stato costituito dai rap-presentati di 8 centri italiani selezionati sulla basedei seguenti criteri: l’interesse per l’argomento, lanumerosità e qualità (ben documentata) della casi-stica di LES, la provata esperienza nel settore, suf-fragata anche dal curriculum scientifico dei singo-li referenti. La partecipazione al GdS è aperta atutti coloro che, soddisfacendo i criteri appenamenzionati, ne facciano domanda al coordinatore.La finalità del GdS è quella di contribuire allo svi-luppo della ricerca scientifica nel settore delle com-plicanze neuropsichiatriche del lupus eritematososistemico. Il GdS si riunisce almeno una voltaall’anno per la programmazione delle attività di ri-cerca.

REPORT SULL’ATTIVITÀ(ULTIMO TRIENNIO)

Tra il 2010 e 2012 il lavoro del gruppo di studio siè concretizzato nel completamento dello studiomulticentrico sui fattori di rischio per l’interessa-mento NP, avviato nel 2006, e che ha portato allapubblicazione all’inizio del 2012 del lavoro sullarivista Rheumatology (Oxford) relativo ad un am-pia casistica retrospettiva di 959 pazienti reclutatiin 8 centri reumatologici italiani (1).A livello internazionale sono stati presentati con-tributi relativi ad altrettanti progetti, sotto forma diposter o comunicazioni orali selezionate, negli ul-timi 3 congressi EULAR 2010, 2011 e 2012 (2-5).Dal 2007 il coordinatore scientifico del GdS è “in-vited speaker” al Corso internazionale EULAR sulLupus organizzato dal prof. Bombardieri nel qua-le sono state tenute letture sul Lupus neuropsi-chiatrico e presentati i risultati dell’attività del GdS.

In occasione del XLVIII Congresso SIR - Rimini,23-26 novembre 2011, al GdS è stata affidata larealizzazione di una sessione scientifica dedicata alCOINVOLGIMENTO NEURO-PSICHIATRICOIN CORSO DI LES nel corso della quale sono sta-ti presentati i risultati del lavoro del Gds e trattatidiversi aspetti di particolare attualità in tema dineuro-LES : patogenesi, disturbi cognitivi, fattoridi rischio, attribuzione degli eventi neuropsichia-trici. In occasione del Congresso SIR del 2010 èstato avviato un nuovo progetto relativo alla co-struzione di un algoritmo diagnostico per la attri-buzione degli eventi neuropsichiatrici in corso diLES. Tale progetto ha coinvolto in una prima faseil centro di Ferrara che ha elaborato un primo setdi items costitutivi dell’algoritmo, che sono statisuccessivamente sottoposti alla revisione critica delGdS ed implementati in occasione di meetings econtatti via mail. In questa prima fase sono stati te-stati 228 pazienti del centro di Ferrara. Nel corsodel 2011 l’algoritmo è stato testato su una coorteesterna di 211 pazienti selezionati dagli altri cen-tri partecipanti. I dati ottenuti sono stati sottopostiad un lungo e complesso processo di revisione a va-lidazione statistica completato nel 2013 con il pre-zioso contributo metodologico del Dott. Carlo Al-berto Scirè dell’Unità Epidemiologica della SIRed i risultati sono stati oggetto di un paper recen-temente sottomesso alla rivista Arthritis and Rheu-matism (in corso di revisione da parte dei Referees)(6). Nel corso del triennio, l’attività del GdS si èinterfacciata con altri progetti affini per area tema-tica tra i quali quello relativo alla redazione di unquestionario per lo screening dell’interessamentoneuropsichiatrico, progetto iniziato nel 2005, cheha portato, nel 2011, alla pubblicazione sulla rivi-sta Lupus del lavoro di Mosca M et al. (7). I prin-cipali progetti, inseriti in agenda in occasionedell’ultimo meeting di pianificazione del GdS delmaggio 2013 tenutosi a Ferrara, riguardano:uno studio prospettico multicentrico per la verifi-ca della performance dei fattori di rischio prece-

dentemente identificati nello studio retrospettivopubblicato nel 2012;la validazione prospettica dell’algoritmo di attri-buzione su casistica multicentrica in collaborazio-ne con centri internazionali;La realizzazione di una sezione modulare dedica-ta al lupus neuropsichiatrico da includere nel data-base del registro SIR sul LES al quale tutti i mem-bri del GdS hanno aderito.

HOT TOPICS

A testimonianza del fatto che il coinvolgimentoneuropsichiatrico in corso di LES continua a rap-presentare un topic di grande interesse è sufficien-te considerare il trend costantemente in crescita deilavori pubblicati e indicizzati su PubMed negli ul-timi 15 anni. Suddividendo tutte le pubblicazioniper macro aree tematiche non v’è dubbio che quel-le relative agli aspetti clinici (includendo diagno-si, fattori di rischio, outcomes a lungo termine) eal neuro-imaging (nuove metodiche, correlazioniclinico-strumentali, follow-up) siano quelle mag-giormente esplorate. Su questo versante alcuni te-mi di grande attualità definibili come “unmetneeds” riguardano la necessità di avere affidabili in-dicatori di attività di malattia, strumenti standar-dizzati per la valutazione del danno, regole di at-tribuzione degli eventi neuropsichiatrici che inte-grino e colmino, se possibile, alcuni dei punti cri-tici rimasti in sospeso dopo la redazione dei crite-ri classificativi ACR 1999. Sul versante clinico iquadri più squisitamente psichiatrici continuano arappresentare un settore di particolare interesse edi grande interesse sotto il profilo fisiopatologico.Un vivace area di ricerca, peraltro non scevra dapunti controversi, riguarda gli aspetti sierologicied in particolare il significato clinico, prognosticoe fisiopatolgico di diversi autoanticorpi che sonostati di volta in volta implicati nel coinvolgimentoneuropsichiatrico: anticorpi anti-endotelio, anti-P-ribosomiale, anti-NMDA, anti-fosfolipidi (8, 9). Intema di fisiopatologia un’area di intensa ricerca èrappresentata dal tentativo di identificare biomar-catori affidabili dell’interessamento neuropsichia-trico. Negli ultimi anni sono stati pubblicati al ri-guardo diversi contributi nel tentativo di tracciareun profilo immunologico e biochimico liquoralenei pazienti affetti da diversi quadri di lupus neu-ropsichiatrico. Sono disponibili dati relativi al do-saggio di IFN-alfa, di APRIL, dei livelli di cateco-lamine, di citochine come l’IL-6, chemochine, mo-

lecole di adesione, fattori neurotrofici, prodotti didegradazione di cellule neuronali e astrociti e altro.L’analisi proteomica sul liquor rappresenta un ul-teriore approccio in questo settore. Tuttavia, atutt’oggi, nessuno di questi studi ha consentito diidentificare un biomarcatore sufficientemente affi-dabile e riproducibile da poterne consentire la tra-sferibilità nella pratica clinica corrente (10,11). Te-ma di grande rilievo - ma purtroppo ancora domi-nato da scarse evidenze scientifiche per mancanzadi trial controllati - è quello della terapia. In que-sto ambito le raccomandazioni EULAR hanno for-nito senza dubbio un importante contributo nel sup-portare il razionale di un percorso decisionale peri clinici nella pratica quotidiana (12). Restano tut-tavia molti problemi aperti che in mancanza ditrials adeguatamente disegnati rischiano di restareirrisolti e affidati essenzialmente all’expertise delclinico. La recente disponibilità di un nuovo far-maco biologico (Belimumab), il ruolo di altri giàutilizzati con modalità “off-label” (Rituximab) o infase di sperimentazione (Epratuzumab, Sifalimu-mab, Rontalizumab) impongono una attenta rifles-sione e valutazione sulla loro eventuale colloca-zione nel contesto delle complicanze neuropsi-chiatriche. In conclusione il coinvolgimento neu-ropsichiatrico in corso di LES rappresenta un am-bito estremamente stimolante oltre che clinica-mente rilevante a causa della importante morbiditàe mortalità ad esso correlate, nel quale, fortunata-mente, la ricerca ferve su molti fronti sebbene ilcammino, come richiamato in un noto editoriale diqualche anno fa, appaia ancora lungo ed ricco didifficoltà.

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Report sull’attività del gds e hot topics in tema di neuro-lupus 283

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5. Bortoluzzi, S. Bombardieri, C. Casu, F. Conti, S. De Vi-ta, A. Doria, I. Farina, G. Ferraccioli, E. Gremese, E.Mansutti, M. Mosca, M. Padovan, M. Piga, A. Tincani,P. Tomietto, C. Tani, G. Valesini, M. Zen, A. Mathieu,M. Govoni, on behalf of the Italian Study Group for theNeuropsychiatric Involvement in Systemic Lupus Ery-thematosus: Neuropsychiatric involvement and SLE:performance of a new algorithm for attribution of NPevents tested on an italian multicenter cohort - select-ed for poster tours. Abstract Book, European LeagueAgainst Rheumatism (EULAR) Congress. Berlin 6-9June 2012. Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl. 3): 210(THU0161) Selcted for poster tour.

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284 M. Govoni

PLANNING ATTIVITÀ E PROGETTUALITÀ DEL GDSA. MATHIEU

Cagliari

Non pervenuto

GRUPPO DI STUDIOTERMALISMO E MALATTIE REUMATOLOGICHE

Moderatori: E. Lampa (Napoli), M. Vitale (Parma)

– Studio policentrico italiano sul trattamento con la fango-balneoterapiadell'osteoartrosi della manoA. Fioravanti (Siena)

– Up to date sul trattamento termale delle spondiloartritiF. Cozzi (Padova)

STUDIO POLICENTRICO ITALIANO SUL TRATTAMENTO CON LA FANGO-BALNEOTERAPIA DELL’OSTEOARTROSIDELLA MANOA. FIORAVANTI, C. GIANNITTI, S. TENTI, F. COZZI1 e Gruppo di Studio SIR su “Termalismo e Malattie Reumatiche”

Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Scienze mediche, Chirurgiche e Neuroscienze, Università di Siena; 1Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova

INTRODUZIONE

L’Osteoartrosi (OA) costituisce la più comune ma-lattia reumatica; la sua frequenza aumenta pro-gressivamente con l’età fino a colpire circa 1/3 del-la popolazione anziana, nella quale è frequente-mente causa di disabilità (1, 2). La diffusionedell’OA è destinata a crescere nei prossimi de-cenni dato il graduale allungarsi della durata me-dia della vita. Tale affezione riveste pertanto un no-tevole significato medico-sociale per l’elevato ri-schio invalidante e gli alti costi in parte dovuti al-le cure (farmaci, terapie fisiche, termali, interven-ti chirurgici di protesi), in parte alle spese per pen-sionamenti anticipati (3). La mano rappresenta, in-sieme al ginocchio e all’anca, una delle sedi pe-riferiche più frequentemente interessate dalla pa-tologia artrosica (4, 5). Tuttavia l’OA della manoè spesso sottovalutata come causa di disabilità e diinvalidità, nonostante le crescenti dimostrazioni diun suo non trascurabile impatto sulla qualità di vi-ta (QoL) del paziente spesso fortemente limitatonell’esecuzioni delle più comuni attività quotidia-ne (6, 7). Un razionale trattamento dell’OA dellamano, come di altre sedi articolari, necessita di unprogramma terapeutico che comprenda una serie diinterventi coordinati tra loro e volti ad interferirequanto più possibile sulla complessa patogenesidella malattia. Come sottolineato in tutte le recen-ti linee-guida (8, 9), l’OA deve essere affrontata at-traverso un approccio terapeutico in cui siano ra-zionalmente utilizzati tutti i diversi presidi tera-peutici, di tipo farmacologico e non. La Fangobal-neoterapia (FBT) costituisce uno dei mezzi tera-peutici più utilizzati nel trattamento dell' OA (10).Tuttavia questo tipo di terapia è ancora oggetto dinumerose controversie in rapporto alle scarse co-noscenze sul meccanismo d'azione dei mezzi di cu-ra termale ed alla difficoltà di distinguere l'effica-cia terapeutica della FBT dai benefici derivanti dal

soggiorno in ambiente termale (11). Negli ultimianni sono comparsi in letteratura alcuni studi me-ritevoli di considerazione che, tuttavia hanno pre-so in considerazione soprattutto sedi articolari co-me il ginocchio e l’anca (12-15), mentre scarsi ap-paiono i contributi relativi al trattamento termaledell’OA della mano specialmente con follow-up alungo termine (16-19). La necessità di verificare tali dati su casistiche piùampie, in pazienti trattati con i mezzi termali pro-pri del nostro territorio nazionale ci ha indotto aformulare un protocollo di ricerca sull’efficacia abreve e a lungo termine (follow-up di 1 anno) del-la FBT nell’OA della mano.

PROTOCOLLO DEL GRUPPO SIR PER LA VALUTAZIONE DELL’EFFICACIADELLA FANGOBALNEOTERAPIA NELL’OA DELLA MANO

Disegno dello studioStudio prospettico controllato randomizzato in cie-co semplice della durata di un anno in pazienti af-fetti da artrosi della mano.Il protocollo sarà sottoposto ai rispettivi ComitatiEtici delle strutture reumatologiche aderenti allostudio e registrato in www.clinicaltrials.gov

PazientiNello studio verranno inseriti n. 210 pazienti affettida artrosi della mano di età compresa tra 50 e 80anni diagnosticata sulla base dei criteri clinicidell’American College of Rheumatology (20) e diuna radiografia standard delle mani.I pazienti verranno arruolati sulla base della segna-lazione effettuata dai medici di Medicina Generaledei comuni limitrofi alle strutture Reumatologicheaderenti al gruppo di studio SIR, continueranno arisiedere nel proprio domicilio e ad esercitare le at-

B. Valutazione algo-funzionale tramite l’indiceDreiser validato in lingua italiana (21,22);

C. Durata della rigidità mattutina (min);D. Conta delle articolazioni tumefatte e dolenti;E. Valutazione globale del paziente e del medico

(VAS 0-100);F. HAQ (24, 25);G. Consumo settimanale di farmaci antiinfiamma-

tori non steroidei e di analgesici

• PARAMETRI QUALITÀ DI VITAQuestionario generico sulla qualità della vita (SF36) (26, 27).

• TEMPI DI MONITORAGGIOLa raccolta dei parametri elencati verrà effettuataal momento dell’inserimento nello studio, dopo 15giorni (termine del ciclo di terapia termale per i pa-zienti in studio), dopo 3 mesi (follow-up a mediotermine) e quindi dopo 12 mesi.

Endpoint primarioConfermare l’effetto sintomatico e sulla qualità divita del mezzo di cura termale nell’OA della mano.

Endpoints secondariValutare la persistenza nel tempo dell’efficacia te-rapeutica del mezzo di cura termale; evidenziareeventuali differenze nell’efficacia tra una fangatu-ra locale e una FBT generalizzata.

GRUPPO DI STUDIO SIR SU “TERMALISMOE MALATTIE REUMATICHE”

Dott. Maurizio Mondavio. Struttura Semplice di Reu-matologia, Ospedale di Acqui Terme (Alessandria)Prof. Florenzo Iannone. Unità Operativa di Reu-matologia Universitaria, Azienda Ospedaliera Po-liclinico di BariDott.ssa Sara Bonazza. Unità Operativa Comples-sa, Sezione di Reumatologia, Azienda Ospedalie-ro-Universitaria S.Anna di FerraraDott. Maurizio Muratore. Unità Operativa di Reu-matologia, Ospedale Galateo San Cesario (Lecce)Dott. Rosario Peluso. Unità Operativa di Reuma-tologia, Azienda Ospedaliera Universitaria Fede-rico II di NapoliProf. Franco Cozzi. Unità Operativa Complessa diReumatologia, Azienda Ospedaliera-Università diPadovaDott.ssa Silvia Rossi. Unità Operativa di Reuma-tologia, IRCCS Policlinico S.Matteo di Pavia.

Studio policentrico italiano sul trattamento con la fango-balneoterapia dell'osteoartrosi della mano 289

tività quotidiane onde eliminare o ridurre al mini-mo l’effetto “placebo” dovuto al soggiorno in am-biente termale.Tutti i pazienti dovranno essere sintomatici con unaVAS minima di 30 mm e uno score per l’indice diFIHOA (Dreiser) di 5 (21, 22) da almeno 6 mesi pri-ma dell’inizio dello studio. La stadiazione radiolo-gica sarà effettuata tramite il metodo di Kellgren(saranno inclusi nello studio pazienti dal I al III sta-dio radiologico) (23). Verranno esclusi dallo studio tutti i pazienti concontroindicazioni assolute o relative al trattamentotermale nonchè tutti i pazienti arruolati in altri pro-tocolli di ricerca o che avranno effettuato un tratta-mento termale nei 9 mesi precedenti.

TrattamentiDopo aver verificato la rispondenza del paziente aicriteri di inclusione e la firma del consenso infor-mato si procederà ad una randomizzazione 1:1:1per l’assegnazione del paziente ad uno dei tre grup-pi di trattamento in studio:GRUPPO A: n. 70 pazienti trattati con 1 ciclo disola fangoterapia locale alle mani a cui sarà con-cesso il consumo di soli farmaci sintomatici da re-gistrare come misura indiretta dell’efficacia dellaterapia eseguita;GRUPPO B: n. 70 pazienti trattati con 1 ciclo difangoterapia generalizzata a cui sarà concesso ilconsumo di soli farmaci sintomatici da registrarecome misura indiretta dell’efficacia della terapiaeseguita.GRUPPO C: n. 70 pazienti che seguono le norma-li cure ambulatoriali (terapia sintomatica, ortesica,esercizio terapeutico)

Parametri di valutazioneTutti i pazienti dovranno essere sottoposti ad unavalutazione clinica preliminare di carattere gene-rale e reumatologico onde escludere la presenza dieventuali controindicazioni assolute o relative allaFBT. Per lo studio sarà utilizzata una scheda per-sonale per la raccolta dei dati di valutazione di ef-ficacia clinica, del consumo di farmaci specificiper la patologia artrosica e dei test di QoL. I pazienti saranno esaminati da uno sperimentato-re del Centro Reumatologico che non sarà a cono-scenza delle modalità di trattamento (sperimenta-tore in cieco).

• PARAMETRI CLINICI A) Valutazione del dolore spontaneo misurato con

scala visuo-analogica da 0 a 100 (VAS);

Dott.ssa Fulvia Ceccarelli. Unità Operativa Com-plessa di Reumatologia, Azienda Universitaria “LaSapienza” di RomaDott.ssa Antonella Fioravanti. Unità OperativaComplessa di Reumatologia, Azienda OspedalieraUniversitaria di Siena

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290 A. Fioravanti, et al.

UP TO DATE SUL TRATTAMENTO TERMALE DELLE SPONDILOARTRITIF. COZZI, L. CIPRIAN, P. MIATTON, E. ZANATTA, F. OLIVIERO, L. PUNZI

Cattedra e U.O.C. di Reumatologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova

I mezzi termali utilizzati da millenni per la cura del-le malattie reumatiche e in generale delle affezio-ni dell’apparato locomotore sono i fanghi ed i ba-gni. Essi vengono somministrati per cicli di cura,di solito in maniera sequenziale nel senso che la se-duta di terapia termale comprende prima l’appli-cazione del fango e immediatamente a seguire ilbagno in vasca di acqua termale. Inoltre gli stabilimenti termali sono dotati di pisci-ne di acqua minerale a diverse temperature, utiliz-zate per la chinesiterapia e la riabilitazione dei pa-zienti reumatici.

MECCANISMI D’AZIONE DEI TRATTAMENTI TERMALI

Gli effetti curativi dei fanghi e dei bagni termali siesplicano attraverso una serie di meccanismi com-binati di tipo fisico, chimico e meccanico, che dif-feriscono in base alle loro modalità di applicazio-ne e che comportano un diverso impatto biologicosull’organismo. Lo stimolo termico è un meccani-smo d’azione di rilevante importanza ma aspecifi-co, mentre alla composizione in minerali del bagnoe alle caratteristiche fisico-chimiche e alle moda-lità applicative del fango vanno ricondotti gli effettispecifici di queste diverse forme di terapia terma-le (1).Il calore determina nell’organismo un incrementodella temperatura che provoca una vasodilatazionelocale e generale, con miglioramento delle condi-zioni di nutrizione dei tessuti e con eliminazione dimediatori coinvolti nei processi patologici; inoltreriduce il tono muscolare esplicando un effetto de-contratturante e agisce sui nocicettori elevando lasoglia del dolore (2). Quando l’applicazione ter-mica è particolarmente intensa, come durante unaseduta completa di fangoterapia, provoca nell’or-ganismo una reazione da stress, che si sostanzianella liberazione in circolo di ormoni ipofisari e dipeptidi oppioidi, mediatori dotati di un notevole

effetto analgesico (3-5). Questa reazione neuro-or-monale spiega gli effetti benefici che si manifesta-no a partire dalla seconda settimana di cura e di-vengono più spiccati nelle settimane successive,mantenendosi per un periodo di tre-cinque mesi. Se l’effetto analgesico delle applicazioni termali èben dimostrato, ancora non del tutto chiarito è quel-lo sui fenomeni infiammatori, anche perché la bennota azione proflogistica del calore rischia di an-nullare l’effetto antiflogistico dovuto alla rimozio-ne dai tessuti di alcuni mediatori dell’infiamma-zione.Assodato che l’infiammazione articolare acuta, ades. un’artrite da microcristalli o una artrite reatti-va, non vanno trattate con mezzi caldi, ricerche dibase condotte nell’ultimo decennio hanno dimo-strato che la fango-balneoterapia può esplicare uneffetto riducente su modelli sperimentali di flogo-si cronica. Ricercatori di Napoli hanno osservatoche il pre-trattamento con fango termale da un la-to riduceva significativamente l’entità dell’edemadella zampa provocato nel ratto dall’iniezione dicarragenina, istamina, destrano o formalina,dall’altro potenziava l’effetto antinfiammatorio diaspirina e indometacina (6). La nostra Scuola di Pa-dova, in un altro modello sperimentale di flogosiampiamente utilizzato, quello dell’artrite indottanel ratto dall’iniezione di adiuvante di Freund, hadimostrato una riduzione significativa del volumedella zampa rispetto ai controlli, nonché un calo si-gnificativo dei livelli ematici delle citochine pro-in-fiammatorie IL-1 e TNF-alfa a seguito delle appli-cazioni di fango e della immersione in un bagno diacqua termale (7). È stato dunque documentato uneffetto anti-infiammatorio delle applicazioni ter-mali in modelli sperimentali di flogosi che mima-no le artriti croniche della patologia umana. Que-sto effetto è stato confermato da un recente studiocondotto alle Terme Euganee in pazienti affetti daartrite psoriasica in trattamento con farmaci “bio-logici” anti-TNF, nei quali mediante una metodicamolto sensibile come la ecografia con mezzo di

Altri lavori sul trattamento termale della spondili-te anchilosante sono stati condotti in stazioni ter-mali della Turchia (12, 13) e ancora di Israele (14). Un recente trial clinico controllato condotto alleTerme Euganee in 30 pazienti affetti da spondiliteanchilosante già in trattamento con farmaci “bio-logici” anti-TNF ha dimostrato che un ciclo di fan-go-balneoterapia associato a sedute di chinesitera-pia in piscina termale comportava un significativomiglioramento clinico che si manteneva a distanzadi 3 e 6 mesi. (15).

SPONDILOARTRITI ENTEROPATICHE

Sono patologie nelle quali il rischio di sommini-strare FANS è elevato per il timore di una loro tos-sicità intestinale; ciò rende più difficoltosa la ge-stione della terapia farmacologica. Per quanto con-cerne il loro trattamento termale, in letteratura sirinviene solo lo studio clinico controllato condot-to alle Terme Euganee in 24 pazienti, 12 con mor-bo di Crohn e 12 con colite ulcerosa, affetti daspondiloartrite con impegno clinico prevalente-mente assiale, in trattamento con sulfasalazina omesalazina. Il gruppo di pazienti sottoposti ad un ciclo di fan-gobalneoterapia ha mostrato, rispetto ai controlli,un miglioramento significativo del dolore al rachi-de e degli indici clinici di attività della spondilite(BASFI, BASDAI, BAS-G), che si sono mantenu-ti anche nei controlli effettuati a distanza di 12 e 24settimane dalla cura termale. È stato sottolineato che nessun paziente è andatoincontro a riaccensioni né della spondilite né dellamalattia infiammatoria cronica intestinale (16).

ARTRITI REATTIVE

Sono artropatie infiammatorie conseguenti ad unainfezione genito-urinaria o intestinale, caratteriz-zate da una flogosi articolare spesso intensa, che vaspenta con i farmaci e che è bene non curare conl’applicazione di mezzi caldi. In effetti gli unici due lavori della letteratura sultrattamento termale di pazienti affetti da malattia diReiter o da altre artriti reattive, entrambi su casi-stiche di pazienti trattati in Russia, sono stati con-dotti utilizzando fanghi e bagni termali a tempera-ture non elevate, ottenendo un benefico effettoanalgesico e un miglioramento delle capacità fun-zionali (17, 18).

292 F. Cozzi, et al.

contrasto (CEUS) è stato dimostrato che un ciclodi fango-balneoterapia è in grado di ridurre l’in-fiammazione sinoviale residua a livello delle arti-colazioni delle mani (8). Rimangono da chiarire i meccanismi attraverso iquali l’effetto antiinfiammatorio viene esplicato.L’ipotesi più verosimile è che la vasodilatazionecomporti la rimozione dai tessuti di citochine e dialtri mediatori della flogosi. Altro meccanismo ipotizzato è che la stimolazio-ne neuro-endocrina ipotalamo-ipofisaria indottadallo stress termico delle applicazioni termali com-porti una iperincrezione di ormoni ad effetto anti-flogistico e che le concentrazioni elevate di pepti-di oppiodi siano in grado di interferire con alcunefunzioni delle cellule coinvolte nel processo in-fiammatorio (9).

TRATTAMENTO TERMALE DELLE SPONDILOARTRITI

Viene qui di seguito fatto il punto sul ruolo dellaterapia termale nelle principali forme di spondi-loartrite, ricavato dalla revisione dei lavori dellaletteratura.

SPONDILITE ANCHILOSANTE

La spondilite anchilosante, forma morbosa nellaquale in linea generale la flogosi appare poco in-tensa e la remissione clinica si riesce a raggiunge-re nella maggior parte dei pazienti mediante la te-rapia farmacologica, accanto al dolore di tipo in-fiammatorio il quadro clinico è caratterizzato da vi-stose contratture della muscolatura paravertebraleche sono causa di notevole rigidità e che traggononotevole beneficio dall’ effetto miorilassante delleapplicazioni termali. Dopo lo studio pilota condotto nel 1995 alle Ter-me del Mar Morto in Israele su 14 pazienti che hadimostrato un significativo miglioramento clinicoche si manteneva a tre mesi dalla cura termale (10),numerosi trials clinici pubblicati nell’ultimo de-cennio hanno dimostrato i benefici effetti della fan-goterapia e della balneoterapia in questa malattia.Lo studio più ampio è stato quello effettuato su unacasistica di 120 pazienti olandesi, che hanno rica-vato un notevole beneficio da un ciclo di tratta-menti termali, mantenendolo a lungo termine, co-me dimostrato dalle valutazioni effettuate a 40 set-timane di distanza (11).

malattie reumatiche croniche. La mancanza o la ri-duzione del movimento comportano alterazioniqualitative e quantitative del tessuto muscolare edei tessuti connettivi articolari e periarticolari; de-terminano inoltre una graduale perdita dei correttischemi motori e all’instaurarsi di meccanismi adat-tativi di compenso. Ciò vale sia per i reumatismidegenerativi che per quelli infiammatori, sia per learticolazioni periferiche che per la colonna verte-brale. In particolare nelle spondiliti la chinesitera-pia ha lo scopo di prevenire o ritardare l’evoluzio-ne verso l’anchilosi, conservando la mobilità dei di-versi segmenti della colonna vertebrale, correg-gendo le posture antalgiche e rafforzando la mu-scolatura ipotrofica (23). La chinesiterapia trova nella piscina termale il suoambiente ottimale, grazie alle proprietà fisico-chi-miche dell’acqua (24). L'azione antigravitaria do-vuta al principio di Archimede determina un al-leggerimento del corpo immerso, che favorisce l'e-secuzione di movimenti anche in condizioni di ri-dotto tono-trofismo e di difficoltà di carico. Al-trettanto importante è l'effetto analgesico del calo-re, che innalza la soglia di sensibilità al dolore e de-termina rilassamento muscolare. La ricchezza insali minerali dell’acqua termale comporta inoltre ilvantaggio di permettere l’esecuzione di movimen-ti controllati contro resistenza. La chinesiterapiava inserita in un programma riabilitativo globale,comprendente anche la rieducazione posturale.

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

Vi sono molte evidenze scientifiche che giustifica-no la prescrizione delle terapie termali nelle spon-diloartriti, ma le indicazioni non possono esseredate in maniera unitaria, in quanto le diverse for-me morbose differiscono molto fra loro come pre-sentazione clinica e come decorso.L’esperienza clinica consente di trarre le conclu-sioni seguenti: 1) In linea generale maggiore è l’impegno della

colonna vertebrale migliori sono i risultati chesi ottengono con la fango-balneoterapia. Per ta-le motivo questa pratica terapeutica è molto in-dicata nella spondilite anchilosante e nelle al-tre forme di spondilite.

2) Basilare ai fini dell’indicazione al trattamentotermale appare il livello di flogosi, per cui sequesta è intensa come usualmente accade nelleartriti reattive la fango-balneoterapia non vaprescritta, mentre in caso di flogosi lieve-mo-

Terme e spondiloartriti 293

ARTRITE PSORIASICA

La psoriasi è la malattia cutanea più frequente nel-la popolazione e in circa un terzo dei casi si com-plica con un’artrite. Nonostante l’esperienza clini-ca dimostri gli effetti favorevoli di molte acque ter-mali sulle lesioni psoriasiche, pochi lavori sonostati pubblicati sull’argomento. L’efficacia dei fan-ghi e dei bagni psoriasiche appare legata all’azio-ne cheratolitica, antiinfiammatoria ed antisetticadei minerali contenuti nelle acque termali. Perquanto concerne l’artrite psoriasica, si rinvengonoin letteratura solo lavori effettuati in pazienti sot-toposti ai trattamenti termali del Mar Morto: fan-ghi, bagni sulfurei e fototerapia mediante esposi-zione al sole. Uno studio non controllato condotto in 166 pa-zienti ha mostrato dopo tre mesi un significativomiglioramento dei parametri clinici di valutazionedell’artrite e della spondilite psoriasica (19); untrial controllato effettuato in 42 pazienti ha evi-denziato un miglioramento clinico dell’artrite, ol-tre che delle lesioni cutanee (20); un terzo studionon controllato condotto in 28 pazienti affetti da ar-trite psoriasica associata a fibromialgia ha mostra-to una riduzione significativa della sintomatologiadi entrambe le patologie (21).Nello studio recente condotto alle Terme Euganeein 32 pazienti affetti da artrite psoriasica, incentra-to sulla valutazione degli effetti della fango-bal-neoterapia sulla flogosi articolare residua, è statoosservato un miglioramento significativo dei para-metri di valutazione della psoriasi cutanea (PASI),dell’artrite (DAS 28) e della qualità della vita(HAQ) a distanza di 45 giorni dal ciclo di cura ter-male (22).

RIABILITAZIONE TERMALE DELLE SPONDILOARTRITI

Gli ambienti termali offrono la possibilità di met-tere in atto in maniera ottimale metodiche riabili-tative quali la chinesiterapia, utilizzando le piscinedi acqua a temperatura elevata e ricca di sali mi-nerali. In tal modo gli interventi riabilitativi ven-gono potenziati, consentendo di ottenere per il pa-ziente un risultato superiore a quello ricavato inambienti a secco. La chinesiterapia tende ad ovviare alle conseguen-ze negative sull’apparato locomotore della ridu-zione del movimento dovuta alle manifestazioniantalgiche articolari o muscolari provocate dalle

derata può essere sfruttato l’effetto antiinfiam-matorio delle applicazioni termali, dimostratoanche dalle ricerche di base.

3) Anche se le raccomandazioni dell’ASAS/EU-LAR per la cura della spondilite anchilosanterecitano che “il trattamento ottimale di questamalattia richiede una combinazione di terapiefarmacologiche e non farmacologiche” (25), varibadito che il trattamento basilare delle spon-diloartriti rimane quello farmacologico e che lecure termali, quando indicate, ne potenziano glieffetti.

4) La piscina termale costituisce l’ambiente otti-male per la chinesiterapia dei pazienti affetti daspondiloartriti.

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294 F. Cozzi, et al.

LETTURA

Moderatore: M. Galeazzi (Siena)

– In attesa dei nuovi biologici: lo scenario nell’imminente futuroL. Sinigaglia (Milano)

IN ATTESA DEI NUOVI BIOLOGICI: LO SCENARIO NELL’IMMINENTE FUTUROL. SINIGAGLIA

Milano

La terapia dell’Artrite Reumatoide (AR) è miglio-rata enormemente negli ultimi 15 anni, offrendo aipazienti una sempre maggiore riduzione dei segnie sintomi con un significativo miglioramento del-la qualità di vita, tanto da considerare la remissio-ne clinica un obiettivo raggiungibile. Infatti le at-tuali raccomandazioni per il trattamento dell’Ar-trite Reumatoide definiscono la remissione clinicacome l’obiettivo primario da raggiungere (1, 2).Nonostante i numerosi farmaci approvati per l’AR,non è comunque facile ottenere e soprattutto man-tenere nel lungo periodo la remissione clinica. L’efficacia dei cDMARD e dei biologici, soprat-tutto in combinazione con il metothrexate, è stataampiamente dimostrata in numerosi trial clinici;dove si evince anche che circa il 30%-40% dei pztrattati con i biologici non raggiunge un migliora-mento clinico del 20% (ACR20) ed ancora più pa-zienti sono costretti a cambiare terapia a causa del-la perdita del beneficio e/o per la comparsa di ef-fetti collaterali (3). Inoltre è stato riscontrato comela malattia possa progredire anche nei pazienti chehanno apparentemente ottenuto un adeguato con-trollo dei segni e sintomi con i cDMARD e/o le te-rapie biologiche (3, 4). Pertanto rimane la neces-sità di studiare nuovi trattamenti, più efficaci e tol-lerabili, per i pazienti affetti da AR.Janus chinasi (JAK) è una famiglia di tirosin chi-nasi che trasducono i segnali mediati da alcune ci-tochine attraverso la via JAK-STAT. Ci sono 4membri della famiglia JAK: JAK1, JAK2, JAK3 ETYK2 (5) . Il ruolo delle JAKs è quello di fosfori-lare dei fattori di trascrizione chiamati STATs (Si-gnal Transducers of Activated Transcription), chedal citoplasma migrano nel nucleo cellulare ed in-ducono l’espressione di alcuni geni, importanti perl’attivazione, la sopravvivenza e la proliferazionecellulare. Il segnale di molte citochine infiamma-torie coinvolte nella patogenesi dell’AR, inclusol’IL6 e l’interferon-gamma, viene trasmesso pro-prio mediante la via JAK-STAT. Queste citochinesi legano ai recettori che utilizzano i membri dellafamiglia JAK per trasmettere il messaggio a livel-

lo intracellulare. Il segnale mediato dalla famigliaJAK è coinvolto nei processi di regolazione im-munologica e infiammatoria, infatti la loro inibi-zione può determinare immonosoppressione ed ef-fetti anti-infiammatori. Inoltre l’inibizione di unoo più memnbri della famiglia JAK offre il vantag-gio di colpire contemporaneamente più citochinepatogenetiche con uno spettro di attività più ampiorispetto alla neutralizzazione della singola citochi-na (6). Sono attualmente in sviluppo trials clinicifinalizzati a valutare l’efficacia e la sicurezza del-la inibizione delle JAK chinasi nella terapiadell’Artrite Reumatoide.

BIBLIOGRAFIA1. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC,

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LETTURA

Moderatore: P.L. Meroni (Milano)

– Meccanismi intracellulari di trasduzione del segnale nella patogenesi dell'artrite reumatoideC. Montecucco (Pavia)

I MECCANISMI INTRACELLULARI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE NELLA PATOGENESI DELL'ARTRITE REUMATOIDEC. MONTECUCCO

Pavia

Non pervenuto

TAVOLA ROTONDA: ATTUALITÀ MEDICO-LEGALI NELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANA

Moderatore: G. Minisola (Roma)

– Linee guida, raccomandazioni e protocolli: difficoltà applicative nell’attuale contesto assistenziale reumatologicoA. Marsico (Taranto)

– La responsabilità medica alla luce del decreto Balduzzi. L’opinione del giureconsultoM. Marchione (Roma)

– Il ruolo del medico legale nel processo civile e penale a carico del medicoG. Arcudi (Roma)

– Colpa lieve e colpa grave: limite netto o discrezionale? Il parere del magistratoN. Fragliasso (Napoli)

LINEE GUIDA, RACCOMANDAZIONI E PROTOCOLLI:DIFFICOLTÀ APPLICATIVE NELL’ATTUALE CONTESTOASSISTENZIALE REUMATOLOGICOA. MARSICO

Ambulatorio di Reumatologia. PO SS Annunziata, Taranto

L’attuale contesto reumatologico italiano appareestremamente complesso per quel che riguarda laposizione decisionale dello specialista che nellapropria pratica clinica quotidiana deve tener contodi linee guida, raccomandazioni e protocolli. Il per-corso lavorativo giornaliero non sempre è reso fa-cile dall’osservanza stretta di questi scritti, anzi tal-volta diviene più difficile o quantomeno più com-plesso. Secondo una definizione tra le più comunementeaccettate, il termine linee guida o linee-guida indi-ca “raccomandazioni di comportamento clinico,elaborate in modo sistematico per assistere medi-ci e/o pazienti nelle decisioni relative alle indica-zioni di utilizzo di specifici interventi sanitari. Insostanza, esse rappresentano uno strumento fina-lizzato ad indirizzare le pratiche professionali ver-so un utilizzo clinicamente razionale delle risorse,favorendo l’impiego di interventi sanitari efficacinei pazienti che effettivamente ne possano benefi-ciare.” (1). Il Ministero della Salute e meglio l’Istituto Supe-riore di Sanità (ISS) ha creato un programma suscala nazionale apposito e che si sviluppa princi-palmente attraverso un sito internet dedicato all’ar-gomento (2).Il Sistema Nazionale per le Linee Guida produce,aggiorna e diffonde raccomandazioni evidence ba-sed per la pratica clinica secondo regole definite. La metodologia seguita è descritta nel “Manualemetodologico - Come produrre, diffondere e ag-giornare raccomandazioni per la pratica clinica”. Oltre a questo documento, l'SNLG ha elaboratoanche la metodologia specifica per l'organizzazio-ne delle consensus conference. Le indicazioni me-todologiche sono state raccolte nel “Manuale me-todologico - Come organizzare una conferenza diconsenso.” Infine, è disponibile anche il “Manuale metodolo-gico - Come produrre, diffondere e aggiornare li-nee guida per la salute pubblica”, realizzato dalNetwork per la ricerca dell’efficacia dei program-

mi di prevenzione nell’ambito delle attività delSNLG e che ha lo scopo di guidare la stesura di li-nee guida per interventi di prevenzione in sanitàpubblica.A rendere ancora più articolato il nostro lavoro pos-sono essere indicate le Linee Guida Regionali peruna malattia come ad esempio per l’Osteoporosi el’Artrite reumatoide. La Società Italiana di Reumatologia (SIR) ha ne-gli ultimi anni pubblicato varie raccomandazioni adesempio sull’artrite reumatoide, artrite psoriasicavasculiti, gotta, osteoporosi artrosi così come ilu-strato in tabella I. A che servono le Linee Guida? (4). Negli ultimi an-ni la ricerca in campo medico e biologico ha pro-dotto una tale quantità di nuove conoscenze che èdiventato difficile per il medico prendere decisio-ni cliniche fondate sulle prove scientifiche dispo-nibili, a meno che egli non operi in un ambito mol-to ristretto o specialistico. Per ovviare a queste dif-ficoltà, che i tradizionali manuali di medicina nonpossono affrontare per i tempi tecnici che ne ca-ratterizzano la redazione e la pubblicazione, sonostati messi a punto nuovi strumenti di diffusionedelle conoscenze e di aiuto alle decisioni nella pra-tica medica, come le revisioni sistematiche, le me-tanalisi, le rassegne di letteratura, i sistemi deci-sionali basati su modelli formali e le analisi eco-nomiche. A partire dagli anni ottanta, per rispon-dere a queste esigenze di trasferimento delle co-noscenze prodotte dalla ricerca biomedica si sonosviluppate le «linee guida», le «conferenze di con-senso» e i rapporti di «technology assessment» al-lo scopo di produrre raccomandazioni utili a orien-tare la pratica clinica. In molti casi, le linee guidapossono anche aiutare le strutture e gli operatori sa-nitari a razionalizzare l’uso di risorse migliorandonel contempo la qualità degli esiti clinici. Secondouna definizione autorevole, le linee guida (LG) so-no «raccomandazioni di comportamento clinico,elaborate mediante un processo di revisione siste-matica della letteratura e delle opinioni di esperti,

Linee guida, raccomandazioni e protocolli 301

Tabella I - Linee Guida/Raccomandazioni SIR (3).

Patologia Criteri/raccomandazioni Data Nome

ARTRITE PSORIASICA SIR 2011 Recommendations for the use of biologic therapy in the treatment of psoriatic arthritis: update from the Italian Society for Rheumatology

ARTRITE PSORIASICA SIR 2006 Recommendations of the Italian Society for Rheumatology for the use of biologic (TNF-alpha blocking) agents in the treatment of psoriatic arthritis

ARTRITE PSORIASICA SIR 2004 Raccomandazioni per il corretto uso degli agenti biologici bloccanti il TNFanel trattamento dell’artrite psoriasica

ARTRITE REUMATOIDE SIR 2011 Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid arthritis: up date from the Italian Society for Rheumatology. I. Efficacy

ARTRITE REUMATOIDE SIR 2011 Recommendations for the use of biologic therapy in rheumatoid arthritis:up date from the Italian Society for Rheumatology. II. Safety

ARTRITE REUMATOIDE SIR 2006 Recommendations for the use of biologic (TNF-alpha blocking) agents in the treatment of rheumatoid arthritis in Italy.

ARTRITE REUMATOIDE SIR 2004 Linee guida per la diagnosi precoce e la terapia dell’Artrite Reumatoide

ARTROSI SIR 2004 Consensus italiana sulle raccomandazioni dell’EULAR 2003 per il trattamento dell’artrosi del ginocchio

ARTROSI SIR 2006 Italian consensus on EULAR recommendations 2005 for the management of hiposteoarthritis

GOTTA SIR 2013 Italian Society of Rheumatology recommendations for the management of gout

SPONDILITE SIR 2003 Raccomandazioni per l’inizio della terapia con anti TNF-a in pazienti conANCHILOSANTE spondilite anchilosante

VASCULITI SIR 2012 Recommendations of the Italian Society of Rheumatology for the treatment of the primary large-vessel vasculitis with biological agent

ALTRE CONDIZIONI SIR 2007 Italian Society of Rheumatology (SIR) recommendations for performingarthrocentesis

ALTRE CONDIZIONI SIR 2011 Recommendations for the use of biologic therapy from the Italian Societyfor Rheumatology: off-label use

con lo scopo di aiutare i medici e i pazienti a deci-dere le modalità assistenziali più appropriate inspecifiche situazioni cliniche».1 La definizione diLG sopra riportata segna, inoltre, la differenza tralinee guida e altri strumenti. I cosiddetti «proto-colli», per esempio, sono schemi di comportamen-to predefiniti e vincolanti utilizzati nel corso di spe-rimentazioni. Si dicono invece «profili di cura» o«percorsi diagnostico-terapeutici» i risultati degliadattamenti delle lineeguida alle situazioni locali, con le loro specifichecaratteristiche organizzative e gestionali. Le lineeguida nascono quindi per rispondere a un obietti-vo fondamentale: assicurare il massimo grado diappropriatezza degli interventi, riducendo al mini-mo quella parte di variabilità nelle decisioni clini-che che è legata alla carenza di conoscenze e allasoggettività nella definizione delle strategie assi-stenziali. Il Decreto Legislativo 19 giugno 1999, n. 229 espli-ca le “Norme per la razionalizzazione del Servizio

sanitario nazionale, a norma dell'articolo 1 dellalegge 30 novembre 1998, n. 419" (5).Una pagina web è dedicata dal Ministero della Sa-lute Italiano alle Normative sulle Linee Guida (6).La condotta medica connotata da colpa lieve, chesi collochi «all'interno dell'area segnata da lineeguida o da virtuose pratiche mediche, purché ac-creditate dalla comunità scientifica» non ha più ri-levanza penale (7).È quanto ha stabilito la IV sezione penale dellaCorte di Cassazione, presidente Carlo Brusco, conuna sentenza depositata ieri e il cui principio è sta-to reso noto dall'avv. Guido Magnisi, legale bolo-gnese che si occupa di svariati casi di colpe medi-che. La sentenza prende l'avvio dall'articolo 3 del-la legge 189 dell'8 novembre 2012, dal titolo "re-sponsabilità professionale dell'esercente le profes-sioni sanitarie".La suprema corte è stata chiamata a decidere se l'ar-ticolo abbia determinato la parziale abrogazionedelle fattispecie colpose «commesse dagli esercenti

le professioni sanitarie». La risposta è stata affer-mativa. Così i giudici, in applicazione del principio, han-no annullato con rinvio la condanna per omicidiocolposo di un chirurgo che nell'esecuzione di un in-tervento di ernia al disco, aveva leso dei vasi san-guigni provocando un'emorragia letale per il pa-ziente. Al giudice di merito è stato chiesto di rie-saminare il caso per determinare se esistano lineeguida o pratiche mediche accreditate relative "al-l'atto chirurgico in questione", se l'intervento ese-guito si sia mosso entro i confini segnati dalle di-rettive e, in caso affermativo, se nell'esecuzionedell'intervento vi sia stata colpa lieve o grave. Secondo Costantino Troise, segretario di AnaaoAssomed, «la sentenza dimostra la necessità di unimpegno delle società scientifiche ad approvare li-nee-guida valide accreditate eventualmente da unEnte terzo, e in genere a definire il campo dellebuone pratiche cliniche». Questo «spiraglio aper-to dal combinato disposto di un articolo di legge edalle interpretazioni della magistratura - prosegue- non elimina la necessità di una legge specifica chedisciplini la responsabilità professionale del medi-co in una logica di sistema sia dal punto di vista ci-vile che penale. Ciò, conclude, per rispondere allarabbia e alle paure di una categoria sempre più

esposta a rischi professionali e patrimoniali nontanto per quello che fa, ma per la funzione che eser-cita. A prescindere dal valore sociale degli atti checompie». Il medico che si attiene a linee guida e buone pra-tiche accreditate dalla comunità scientifica non ri-sponderà più per colpa lieve. Tutto quanto appena detto si può applicare al con-testo reumatologico attuale italiano in cui giornal-mente il clinico affronta varie problematiche qua-li il consenso informato, l’off-label.In discussione saranno affrontate e esaminati i va-ri aspetti del problema.

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302 A. Marsico

LA RESPONSABILITÀ MEDICA ALLA LUCE DEL DECRETO BALDUZZI. L’OPINIONE DEL GIURECONSULTOAVV. MAURO MARCHIONE

Studio Legale, Roma

È un onore ed un piacere essere qui a Napoli invi-tato dalla Società Italiana di Reumatologia, nellapersona del Professor Giovanni Minisola, che rin-grazio sentitamente. Sono davvero lieto di tornaredopo diversi anni in questa meravigliosa cittànell’occasione del Vostro Convegno, grazie anco-ra per l’invito teso a consentirmi di descrivere, siapure con la naturale sintesi della circostanza, i pro-fili della responsabilità medica alla luce dell’entratain vigore del Decreto Balduzzi. La trattazione saràsostanzialmente articolata in due punti dei quali ilprimo tende, preliminarmente, a ripercorrere bre-vemente i principi della responsabilità medica, ri-ferendola ovviamente in ambito giuridico. Quindi,necessariamente e prevalentemente, si analizzerà lanorma di cui all’art. 3 comma 1 del D.L. 13 set-tembre 2012, n. 158 (appunto Balduzzi dal nomedel propugnatore), convertito in Legge 8 novembre2012, n. 189, per valutare, anche con l’ausilio del-le prime pronunzie della giurisprudenza, se la me-desima norma possa effettivamente costituire unamodifica, e nel caso in che modo, dei principi di re-sponsabilità medica e quali siano le conseguenzeconcrete che possano in ipotesi derivare per il pro-fessionista sanitario. Concludendosi, nel rispettodel tema assegnato, con l’espressione della perso-nale opinione che, per quanto evidente, non puòche rappresentare la posizione di un Avvocato cheopera nel settore.

1. La responsabilità medica e l’obbligazione delmedico: breve disamina dei principi di respon-sabilità e degli obblighi di informazione1.1 Certamente è nota la sempre crescente atten-zione che viene prestata negli ultimi anni alla te-matica della responsabilità in ambito medico equanti numerosi siano i contributi che gli speciali-sti del settore, tanto in ambito sanitario che giuri-dico, hanno apportato per delineare quali siano i re-quisiti ed i contenuti di tale delicata forma di re-sponsabilità, riferita evidentemente all’altrettantodelicata attività, di fondamentale rilievo anche so-

ciale, che corrisponde all’opera del medico. Senzapertanto alcuna pretesa di esaustività, è possibile ri-cordare come il peculiare rapporto che si instauratra medico e paziente possa definirsi come un con-tratto di prestazione d’opera nel quale il primo as-sume, senza vincolo di subordinazione con il suoparticolare “committente”, l’obbligazione di svol-gere una scrupolosa prestazione orientata a rag-giungere per il proprio assistito la soluzione ai pro-pri problemi di salute, ovvero la relativa guarigio-ne. Attività che il medico pone normalmente in es-sere contro un corrispettivo erogatogli dal pazien-te o dalla struttura nella quale il medico opera ma,come è sin troppo facile evidenziare, anche senzapercepire corrispettivo alcuno, si pensi a tutti queinumerosi casi in cui il medico opera in situazionidi grave disagio sociale o per aiutare popolazioniin aree disastrate. Come dovrebbe forse più spes-so ricordarsi. Bene, in questo particolare contrattod’opera il professionista deve rispettare alcuni spe-cifici requisiti per essere immune da censure edovvero:- una diligenza qualificata, nel caso quella previ-

sta dal secondo comma dell’art. 1176 c.c. cheriferisce la valutazione del grado di diligenzaall’attività professionale esercitata, non più suf-ficiente quindi quella del “buon padre di fami-glia” di cui al comma I del medesimoarticolo1;

- prudenza;- perizia;- adeguata osservanza degli obblighi informativi;- corretta esecuzione della prestazione secondo le

linee guida scientifiche.Risulta pertanto evidente come l’attività del medi-co sia improntata ad una scrupolosa attenzione, co-me prima riferito, della propria prestazione ai cri-teri o requisiti sopra tracciati derivando, in caso di1Art. 1176 c.c. Diligenza nell’adempimento.Nell'adempiere l'obbligazione il debitore deve usare la diligenza delbuon padre di famiglia. Nell'adempimento delle obbligazioni ine-renti all'esercizio di un'attività professionale, la diligenza deve va-lutarsi con riguardo alla natura dell'attività esercitata [2104, 21452, 2174, 2224 1, 2232, 2236].

zione medica tesa, come si è in precedenza deli-neato ad uno svolgimento scrupoloso della relati-va attività, mentre il risultato finale potrebbe pur-troppo mancare o non essere pienamente raggiun-to. Ciò generalmente, come si accennava, perché varilevato come nel caso della chirurgia estetica lagiurisprudenza abbia stabilito che, per quanto at-tiene gli interventi di riduzione delle alterazioni so-stanzialmente morfologiche nel caso in cui “vengadata la prova che il chirurgo estetico ha assuntoespressamente, su richiesta della paziente, la ga-ranzia circa il risultato positivo dell’intervento, egliè chiamato a rispondere degli esiti negativi dell’in-tervento”3.

1.2 Va quindi effettuato un doveroso richiamo agliobblighi informativi in quanto tale aspetto,attinen-te evidentemente al noto istituto del “consensoinformato” risulta necessario per completare que-sto essenziale riferimento ai principi generali del-la responsabilità medica, prima di affrontare la que-stione centrale delle innovazioni di cui al DecretoBalduzzi, se tali potranno essere definite. In estrema sintesi possono individuarsi le seguen-ti fondamentali caratteristiche che il consenso altrattamento sanitario deve assumere perché il me-desimo sia effettivamente completo: dapprima, evi-dentemente, il consenso deve provenire diretta-mente dalla persona interessata, tranne i casi di in-capacità del paziente, per cui si intende come per-sonale; inoltre deve essere reale ed effettivo e quin-di non può essere presunto; nei casi in cui ciò siapossibile, anche attuale; ancora, specifico ed espli-cito non ammettendosi la possibilità di un consen-so genericamente fornito oppure interpretato co-me rilasciato per fatti concludenti.Infine, il consenso deve essere pienamente consa-pevole ovvero deve essere "informato", in quantosi fonda su informazioni dettagliate fornite dal me-dico al paziente od al suo rappresentante.Circa quest’ultimo aspetto, la giurisprudenza si èoccupata innumerevoli volte dei diversi contenutiintrinseci a questa peculiare “informazione” e nonè questa la sede per approfondirne l’esame. Va perònecessariamente ricordato come la stessa “deve es-sere completa ed includere non solo la descrizionedella cura o dell'intervento a cui il malato verràsottoposto, ma anche quella delle complicazioniche - pur senza colpa dei sanitari - potrebbero de-rivarne” (Cass. 2483/2010). In ultimo, sempre sot-

304 M. Marchione

2Hammurabi, Codice delle Leggi, art. 218.3Trib. Roma, 10 ottobre 1992 in Giu, It. 1993, I, 2, 337.

colpevole divergenza dagli stessi, l’imputazione incapo al medesimo professionista della responsabi-lità della negativa conseguenza della propria con-dotta. E non solo, perché anche in assenza di esitonegativo della prestazione professionale, l’inosser-vanza dei corretti principi di informativa può giu-stificare il diritto del paziente di ottenere un risar-cimento in sede civilistica. Mentre, per quanto at-tiene l’osservanza delle linee guida, dei quali piùavanti si fornirà un breve dettaglio dalla presenteangolazione giuridica, vista anche trattazione dicui alla Relazione precedente, va pure riferito co-me il distacco dalle medesime possa trovare giu-stificazione nella peculiarità della vicenda clinicadel paziente, così che il medico potrebbe non ri-spondere di alcuna conseguenza ove dimostri lagiustificata ragione che lo abbia indotto ad allon-tanarsi dal loro tracciato. Tralasciando l’analisi del-la portata della colpa, di lieve o grave entità, le cuiimplicazioni saranno compiutamente trattate da al-tro Relatore, accennandosi solo sinteticamente nel-la parte di esame della norma commentata ad al-cuni profili, deve per completezza ricordarsi che ilrapporto tra medico e paziente nonché con la strut-tura privata o pubblica nella quale questi si trovaricoverato viene ulteriormente connotato da natu-ra contrattuale, superandosi le discordanze passa-te con la ben nota sentenza della Suprema Corte diCassazione a Sezioni Unite n. 577/2008, ed indi-viduandosi, conseguentemente, la natura contrat-tuale della prestazione riferita ad una pluralità diazioni od attività poste in essere dal medico e dal-la struttura sanitaria per cui la stessa prestazioneviene indifferentemente definita come assistenzasanitaria o contratto di spedalità. In questo ambi-to,come senz’altro noto, al paziente sarà sufficien-te dimostrare l’effettività della prestazione medicausufruita presso la struttura sanitaria, invocandonela difformità ai principi sopraenunciati e dichia-rando la sussistenza di un danno, mentre sarà one-re del medico e della struttura dimostrare l’ade-guatezza del proprio operato ai predetti requisiti.Rammentato quindi come l’obbligazione del me-dico sia oggi generalmente un’obbligazione di-mezzi può, a titolo di coloritura della profonda dif-ferenza ed evoluzione rispetto alle antiche culture,rammentarsi come lo sfortunato chirurgo, il qualesi fosse trovato ad operare un uomo libero ai tem-pi di Hammurabi che fosse deceduto per la stessaoperazione, avrebbe ricevuto la pena del taglio del-le mani …2. Una bella differenza quindi con i no-stri tempi, per fortuna, ove il risultato finale, ol’obiettivo, non costituisce l’oggetto della presta-

tolineando la parzialità della trattazione, si ritieneutile porre in evidenza come, per quanto attienel’effettività della violazione del consenso informa-to, sia del tutto irrilevante se il trattamento sia sta-to svolto correttamente o meno. Infatti, in questoambito, l’elemento fondamentale è insito nella cir-costanza per la quale il paziente, a causa della ca-renza informativa non abbia potuto maturare l’as-senso a il trattamento sanitario con una volontàconsapevole di tutte le diverse implicazioni, cosìconseguendo, per il medesimo paziente, “una le-sione di quella dignità che connota l'esistenza neimomenti cruciali della sofferenza, fisica e psichi-ca”4. Pertanto la violazione degli obblighi infor-mativi del medico può determinare una pretesa ri-sarcitoria sia in caso di esito fausto che infausto, manel primo caso è risarcibile la sola lesione del di-ritto all’autodeterminazione, mentre nel secondoanche il danno alla salute purché in nesso causalecon la prestazione medica e, qualora quest’ultimarisulti correttamente eseguita, il paziente sia in gra-do di provare il proprio rifiuto ove adeguatamenteinformato. Può conclusivamente osservarsi, quanto a questopunto, che l’importanza dell’informativa medicaera già sentita in tempi molto passati se addiritturaPlatone ne aveva trattato per riferire come il medi-co (pur con la rilevante caratteristica legata al me-dico libero che curava uomini liberi), si preoccu-pava significativamente di compartecipare il pa-ziente della problematica clinica che lo affliggevae non avrebbe mai intrapreso un percorso terapeu-tico se non dopo averlo diffusamente relazionato ditutte le necessarie informazioni, preoccupato anzidi convincerlo per il proprio bene, attesa la missio-ne curativa che svolgeva5. Pare, a maggior ragionecome, a così tanta distanza, la sensibilità medica egiuridica non potesse che evolversi e migliorare illivello di consapevolezza che deve, necessaria-

mente, investire ogni decisione od ipotesi clinicadestinata ad avere effetti sulla persona umana.

2 La responsabilità medica dopo il Decreto Bal-duzzi2.1 Richiamati in grandi linee i principi della re-sponsabilità e delineata la peculiarità dell’obbliga-zione del medico, è ora il momento di esaminare il“dictum” proveniente dal D.L. n. 158/2012, ovve-ro il D.L. Balduzzi, come convertito dalla Legge n.189/2012. Fondamentale circa l’esame del puntoche riguarda il presente tema è l’art.3 comma 1 delpredetto provvedimento: “L’esercente la profes-sione sanitaria che nello svolgimento della propriaattività si attiene a linee guida e buone pratiche ac-creditate dalla comunità scientifica non rispondepenalmente per colpa lieve. In tali casi resta co-munque fermo l’obbligo di cui all’art. 2043 del co-dice civile. Il giudice, anche nella determinazionedel danno, tiene debitamente conto della condottadi cui al primo comma”. Premesso che il rilevanteriferimento al criterio della colpa, insito nel prov-vedimento, sarà come già riferito oggetto di altrarelazione, pure va rapidamente ricordato comenell’ambito dell’individuazione della responsabilitàcolposa l’elemento determinante è dato dalla sus-sistenza di un effettivo collegamento tra la condot-ta umana e l’evento verificatosi. In altri termini, ciòsta a significare la necessità che vi sia nel caso con-creto una adeguata proporzione tra il rischio tute-lato dalla norma che stabilisce una regola di com-portamento e quel comportamento tenuto nella cir-costanza o nelle circostanze inerenti l’evento, ag-giungendosi,inoltre, la valutazione della possibileevitabilità dello stesso insieme a quella della capa-cità della prescrizione violata di evitare il verificarsidel rischio. In questo contesto, va conclusivamen-te sottolineato che l’evoluzione giurisprudenzialeprecedente al Decreto Balduzzi si è consolidatanell’orientamento che vede inapplicabile, in ambi-to penale, la disciplina civilistica fondata sull’art.2236 c.c.6 e di contro l’applicazione dei criteri divalutazione della colpa stabiliti nella norma pena-le di cui all’art. 43 c.p.7. Per quanto invece attieneil contenuto di rilevanza penale della norma, purtrattandosi la questione con la presente relazione inprevalenza sotto il profilo civilistico, colpisce su-bito l’evidenza della non rilevanza di una eventua-le condotta del medico per colpa lieve e, per que-sto, non è possibile non interrogarsi sull’effetto ditale provvedimento sui giudizi in corso e su quellidefiniti con sentenza di condanna, visto che comenoto nessuno può essere punito se un fatto non è

La responsabilità medica alla luce del Decreto Balduzzi. L’opinione del giureconsulto 305

4In questo senso Cass. 28.7.2011 n. 165435Platone, Le Leggi, Libro IV: “il medico libero [...] cura e studianella maggior parte dei casi le malattie dei liberi,esaminandole sindal principio e secondo la loro natura, e rende partecipe l’amma-lato stesso e i suoi amici della sua indagine e lui stesso apprendequalcosa dai malati e, nello stesso tempo, per quanto gli è possi-bile, insegna al malato;e non prescrive nulla prima di averlo con-vinto, e allora, rendendo docile e preparando il paziente mediantela persuasione, tenta di riportarlo perfettamente alla salute”. Pur in-terrogandosi nel prosieguo Platone se fosse migliore questo medi-co o quello che curando gli schiavi non si preoccupava in alcun mo-do di informarli delle proprie scelte terapeutiche…62236 c.c. Responsabilità del prestatore d'opera.Se la prestazione implica la soluzione di problemi tecnici di spe-ciale difficoltà, il prestatore d'opera non risponde deidanni, se nonin caso di dolo o di colpa grave [c.c. 1176, 2104].7Cass. pen., sez. IV, 28 ottobre 2008, n. 46412.

dalla lettura della norma che - come prima riferito- presenta più di una criticità, il riferimento chenella stessa è svolto all’art. 2043 c.c.9 (costituentecome noto l’antitesi assoluta alla responsabilitàcontrattuale)avrebbe come possibile conseguenzal’adozione dello stesso criterio di accertamento,ovvero quello della responsabilità extracontrattua-le. Per amore di chiarezza, va in sintesi riferito qua-li siano le differenze tra le due realtà giuridiche, ovealla responsabilità contrattuale attiene la prova, daparte del medico, di aver svolto la prestazione inmodo esente da colpa e quindi che l’evento dan-noso è derivato da causa a lui non imputabile. Men-tre nella responsabilità extracontrattuale l’oneredella prova è esattamente inverso, spettando al dan-neggiato, nel caso al paziente, dimostrare l’effetti-vità del fatto illecito, compresa la colpa od il dolodella condotta del medico. Differente anche il ter-mine prescrizionale che in caso di responsabilitàcontrattuale è di dieci anni (riferito ovviamente alsettore medico), in quello di responsabilità extra-contrattuale di cinque anni (art. 2947 c.c.). Si com-prende quindi come non sia da poco conto inter-pretare la norma di cui al Decreto Balduzzi in unsenso o nell’altro ed, al riguardo, è possibile se-gnalare alcune pronunzie giurisprudenziali che so-no intervenute in merito a questo aspetto. Dappri-ma quella del Tribunale di Varese (forse la primain questo ambito) nella quale si legge come “il Le-gislatore sembra (consapevolmente e non per di-menticanza) suggerire l’adesione al modello di re-sponsabilità civile medica come disegnato ante-riormente al 1999, in cui, come noto, in assenza dicontratto, il paziente poteva richiedere il danno ia-trogeno esercitando l’azione aquiliana” (Trib. Va-rese, n. 1406 del 26.11.12). Una interpretazione di-rompente visto che ormai, come già abbondante-mente riferito in precedenza, non si dubitava più delfatto che il rapporto medico-paziente generasse exse responsabilità contrattuale. Subito dopo, però, èintervenuta la pronunzia del Tribunale di Arezzo(sentenza n. 196 del 14.02.2013) che ha fornitoun’analisi del testo normativo che sembra sicura-mente più attinente agli attuali principi del nostroordinamento giuridico, ribadendo la sussistenzadella responsabilità contrattuale del medico. Que-sto provvedimento giudiziale ha il pregio di rilevarecome, con l’espressione di cui alla norma oggi incommento, il legislatore abbia in realtà esclusa la

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8Cass. pen., sez. IV, 29 gennaio 2013.92043 c.c. Risarcimento per fatto illecito. Qualunque fatto dolosoo colposo che cagiona ad altri un danno ingiusto, obbliga colui cheha commesso il fatto a risarcire il danno.

previsto come reato da una legge posteriore e secondannato cessa l’applicazione della pena (cf. art.2 c.2 del codice penale). Bene, al riguardo ci si li-mita a richiamare il disposto di una sentenza dellaCorte di Cassazione8 dell’inizio di quest’anno laquale, dopo aver svolto un esame davvero attentoed approfondito dell’evoluzione giurisprudenzialein materia, ha pure affermato: “Invero, quando aduna norma generale subentra una norma speciale"ci si trova in presenza di un'abolizione parziale,perché l'area della punibilità riferibile alla primaviene ad essere circoscritta, rimanendone espuntitutti quei fatti che, pur rientrando nella norma ge-nerale venuta meno, sono privi degli elementi spe-cializzanti. Si tratta di fatti che per la legge poste-riore non costituiscono reato e quindi restano as-soggettati alla regola dell'art. 2 c.p., comma 2, an-che se tra la disposizione sostituita e quella sosti-tutiva può ravvisarsi una parziale continuità" (Sez.Un. 26 marzo 2003, Giordano, cit.)”. Conseguen-done quindi l’abolizione della fattispecie investitada colpa lieve secondo appunto la norma introdot-ta ma, stante l’assenza di trattazione del tema, tut-ti gli eventuali interessati potranno approfondire icontenuti sul punto nel citato provvedimento dellaSuprema Corte nel quale viene anche dato atto del-la poco felice formulazione della norma, come an-che rilevato in dottrina, ritenendosi però prudente-mente preferibile affrontare in chiave propositiva ildettame dell’art. 3 comma 1 del D.L. n. 158/2012come convertito dalla Legge n. 189/2012, ovveroil Decreto Sanità o Balduzzi. Anche se, più avan-ti, dovrà per amore di completezza farsi un rapi-dissimo richiamo alle denunzie di incostituziona-lità della norma già proposte dinanzi il Giudicedelle leggi.

2.2 Tratteggiato in doverosa sommarietà il profilodella colpa, pur ribadendosi l’assoluta rilevanza deirelativi contenuti del provvedimento in ambito pe-nalistico come prima accennato,è ora possibile sof-fermarci sugli altri diversi aspetti che attengono al-la norma introdotta il mese di novembre dello scor-so anno. Una prima considerazione riguarda il fat-to che non vi è dubbio alcuno che la responsabilitàcontrattuale della struttura sanitaria resti immuta-ta, indipendentemente se l’evento sia ascrivibile alpersonale dipendente od a diversi fattori inciden-tali occorsi all’interno della struttura. È difatti deltutto evidente che la norma si riferisce alla dimi-nutio di responsabilità, per colpa lieve, esclusiva-mente in capo al personale sanitario. Diversamen-te, come si potrebbe essere indotti ad ipotizzare

responsabilità penale del medico il quale, malgra-do si sia attenuto alle linee guida e dalle praticherecepite dalla comunità scientifica, sia incorso inuna situazione di colpa lieve nello svolgimento delproprio operato. La sentenza specifica poi, coe-rentemente con il dettato normativo, come l’as-senza di responsabilità penale non elida l’obbliga-zione di risarcimento del danno limitando a questoobbligo risarcitorio il riferimento all’art. 2043 c.c.Quindi, con questo preciso riferimento, per il Tri-bunale di Arezzo è del tutto escluso che il legisla-tore abbia inteso stabilire un principio generale che,in questo modo, riveda completamente l’assettodella responsabilità professionale in ambito medi-co, considerata l’imprescindibile necessità di un’in-terpretazione unitaria della norma, per affermare dicontro “un revirement giurisprudenziale nel sensodel ritorno ad un’impostazione aquiliana, con leconsequenziali ricadute in punto di riparto deglioneri probatori e di durata del termine di prescri-zione”. Escludendo appunto “che richiamare unobbligo equivalga a richiamare un’intera discipli-na” e affermando ulteriormente “che il riferimen-to all’art. 2043 c.c. (si badi: non alla disciplinadell’illecito extracontrattuale, ma esclusivamenteall’obbligo “di cui all’art. 2043 del codice civile”)sia del tutto neutro rispetto alle regole applicabilie consenta di continuare ad utilizzare i criteri pro-pri della responsabilità contrattuale”. A riprova del-la bontà dell’interpretazione del giudice di meritocirca il modello di responsabilità contrattuale inambito medico considerata appunto come immu-tata, deve segnalarsi una significativa pronunziadella Suprema Corte di Cassazione10, la quale svol-ge un preciso riferimento al D.L. 13 settembre2012, n. 158, art. 3 comma 1, convertito nella L. 8novembre 2012, pronunzia che esclude la respon-sabilità medica in sede penale, se l'esercente dellaattività sanitaria si attiene a linee guida e buonepratiche accreditate dalla comunità scientifica, co-me già ampiamente precisato. Per chiarire inequi-vocabilmente che la stessa norma stabilisce che intali fattispecie la esimente penale non annulla l'il-lecito civile e che resta inalterata l'obbligazione dicui all'art. 2043 c.c., quale“clausola generale del

neminem laedere, sia nel diritto positivo, sia con ri-guardo ai diritti umani inviolabili quale è la salu-te. La novellazione [….] ha destato non poche per-plessità anche di ordine costituzionale, in relazio-ne all'art. 77 Cost., comma 2, in quanto il testo ori-ginario del decreto legge non recava alcuna previ-sione di carattere penale e neppure circoscriveva ilnovero delle azioni risarcitorie esperibili da partedei danneggiati. La premessa che indica una parti-colare evoluzione del diritto penale vivente, peragevolare l'utile esercizio dell'arte medica,senza ilpericolo di pretestuose azioni penali, rende tuttaviaevidente che la materia della responsabilità civilesegue le sue regole consolidate, e non solo per laresponsabilità aquiliana del medico ma anche perla c.d. responsabilità contrattuale del medico e del-la struttura sanitaria, da contatto sociale. Punto fer-mo, ai fini della filomachia, gli arresti delle sen-tenze delle Sezioni unite nel novembre 2008, e traqueste la n. 26973, ed in particolare nel punto 4.3del c.d. preambolo sistematico, che attiene ai c.d.contratti di protezione conclusi nel settore sanita-rio, ed agli incipit giurisprudenziali ivi richiamati,e seguiti da decisioni di consolidamento” (Cass.civ. Sez. III, Sent., 19-02-2013, n. 4030).

2.3 È impossibile, ovviamente, trattare compiuta-mente gli aspetti sottesi al provvedimento in esa-me nel breve tempo a nostra disposizione ma, pri-ma di concludere, si ritiene di aggiungere solo unsintetico riferimento alle linee guida11 ed alle buo-ne pratiche accreditate dalla comunità scientifica,come appunto richiamate dalla L. 189/2012 nel ri-petuto art. 3, comma 1, riferimento svolto sotto ilprofilo della rilevanza giuridica delle stesse nonvolendo certamente ripercorrere i contenuti primaesposti dal precedente Relatore. È risaputo comenell’ambito del diritto penale le linee guida rap-presentino un rilevante criterio valutativo della col-pa del medico; ciò però non significa che attener-si scrupolosamente alle stesse da parte del sanita-rio possa di per sé essere motivo sufficiente per unesonero della sua responsabilità in caso di danni.Si immagini infatti come la concretizzazione di si-tuazioni cliniche particolari possano anzi consi-gliare di non seguire le linee guida codificate men-tre, da altro lato, va pure rilevato come proprio l’ab-bandono delle linee guida non costituisca la dimo-strazione scontata di una condotta colposa, poten-do infatti conseguire ad una tale scelta il miglior ri-sultato utile per il paziente. Con estrema attenzio-ne al problema, proprio di recente la Corte di Cas-sazione ha, tra l’altro, sapientemente affrontato la

La responsabilità medica alla luce del Decreto Balduzzi. L’opinione del giureconsulto 307

10Cass. civ. Sez. III, Sent., 19-02-2013, n. 4030.11Le linee guida sono state ben definite come “raccomandazioni dicomportamento clinico, elaborate mediante un processo di revisio-ne sistematica della letteratura e delle opinioni scientifiche, al finedi aiutare medici e pazienti a decidere le modalità assistenziali piùappropriate in specifiche situazioni cliniche”. M. J. Field - K. N.Lohr, Guideline for Clinical Practice: from development to use, Wa-shington, Institute of Medicine, National Academy Press, 1992, 35.12Cass. pen. Sez. IV, Sent., 09-04-2013, n. 16237.

esclusione o l’affermazione dell'imputazione sog-gettiva. Ciò in quanto le indicazioni generali con-tenute nelle ripetute “direttive” attengono ovvia-mente al caso astratto, necessariamente, mentre ilmedico orienta la propria condotta, con altrettantanecessarietà, alla situazione particolare del casoconcreto dovendosi riferire, come ricorda la Su-prema Corte, ad indicazioni in linea con il saperescientifico accreditato. Si chiarisce così adeguata-mente il punto dell’apparente contraddizione di cuiall’art.3 c.1L189/2012, ovvero quella per la qualeil medico che segue le linee guida, pure scrupolo-samente, possa incorrere in responsabilità per col-pa. Difatti è sicuramente possibile che il medico siorienti nel suo operato alle strategie cliniche rife-ritegli dal sapere scientifico consolidato ed accre-ditato, valuti esattamente il caso nelle sue linee ge-nerali ma, nonostante tutto, nella concreta adozio-ne del trattamento possa incorrere in qualche erro-re proprio attinente all’adattamento delle linee gui-da alle evenienze ed alle particolarità proprie del-lo specifico caso clinico che sta trattando. In que-sta ipotesi “la condotta sarà soggettivamente rim-proverabile, in ambito penale, solo quando l'erro-re sia non lieve. Non solo. Potrà pure accadere che, sebbene in relazione allapatologia trattata le linee guida indichino una de-terminata strategia, le già evocate peculiarità dellospecifico caso suggeriscano addirittura di disco-starsi radicalmente dallo standard, cioè di disat-tendere la linea d'azione ordinaria. Una tale even-tualità può essere agevolmente ipotizzata, ad esem-pio, in un caso in cui la presenza di patologie con-comitanti imponga di tenere in conto anche i rischiconnessi alle altre affezioni e di intraprendere,quindi, decisioni anche radicalmente eccentricherispetto alla prassi ordinaria. Anche in tale ambitotrova applicazione la nuova normativa” (Cass.,idem). Da quanto precede è possibile convenire sulfatto che la norma di cui all’art. 3 comma 1L.189/2012 sia stata in qualche modo predispostacon una particolare attenzione verso la professio-ne medica, così frequentemente alle prese con si-tuazioni ove troppe e diverse sono le peculiaritàche sfuggono ad una netta individuazione da partedel clinico la cui responsabilità dovrà essere, ne-cessariamente, riferita alla difficoltà dell’interpre-tazione del caso,conseguendone che il medico nonincorrerà nella sanzione penale nel caso di errorelieve ma,al contrario, solo quando lo stesso appaiao risulti netto. In questo analogo contesto, il ri-spetto delle linee guida rappresenta una forma didifesa nei confronti di richieste sanzionatorie, sot-

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tematica riassumendo ed ulteriormente diffonden-dosi sul punto giudizialmente conseguito con unapronunzia12 che ha il pregio di fornire un chiari-mento esaustivo sull’interpretazione delle linee gui-da da parte del Giudice, nonché dello stesso ruolodell’organismo giudicante il quale ha il dovere diprestare particolare attenzione al livello di accre-ditamento scientifico concretizzatosi in quel riferi-mento, appunto alle linee guida, poi seguito dal cli-nico. In particolare, va colta la perfetta sintesi in-terpretativa della pluralità di queste “direttive”scientifiche che deve, necessariamente,trovare lapiù giusta delle valutazioni da parte del medico perconseguire il risultato migliore per il proprio pa-ziente. Si osservi infatti: “La diversità dei soggettie delle metodiche influenza anche l'impostazionedelle direttive: alcune hanno un approccio più spe-culativo, altre sono maggiormente orientate a ri-cercare un punto di equilibrio tra efficienza e so-stenibilità; altre ancora sono espressione di diver-se scuole di pensiero che si confrontano e propon-gono strategie diagnostiche e terapeutiche diffe-renti [….]. Tali diversità rendono subito chiaroche,come si è accennato, per il terapeuta come peril giudice, le linee guida non costituiscono uno stru-mento di precostituita, ontologica affidabilità. Dun-que, anche nell'ambito delle linee guida non è pernulla privo di interesse valutare le caratteristichedel soggetto o della comunità chele ha prodotte, lasua veste istituzionale, il grado di indipendenza dainteressi economici condizionanti. Rilevano altre-sì il metodo dal quale la guida è scaturita, nonchél'ampiezza e la qualità del consenso che si è for-mato attorno alla direttiva. A tale riguardo è suffi-ciente rammentare sinteticamente che si è con ra-gione diffuso un orientamento che rapporta la qua-lità scientifica delle indagini e delle "istruzioni"che se ne traggono alle prove oggettive chele cor-roborano. Il legislatore ha evidentemente inteso ladelicatezza del problema e ne ha indicata la solu-zione, rapportando le linee guida e le pratiche te-rapeutiche all'accreditamento presso la comunitàscientifica. Il terapeuta, dunque, potrà invocare ilnuovo, favorevole parametro di valutazione dellasua condotta professionale solo se si sia attenuto adirettive solidamente fondate e come tali ricono-sciute” (cf. Cass. pen. Sez. IV, Sent., 09-04-2013,n.16237). A questa prima fondamentale conside-razione si accompagna, come poc’anzi anticipato,l’altra che riconosce l’impossibilità di un’applica-zione meccanicistica delle linee guida, dovendosiappunto rilevare che l'osservanza o l'inosservanzadelle guide terapeutiche non implica l'automatica

to il profilo penale, che però non trovano giustifi-cazione per l’assenza di errori meritevoli,appunto,di essere penalmente perseguiti.

ConclusioneCertamente la questione non si esaurisce con que-sta breve trattazione, che si confida di aver resosufficientemente completa per la finalità odierna,ma è destinata a sicuri sviluppi anche perché, co-me prima accennato, già sono state proposte istan-ze di incostituzionalità della legge nella parte og-getto del nostro commento13. Infatti secondo il Tri-bunale remittente, ci si troverebbe dinanzi all’in-troduzione di una norma «[…] ad professionemche delinea un’area di non punibilità riservataesclusivamente a tutti gli operatori sanitari checommettono un qualsiasi reato lievemente colpo-so nel rispetto delle linee guida e delle buone pras-si […]», e che, come tale, si pone in contrasto coni principi costituzionali di cui agli artt. 3, 24, 25,27, 28, 32, 33, 111 Cost. Forse, in un accenno diassoluto e superficiale riferimento al tema, può co-gliersi il trattamento peculiare che il legislatore ri-serva all’operatore medico nel provvedimento tac-ciato di incostituzionalità, certamente diverso daquello che tocca ogni altra professione. Pure se vasempre ribadita l’altrettanto divergenza della realtàsottesa all’obbligazione medica, rispetto alle altre.Non è certamente possibile affrontare qui la que-stione ma, è evidente, come la problematica in esa-me sia certamente ancora in itinere circa una con-

divisa e definitiva interpretazione. Sommessamen-te, allo stato, e con riferimento a tutto quanto in pre-cedenza rappresentato, sarei portato a condividerela posizione di quella parte di dottrina e giurispru-denza che non pone in discussione la vigente indi-viduazione del profilo contrattuale della responsa-bilità medica, non solo per la struttura sanitaria ma,anche, per il clinico che nella medesima (even-tualmente) vi svolga il proprio operato. Ciò per quanto si riferisce all’ambito civilistico.Mentre, in ambito penale, pur con tutte le tensio-ni interpretative presenti, terrei a condividere l’ac-cezione di salvaguardare l’azione medica, nel ca-so di sussistenza della sola colpa lieve laddove,però, vi sia stato il rispetto di quelle linee guidaaccreditate od in alternativa di quelle “buone pra-tiche” che, pur suggerendone la disapplicazione,anche parziale, abbiano scientificamente perse-guito l’obiettivo di adeguare l’ars medica al casoin questione. Non posso quindi che ringraziare conclusivamen-te tutti Voi per la cortese attenzione prestatami au-spicando, per il futuro, che la medicina riesca ascrollarsi di dosso il termine “difensiva” quasi chesia in guerra contro i pazienti o la giustizia. A ciò pervenendosi, credo, anche grazie a provve-dimenti equilibrati ed attenti a permettere al medi-co di svolgere con maggior serenità il proprio ruo-lo pur, ovviamente, garantendo a ciascuno la pie-na tutela dei propri diritti costituzionalmente ga-rantiti.

La responsabilità medica alla luce del Decreto Balduzzi. L’opinione del giureconsulto 309

13Ordinanza Tribunale di Milano, Sezione 9^ penale, 21 marzo2013 nel proc. n. 5852/11 r.g. Dib.

Non pervenuto

IL RUOLO DEL MEDICO LEGALE NEL PROCESSO CIVILE E PENALE A CARICO DEL MEDICOG. ARCUDI

Roma

COLPA LIEVE E COLPA GRAVE: LIMITE NETTO O DISCREZIONALE? IL PARERE DEL MAGISTRATON. FRAGLIASSO

Procuratore della Repubblica Aggiunto di Napoli

La colpa medica in sede penaleNella valutazione in ambito penale della colpa me-dica, sino all’adozione del cd. decreto Balduzzi(legge 189/12), non trovava applicazione il princi-pio civilistico della rilevanza soltanto della colpagrave, la quale assumeva rilievo solo ai fini dellagraduazione della pena, fondandosi la responsabi-lità penale per colpa anche sulla colpa lieve.Invero, la giurisprudenza della Suprema Corte eraconsolidata nel senso di ritenere che la colpa me-dica dovesse essere valutata, in ambito penale, al-la stregua dei principi enunciati dall’art. 43 cod.pen. e che non trovasse applicazione il principio ci-vilistico, espresso dall’art. 2236 codice civile, se-condo cui rileva la sola colpa grave. Pertanto, an-che una colpa lieve poteva essere fonte di respon-sabilità penale. (Cass. Sez. 4a Sentenza n. 46412del 28.10.08 imp. Calò).In particolare, la giurisprudenza di legittimità ar-gomentava dal fatto che l’ordinamento penale (art.133 cp) distingue tra i vari gradi della colpa sol-tanto ai fini della determinazione della entità dellapena da irrogare e l’art. 43 cod. pen. non ammetterestrizioni nell’accertamento dell’elemento psico-logico, sicché la valutazione giudiziaria della col-pa professionale, a differenza del giudizio civile intema di risarcimento del danno, non era limitataall’ipotesi di colpa grave.Pertanto, il diverso grado della colpa rilevava soloai fini della quantificazione della pena ai sensidell’art. 133 cp. (Cass. Sez. 4a Sentenza n. 21473del 21.4.2006 imp. Maccarone ed altri).La novella legislativa di cui all’art. 3 del d.l.13.9.12 n. 158 convertito nella legge 8.11.12 n. 189I suddetti principi giurisprudenziali devono rite-nersi superati per effetto della novella legislativa dicui all’art. 3 del D.L. 13.9.12 n. 158 convertito nel-la legge 8.11.12 n. 189 pubblicata sulla G.U. n.263 del 10.11.12, il quale al comma 1 esclude laresponsabilità penale dell’esercente la professionesanitaria nei casi di colpa lieve, qualora, nello svol-gimento della propria attività, si sia attenuto alle li-

nee guida e alle buone pratiche accreditate dalla co-munità scientifica.Il testo dell’art. 3 co. 1 legge 8.11.12 n. 189 reci-ta: “L’esercente la professione sanitaria che, nellosvolgimento della propria attività, si attiene a lineeguida e buone pratiche accreditate dalla comunitàscientifica non risponde penalmente per colpa lie-ve. In tali casi resta comunque fermo l’obbligo dicui all’art. 2043 del codice civile. Il giudice, anchenella determinazione del danno, tiene debitamenteconto della condotta di cui al primo periodo”.Significativa è la modifica apportata in sede di con-versione del testo originario dell’art. 3 co. 1 D.L.13.9.12 n. 158 che così recitava: “Fermo restando il disposto dell’articolo 2236 delcodice civile, nell’accertamento della colpa lievenell’attività dell’esercente le professioni sanitarieil giudice, ai sensi dell’articolo 1176 del codice ci-vile, tiene conto in particolare dell’osservanza, nelcaso concreto, delle linee guida e delle buone pra-tiche accreditate dalla comunità scientifica nazio-nale e internazionale”.Come è evidente, la norma originaria di cui all’art.3 co. 1 DL 158/12 si limitava a contemplare la col-pa lieve in campo sanitario in sede civile, statuen-do che, nel valutare la diligenza dell’esercente laprofessione sanitaria con riguardo alla naturadell’attività esercitata (art. 1176 co. 2 codice civi-le), il giudice dovesse tenere conto dell’osservan-za o meno, da parte del medico, delle linee guidae delle buone pratiche accreditate dalla comunitàscientifica, fermo restando il principio per cui ilmedico, qualora la prestazione sanitaria implichi lasoluzione di problemi tecnici di speciale difficoltà,risponde dei danni solo per dolo e colpa grave (art.2236 codice civile). Invece il testo definitivo dell’art. 3 co. 1 L. 189/12licenziato dalla legge di conversione è mutato ra-dicalmente, in quanto contempla in via principalela colpa lieve in sede penale, stabilendo l’esenzio-ne da responsabilità penale nel caso di colpa lievedel medico, qualora quest’ultimo si sia attenuto al-

medico, che di quel diritto si pone quale garante,nelle sue scelte professionali.Il richiamo al rispetto di quel diritto e di quei prin-cipi è assoluto, nella legge, sotto tutti i punti di vi-sta, avendo, peraltro, il primo, rilievo costituzio-nale. Nel praticare la professione medica, dunque,il medico deve, con scienza e coscienza, persegui-re un unico fine: la cura del malato utilizzando ipresidi diagnostici e terapeutici di cui al tempo di-spone la scienza medica, senza farsi condizionareda esigenze di diversa natura, da disposizioni, con-siderazioni, valutazioni, direttive che non siano per-tinenti rispetto ai compiti affidatigli dalla legge edalle conseguenti relative responsabilità. Il rispetto delle "linee guida", quindi, nulla può ag-giungere o togliere al diritto del malato di ottene-re le prestazioni mediche più appropriate all’auto-nomia ed alla responsabilità del medico nella curadel paziente. D’altra parte, lo stesso sistema sanitario, nella suacomplessiva organizzazione, è chiamato a garanti-re il rispetto dei richiamati principi, di guisa che anessuno è consentito anteporre la logica economi-ca alla logica della tutela della salute, né diramaredirettive che, nel rispetto della prima, pongano insecondo piano le esigenze dell’ammalato. Mentreil medico, che risponde anche ad un preciso codi-ce deontologico, che ha in maniera più diretta epersonale il dovere di anteporre la salute del mala-to a qualsiasi altra diversa esigenza e che si pone,rispetto a questo, in una chiara posizione di garan-zia, non è tenuto al rispetto di quelle direttive, lad-dove esse siano in contrasto con le esigenze di cu-ra del paziente, e non può andare esente da colpaove se ne lasci condizionare, rinunciando al propriocompito e degradando la propria professionalità ela propria missione a livello ragionieristico. Se le"linee guida" dovessero rispondere solo a logichemercantili, il rispetto delle stesse a scapito dell’am-malato non potrebbe costituire per il medico unasorta di salvacondotto, capace di metterlo al ripa-ro da qualsiasi responsabilità, penale e civile, o an-che solo morale, poiché sul rispetto di quelle logi-che non può non innestarsi un comportamento vir-tuoso del medico che, secondo scienza e coscien-za, assuma le decisioni più opportune a tutela del-la salute del paziente. Non bastava, dunque, a rendere (esente da respon-sabilità il medico) il generico riferimento alle "li-nee guida" ed al rispetto delle stesse da partedell’imputato.(Cass. Sez. 4a Sent. n. 8254 del 23.11.10 PG inproc. Grassini).

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le linee guida e alle buone pratiche accreditate dal-la comunità scientifica e, solo in via secondaria,prevede altresì che, fermo restando l’obbligo per ilmedico del risarcimento del danno anche nel casodi colpa lieve (art. 2043 codice civile), nella deter-minazione (del risarcimento) del danno il giudicedebba tenere in debito conto il rispetto, da parte delmedico, delle linee guida e delle buone praticheaccreditate dalla comunità scientifica.

Le linee guidaDel pari, per effetto dell’art. 3 L. 189/12, deve ri-tenersi superata la pregressa giurisprudenza di le-gittimità a proposito delle linee guida in materia dicolpa medica. In precedenza, infatti, la Suprema Corte aveva sta-tuito che nell’esercizio dell’attività medico-chirur-gica non potesse dirsi esclusa la responsabilità col-posa del medico con riguardo all’evento lesivo oc-corso al paziente per il solo fatto che avesse ri-spettato le linee guida, avendo il medico il doveredi curare utilizzando i presidi diagnostici e tera-peutici di cui al tempo la scienza medica dispone,senza farsi condizionare da esigenze di diversa na-tura o da disposizioni, considerazioni, valutazioni,direttive non pertinenti rispetto al predetto compi-to che gli è affidato dalla legge.(Cass. Sez. 4a Sent. n. 8254 del 23.11.10 PG inproc. Grassini).Inoltre la Corte di Cassazione aveva affermato cheil rispetto delle "linee guida" non esenta il medicoda responsabilità una volta che si dimostri la loroincompatibilità rispetto ai canoni di diligenza, pru-denza e perizia che si richiedono in chi esercita laprofessione medica.Invero, secondo la precedente giurisprudenza le "li-nee guida" non costituiscono unica regola di con-dotta del medico, sufficiente ad escludere qualsia-si ipotesi di colpa professionale. Fermo restando ilvalore di tali regole o protocolli come indicazionigenerali riferibili ad un caso astratto, permane co-munque per il medico la necessità di valutare spe-cificamente il caso affidato al suo giudizio, di rile-varne ogni particolarità, di adottare le decisioni piùopportune, anche discostandosi da quelle regole. La piena autonomia del sanitario nella scelta deipiù opportuni presidi diagnostici e terapeutici è,peraltro, prevista nello stesso codice deontologico.I principi fondamentali che regolano l’eserciziodella professione medica, richiamano, da un lato,il diritto fondamentale dell’ammalato di essere cu-rato ed anche rispettato come persona, dall’altro, iprincipi dell’autonomia e della responsabilità del

logico tra detto mancato rispetto e l’evento verifi-catosi).(cfr. Cass. sez. 4a sentenza n. 38154 del 5.6.09 RCin proc. Ronzoni).Anche in questo caso, il suddetto principio giuri-sprudenziale deve ritenersi superato per effettodell’art. 3 co. 1 legge 8.11.12 n. 189 su citato, cheesclude la responsabilità penale dell’esercente laprofessione sanitaria nei casi di colpa lieve, qualo-ra, nello svolgimento della propria attività, si sia at-tenuto alle linee guida e alle buone pratiche accre-ditate dalla comunità scientifica.

L’analisi dell’art. 3, comma 1, della legge 8.11.12n. 189Pur trattandosi di una disciplina normativa lacuno-sa ed incompleta, due sono le novità introdotte dal-la nuova norma:1) la distinzione tra colpa lieve e colpa grave, che co-

stituisce una novità assoluta in materia penale;2) la valorizzazione delle linee guida e delle buo-

ne pratiche terapeutiche, purché corroborate dalsapere scientifico.

Si tratta di un primo, sia pur timido, tentativo dellegislatore di disciplinare un settore, quale quellodella responsabilità penale in campo medico, al-quanto travagliato, perché caratterizzato da unapluralità di forti istanze di segno diverso e a voltecontrapposto: le aspettative dei pazienti, le istanzedifensive degli esercenti la professione medica, leproblematiche relative al contenimento dei costi incampo sanitario, il contemperamento tra le esi-genze terapeutiche e la limitatezza dei bilanci.Intanto, una prima cosa è certa: la norma escludela rilevanza penale delle condotte dei medici con-notate da colpa lieve, che si collochino all'internodell'area segnata da linee guida o da virtuose pra-tiche mediche, purché esse siano accreditate dallacomunità scientifica; quindi, in buona sostanza, in-troduce nel diritto penale - sia pure con esclusivoriferimento agli esercenti la professione sanitaria -il concetto di colpa lieve che, secondo la pregres-sa consolidata giurisprudenza della Corte di Cas-sazione, non avrebbe potuto trovare applicazionenelle ipotesi di colpa professionale, neppure limi-tatamente ai casi in cui “la prestazione implica lasoluzione di problemi tecnici di speciale difficoltà”,previsti dall’articolo 2236 del codice civile. Tale introduzione espressa costituisce un fatto digrande rilevanza giuridica perché ripropone la ne-cessità di elaborare in ambito penale la distinzionetra culpa levis e culpa lata, le quali in precedenzaerano estranee al diritto penale.

Colpa lieve e colpa grave: limite netto o discrezionale? il parere del magistrato 313

Pertanto, il mero pedissequo rispetto delle lineeguida da parte del medico può non essere suffi-ciente ad esonerarlo da responsabilità a titolo dicolpa nel caso in cui il rispetto delle stesse non ten-ga conto delle peculiari condizioni del paziente oaddirittura si ponga in contrasto con queste ultime.Invero, il medico, quale titolare di una posizione digaranzia nei confronti del paziente, è tenuto adadottare tutti i presidi diagnostici e terapeutici pre-visti dalla scienza medica, idonei a salvaguardarela vita e la salute del paziente, per cui, agendo inpiena autonomia, non solo può, ma addirittura de-ve discostarsi dalle linee guida, qualora queste ul-time si appalesino inadeguate rispetto alle condi-zioni del paziente, tenuto conto di tutte le circo-stanze del caso concreto, e pertanto può incorrerein una responsabilità professionale a titolo di col-pa nell’ipotesi in cui, potendo e dovendo disco-starsene, non lo abbia fatto.Anche in questo caso, i suddetti principi giuri-sprudenziali devono ritenersi superati per effettodell’art. 3 co. 1 legge 8.11.12 n. 189 su citato, che,come si è visto, esclude la responsabilità penaledell’esercente la professione sanitaria nei casi dicolpa lieve, qualora, nello svolgimento della pro-pria attività, si sia attenuto alle linee guida e allebuone pratiche accreditate dalla comunità scienti-fica. Pertanto, nel caso di colpa lieve, il medico,qualora si sia attenuto alle linee guida e alle buonepratiche accreditate dalla comunità scientifica, saràesente da responsabilità penale.

Le buone pratiche terapeuticheLa Suprema Corte in precedenza aveva affermatoche in applicazione del principio della esigibilità,nell'opera professionale del medico, della mediadiligenza e perizia, il mero pedissequo rispetto deiprotocolli medici non può di per sé solo avere ef-ficacia esimente rispetto ad un’eventuale respon-sabilità per colpa, posto che i protocolli danno almedico un'indicazione di base sulla quale deve in-nestarsi un comportamento del medico che sia cor-retto secondo scienza e coscienza, di tal che, inpresenza di situazioni di fatto legittimanti ulterio-ri approfondimenti diagnostici, è doveroso ed esi-gibile che il medico effettui accertamenti cliniciulteriori rispetto a quelli previsti dai protocolli perprevenire eventi nefasti.In altre parole il mero rispetto dei protocolli nonesclude senz’altro la responsabilità per colpa delmedico, mentre, al contrario, il mancato rispetto didetti protocolli di regola si traduce in una respon-sabilità per colpa (sempre che vi sia un nesso ezio-

bilità penale del medico, interpretando la primafrase dell’articolo 3 della legge, e cioè quella cherecita: “l’esercente la professione sanitaria che nel-lo svolgimento della propria attività si attiene a li-nee guida e buone pratiche accreditate dalla co-munità scientifica non risponde penalmente percolpa lieve”.Secondo le prime elaborazioni dottrinarie, la nor-ma in esame dovrebbe essere interpretata nel sen-so che:a) dovrebbe essere riconosciuta la responsabilità

penale per i reati di omicidio e di lesioni per-sonali nei confronti del medico che si sia atte-nuto a linee guida e buone pratiche accreditatedalla comunità scientifica, mentre avrebbe do-vuto discostarsene in ragione della peculiare si-tuazione clinica del malato nel caso concreto;

b) in tale ipotesi, la responsabilità penale del me-dico dovrebbe essere affermata soltanto nel ca-so di colpa grave da parte del sanitario, e dun-que nel caso in cui la necessità di discostarsidalle linee guida fosse stata macroscopica e im-mediatamente riconoscibile da qualunque altromedico al posto dell'imputato.

Si è parlato a tal proposito di “culpa sine culpa”,in quanto la norma di cui trattasi configura una col-pa nonostante il rispetto delle linee guida.La suddetta interpretazione è corretta, ma ridutti-va. Certamente, infatti, il medico non risponde pe-nalmente se ha errato, con colpa lieve, nell’appli-care le linee guida, mentre il caso particolare ne-cessitava che se ne discostasse; tuttavia deve rite-nersi che l’esonero dalla responsabilità penale con-segua anche nelle ipotesi in cui il medico abbia, concolpa lieve, errato nell’applicare le attività racco-mandate dalle linee guida.Altra questione è se tale esonero da responsabilitàdebba essere limitato alla sola imperizia, come al-cuni autori sostengono, o possa essere esteso anchealle ipotesi di negligenza ed imperizia.

La problematica relativa al richiamo alle lineeguida e alle buone pratiche accreditate dalla co-munità scientificaSi è già detto che una delle due novità significati-ve introdotte dalla nuova legge è rappresentata dal-la valorizzazione delle linee guida e delle buonepratiche terapeutiche purché confortate dal con-senso della comunità scientifica.Tale previsione pone un ulteriore complesso pro-blema interpretativo.Come si è visto in precedenza, prima della novel-la legislativa di cui si discute la Suprema Corte in

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Il problema dell’applicabilità dell’articolo 2,comma 2, del codice penaleL’esclusione della rilevanza delle suddette condot-te penali comporta un primo problema giuridico:quello dell’applicabilità dell’articolo 2, comma 2,del codice penale, secondo cui “nessuno può esse-re punito per un fatto che, secondo una legge po-steriore, non costituisce reato; e se vi è stata con-danna, ne cessano l’esecuzione e gli effetti pena-li”. In una recentissima sentenza, la Quarta sezio-ne penale della Corte di Cassazione, chiamata astabilire se la disposizione di cui all’articolo 3,comma 1, della legge Balduzzi abbia determinatola parziale abrogazione delle fattispecie colposecommesse dagli esercenti le professioni sanitarie,ha dato una risposta affermativa: la nuova norma-tiva ha parzialmente depenalizzato le fattispeciecolpose in questione, con la conseguente applica-zione dell'articolo 2 del codice penale; e ciò inquanto l'innovazione esclude la rilevanza penaledelle condotte connotate da colpa lieve, che si col-lochino all'interno dell'area segnata da linee guidao da virtuose pratiche mediche, purché esse sianoaccreditate dalla comunità scientifica (Cass. sez.4a sentenza n. 16237 del 29.1.13).Dunque la Suprema Corte ha stabilito che si sia inpresenza di una abolitio criminis, il che avrà unimpatto deflattivo notevole sui processi penali percolpa medica in corso, ma che potrebbe anche aver-lo sulle sentenze definitive di condanna per colpamedica, qualora dalla sentenza emerga già conchiarezza che si tratti di un caso di colpa lieve con-notato dal rispetto delle linee guida e delle buonepratiche. Tale abolitio criminis, con riferimento al-le sentenze di condanna passate in giudicato, è con-dizionata dai limiti fissati dal sistema al giudicedell'esecuzione, i cui poteri sono diversi da quelliriconosciuti al giudice di cognizione.E infatti, poiché, secondo la giurisprudenza dellaCorte di Cassazione, al giudice dell’esecuzione èpreclusa la rivalutazione nel merito del compendioprobatorio fissato nella sentenza di condanna defi-nitiva, il giudicato non potrebbe essere revocatoove dalla sentenza di condanna definitiva non emer-gesse espressamente che il medico nello svolgi-mento della propria attività si è attenuto a lineeguida e a buone pratiche accreditate dalla comunitàscientifica e che ha agito con colpa lieve.

La problematica relativa alla limitazione dellaresponsabilità penale del medicoUn secondo problema giuridico è quello di deter-minare i confini della limitazione della responsa-

L’attività medica, pur non essendo regolata da pre-scrizioni aventi la natura di vere e proprie regolecautelari, è comunque fortemente orientata dal sa-pere scientifico e da tecniche collaudate che con-tribuiscono a conferire determinatezza ed oggetti-vità ai doveri del medico e concorrono al tempostesso ad orientare le difficili valutazioni che è chia-mato ad effettuare il giudice, il quale di regola nondispone della necessaria cultura scientifica. D’altra parte la difficoltà è rappresentata propriodal fatto che non sempre è agevole acquisire al pro-cesso informazioni scientifiche attendibili, soprat-tutto quando si versi in ambiti complessi, contro-versi, caratterizzati da un sapere scientifico in di-venire.Non sempre sarà facile per il giudice orientarsi nelcontrasto di opinioni degli esperti, tenuto contodella variabilità e della mutevolezza delle tesiscientifiche per effetto dell’evoluzione della scien-za medica, degli interessi, di categoria e di naturaeconomica, che si agitano dietro le diverse opinio-ni scientifiche, della sempre possibile manipola-zione dei dati scientifici. Per stabilire il grado di affidabilità delle informa-zioni scientifiche che vengono introdotte nel pro-cesso non basta tenere conto della qualificazioneprofessionale e dell’imparzialità dell’esperto che lesostiene, essendo altresì necessario tenere contodella serietà degli studi che le sorreggono, del con-senso di cui godono nella comunità scientifica,dell’attendibilità delle ricerche su cui si fondano.Compito dell’esperto, cioè del consulente tecni-co/perito, cui si affidano le parti, pubblica e priva-ta, ed il giudice, sarà non solo quello di esprimerela propria qualificata opinione, bensì soprattuttoquello di consentire di stabilire se ed in quale mi-sura la condotta tenuta nel caso concreto dal me-dico sia conforme alle linee guida e alle buone pra-tiche terapeutiche riconosciute dalla comunitàscientifica e, nell’eventuale contrasto di opinioni incampo medico, quali siano effettivamente le lineeguida e le buone pratiche riconosciute dalla comu-nità scientifica in un determinato momento storicocon riferimento al settore della scienza medica cheviene in rilievo nel caso concreto.Il perito sarà l’esperto che dovrà orientare il giudi-ce nel quadro del sapere scientifico relativo ad unadeterminata branca dell’attività medica illustran-dogli lo stato del dibattito e aiutandolo ad indivi-duare le linee guida e le buone pratiche terapeuti-che accreditate dalla comunità scientifica. In definitiva il giudice, con l’aiuto dell’esperto (pe-rito), dovrà individuare il sapere scientifico accre-

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più occasioni aveva affermato che, per un verso,l’osservanza rigorosa delle linee guida non era inogni caso sufficiente a garantire un esonero del me-dico da responsabilità penale (potendo venire ingioco situazioni concrete caratterizzate da circo-stanze peculiari e specifiche tali da suggerire la ne-cessità di discostarsi dalle linee guida codificateper ipotesi simili), e, per un altro verso, che il man-cato rispetto delle linee guida non si traduce auto-maticamente in una prova della condotta colposadel medico (qualora ciò sia stato imposto o sugge-rito dalla particolarità del caso specifico al fine diassicurare la migliore tutela delle condizioni di sa-lute del paziente).Pertanto la giurisprudenza di legittimità, consoli-datasi prima della modifica normativa introdottadalla legge Balduzzi, era orientata nel senso di at-tribuire alle linee guida un valore meramente orien-tativo del giudizio del giudice.Adesso, per effetto dell’art. 3 legge 189/12, le li-nee guida sono assurte al rango di elemento scri-minante della responsabilità penale, normativa-mente previsto, in quanto la loro osservanza e cor-retta applicazione da parte del medico lo esime daresponsabilità penale nell’ipotesi di colpa lieve.Si pone pertanto il problema, di non poco momen-to, di individuare le linee guida riconosciute dallacomunità scientifica. Secondo una ben nota definizione le linee guida co-stituiscono un sapere scientifico e tecnologico co-dificato, metabolizzato, reso disponibile in formacondensata, in modo che possa costituire una gui-da utile per orientare in modo efficiente ed appro-priato le decisioni terapeutiche.Esse sono state definite come “raccomandazioni dicomportamento clinico, elaborate mediante un pro-cesso di revisione sistematica della letteratura edelle opinioni scientifiche, al fine di aiutare medi-ci e pazienti a decidere le modalità assistenziali piùappropriate in specifiche situazioni cliniche”.Tali regole non danno luogo a norme cautelari ve-re e proprie per cui la loro violazione non configuraipotesi di colpa specifica, bensì rispondono all’esi-genza, fortemente avvertita nel settore sanitario, didare maggiore determinatezza al concetto di colpapenale in campo medico.Ciò in quanto, nel diritto penale, la fattispecie col-posa ha necessità di essere eterointegrata non solodalla legge, ma altresì da norme di comportamen-to di rango inferiore che disciplinino concretamentele cautele, le prescrizioni, gli aspetti tecnici la cuieventuale violazione fondi il rimprovero soggetti-vo che è alla base della responsabilità per colpa.

D’altro canto potrà darsi il caso che il medico, puressendosi correttamente attenuto alle linee guidanella fase diagnostica e nella scelta terapeutica, sene sia discostato o abbia malamente operato nellafase di attuazione della terapia, nel qual caso egliincorrerà in una responsabilità penale per colpa so-lo se l’errore sia grave.Pertanto, nell’ottica del legislatore del 2012, il me-dico che abbia correttamente inquadrato il caso cli-nico sottoposto al suo esame, sotto il profilo dia-gnostico e terapeutico, attenendosi alle linee guidae alle buone pratiche, ma non abbia saputo in con-creto applicarle correttamente o non abbia ravvi-sato erroneamente la necessità di discostarsene, perle peculiarità del caso concreto, sarà censurabile insede penale solo quando l’acritica applicazione del-le linee guida riveli un errore grave e non lieve.In definitiva, le linee guida accreditate dalla co-munità scientifica operano come direttive scienti-fiche per il medico, la cui puntuale osservanza edapplicazione lo garantiscono da responsabilità incampo penale, a meno che egli non sia incorso inun errore grave nel processo di adeguamento di ta-li direttive al caso concreto, o per non averle cor-rettamente applicate o per non averle doverosa-mente disattese.Pertanto il paradigma valutativo della colpa pena-le in campo medico sarà il seguente:- preliminarmente si tratta di valutare se la ge-

stione di quel determinato rischio medico siagovernata, o meno, da linee guida e buone pra-tiche terapeutiche qualificate;

- in secondo luogo, si dovrà valutare se il medi-co nel caso concreto si sia attenuto alle une oalle altre;

- in terzo luogo si dovrà valutare se il medico siaincorso in errore nel processo di adeguamentoe di applicazione delle linee guida e delle buo-ne pratiche al caso concreto;

- in quarto luogo, in presenza di un errore, sidovrà stabilire se si tratti di un errore graveo lieve.

Ovviamente, si dovrà poi stabilire, secondo i co-muni canoni valutativi della responsabilità per col-pa, se l’errore commesso, qualora grave, abbia de-terminato o concorso a determinare l’evento in-fausto, e cioè se quest’ultimo sarebbe stato evitatoqualora l’errore non fosse stato commesso.E’ altrettanto evidente che il suddetto paradigma diaccertamento della colpa medica non viene in ri-lievo qualora esuli del tutto l’accertamentodell’aderenza, o meno, della condotta del medicoalle linee guida, come nel caso in cui queste man-

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ditato in quel determinato settore dell’attività me-dica e in quel determinato momento storico, al qua-le il medico avrebbe dovuto adeguare la propria at-tività nel caso concreto.Compito, questo, del giudice per nulla agevole, re-so più difficile ed insidioso nei casi in cui più ac-ceso sia il dibattito scientifico e più siano le buonepratiche terapeutiche raccomandate o manchino ad-dirittura delle linee guida codificate.Ciò in quanto le linee guida e soprattutto le buonepratiche terapeutiche non assurgono al rango di ve-re e proprie regole cautelari precostituite, tali da in-tegrare, nel caso di violazione, una colpa specifi-ca, trattandosi piuttosto di meri strumenti di indi-rizzo ed orientamento in genere privi del caratteredella prescrittività, spesso privi di definitività, pro-venienti da fonti diverse, non necessariamente pub-bliche o istituzionali, ed aventi finalità specificheeterogenee. Il medico potrà invocare a proprio fa-vore le linee guida e le buone pratiche terapeutichesolo se le une e le altre siano accreditate, cioè ri-conosciute, dalla comunità scientifica. Né sembri una contraddizione l’avere previsto cheil medico possa incorrere in una colpa, sebbene lie-ve, pur avendo rispettato le linee guida e le buonepratiche terapeutiche (il che comunque lo esonere-rebbe da responsabilità penale per colpa), in quan-to le linee guida e le buone pratiche, per loro stes-sa natura, non hanno necessariamente carattere co-gente, ma si risolvono in direttive di carattere ge-nerale, istruzioni di massima, raccomandazioni,orientamenti, che vanno applicati non in modo au-tomatico, bensì adattandoli al caso concreto.Di tal che non può del tutto escludersi che il me-dico debba adattare le indicazioni contenute nellelinee guida o nelle buone pratiche al caso concre-to o addirittura debba discostarsene e quindi possaincorrere in colpa pur avendole osservate.Come correttamente osservato dalla Suprema Cor-te prima della novella legislativa (Cass. Sez. 4asentenza n. 35922 dell’11.7.12, Ingrassia), le lineeguida, pur avendo valore probatorio, non hanno ca-rattere esaustivo, per cui non si può censuraresenz’altro la scelta del medico che ritenga consa-pevolmente di discostarsene attese le particolaritàdel caso concreto, tanto più che le raccomandazio-ni consacrate nelle linee guida possono essere con-troverse, oppure essere superate dall’evoluzionedel sapere scientifico; esse contengono dei sugge-rimenti codificati riferibili al caso astratto che nonpossono considerare tutte le particolarità del casoconcreto la cui ponderazione è rimessa al pruden-te apprezzamento del medico.

prudenza o la perizia propria di tutti gli uomi-ni, tale da essere inescusabile;

- lieve, quando non viene usata la diligenza, laprudenza o la perizia propria di ogni uomo dimedia capacità;

- lievissima, quando non viene usata la diligen-za, la prudenza o la perizia propria delle perso-ne dotate di diligenza e prudenza eccezionali.

Applicando analogicamente i suddetti principi alsettore penale in campo medico, si dovrà ritenereche la colpa sarà:- grave, nell’ipotesi in cui non sia stata usata la

diligenza, la prudenza o la perizia propria ditutti i medici, tale da essere inescusabile;

- lieve, nell’ipotesi in cui non sia stata usata la di-ligenza, la prudenza o la perizia propria di ognimedico di media capacità.

A titolo indicativo, in sede penale la colpa sarà tan-to più grave quanto maggiormente il medico si siaallontanato dalla regola di comportamento conte-nuta nelle linee guida o quanto maggiore sia la ade-guatezza del medico operante che gli avrebbe do-vuto consentire di governare correttamente il casoconcreto, mentre la colpa sarà più lieve in presen-za di situazioni contingenti, di urgenza o difficoltà,che possano avere condizionato l’agire del mediconel caso di specie.

Il richiamo alla responsabilità aquiliana (art.2043 cod. civ.)L’articolo 3 della legge Balduzzi prevede che: “intali casi resta comunque fermo l’obbligo di cuiall’articolo 2043 del codice civile” e “il giudice, an-che nella determinazione del risarcimento del dan-no, tiene debitamente conto della condotta di cui alprimo periodo”.La prima espressione fa riferimento alla responsa-bilità extracontrattuale, così detta aquiliana.È pacifico nella giurisprudenza civile che la re-sponsabilità del medico (ma anche dell’ente ospe-daliero) per l’inesatto adempimento della sua pre-stazione ha natura contrattuale.Infatti è indirizzo giurisprudenziale consolidatoquello secondo cui l'instaurazione della relazioneterapeutica tra medico e paziente è la fonte dellaposizione di garanzia che il primo assume nei con-fronti del secondo e da cui deriva l'obbligo di agi-re a tutela della salute e della vita del paziente. (Cass. Sez. 4a sentenza n. 10819/09 datata 4.3.09imp. Ferlito).Ciò premesso, va evidenziato che la previsione nor-mativa di cui trattasi sta evidentemente a significare

Colpa lieve e colpa grave: limite netto o discrezionale? il parere del magistrato 317

chino oppure nel caso in cui i profili eventuali dicolpa del medico non attengano alla aderenza del-la condotta di quest’ultimo alle linee guida.Tale ultima ipotesi si configura qualora si contro-verta non dell’imperizia del medico, bensì dellasua negligenza o imprudenza.È evidente, infatti, che di regola la rilevanza scri-minante delle linee guida e delle buone pratiche nelcampo della colpa penale in ambito medico debbaessere circoscritta al solo ambito dell’imperizia,dovendosi di contro escludere che le stesse possa-no avere efficacia esimente nell’ambito della ne-gligenza e della imprudenza (cfr. Cass. Sez. 4a sen-tenza n. 16237 del 29.1.13).In questa direzione, la giurisprudenza afferma chesolo quando il medico debba risolvere problemidiagnostici e terapeutici in presenza di un quadropatologico complesso e passibile di esiti diversifi-cati, nonché della necessità di agire con urgenza,l'eventuale errore nel quale il sanitario sia incorso,e che abbia condotto a morte o a lesione persona-le il paziente, può essere valutato sulla base del pa-rametro individuato dall’art. 2236 cod. civ., vice-versa, quando non si presenti una situazione emer-genziale, ovvero quando il caso non implichi la so-luzione di problemi di particolare difficoltà, cosìcome quando venga in rilievo una condotta del me-dico caratterizzata da negligenza o imprudenza, icanoni valutativi della colpa non possono essereche quelli ordinariamente adottati nel campo dellaresponsabilità penale per la causazione di danni al-la vita o all'integrità fisica delle persone, con laparticolarità che il medico deve sempre attenersi al-la regola della massima diligenza e prudenza.

La distinzione tra colpa grave e colpa lieveL’art. 3 della legge 8.11.12 n. 189 non ha definitoné la colpa lieve, né la colpa grave, rimettendosi sulpunto all’elaborazione giurisprudenziale.Sarebbe stata preferibile, forse, una definizione le-gale, in quanto allo stato l’apprezzamento dellacolpa grave o lieve da parte del giudice è ampia-mente discrezionale, il che rischia di rendere piùdifficoltoso l’accertamento giudiziale della re-sponsabilità penale per colpa in campo medico e diesacerbare la litigiosità e vanificare lo sforzo legi-slativo di ridurre il contenzioso penale in campomedico, circoscrivendo la responsabilità penale delmedico ai soli casi di colpa grave. Come è noto, ilnostro ordinamento distingue, in sede civile, tracolpa grave, colpa lieve e colpa lievissima.La colpa è:- grave, quando non viene usata la diligenza, la

318 N. Fragliasso

che, anche nei casi di esenzione del medico da re-sponsabilità penale nei casi di colpa lieve per es-sersi egli correttamente adeguato alle linee guida ealle buone pratiche terapeutiche accreditate dallacomunità scientifica, il medico sarà tenuto in sedecivile al risarcimento dei danni dallo stesso even-tualmente cagionati al paziente.Quanto alla seconda previsione normativa, essa staa significare che il giudice, nella quantificazionedel risarcimento del danno, dovrà tenere conto del-la condotta connotata da colpa lieve.

Dubbi di costituzionalità dell’articolo 3, comma1, della legge 8.11.12 n. 189L’articolo 3 della legge n. 189 del 2012 in esamepresenta un aspetto di criticità, nel quale potrebbe-ro ravvisarsi possibili profili di incostituzionalitàTale aspetto di criticità è costituito dall’elevato tas-so di indeterminatezza della norma che, da un can-to, non fornisce i parametri di giudizio in base aiquali valutare i crismi di “scientificità” delle lineeguida e delle buone pratiche, dalla cui osservanzadiscenderebbe, nei casi di colpa lieve, l’esonerodel medico da responsabilità penale, e dall’altro,non fa il minimo cenno ai criteri valutativi sullascorta dei quali ricostruire il concetto di colpa gra-ve, al quale è ancorata la responsabilità del medi-co, nonostante il rispetto delle linee guida e dellebuone pratiche, che rimane indefinito e, come ta-le, suscettibile di oscillare tra la dimensione sog-gettiva e quella oggettiva, nonché tra negligenza,imprudenza ed imperizia.È fin troppo facile prevedere che l’applicazione inconcreto di tale norma darà luogo ad una serie diproblematiche di non facile, né immediata solu-zione.Nelle more, il Tribunale di Milano ha sollevato la

questione di legittimità costituzionale dell’articolo3 della Balduzzi, affermando che la disposizionecensurata - escludendo la responsabilità per colpalieve del sanitario che si attenga a linee guida e abuone pratiche accreditate - introdurrebbe "unanorma ad professionem delineando un'area di nonpunibilità riservata esclusivamente a tutti gli ope-ratori sanitari che commettono un qualsiasi reatolievemente colposo nel rispetto delle linee guida edelle buone prassi". In particolare, l'ordinanza eccepisce come "la for-mulazione, la delimitazione, la ratio essendi, leconseguenze sostanziali e processuali di tale areadi non punibilità appaiono stridere con i principicostituzionali di cui agli artt. 3, 24, 25, 27, 28, 32,33, 111 Cost."

ConclusioniLa norma in esame è poco tecnica e presenta in-congruenze e difetti anche gravi.Tuttavia deve convenirsi sul fatto che l’intento dellegislatore di porre un limite alla responsabilità pe-nale per colpa del personale medico sia del tuttocondivisibile: la sanzione penale dovrebbe rappre-sentare, infatti, una extrema ratio alla quale ricor-rere in assenza di altri rimedi, mentre nel nostroPaese si assiste da tempo ad una esasperata “pena-lizzazione” dell’attività medica, intesa nel senso dieccessiva ingerenza dell’azione penale nel camposanitario, con il conseguente inevitabile rischio delricorso alla così detta “medicina difensiva”, cheproduce effetti sicuramente negativi non solo perle scarse risorse finanziarie dello Stato, ma anchee soprattutto per la salute dei malati.È auspicabile, pertanto, un giusto contempera-mento tra le istanze di giustizia e il sereno svolgi-mento della professione medica.

POSTERS

1 • ARTRITE REUMATOIDE (1)

P1:01LA POSITIVITÀ DEL SEGNALE POWER-DOPPLER PREDICE IL RELAPSE CLINICO IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE LONG STANDING IN REMISSIONE CLINICA CON TERAPIA BIOLOGICA: ANALISI REAL-LIFE PROSPETTICA DI 5 ANNIS. Alivernini, G. Peluso, M.R. Gigante, E. Giammarioli, A. Fedele, G. Berardi, G. Canestrari, M. Correra, G. De Luca, M.Rucco, D. Simone, S.L. Bosello, B. Tolusso, E. Gremese, G. FerraccioliRoma

P1:02L’INDICE SDAI COME PREDITTORE DI BUONA RISPOSTA CLINICA AL PRIMO FARMACO ANTI-TNF:RISULTATI NELLA “REAL LIFE” SU UNA CASISTICA DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDER. Talotta, F. Atzeni, M. Battellino, M.C. Ditto, L. Boccassini, P. Sarzi-PuttiniMilano

P1:03CORRELAZIONE TRA ATTIVITÀ DI MALATTIA E 7-JOINTS SCORE NELLE ARTRITI CRONICHE PRECOCIS. Salvin, A. Zabotti, L. Quartuccio, G. De Marchi, S. Gandolfo, S. De VitaUdine

P1:04THE EPIDAURO REGISTRY: ANALYSIS OF RISK FOR CARDIOVASCULAR EVENTS AND ASSESSMENTOF DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC MANAGEMENT OF PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS IN CLINICAL PRACTICEC. Caimmi1, O. Viapiana1, G. Faden2, F. Fischetti3, G. Cioffi4, M. Rossini1, P. Faggiano2, D. Gatti1, G. Faganello3, A. Di Lenarda3, M. Filippini5, S. Adami1, A. Tincani21Verona, 2Brescia, 3Trieste, 4Trento

P1:05RHEUMATOID ARTHRITIS PATIENTS IN REAL WORLD SETTING IN ITALY: EPIDEMIOLOGY AND COMORBILITYC. Caimmi1, E. Rossi2, D. Bernardi2, L. Idolazzi1, M. Biondan1, R. Zampieri1, O. Viapiana1, M. Rossini1, M. De Rosa2, S. Adami11Verona, 2Bologna

P1:06IMPIEGO DELLA LEFLUNOMIDE NAIVE NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE.EVENTI AVVERSI E LORO CORRELAZIONI CLINICHE IN UNA CASISTICA AMBULATORIALE DI 46 PAZIENTI.F. Girelli, S. Bernardi, B. Bassi, G. Bondi, C. Camporesi, L. Gardelli, V. Mazzeo, M. NizzoliForlì

P1:07ESPERIENZA DI UNA EARLY ARTHRITIS CLINIC BASATA SU DI UN PORTALE WEB: I RISULTATI DEL PROGETTO MIRACLEE.G. Favalli, M. Biggioggero, O. De Lucia, P.L. MeroniMilano

P1:08PERFORMANCE DEI NUOVI CRITERI CLASSIFICATIVI ACR/EULAR 2010 PER L’ARTRITE REUMATOIDEIN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA EARLY ARTHRITISI. Farina, I. Papadopoulos, E. Galuppi, C. De Giorgio, G. Ciancio, M. GovoniCona, FE

P1:09EVENTI CARDIOVASCOLARI DURANTE UN FOLLOW-UP DI 8 ANNI IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE: CONFRONTO TRA FARMACI ANTI-TNF ALFA E DMARDSM. Cesaretti, I. Cavazzana, M. Filippini, A. Tincani, F. FranceschiniBrescia

P1:10DIAGNOSI PRECOCE DI ARTROPATIA INFIAMMATORIA: I RISULTATI DELLA NOSTRA“EARLY ARTHRITIS CLINIC”E. Celletti, E. Di Donato, D. Di Iorio, E. Sabatini, V. Simonetti, A. MezzettiChieti

P1:11IL PAZIENTE REUMATOLOGICO E I FARMACI SOTTOCUTE: QUESTIONARIO PER VALUTARE IL GRADO DI SODDISFAZIONEE. Bruschi1, C. Casu1, E. Schito1, L. Belloli1, L. Pisoni1, M. Muscarà1, E. Oliveri2, P. Perez2, M. Sonnati2, M.G. Gentile1, B. Cibin1, C. Carli1, C. Contemi1, A.R. Sini1, A. Tomei1, D. Filippini1, E. Paresce1, O.M. Epis11Milano, 2Genova

P1:12PREDNISONE A RILASCIO MODIFICATO VS PREDNISONE: CONFRONTO DI EFFICACIA CLINICA NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE INIZIALEF. Benaglio, S. Bugatti, G. Sakellariou, C. Fusetti, S. Balduzzi, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

P1:13TERAPIE BIOLOGICHE E GRAVIDANZA: AGGIORNAMENTO DEL REGISTRO ITALIANOC. Bazzani1, R. Scrivo2, V. Ramoni3, G. Mazza1, M. Biggioggero4, V. Canti4, I. Pontikaki4, M. Gerosa4, E. Baldissera4, R. Gorla1, F. Iannone5, R. Caporali3, C. Montecucco3, P.L. Meroni4, G. Valesini2, A. Tincani11Brescia, 2Roma, 3Pavia, 4Milano, 5Bari

P1:14SEI ANNI DI FOLLOW-UP IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON “EARLY INFLAMMATORYPOLYARTHRITIS”: L’ESPERIENZA DI BARIM.G. Anelli, C. Scioscia, C. Rotondo, A. Notarnicola, G. Lopalco, E. Praino, L. Coladonato, S. Lopriore, N. Lascaro,A. Rinaldi, L. Dinoia, G. Laselva, L. Serafino, M. Covelli, F. Iannone, G. LapadulaBari

P1:15MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO: UNA DIVERSA ESPRESSIVITÀ CLINICA NEI DUE SESSIS. Colafrancesco, R. Priori, G. ValesiniRoma

P1:16SICUREZZA DEGLI AGENTI ANTI-TNF SOTTOCUTE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEPORTATORI DI VIRUS DELL’EPATITE B E CE. Ballanti, P. Conigliaro, M.S. Chimenti, B. Kroegler, G. Di Muzio, M.D. Guarino, P. Triggianese, G. Gigliucci, L. Novelli, C. Barbato, E. Greco, S. Modica, R. PerriconeRoma

P1:17TOCILIZUMAB (TCZ) IN COMBINATION WITH NON-BIOLOGIC DMARDS IS RAPIDLY EFFECTIVE ON SYNOVITIS AND BONE MARROW EDEMA OF THE RHEUMATOID WRIST: A STUDY WITH EXTREMITY-DEDICATED MAGNETIC RESONANCE IMAGINGM.A. Cimmino1, P. Sarzi-Puttini2, S. Bombardieri3, A. Iagnocco4, L. Sinigaglia2, F. De Benedetti41Genova, 2Milano, 3Pisa, 4Roma

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2 • ARTRITE REUMATOIDE (2)

P2:18RATE OF SERIOUS INFECTIONS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS RECEIVING TUMOR NECROSIS FACTOR (TNF)-ALPHA ANTAGONIST: A PROSPECTIVE OBSERVATIONAL STUDYC. Stagnaro, R. Talarico, C. Ferrari, L. Bazzichi, C. Tani, C. Baldini, M. Mosca, S. BombardieriPisa

P2:19VALORE PREDITTIVO DI FATTORI CLINICO-DEMOGRAFICI, LABORATORISTICI E GENETICI NEL RAGGIUNGIMENTO DI BUONA RISPOSTA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TERAPIA CON TOCILIZUMABM. Nowik, A. Fedele, S. Canestri, E. Gremese, C. Di Mario, B. Tolusso, G. FerraccioliRoma

P2:20ANALISI RETROSPETTIVA SULL’UTILIZZO DI CERTOLIZUMAB PEGOL IN UNA POPOLAZIONEETEROGENEA AFFETTA DA ARTRITE REUMATOIDEL. Santo1, A. Semeraro21Barletta, BA, 2Martina Franca, TA

P2:21EFFICACIA CLINICA E ULTRASONOGRAFICA IN PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON ABATACEPT NELLE DIVERSE LINEE DI TRATTAMENTOS. Parisi, M. Bruzzone, M. Scarati, A. Laganà, G. Pettiti, M. Priora, E. FusaroTorino

P2:22PREDIRE E VALUTARE LA RISPOSTA CLINICA AD ABATACEPT NEI PAZIENTI RESISTENTI AGLI ANTI-TNF-ALFAB. Raffeiner1,2, L. Bernardi1, N. Bassi1, C. Botsios1, F. Ometto1, S. Todesco1, A. Doria1, L. Punzi11Padova, 2Bolzano

P2:23TOCILIZUMAB IN PAZIENTI CON INSUFFICIENTE RISPOSTA CLINICA A DMARDS O AD ANTI-TNF:ESPERIENZA DALLA PRATICA CLINICAV. Grosso, F. De Nard, M. Todoerti, S. Rossi, R. Caporali, C. MontecuccoPavia

P2:24UTILIZZO DEI FARMACI BIOLOGICI IN MONOTERAPIA NELLA PRATICA CLINICAV. D’Antoni, F. Galante, M.C. Ferrante, G. ProvenzanoPalermo

P2:25LA MONOTERAPIA CON TOCILIZUMAB: STUDIO A 24 SETTIMANE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEI. Fineschi, L. Menza, C. Baldi, G.M. Guidelli, M. Bardelli, M. GaleazziSiena

P2:26ESPERIENZA CLINICA NELL’IMPIEGO DI GOLIMUMAB PER TUTTE LE INDICAZIONI: RISULTATI AD UN ANNOM. Biggioggero, E.G. Favalli, A. Marchesoni, P.L. MeroniMilano

P2:27RAPIDITÀ DI AZIONE DI TOCILIZUMAB NEL TRATTAMENTO DELL’ARTRITE REUMATOIDE ATTIVA NELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANA (“REAL LIFE”)I. Farina, A. Lo Monaco, G. Ciancio, M. GovoniCona, FE

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P2:28ABATACEPT NEL TRATTAMENTO REAL LIFE DELL’ARTRITE REUMATOIDE:ANALISI DI UNA CASISTICA MONOCENTRICAS. D’Angelo, M. Lofrano, M. Gilio, P. Leccese, A. Nigro, S. Di Bello, A.A. Padula, I. OlivieriPotenza

P2:29PERSISTENZA IN TERAPIA BIOLOGICA DI UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI REUMATICI: ESPERIENZA IN 4 CENTRI DELL’INSUBRIAL. Castelnovo1, F. Saccardo1, P. Novati1, G. Alfieri2, V. Corbelli2, C. Bellintani3, T. Rossini2, G. Monti11Saronno, VA, 2Como, 3Gallarate, VA

P2:30VALUTAZIONE RETROSPETTIVA DELL’EFFICACIA E DELLA SICUREZZA DI RITUXIMABIN MONOTERAPIA VERSO TERAPIA DI ASSOCIAZIONE IN UNA POPOLAZIONE MONOCENTRICADI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTOC. Giacomelli, A. Manno, A. Consensi, M. Cazzato, R. Neri, M. Mosca, C. Baldini, R. Talarico, S. Bombardieri, L. BazzichiPisa

P2:31DRUG SURVIVAL IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA REUMATISMO INFIAMMATORIO CRONICOE TRATTATI CON ABATACEPTR. Fanizzi, S. Bello, A. Rinaldi, L. Dinoia, S. Lopriore, L. Serafino, F. Iannone, G. LapadulaBari

P2:32EFFICACIA E SICUREZZA DI TOCILIZUMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE REFRATTARIA: ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTROO. Addimanda, N. Possemato, P. Macchioni, C. SalvaraniReggio Emilia

P2:33TOCILIZUMAB COME OPZIONE TERAPEUTICA PER I PAZIENTI CON RUPUS REFRATTARIOD. Rossi, S. Sciascia, E. Manna, G. Binello, V. Modena, D. RoccatelloTorino

P2:34VALUTAZIONE DELLA LEUCOPENIA IN UNA COORTE DI PAZIENTI IN TERAPIA CON FARMACI BIOTECNOLOGICIL. Dinoia, A. Notarnicola, S. Lopriore, N. Lascaro, G. Laselva, F. Iannone, G. LapadulaBari

P2:35GOLIMUMAB NEL TRATTAMENTO REAL LIFE DELLE ARTROPATIE INFIAMMATORIE: ANALISI DI UNA CASISTICA MONOCENTRICAS. D’Angelo, M. Lofrano, M. Gilio, P. Leccese, A. Nigro, C. Palazzi, A.A. Padula, I. OlivieriPotenza

3 • ARTRITE REUMATOIDE (3)

P3:36IMMUNOGENICITÀ DI SECUKINUMAB, IL NUOVO ANTICORPO ANTI-IL17A, IN SOGGETTI SANI E PAZIENTI IN TRATTAMENTO CON REGIMI DI DOSAGGIO ENDOVENOSO E SOTTOCUTANEOS. Adami1, U.R. Klein2, E. Liang2, B. Vogel2, F. Kolbinger2, G. Bruin2, P. Lloyd21Verona, 1Basel - CH

P3:37VALUTAZIONE RETROSPETTIVA DELL’EFFICACIA E DELLA SICUREZZA DI TOCILIZUMAB IN MONOTERAPIA VERSO TERAPIA DI ASSOCIAZIONE IN UNA POPOLAZIONE MONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTOA. Consensi, C. Giacomelli, A. D’Ascanio, R. Talarico, M. Mazzantini, S. Bombardieri, L. BazzichiPisa

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P3:38STRATEGIA TERAPEUTICA A LUNGO TERMINE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDERESPONSIVI A RITUXIMAB: UNA NUOVA PROPOSTAA. Batticciotto, V. Varisco, M. Antivalle, R. Talotta, F. Rigamonti, D. Ventura, F. Atzeni, P. Sarzi-PuttiniMilano

P3:39EFFICACIA DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI IN SECONDA E TERZA LINEA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDES. Sorbara, M. Atteritano, A. Tamburello, L. Marino, G.L. Bagnato, E. Visalli, A. Russo, E. Verduci, G. Corallo, D. Sangari, G. Miceli, R. Lo Gullo, A. Fiorenza, C. Arcuri, G. Ferraro, S. Morgante, G. BagnatoMessina

P3:40I LIVELLI SIERICI DI VISFATINA NON CAMBIANO DURANTE LA TERAPIA ANTI-TNFALPHA IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEM. Vasile, K. Stefanantoni, I. Sciarra, A. Spadaro, G. Valesini, V. RiccieriRoma

P3:41ANALISI MOLECOLARE DELLA REGIONE GENOMICA DI CONTROLLO DELLA TRASCRIZIONE GENICADEL POLYOMAVIRUS UMANO JC IN PAZIENTI TRATTATI CON FARMACI BIOLOGICI: DATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO LONGITUDINALER. Scrivo, A. Bellizzi, L. Magrini, E. Anzivino, D.M. Rodio, M. Morreale, L. Nencioni, A. Francia, A.T. Palamara, V. Pietropaolo, G. ValesiniRoma

P3:42RIDUZIONE DEI SEGNI DI IPERATTIVAZIONE B CELLULARE IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEA SEGUITO DEL BLOCCO DELLA COSTIMOLAZIONE CELLULARE MEDIATO DA ABATACEPTM. Scarsi, L. Paolini, D. Ricotta, S. Piantoni, A. Zanola, L. Andreoli, F. Franceschini, A. Tincani, P. AiròBrescia

P3:43LIVELLI SIERICI DI TNF-ALFA COME MARCATORE DI ATTIVITÀ DI MALATTIA E DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ETANERCEPT IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEF. Morello, F. Ceccarelli, C. Perricone, M. Pendolino, R. Mancini, A. Iagnocco, F. Conti, M. Di Franco, C. Alessandri, G. ValesiniRoma

P3:44CLINICAL SIGNIFICANCE OF ANTI-ADALIMUMAB ANTIBODIES IN RHEUMATOID ARTHRITIS,ANKYLOSING SPONDILITIS AND PSORIASIC ARTHRITISA. Hoxha1, A. Calligaro1, M. Tonello1, A. Carletto2, G. Paolazzi3, R. Bortolotti3, M. Felicetti3, R. Ramonda1, T. Del Ross1,C. Grava4, M. Boaretto4, M. Favaro1, V. Teghil1, A. Ruffatti1, L. Punzi11Padova, 2Verona, 3Trento, 4Belluno

P3:45DOSAGGIO DI INTERLEUCHINA (IL)-10 E DEL MICRORNA-223 IN PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEC. Giannitti1, I. Muscari1, G.D. Sebastiani2, V. Fulci2, S. Bugatti3, G. Minisola2, C. Montecucco3, M. Galeazzi11Siena, 2Roma, 3Pavia

P3:46VARIAZIONE DEI LIVELLI DI ANTICORPI ANTI-CCP NEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDEIN TERAPIA CON FARMACI BIOTECNOLOGICIM. Giannini, N. Lascaro, M. Tampoia, A. Notarnicola, L. Serafino, F. Iannone, G. LapadulaBari

P3:47EFFETTI METABOLICI DI METHOTREXATE E INFLIXIMAB SULLE CELLULE CD4+M.S. Chimenti, R. Saraceno, M. Teoli, M. Rinaldi, E. Candi, G. Melino, R. PerriconeRoma

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P3:48L’ASSETTO LIPIDICO DEI PAZIENTI CON ARTRITE REUMATOIDE COME PREDITTORE DI RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ANTI-TNF-ALFAF. Cacciapaglia1, M.G. Anelli2, A. Rinaldi2, L. Serafino2, L. Coladonato2, M. Covelli2, C. Scioscia2, F. Iannone2, G. Lapadula21San Pietro V.co, BR, 2Bari

P3:49POSITIVITÀ PER ANTICORPI ANTI-PEPTIDI CITRULLINATI (ACPA) E RIDOTTA MASSA OSSEANELL’ARTRITE REUMATOIDE INIZIALE: UNA RELAZIONE CAUSALE?L. Bogliolo, G. Cagnotto, F. Inverardi, S. Bugatti, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

P3:50INFLUENZA DELLA DURATA DI MALATTIA SULLA PERCENTUALE DI LINFOCITI CD4+CD28-CIRCOLANTI IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDEG. Mirabelli1, E. Bartoloni Bocci1, G. Santoboni1, A. Alunno1, F. Cannarile1, R. Terenzi1, Y. Shoenfeld2, R. Gerli11Perugia, 2Tel Hashomer - IL

P3:51LINFONODO DRENANTE IN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE: CARATTERIZZAZIONE DELLE ALTERAZIONI ULTRASONOGRAFICHE IN RELAZIONE AL FENOTIPO CLINICO E STADIO DI MALATTIAF. Benaglio, A. Manzo, C. Bortolotto, S. Bugatti, B. Vitolo, R. Caporali, F. Calliada, C. MontecuccoPavia

P3:52SOPRAVVIVENZA AL TRATTAMENTO CON ABATACEPT, TOCILIZUMAB E RITUXIMAB NELL’ARTRITE REUMATOIDE: CONTRIBUTO DI 3 CENTRI PRESCRITTORIS. Stisi1, M.G. Ferrucci1, M. Orefice1, A. De Cata2, M. Inglese2, F. Paoletti31Benevento, 2San Giovanni Rotondo, FG, 3Agnone, IS

P3:53ANALISI FENOTIPICA E FUNZIONALE DEI LINFOCITI B E DELLE CELLULE T REGOLATORIE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE TRATTATI CON ABATACEPT E NON RESPONSIVI AI FARMACI ANTI-TNF-ALPHAA. Picchianti Diamanti, M.M. Rosado, M. Scarsella, V. Germano, E. Giorda, S. Cascioli, B. Laganà, R. D’Amelio, R. Carsetti Roma

4 • ARTRITE REUMATOIDE (4)

P4:54SVILUPPO E VALIDAZIONE DI UN ALGORITMO PER LA STIMA DELLA PREVALENZA DI ARTRITE REUMATOIDE NELLE BANCHE DATI REGIONALI. RISULTATI DELLO STUDIO RECORD DELLA SOCIETÀ ITALIANA DI REUMATOLOGIA.G. Carrara1, C.A. Scirè1, M.A. Cimmino2, A. Zambon1, F. Nicotra1, A. Arfè1, C. Cerra3, S. Migliazza3, M. Caprioli4,A. Montani3, G. Cagnotto3, G. Minisola5, C. Montecucco31Milano, 2Genova, 3Pavia, 4Vigevano, PV, 5Roma

P4:55APPROCCIO ALTERNATIVO ALL’ATTACCO ALGICO IN PAZIENTE CON ARO. Ragusa1, G. Deinite2, D. Grua1, A. Belfiore2, V. Coco31Venaria Reale, TO, 2Pianezza, TO, 3Catania

P4:56ANALISI DELLE VISITE DI INVALIDITÀ PER POLIARTRITI CRONICHE NEL DISTRETTO DI UDINE NEL DECENNIO 2000-2009L. Quartuccio, G. Menegazzi, E. Tamai, G. Brianti, S. De VitaUdine

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P4:57TELE-MONITORAGGIO DELLE SEDUTE CHINESITERAPICHE DOMICILIARI PER IL RECUPERO DELLA DISABILITÀ DELLA MANO. STUDIO PILOTA CON DISPOSITIVO SPERIMENTALE IN PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE E SCLEROSI SISTEMICA.M. Piga, I. Tradori, D. Pani, A. Dessì, G. Barabino, A. Vacca, V. Ibba, P. Garau, A. Cauli, L. Raffo, A. MathieuCagliari

P4:58EFFICACIA E SICUREZZA DELLA TECNICA MINI-INVASIVA NELLA CORREZIONE DELL’ALLUCE VALGONEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO CON ANTI-TNFR. Celani, S. Parisi, M. Scarati, M. Priora, G. Pettiti, C. Centanaro Di Vittorio, E. FusaroTorino

P4:59ALTERAZIONI DEL CAMMINO NELLE ARTRITI IN FASE EARLY CON COINVOLGIMENTO DELLE ARTICOLAZIONI TEMPOROMANDIBOLARID. Melchiorre1, L.A. Rinaldi1, M. Maresca1, D. Simoni1, V. Monaco2, M. Di Bari1, M. Matucci Cerinic11Firenze, 2Pisa

P4:60QUADRI CAPILLAROSCOPICI NELL’ARTRITE REUMATOIDEC. Pintaudi, R. Cimino, S. Giancotti, V. Nesticò, G. Muccari, I. Macrì, G. Clericò, G. Gallo, S. MazzucaCatanzaro

P4:61IL PERCORSO ASSISTENZIALE NELLA GESTIONE DELL’EARLY RHEUMATOID ARTHRITIS.CONFRONTO TRA DUE MODELLI ORGANIZZATIVI: ROUTINE CARE VERSUS EARLY ARTHRITIS CLINIC.I. Farina, F. Pignatti, G. Ciancio, M. GovoniCona, FE

P4:62LIVELLI DI VITAMINA D IN ADOLESCENTI E GIOVANI ADULTI CON ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE (AIG)F. Falcini, F. Bertini, S. Stagi, G. Lepri, G. Carnesecchi, M. Matucci CerinicFirenze

P4:63IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITE REUMATOIDE IN TRATTAMENTO CONADALIMUMAB ABBIAMO CORRELATO I LIVELLI PLASMATICI DEL FARMACO E DEGLI ANTICORPIANTI-FARMACO (ADA) CON I DATI SULL’ATTIVITÀ DI MALATTIA E SULLA TOLLERABILITÀL. Di Battista1, C. Lauriti1, M. Di Penta2, R. Zicolella1, M. Gabini1, G. Serafini1, T. Imbastaro1, L. Di Matteo11Pescara, 2Chieti

P4:64PREVALENZA DELLE MALATTIE REUMATICHE NELL’AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA RIVOLTO AL TERRITORIO: DATI DAL PROGETTO REUMAVENETOG. Cassisi1, P. Sarzi-Puttini2, L. Punzi3, P. Lazzarin3,4, M. Avossa4, A. Bedendo4, C. Benini4, F. Bozzolan4, P. Caramaschi4, F. Cavasin4, C. Checchetto4, S. Corbanese4, L. Cozzi4, A. Marchetta4, M. Podswiadek4, A. Roncaglione4, M. Rossini4, G. Tonini4, D. Volante4, A. Volpe41Belluno, 2Milano, 3Padova, 4Progetto Reumaveneto Group

P4:65DOLORE E SEVERITÀ DI MALATTIA NELL’AMBULATORIO DI REUMATOLOGIA RIVOLTO AL TERRITORIO; DATI DAL PROGETTO REUMAVENETOG. Cassisi1, P. Sarzi-Puttini2, L. Punzi3, P. Lazzarin3,4, M. Avossa4, A. Bedendo4, C. Benini4, F. Bozzolan4, P. Caramaschi4, F. Cavasin4, C. Checchetto4, S. Corbanese4, L. Cozzi4, A. Marchetta4, M. Podswiadek4, A. Roncaglione4, M. Rossini4, G. Tonini4, D. Volante4, A. Volpe41Belluno, 2Milano, 3Padova, 4Progetto Reumaveneto Group

P4:66DEPRESSIONE E MALATTIE REUMATICHE: ARTRITE REUMATOIDE E ARTRITE PSORIASICA A CONFRONTOC. Bruno, C. Tripolino, F. Ursini, E. Pedace, M. Calabria, S. Naty, R.D. GrembialeCatanzaro

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P4:67LA DENSITOMETRIA DELLA MANO QUALE STRUMENTO DI MONITORAGGIO TERAPEUTICO NEI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITEI. Bertoldi, B. Frediani, G. Filippou, S. Pierguidi, V. Picerno, A. Adinolfi, V. Di Sabatino, M. GaleazziSiena

P4:68ACTETRIS: SOFTWARE SPERIMENTALE PER LA GESTIONE DEGLI APPUNTAMENTI DI PAZIENTIAFFETTI DA MALATTIE REUMATICHE SISTEMICHE CHE RICHIEDONO TERAPIE INFUSIONALID. Ventura, F. Atzeni, S. Pasquale, M.C. Ditto, F. Rigamonti, P. Sarzi-PuttiniMilano

P4:69HOW IS A FIRST BIOLOGIC DRUG CHOSEN IN ITALY: A STUDY BASED ON THE “THERAPY WATCH RA” DATAG. Carlino1, K. Johnson2, R. Maggio1, L. Chanroux2, J. Casellas2, R. Scottini21Casarano, LE, 2London - UK

P4:70IL RUOLO DELLA SINOVIALECTOMIA ARTROSCOPICA DI GINOCCHIO NEI REUMATISMIINFIAMMATORI CRONICIM. Truzzi, R. Viganò, I. Pontikaki, S.E. De Martinis, S. Iori, M. Gattinara, V. GerloniMilano

P4:71QUALI ECOGRAFIE ARTICOLARI ESEGUE PIÙ FREQUENTEMENTE IL REUMATOLOGO IN AMBULATORIO?M. Bernal, A. De Cata, F. Molinaro, S. De CosmoS. Giovanni Rotondo, FG

P4:72L’APPROCCIO DELLA STANDARDIZZAZIONE DI CURA CON METOTRESSATO DELL’ARTRITE REUMATOIDEG. Gridneva, Y. Muraviev, D. Karateev, E. Luchikhina, Y. Olunin, E. NasonovMosca - RU

5 • LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (1)P5:73REMISSIONE CLINICA, TERAPIA E DANNO CUMULATIVO NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO:RISULTATI PRELIMINARI SU UNA COORTE DI 100 PAZIENTIM. Zen, S. Bettio, L. Nalotto, M. Gatto, A. Ghirardello, N. Bassi, E. Borella, L. Palma, M. Domeneghetti, L. Iaccarino,L. Punzi, A. DoriaPadova

P5:74TDM (THERAPEUTIC DRUG MONITORING) DEL MICOFENOLATO MOFETILE NELLA TERAPIA DI MANTENIMENTO DELLE GLOMERULONEFRITI LUPICHEA. Zabotti, M. Baraldo, S. Sacco, L. Quartuccio, F. Zuliani, G. De Marchi, M. Furlanut, S. De VitaUdine

P5:75ANALISI CLINICA E DEMOGRAFICA DI UNA COORTE MONOCENTRICA DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOF. Miranda, F.R. Spinelli, F. Ceccarelli, V. Conti, S. Truglia, M. Bove, G. Valesini, F. ContiRoma

P5:76LA POSITIVITÀ DEGLI ANCA NEL LES: UN SEGNALE DI ALLARME PER UN COINVOLGIMENTORENALE SEVEROL. Messuti, L. Petricca, M.R. Gigante, G. Marino, M. Nowik, E. Gremese, G. FerraccioliRoma

P5:77DISEASE ACTIVITY PATTERNS IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS:A PROSPECTIVE COHORT STUDYC. Tani, L. Carli, S. Vagnani, R. Talarico, C. Baldini, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

P5:78VERY LONG-TERM RENAL OUTCOME OF LUPUS NEPHRITIS: A SINGLE CENTRE EXPERIENCEC. Tani, L. Carli, S. Vagnani, A. D’Ascanio, R. Neri, A.G. Tavoni, A. Della Rossa, S. Bombardieri, M. MoscaPisa

P5:79RITUXIMAB NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO REFRATTARIO AI COMUNIIMMUNOSOPPRESSORI - ESPERIENZA SU UNA CASISTICA MONOCENTRICAA. Iuliano, I. Prevete, G.D. Sebastiani, G. MinisolaRoma

P5:80EARLY LUPUS PROJECT - STUDIO ITALIANO MULTICENTRICO SUL LUPUS ERITEMATOSOSISTEMICO DI RECENTE INSORGENZAG.D. Sebastiani1, I. Prevete1, A. Iuliano1, A. Mathieu2, M. Piga2, F. Bellisai3, S. Bettio4, A. Bortoluzzi5, L. Coladonato6, M. Mosca7, F.R. Spinelli11Roma, 2Cagliari, 3Siena, 4Padova, 5Ferrara, 6Bari, 7Pisa

P5:81VALUTAZIONE DELL’IMPATTO ECONOMICO DELL’INTRODUZIONE DI BELIMUMAB PER LA CURA DEL LES IN ITALIA: ANALISI DI COSTO-EFFICACIAG. Turchetti1, F. Pierotti1, I. Palla1, E. Stragliotto1, R. Porcasi2, L. Pippo21Pisa, 2Verona

P5:82CONFRONTO TRA LA VALUTAZIONE DI ATTIVITÀ DI MALATTIA EFFETTUATA DAL MEDICO E DAL PAZIENTE NEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOM. Mosca, C. Tani, L. Carli, S. Vagnani, C. Baldini, R. Talarico, A. Della Rossa, S. BombardieriPisa

P5:83DESCRIZIONE DI UNA NUOVA VARIANTE DEL GENE TREX-1 IN UNA COORTE DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOM. Fredi1, M. Bianchi2, L. Andreoli1, G.S. Grieco2, S. Orcesi2, I. Olivieri2, E. Fazzi1, C. Cereda2, A. Tincani11Brescia, 2Pavia

P5:84CLINICAL AND IMMUNOLOGICAL ASSOCIATIONS WITH ANTIBODIES TO CELLULAR ANTIGENS IN SLE PATIENTS FROM A SINGLE CENTERM. Fredi, I. Cavazzana, S. Cartella, A. Tincani, F. FranceschiniBrescia

P5:85LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO AD ESORDIO TARDIVO: CARATTERISTICHE CLINICHE ED OUTCOME IN UN GRUPPO DI 13 PAZIENTI CON LUPUS AD ESORDIO TARDIVO A CONFRONTO CON 200 PAZIENTI CON LUPUS AD ESORDIO GIOVANILE AFFERENTI AL NOSTRO CENTROG. Di Colo, F. Querci, L. Carli, C. Tani, E. Caltran, R. Capecchi, A. Della Rossa, C. Baldini, R. Talarico, E. Catarsi, S. Vagnani, P. Migliorini, S. Bombardieri, A.G. Tavoni, M. MoscaPisa

P5:86EFFICACIA E SICUREZZA DI DUE DIVERSI REGIMI DI SUPPLEMENTAZIONE CON VITAMINA D IN DONNE CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO: STUDIO PROSPETTICO A 12 MESIF. Dall’Ara, S. Piantoni, L. Andreoli, N. Piva, F. Allegri, A. TincaniBrescia

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P5:87SCARSA CONCORDANZA FRA ECOGRAFIA ED ESAME OBIETTIVO NELLA VALUTAZIONE DEL COINVOLGIMENTO MUSCOLO-SCHELETRICO IN PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOF. Ceccarelli, A. Iagnocco, C. Perricone, C. Rizzo, L. Massaro, C. Vavala, F.R. Spinelli, F. Conti, G. ValesiniRoma

6 • LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (2), SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

P6:88STUDIO DI UNA COORTE DI PAZIENTI CON LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO DI LUNGA DURATA:DATI PRELIMINARIL. Carli1, C. Tani2, S. Cartella3, M. Gerosa4, E. Gremese5, G. De Marchi6, S. De Vita6, G. Ferraccioli5, P.L. Meroni4, A. Tincani3, S. Bombardieri2, M. Mosca21Siena, 2Pisa, 3Brescia, 4Milano, 5Roma, 6Udine

P6:89MIGLIORAMENTO DELL’ADERENZA ALLE RACCOMANDAZIONI PER IL MONITORAGGIO DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO UTILIZZANDO UNA CARTELLA CLINICA STRUTTURATAL. Carli1, C. Tani2, S. Vagnani2, F. Querci2, C. Baldini2, R. Talarico2, A. Della Rossa2, S. Bombardieri2, M. Mosca21Siena, 2Pisa

P6:90CAUSE DI OSPEDALIZZAZIONE IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOA. Bortoluzzi, D. Rodi, E. Galuppi, V. Foschi, I. Farina, M. Padovan, M. GovoniCona, FE

P6:92CARATTERISTICHE CLINICHE E DI LABORATORIO IN PAZIENTI AFFETTI DA LES AD ESORDIO TARDIVO E CORRELAZIONI CON LA CONCENTRAZIONE DI IL6S. Sallì1, F. Atzeni2, M. Sallì1, P. Sarzi-Puttini2, M. Barbagallo11Palermo, 2Milano

P6:93PREVALENZA E INCIDENZA DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO NELLA POPOLAZIONE ADULTA E PEDIATRICA: STUDIO EPIDEMIOLOGICO CON FONTI MULTIPLE IN VALTROMPIAL. Andreoli, V. Tsioni, M. Frassi, E. Raffetti, A. Meini, P. Airò, F. Allegri, F. Donato, A. TincaniBrescia

P6:94EFFICACIA E SICUREZZA DELLA CICLOSPORINA IN GRAVIDANZA NELLE MALATTIE AUTOIMMUNIR. Reggia, C. Bazzani, L. Andreoli, M. Nuzzo, A. TincaniBrescia

P6:95ANTICORPI ANTI-DOMINIO 1 COME POSSIBILI BIOMARKERS DI MALATTIE DEL CONNETTIVO?C. Nalli1, L. Andreoli1, M.O. Borghi2, F. Pregnolato2, C. Grossi2, M. Gerosa2, A. Zanola2, F. Allegri1, G.L. Norman3,P.L. Meroni2, A. Tincani21Brescia, 2Milano, 3San Diego - CA

P6:96INDICE DI RESISTENZA DELLE ARTERIE INTRARENALI E SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIC. Perricone, F. Ceccarelli, A. Gigante, L. Massaro, B. Barbano, F.R. Spinelli, C. Alessandri, S. Truglia, V.A. Pacucci, R. Cianci, G. Valesini, F. ContiRoma

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P6:97ENA POSITIVI: RAPPORTO MASCHI E FEMMINE IN UN DATABASE DI LABORATORIODI AUTOIMMUNITÀ M.T. Mascia, A. Melegari, G. Sandri, L. BellettiModena

P6:98LIVELLI SIERICI DI BLYS (B LYMPHOCYTE STIMULATOR) IN PAZIENTI NON SELEZIONATI AFFETTI DA MALATTIE REUMATICHE AUTOIMMUNIA. Ghirardello, L. Iaccarino, M. Zen, S. Bettio, L. Nalotto, M. Gatto, N. Bassi, L. Punzi, A. DoriaPadova

P6:99L’ISOTIPO A DEGLI ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA E ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I NELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI PRIMARIAE. Mattia, L. Meneghel, B. Robecchi, M. Tonello, D. Faggian, M. Pittoni, M. Plebani, A. Ruffatti, L. PunziPadova

P6:100RELATIONSHIP BETWEEN ANTIPHOSPHATIDYLSERINE/PROTHROMBIN ANTIBODIES ANDCONVENTIONAL ANTIPHOSPHOLIPID ANTIBODIES IN PRIMARY ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROMEA. Hoxha, E. Mattia, L. Meneghel, M. Tonello, M. Facchinetti, E. Salvan, A. Ruffatti, L. PunziPadova

P6:101STUDIO MONOCENTRICO RETROSPETTIVO DI CONFRONTO TRA GLI OUTCOMES GESTAZIONALI E NEONATALI DI DONNE AFFETTE DA STATO TROMBOFILICO ACQUISITO SU BASE AUTOIMMUNE E QUELLI DI DONNE PORTATRICI DI CONDIZIONE TROMBOFILICA SU BASE CONGENITA ED ANALISI DEGLI EFFETTI DELLA TERAPIA DI PROFILASSI ANTITROMBOTICAF. Fischetti, S. Cecco, A. Erenbourg, M. Tropea, D. De Nardo, R. Carretta, G. Maso, S. AlbericoTrieste

P6:102IL VALORE DEGLI ANTICORPI ANTI-CARDIOLIPINA E DEGLI ANTICORPI ANTI-BETA2 GLICOPROTEINA I DI ISOTIPO IGM NELLA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDICON IMPEGNO VASCOLARE: STUDIO DI COORTE SU 107 PAZIENTIS. Cuffaro, T. Del Ross, M. Tonello, E. Salvan, A. Calligaro, M. Favaro, E. Mattia, A. Ruffatti, L. PunziPadova

7 • SCLERODERMIA (1)

P7:103TROPONINA T: NUOVO BIOMARKER NEL COINVOLGIMENTO CARDIACO DELLA SCLEROSI SISTEMICA?M. Vasile, M. Frerix, U. Mueller-ladner, A. Rolf, F. MeierBad-Nauheim - DE

P7:104CORRELAZIONE TRA RODNAN SKIN SCORE ED OUTCOME RENALI NELLA SCLERODERMIAC. Bruno, C. Tripolino, S. Mazzuca, F. Ursini, M. Calabria, S. Naty, R.D. GrembialeCatanzaro

P7:105PREVALENZA DELLA SINDROME METABOLICA E DELL’OBESITÀ IN UNA COORTE DI PAZIENTI SCLERODERMICIG. De Luca, G. Berardi, M. Rucco, G. Canestrari, M. Correra, F. Parisi, S.L. Bosello, G. FerraccioliRoma

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P7:106EVALUATION OF BLOOD PERFUSION BY LASER SPECKLE CONTRAST ANALYSIS IN DIFFERENT SKIN AREAS OF SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTSB. Ruaro, A. Sulli, G. Ferrari, C. Pizzorni, F. Ravera, E. Alessandri, E. Bernero, M. CutoloGenova

P7:107TRANSITION FROM PRIMARY TO SECONDARY RAYNAUD’S PHENOMENONE. Bernero, A. Sulli, G. Ferrari, F. Ravera, C. Pizzorni, B. Ruaro, S. Paolino, B. Seriolo, M. CutoloGenova

P7:108CORRELAZIONE TRA PERFUSIONE EMATICA E SPESSORE CUTANEO IN TRE AREE DEL CORPO IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAB. Ruaro, A. Sulli, E. Alessandri, G. Zampogna, B. Seriolo, S. Paolino, M.A. Cimmino, M. CutoloGenova

P7:109EFFECTIVENESS NELLA TERAPIA DI FONDO CON BOSENTAN NELLE ULCERE SCLERODERMICHEG. Ciano, C. Spagnoletti, S. SorrentinoAriano Irpino, AV

P7:110UNGUENTO ALLA PAPAVERINA CLORIDRATO 10% NEL FENOMENO DI RAYNAUD SECONDARIO A SCLERODERMIA. VALUTAZIONE DI EFFICACIA E TOLLERABILITÀ.A. Soldi, M. Savoldelli, A. De Matthaeis, T.E. Testa, G. FioriniCrema

P7:111EFFETTI DELL’ENDOTELINA-1 E SUA INIBIZIONE NEL PROCESSO DI TRANSIZIONE ENDOTELIALE-MESENCHIMALE (ENDOMT) IN CULTURE DI CELLULE ENDOTELIALI DEL MICROCIRCOLO CUTANEOS. Soldano, P. Montagna, R. Brizzolara, A. Sulli, M. CutoloGenova

P7:112LA DANZATERAPIA IN PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA. STUDIO CLINICO CON VALUTAZIONEARTICOLARE E DELLA QUALITÀ DELLA VITA DOPO 4 MESI DI TRATTAMENTO.M. Schiavi, M.T. Mascia, S. Costi, D. Giuggioli, A. Spinella, C. Ferri, L. FaggianoModena

P7:113ASSOCIAZIONE DEI PROFILI DERMOSCOPICI DELLE TELEANGECTASIE CUTANEE CON I PATTERNSVIDEOCAPILLAROSCOPICI IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVAA.R. Giampetruzzi1, C. Mondino1, A. Facchiano1, R. Bono1, C. Pizzorni2, P. Puddu1, B. Didona1, D. Abeni1, M. Cutolo21Roma, 2Genova

P7:114VALUTAZIONE DELLA FUNZIONE VENTRICOLARE DESTRA MEDIANTE ECOCARDIOGRAFIATRIDIMENSIONALE NEI PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICAE. Pigatto, D. Peluso, E. Zanatta, P. Polito, P. Miatton, K. Bourji, L. Badano, L. Punzi, F. CozziPadova

P7:115LA TERAPIA OCCUPAZIONALE NELLA SCLEROSI SISTEMICA. RISULTATI PRELIMINARI DI UN PROGETTO PILOTA.M. Rizzo, F. Rodeghiero, E. Pigatto, I. Benetton, P. Miatton, P. Polito, S. Cardarelli, M. Favaro, F. CozziPadova

P7:116EFFICACIA DI AMINAFTONE NEL TRATTAMENTO DEL FENOMENO DI RAYNAUD NEI PAZIENTIAFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA: STUDIO PRELIMINARES. Parisi, M. Scarati, C.L. Peroni, M. Bruzzone, G. Pettiti, M. Priora, E. FusaroTorino

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P7:117NUOVE PROSPETTIVE DI APPLICAZIONE DEL TAPING NEUROMUSCOLARE NELLA SCLEROSISISTEMICA: STUDIO DI UNA COORTE DI PAZIENTIS. Parisi, R. Gallina, M. Scarati, A. Laganà, M. Priora, E. FusaroTorino

P7:118CORRELATIONS BETWEEN VITAMIN D SERUM CONCENTRATIONS AND CAPILLAROSCOPICMARKERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS PATIENTSG. Botticella1, S. Paolino1, C. Pizzorni1, A. Sulli1, B. Seriolo1, A. Casabella1, F. Ravera1, V. Smith2, M. Cutolo11Genova, 2Ghent - BE

P7:119TRATTAMENTO DELLA SECCHEZZA VAGINALE IN DONNE CON SCLEROSI SISTEMICAA. Grimaldi1, L. Quarta1, E. Quarta1, D. Costanza1, D. Carati2, L. Raho1, S. Frisenda1, M. Guido3, A. Zizza1, A. Tinelli1, M. Muratore11San Cesario di Lecce, LE, 2Martano, LE, 3Lecce

P7:120VALUTAZIONE CLINICA DELL’EFFICACIA DI UN BALSAMO LABBRA NEL MIGLIORAMENTO ESTETICO IN DONNE AFFETTE DA SCLEROSI SISTEMICAL. Quarta1, E. Quarta1, A. Grimaldi1, D. Costanza1, D. Carati2, M. Guido3, L. Raho1, S. Frisenda1, G. Alessandrini4, M. Muratore11San Cesario di Lecce, LE, 2Martano, LE, 3Lecce, 4Ugento, LE

P7:121EFFICACIA DI UNO SHAMPOO A BASE DI PIROCTONE OLAMINE, APIGENINA E ACIDO OLEANOICOSU PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICAE. Quarta1, L. Quarta1, D. Costanza1, A. Grimaldi1, L. Raho1, S. Frisenda1, D. Carati2, M. Guido3, G. Alessandrini4, M. Muratore11San Cesario di Lecce, LE, 2Martano, LE, 3Lecce, 4Ugento, LE

P7:122ASPETTI ECOGRAFICI DELLE ARTICOLAZIONI TEMPOROMANDIBOLARI NELLA SCLEROSI SISTEMICAD. Melchiorre, M. Maresca, A. Del Rosso, F. Bandinelli, M. Matucci CerinicFirenze

P7:123CORRELATION BETWEEN NVC SCORES AND SPLENIC ARTERY RESISTIVITY INDEX IN SSC PTSA. Cimellaro, R. Cimino, C. Pintaudi, S. Giancotti, V. Nesticò, I. Macrì, M. Polistena, A. Costantino, S. MazzucaCatanzaro

P7:124LONG-TERM EXPERIENCE OF BOSENTAN FOR TREATING DIGITAL ULCERS IN PATIENTS WITHSYSTEMIC SCLEROSISA. Cimellaro, R. Cimino, C. Pintaudi, S. Giancotti, V. Nesticò, G. Muccari, I. Macrì, A. Costantino, M. Conte, S. MazzucaCatanzaro

P7:125FOLLOW-UP CAPILLAROSCOPICO DEI PAZIENTI DI UN SINGOLO CENTRO (N. 334) DEL DUO-REGISTRYR. Cimino, C. Pintaudi, S. Giancotti, S. MazzucaCatanzaro

P7:126EFFICACIA DI UN TRATTAMENTO RIABILITATIVO DELLE MANI CONCEPITO PER LA SCLERODERMIALONG STANDING IN UNA COORTE DI 10 PAZIENTI: RISULTATI A 24 MESIC. Marrese, E. Grimaldi, E. Bove, V. BruzzeseRoma

P7:127VASCULAR CHANGES IN CHOROID PLEXUS IN PATIENTS WITH RAYNAUD’S PHENOMENONAT THE FIRST EVALUATIONR. Gualtierotti, F. Ingegnoli, E. Miserocchi, G. Modorati, C. Del Turco, M. Gagliardi, G. Parrinello, T. Schioppo, S. Zeni, P.L. Meroni, L. PierroMilano

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P7:128RELIABILITY AND VALIDITY OF THE UCLA-SCLERODERMA CLINICAL TRIAL CONSORTIUM-GASTROINTESTINAL TRACT INSTRUMENT IN ITALIAN PATIENTS WITH SYSTEMIC SCLEROSISR. Gualtierotti1, F. Ingegnoli1, S. Zeni1, N. Ughi1, T. Ciavarella1, A. Becciolini1, D. Khanna2, P.L. Meroni11Milano, 2Ann Arbor - MI

P7:129OVERLAP SCLEROSI SISTEMICA-ARTRITE REUMATOIDE E FIBROSI POLMONARE: DESCRIZIONE DI UNA CASISTICA MONOCENTRICAF. Furini, A. Lo Monaco, M. Bruschi, R. Chieffo, R. La Corte, M. GovoniCona, FE

P7:130RELAZIONE TRA INDICI SPIROMETRICI E STIMA DELLA PAPS NELLO SCREENINGDELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE NEI PAZIENTI SCLERODERMICI. ANALISI DI UNA COORTE DI 183 PAZIENTI.P. Fraticelli, A. Kafyeke, G. Martino, M. Murri, T. Schnitzler, M. Lucci, A. GabrielliAncona

P7:131IMPRESS 2 (INTERNATIONAL MULTICENTRIC PROSPECTIVE STUDY ON PREGNANCY IN SYSTEMIC SCLEROSIS). PROSPECTIVE, CASE-CONTROL STUDY OF PREGNANCY IN SYSTEMIC SCLEROSIS.C. Di Blasi Lo Cuccio1, V. Ramoni1,2, M. Taraborelli3, M. Ostensen4, A. Mazzone5, V. Steen6, G. Valentini7, A.L. Brucato1, A. Tincani3, M. Matucci Cerinic81Bergamo, 2Pavia, 3Brescia, 4Farsund - NO, 5Legnano, MI, 6Washington - WA, 7Napoli, 8Firenze

P7:132LA RISPOSTA AL TEST ISCHEMICO CONTRADDISTINGUE LA SCLERODERMIA IN FASE PRECOCE:UNO STUDIO MEDIANTE LASER SPECKLE PERFUSION IMAGER (LASCA)A. Della Rossa, M. Cazzato, A. D’Ascanio, A.G. Tavoni, M. Mosca, S. BombardieriPisa

8 • SCLERODERMIA (2), SINDROME DI SJÖGREN, DERMATOMIOSITE

P8:133LIVELLI SIERICI DI VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR ED INTERESSAMENTO D’ORGANO NELLA SCLEROSI SISTEMICAC. Crotti1, M. De Santis1,2, A. Ceribelli1,2, F. Cavaciocchi1, M. Massarotti1, L. Belloli1, B. Marasini1,2, C. Selmi1,21Rozzano, MI, 2Milano

P8:134LIMITAZIONI NEL LAVORO E NELLE ATTIVITÀ QUOTIDIANE IN PAZIENTI CON ULCERE DIGITALI (UD)ASSOCIATE A SCLERODERMIA - RISULTATI NEI CENTRI ITALIANI PARTECIPANTI AL REGISTRO DUOR. De Luca1, E. Rosato2, L. Beretta3, N. Del Papa3, A. Severino3, S. Guiducci1, W. Maglione3, C. Denton4, L. Guillevin5, T. Krieg6, D. Rosenberg7, B. Schwierin7, M. Matucci Cerinic11Firenze, 2Roma, 3Milano, 4London - UK, 5Paris - FR, 6Köln - DE, 7Allschwill - CH

P8:135LOW BIRTH-WEIGHT AND ADULT-ONSET SYSTEMIC SCLEROSISG. Donzelli1, G. Carnesecchi1, C. Amador1, M. Di Tommaso1, I. Filippi1, V. Codullo2, R. Bagnati4, R. Caporali2, V. Riccieri3,G. Valesini3, A. Gabrielli4, S. De Masi1, M. Matucci Cerinic11Firenze, 2Pavia, 3Roma, 4Ancona

P8:136COMPOSIZIONE CORPOREA NELLA SCLEROSI SISTEMICA: CORRELAZIONE CON I FATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE E LA FUNZIONE RESPIRATORIAC. Caimmi, P. Caramaschi, D. Biasi, G. Barausse, D. Gatti, M. Ferrari, S. Pieropan, D. Sabbagh, S. AdamiVerona

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P8:137TOLLERABILITÀ DELLA POMPA INFUSIONALE ELASTOMERICA PER L’INFUSIONE DI ILOPROSTF. Cacciapaglia, D. MazzottaSan Pietro V.co, BR

P8:138ELASTOSONOGRAFIA NEI PAZIENTI CON FORMA LIMITATA E DIFFUSA DI SCLERODERMIAC. Bruno, C. Tripolino, S. Mazzuca, S. Naty, R.D. GrembialeCatanzaro

P8:139CHARACTERIZATION OF THE LOWER LIMB ULCERS IN SYSTEMIC SCLEROSIS: THE ANALYSIS OF 424 LESIONSJ. Blagojevic1, G. Piemonte2, L. Benelli2, F. Braschi2, G. Fiori2, F. Galluccio2, F. Bartoli2, L. Busco2, A. Pignone2, G. Carnesecchi2, G. Lepri2, S. Guiducci2, M. Matucci Cerinic21Siena, 2Firenze

P8:140SCORING SEMIQUANTITATIVO DELLA VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE IN SOGGETTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICA CON LIEVE E MODERATA PERDITA DI CAPILLARIM. Bernal, A. De Cata, F. Molinaro, M. Inglese, S. De CosmoFoggia

P8:141ALTERAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE E PATTERN CAPILLAROSCOPICO IN UNA POPOLAZIONEDI PAZIENTI SCLERODERMICI DI UN CENTRO OSPEDALIERO DI REUMATOLOGIAS. Bellissimo, M.G. Ferrucci, A. Gallo, M. Orefice, C. Venditti, S. StisiBenevento

P8:142ANALISI DELLA PSORIASINA (S100A7) SALIVARE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLERODERMIA (SSC):VALUTAZIONE DI UN’AMPIA COORTE DI PAZIENTIF. Sernissi, C. Giacomelli, F. Ciregia, L. Giusti, A. Lucacchini, C. Baldini, A. Rossi, A. Consensi, A. Della Rossa, S. Bombardieri, L. BazzichiPisa

P8:143LA VIDEOCAPILLAROSCOPIA PERIUNGUEALE QUALE STRUMENTO PER IDENTIFICARE I PAZIENTI A MAGGIOR RISCHIO DI COMPLICANZE SECONDARIE ALLA VASCULOPATIA IN UNA COORTE DI PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICAF. Cannarile, A. Alunno, E. Bartoloni Bocci, G. Santoboni, F. Luccioli, O. Bistoni, S. Caterbi, R. GerliPerugia

P8:144MICROPARTICELLE PIASTRINICHE HMGB1+ DA PAZIENTI CON SCLEROSI SISTEMICA MODULANOLO STATO DI ATTIVAZIONE LEUCOCITARIAN. Maugeri, P. Rovere-querini, E. Baldissera, M.G. Sabbadini, A. ManfrediMilano

P8:145PERCENTUALE DI SOPRAVVIVENZA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA: VALUTAZIONE A 12 ANNI DI ATTIVITÀ DI UN CENTRO OSPEDALIERO ITALIANOM. Orefice, S. Bellissimo, M.G. Ferrucci, A. Gallo, C. Venditti, S. StisiBenevento

P8:146MONITORAGGIO DELLA TERAPIA LOCALE DELLE ULCERE DIGITALI CON LA TECNICA LASERSPECKLE CONTRAST ANALISIS IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICAB. Ruaro, T. Cannavale, A. Sulli, M.A. Cimmino, M. CutoloGenova

334 Posters

P8:147TRATTAMENTO DEL COINVOLGIMENTO POLMONARE IN SSC CON CICLOFOSFAMIDE:CASISTICA MONOCENTRICAA. Kafyeke, P. Fraticelli, G. Martino, M. Murri, G. Calogerà, A. GabrielliAncona

P8:148VALUTAZIONE ECOGRAFICA TRANSCERVICALE STATICA E DINAMICO-FUNZIONALE DELL’ESOFAGO CERVICALE IN PAZIENTI AFFETTI DA SCLEROSI SISTEMICAG. Santoboni, F. Luccioli, F. Cannarile, A. Alunno, E. Bartoloni Bocci, G. Mirabelli, V. Valentini, R. Terenzi, D. Biscontini, R. GerliPerugia

P8:149SIMVASTATIN MODULATES AORTIC INTIMA/MEDIA THICKNESS IN AN ANIMAL MODEL OF SYSTEMIC SCLEROSISG. Bagnato1, A. Bitto1, G. Pizzino1, M. Atteritano1, W. Roberts2, D. Altavilla1, F. Squadrito1, G. Bagnato1, A. Saitta11Messina, 2Louisville - KY

P8:150PROPYLTHIOURACIL ATTENUATES AORTIC VASCULOPATHY IN AN ANIMAL MODELOF SYSTEMIC SCLEROSISG. Bagnato1, A. Bitto1, G. Pizzino1, M. Atteritano1, W. Roberts2, D. Altavilla1, F. Squadrito1, G. Bagnato1, A. Saitta11Messina, 2Louisville - KY

P8:151RO52, RO60, SSB: PREVALENZA E CORRELAZIONE CON LA DIAGNOSI DI SINDROME DI SJÖGRENM. Trevisani, M. Sarma, G. Vukatana, A. Buffa, R. Mulè, E. Rossi, S. Corvaglia, C. Borghi, N. MalavoltaBologna

P8:152QUALITÀ DELLA VITA SESSUALE IN DONNE AFFETTE DA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIAA. Minniti, R. Priori, B. Antonazzo, M. Derme, E. Astorri, G. Picarelli, G. Valesini, M. Framarino Dei MalatestaRoma

P8:153QUALITÀ DEL SONNO IN PAZIENTI AFFETTI DA SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIAA. Minniti1, R. Priori1, B. Antonazzo1, S. Colafrancesco1, A. Gattamelata1, G. Valesini1, G. Curcio21Roma, 2L’Aquila

P8:154CORRELAZIONE TRA MALATTIA DI SJÖGREN PRIMITIVA E PATTERN CAPILLAROSCOPICOS. Giancotti, C. Pintaudi, R. Cimino, D. Frontera, G. Muccari, G. Clericò, I. Macrì, S. MazzucaCatanzaro

P8:155ECOGRAFIA DELLE GHIANDOLE SALIVARI MAGGIORI COME STRUMENTO PER LA DIAGNOSI NON INVASIVA DI SINDROME DI SJÖGREN PRIMITIVA: ESPERIENZA MONOCENTRICAN. Luciano, G. Tarantini, C. Baldini, R. Pascale, F. Ferro, C. Cacciatore, L. Carli, M. Mosca, D. Caramella, S. BombardieriPisa

P8:156SINTOMI GINECOLOGICI E DISABILITÀ SESSUALE IN DONNE CON SINDROME DI SJÖGREN PRIMARIA E SINDROME SICCAA. Del Rosso, S. Maddali Bongi, M. Orlandi, M. Matucci CerinicFirenze

P8:157INCREMENTO DEI LIVELLI SIERICI DI ALCUNI BIOMARCATORI PROINFIAMMATORI NEI PAZIENTI CON MIOSITI CRONICHE: STUDIO PRELIMINAREK. Stefanantoni, I. Sciarra, M. Vasile, M. Pendolino, C. Alessandri, C. Giordano, G. D’Amati, G. Valesini, V. RiccieriRoma

Posters 335

P8:158PROTOCOLLO COMBINATO CON IVIG-SCIG COME TERAPIA DI PRIMA LINEA PER LE MIOPATIE INFIAMMATORIER. Moretti, S. Gambini, L. Paolini, M. DanieliAncona

P8:159CONFRONTO TRA CONTROIMMUNOELETTROFORESI E IMMUNOBLOTTING NELLA DIAGNOSTICA DELLE MIOSITIM. Fredi, I. Cavazzana, M. Quinzanini, M. Taraborelli, A.G. Tincani, F. FranceschiniBrescia

P8:160LA DISFAGIA NEI PAZIENTI CON MIOPATIE INFIAMMATORIE IDIOPATICHE: PREVALENZA E CARATTERISTICHE CLINICHES. Barsotti, A. Tripoli, R. Neri, V. Iacopetti, A. D’Ascanio, A. Tavoni, S. BombardieriPisa

P8:161EFFICACIA E SICUREZZA DELLA TERAPIA CON RITUXIMAB NELLA INTERSTIZIOPATIA POLMONARE ASSOCIATA A MALATTIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE:ESPERIENZA DI UN CENTROM. Inglese, F. Molinaro, A. De Cata, M. Bernal, A. Di LorenzoSan Giovanni Rotondo, FG

9 • CASI CLINICI (1)

P9:162NEUROPATIA PERIFERICA IN CORSO DI TRATTAMENTO CON ANTI-TNFN. Santoro, A. Gaudio, N. Maruotti, F.P. CantatoreFoggia

P9:163DIFFICILE DIAGNOSI DI SA IN PAZIENTE CON MASTOCITOSI SISTEMICAM. PortuesiPinerolo, TO

P9:164CERTOLIZUMAB PEGOL NELLA SPONDILOARTRITE ASSIALE PRE-RADIOGRAFICAA. Spadaro1, A. Scarno1, A. Carboni1, F. Perrotta1, C. Catalano1, E. Lubrano di Scorpaniello2, G. Valesini11Roma, 2Campobasso

P9:165SPONDILOARTRITE PSORIASICA E NEURITE OTTICA RETROBULBARE, BEHÇET?A. Mele, R. Colia, F.P. CantatoreFoggia

P9:166UNA SINGOLA INIEZIONE INTRA-ARTICOLARE DI INFLIXIMAB INDUCE REMISSIONE DURATURA DI UNA GONARTRITE RIBELLE A TRATTAMENTO SISTEMICO IN UN PAZIENTE AFFETTO DA ARTRITE PSORIASICA: UN CASE REPORT CON FOLLOW-UP DI 7 ANNIU. Massafra, F. Giovannangeli, E. Bizzi, F. Vacca, A. MiglioreRoma

P9:167PSORIASI INDOTTA DA TRATTAMENTO CON ANTI-TNF-ALFA IN UN PAZIENTE CON SPONDILITE ANCHILOSANTEN. Maruotti, A. Gaudio, N. Santoro, F. D’Onofrio, F.P. CantatoreFoggia

336 Posters

P9:168L’ECOGRAFIA ARTICOLARE NELL’ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE: QUALI VANTAGGI RISPETTO ALL’ESAME CLINICO?V. Picerno, G. Filippou, L. Cantarini, A. Adinolfi, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, M. Galeazzi, B. FredianiSiena

P9:169ELDERY ONSET RHEUMATOID ARTHRITIS RAPIDAMENTE PROGRESSIVA: EFFICACIA DI ADALIMUMAB NELL’INDURRE LA REMISSIONEV. Bruzzese, E. Grimaldi, G. Stringini, C. MarreseRoma

P9:170NODULO REUMATOIDE OLECRANICO IN PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE DA CIRCA DUE ANNI IN TRATTAMENTO CON TOCILIZUMABS. Manganelli, L. Menza, R. De Stefano, M. GaleazziSiena

P9:171EFFICACIA DI ABATACEPT NEL MANTENERE LA REMISSIONE CLINICA DELLA SCLERITEIN CORSO DI ARTRITE REUMATOIDE: UN CASO NELLA PRATICA CLINICAF. Mozzani1, F. Lumetti2, A. Ariani1, D. Santilli1, G. Delsante11Parma, 2Modena

P9:172SICUREZZA ED EFFICACIA DI ABATACEPT IN ARTRITE REUMATOIDE CON POTENZIALEEPATITE B OCCULTAC. Giannitti, M. Fabbroni, M. GaleazziSiena

P9:173SU DI UN CASO DI ARTRITE REUMATOIDE IN PAZIENTE CON SINDROME DI ARNOLD CHIARIA. Gaudio, N. Santoro, N. Maruotti, F.P. CantatoreFoggia

P9:174SICUREZZA ED EFFICACIA CLINICA DI TOCILIZUMAB IN UN PAZIENTE AFFETTO DA ARTRITEREUMATOIDE ED EPATITE CRONICA HCV-CORRELATA: FOLLOW-UP AD UN ANNOC. Giannitti, I. Fineschi, M. GaleazziSiena

P9:175EFFICACIA E SICUREZZA DI ABATACEPT IN UN PAZIENTE CON ARTRITE REUMATOIDE E PREGRESSA TUBERCOLOSIM. Fabbroni, M. GaleazziSiena

P9:176EFFICACIA DELLA TERAPIA CON IMMUNOGLOBULINE ENDOVENA AD ALTE DOSI (IVIG) IN UNA PAZIENTE CON VASCULITE REUMATOIDE ED ULCERE DEGLI ARTI INFERIORIG. Di Muzio, C. Barbato, E. Greco, B. Kroegler, D. De Nardo, A. Bergamini, L. Fontana, R. PerriconeRoma

P9:177UTILIZZO DI ABATACEPT IN PAZIENTE CON AR E VASCULITES. Canazza, P. Rossini, G. Bernardi, M. Corradini, N. Farinato, M. Manfredini, G. ArioliPieve Di Coriano, MN

P9:178ARTRITE REUMATOIDE IN REMISSIONE CON CICLOSPORINA DOPO VARI FALLIMENTI CON FARMACI BIOLOGICI. CASO CLINICO.A. Belotti Masserini, P. Colombelli, S. Panza, G. Dognini, F. Cagnoni, A. Noris, M. DestroTreviglio, BG

Posters 337

P9:179SOMETHING NEW IN AN OLD RHEUMATOID ARTHRITIS: A RARE EXTRA-ARTICULARMANIFESTATION?W. Capeci, A. Balloni, M. Rossini, P. Cianci, E. Basta, M. Luchetti, A. GabrielliAncona

P9:180OSTEOPOROSI FRATTURATIVA INDOTTA DA BETA-TALASSEMIA MAJOR:FOLLOW-UP A 48 MESI DOPO TERAPIA SEQUENZIALE TERIPARATIDE-ALENDRONATOA. Trotta, A. Mele, F.P. CantatoreFoggia

P9:181FRATTURA DA INSUFFICIENZA DOPO RADIOTERAPIA PELVICA IN PAZIENTE CON CARCINOMA PROSTATICOP. Scolieri, F. Lanti, V. BruzzeseRoma

P9:182UN CASO DI IPERCALCEMIA ED OSTEOPOROSI POSTMENOPAUSALE NON RESPONSIVAC. Lauriti1, M. Di Penta2, R. Zicolella1, L. Di Battista1, M. Gabini1, P. Volpe2, L. Di Matteo11Pescara, 2Chieti

P9:183DISPLASIA DIAFISARIA PROGRESSIVA: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO DI MALATTIA DI RIBBINGM. Di Carlo, F.R. Silveri, A. Di Matteo, V. Lato, A. Draghessi, W. GrassiJesi, AN

P9:184UN CASO DI ULCERA CORNEALE IN CORSO DI TERAPIA CON ETANERCEPT IN UN PAZIENTEAFFETTO DA ARTRITE REUMATOIDE E PREGRESSA INFEZIONE DA HCVU. Massafra, F. Giovannangeli, E. Bizzi, F. Vacca, A. MiglioreRoma

10 • CASI CLINICI (2)

P10:185UN SINGOLARE CASO DI INFEZIONE DA CRIPTOCOCCO LAURENTII E MIELITE ACUTALONGITUDINALE (ALM) IN PAZIENTE AFFETTA DA LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)S. Truglia, S. Colafrancesco, F.R. Spinelli, F. Ceccarelli, F. Miranda, F. Martinelli, C. Pirone, G. Valesini, F. ContiRoma

P10:186APPROCCIO TERAPEUTICO IN PAZIENTE CON SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI E RECIDICIVA DI ALVEOLITE EMORRAGICA: UN CASO CLINICOF. Sunzini, D. Alampi, A. D’Amore, G. Leopizzi, S. Salemi, G. Pinto, R. D’AmelioRoma

P10:187DILEMMA TERAPEUTICO. NE VALE LA PENA?M. Masala, G. Erre, M. Piras, M. Pinna, A. Monni, G. DelitalaSassari

P10:188NEURO-LES ESORDITO IN UNA PAZIENTE IN TERAPIA IMMUNOSOPPRESSIVAS. Gambini, R. Moretti, L. Paolini, M. DanieliAncona

P10:189SHRINKING LUNG SINDROME: UNA CAUSA RARA DI DISPNEAA. Pavesi, L. Magnani, S. Faenza, G. Marginesi, E. Kajo, N. Malavolta, G. Vukatana, E. Strocchi, C. Borghi, C. BentivengaBologna

338 Posters

P10:190REMISSIONE PROLUNGATA IN PAZIENTE AFFETTA DA LES CON GRAVE IMPEGNO RENALE DOPO CICLO DI PLASMAFERESI SEGUITO DA UN CICLO DI RITUXIMABFOLLOW-UP A 48 MESIC. Barreca, S. Bisogno, R. De Stefano, E. Frati, M. Hammoud, P. LazzeriniSiena

P10:191DOLORE ADDOMINALE E FEBBRE IN GIOVANE DONNA: ESORDIO NON COMUNE DI UNA SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDIG. Gollè, C. Brignone, R. Melchio, C. Serraino, V. Borretta, A. Giraudo, L. FenoglioCuneo

P10:192IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE PRECAPILLARE ISOLATA, A RAPIDA EVOLUZIONE,ASSOCIATA A SCLEROSI SISTEMICA CON ESORDIO OLTRE GLI 80 ANNI: CASO CLINICOC. Rotondo, E. Praino, E. Lanciano, G. Lopalco, F. Iannone, G. LapadulaBari

P10:193SINDROME DI ERASMUS: UN COMPLICATO INTRECCIO DIAGNOSTICO TRA PATOLOGIEACCOMUNATE DA FINI MECCANISMI MOLECOLARIA. Rinaldi, S. Bello, L. Serafino, G. Lopalco, N. Lascaro, G. LapadulaBari

P10:194UN RARO CASO DI MORPHEA GENERALIZZATA E SCLEROSI SISTEMICA:ESORDIO ATIPICO O EVOLUZIONE ATIPICA?E. Praino, E. Lanciano, G. Lopalco, L. Coladonato, C. Rotondo, C. Scioscia, M.G. Anelli, A. Notarnicola, G. Laselva, M. Covelli, F. Iannone, G. LapadulaBari

P10:195UN RARO CASO DI SCLEROSI SISTEMICAA. Marucci, V. Di Bello, A. Gaudio, F.P. CantatoreFoggia

P10:196EFFICACIA E SICUREZZA DI TOCILIZUMAB NEL TRATTAMENTO DELL’ARTERITE DI TAKAYASU CON SCOMPENSO CARDIACO DI CLASSE NYHA III/IVF. Schiavon, S. Cuffaro, F. Ometto, M. Mojoli, R. RamondaPadova

P10:197PERICARDITE REFRATTARIA COME MANIFESTAZIONE D’ESORDIO DELLA ARTERITE DI TAKAYASUS. Lopriore, L. Coladonato, N. Lascaro, G. Lopalco, A. Rinaldi, G. Laselva, G. LapadulaBari

P10:198RARA MANIFESTAZIONE OCULARE IN CORSO DI VASCOLITE ANCA-ASSOCIATAM. Lo Vullo, A. Soriano, A. Rigon, S. Crugliano, E. Perrella, A. AfeltraRoma

P10:199UN CASO DI SEVERA ARTERITE DI TAKAYASU RESPONSIVO ALLA TERAPIA CON TOCILIZUMABF. Galante, V. D’Antoni, M.C. Ferrante, G. ProvenzanoPalermo

P10:200EFFICACIA DEL TOCILIZUMAB IN UN CASO DI ARTERITE DI TAKAYASU RESISTENTE A INFLIXIMABP. Fraticelli, M. Murri, A. Kafyeke, G. Martino, T. Schnitzler, A. GabrielliAncona

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P10:201VASCULITE CUTANEA GRAVE IN CORSO DI TERAPIA BIOLOGICA: DESCRIZIONE DI DUE CASIF. Falcini, G. Carnesecchi, G. Lepri, F. Bertini, M. Matucci CerinicFirenze

P10:202ARTERITE A CELLULE GIGANTI: DESCRIZIONE DI DUE CASI CON DIVERSA PRESENTAZIONE CLINICAG. Di Muzio, G. Gigliucci, L. Novelli, E. Ballanti, E. Greco, A. Bergamini, R. PerriconeRoma

P10:203LESIONE ESPANSIVA PARAVERTEBRALE COME MANIFESTAZIONE D’ESORDIO ATIPICA DI GRANULOMATOSI CON POLIANGIOITE: DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICOE. De Stefani, S. Bonazzi, A. Lo Monaco, R. La Corte, M. GovoniCona, FE

P10:204RIACUTIZZAZIONE DI LESIONI MUCO-CUTANEE ASSOCIATE A MALATTIA DI BEHÇET IN CORSO DI TERAPIA CON TOCILIZUMABL. Coladonato, N. Lascaro, G. Lopalco, F. Iannone, G. LapadulaBari

P10:205CASO CLINICO: SINDROME DI BEHÇET ESORDITA CON ROTTURA DI ANEURISMA DELL’ARTERIA PUDENDA, SENZA AFTOSIS. Gandolfo, G. De Marchi, F. Zuliani, L. Quartuccio, S. De VitaUdine

P10:206FUO: UN CASO ATIPICO DI POLIMIALGIA REUMATICAF. Crescentini, C. Bentivenga, C. Fantini, C. BorghiBologna

P10:207MANIFESTAZIONI CLINICHE DELLA SINDROME DI BEHÇET IN 80 PAZIENTI DI ETEROGENEA PROVENIENZA GEOGRAFICAS. Cartella, M. Filippini, M. Frassi, F. Franceschini, P. Airò, A. TincaniBrescia

11 • CASI DIFFICILI (1)

P11:208VALUTAZIONE IN-VITRO DELLA REATTIVITÀ DI MONOCITI DI PAZIENTI CON SOSPETTA PATOLOGIA AUTOINFIAMMATORIAP. Sfriso, F. Oliviero, A. Gava, F. Caso, M. Marconato, E. Greco, L. PunziPadova

P11:209NON SEMPRE ‘ESOTICO’ È SINONIMO DI ‘INFETTIVO’ NELLE FUO: LA SINDROME DI KIKUCHII. Serio, C. Lalanne, C. Masi, F. Tovoli, N. Tisselli, L. BolondiBologna

P11:210ELEVATE CONCENTRAZIONI DI PROCALCITONINA NELLA MALATTIA DI STILL DELL’ADULTO: UN CASO CLINICOA. Lo Nigro, V. Modesti, M. Agostinetto, C. Botsios, E. De MenisMontebelluna, TV

340 Posters

P11:211LA MUTAZIONE S59P DEL GENE TNFRSF1A, ASSOCIATA ALLA TRAPS, COMPORTA L’ATTIVAZIONECOSTITUTIVA E L’IPER-RESPONSIVITÀ ALLE CITOCHINE DELLA VIA DEL SEGNALE NF-KBE. Greco, A. Aita, A. Gava, P. Galozzi, F. Caso, P. Sfriso, A. Rampazzo, D. Basso, M. Plebani, L. PunziPadova

P11:212COINVOLGIMENTO DEL PATHWAY MOLECOLARE DI NF-KB NELLA SINDROME DI BLAUP. Galozzi1, O. Negm2, E. Greco1, A. Gava1, P. Sfriso1, F. Caso1, P. Tighe2, L. Fairclough2, I. Todd2, L. Punzi11Padova, 2Nottingham - UK

P11:213MIOCARDITE ACUTA CON SEVERA DISFUNZIONE BIVENTRICOLARE E CID IN PAZIENTE CON STILL DELL’ADULTOR. Capecchi, G. Branchitta, S. Ferranti, A. Paci, S. Flammini, S. Casigliani Rabl, G. Di Colo, E. Caltran, P. Migliorini, A.G. TavoniPisa

P11:214UTILIZZO DI TOCILIZUMAB (TCZ) IN UNA PAZIENTE CON MALATTIA DI CASTLEMAN MULTICENTRICA (MCD) NON RESPONSIVA ALLA TERAPIA STEROIDEAG. Erba, E. Allevi, M. Betelli, C. Donati, M. Riva, M. PozziMonza

P11:215FIBROSI PERIVASCOLARE E SINDROME DA IPER-IGG4G. Crepaldi, S. Monti, A. Peri, A. Pietrabissa, F. Bobbio Pallavicini, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

P11:216POLIMORFISMI NEL GENE MVK IN PAZIENTI ADULTI CON MALATTIA DI BEHÇETI. Pivetta Botta, A. Gava, F. Schiavon, F. Caso, P. Galozzi, E. Greco, D. Basso, P. Sfriso, M. Plebani, L. PunziPadova

P11:217SINDROME AUTOINFIAMMATORIA ASSOCIATA A MUTAZIONI DEL GENE NLRP12: FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE DI UNA COORTE PAZIENTI PORTATORI DELLE MUTAZIONI F402L E G448AA. Vitale, O.M. Lucherini, M.G. Brizi, S. Guerrini, F. Magnotti, I. Muscari, B. Frediani, M. Galeazzi, L. CantariniSiena

P11:218TRATTAMENTO CON ANAKINRA IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA DI BEHÇETREFRATTARIA AD ALTRE TERAPIEA. Vitale1, C. Dinarello2, P. Scalini3, D. Rigante4, R. Franceschini1, G. Simonini3, G. Borsari1, F. Caso5, O.M. Lucherini1,B. Frediani1, I. Bertoldi1, L. Punzi5, R. Cimaz3, M. Galeazzi1, L. Cantarini11Siena, 2Denver - CO, 3Firenze, 4Roma, 5Padova

P11:219ANAKINRA VERSUS CORTICOSTEROIDI NEL TRATTAMENTO DI UN CASO DI TRAPSS. Zanoni, G. Orsolini, L. Idolazzi, M. Biondan, I. Montanari, R. Zampieri, O. Viapiana, E. Fracassi, D. Gatti, M. RossiniVerona

P11:220APPROCCIO TERAPEUTICO E OUTCOME DI PAZIENTI CON EDEMA MACULARE CISTOIDE:ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTROM. Taraborelli1, I. Cavazzana2, M. Fredi1, P. Airò2, G. Nascimbeni2, A. Tincani2, F. Franceschini21Pavia, 2Brescia

P11:221INFLIXIMAB NEL TRATTAMENTO DELLA CEFALEA NELLA MALATTIA DI BEHÇETM. Caminiti, F. Calabrese, G. Pagano MarianoReggio Calabria

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P11:222RASH MALARE COME SEGNO DI ESORDIO DI SINDROME DI SWEET ASSOCIATA A MORBO DI CROHNC. Baldi, E. Garcia-Gonzalez, M.G. Guidelli, M. Bardelli, I. Fineschi, S. Lorenzini, M. Galeazzi, E. SelviSiena

P11:223E SE NON FOSSE ENDOCARDITE?...L. Giampaolo, A. Fabbri, S. Righi, M. Piscaglia, C. Lalanne, M. Fusconi, L. BolondiBologna

P11:224SUBACUTE CUTANEOUS LUPUS ERITHEMATOSUS IN A PATIENT WITH MIXED CONNECTIVE TISSUEDISEASE: SUCCESSFUL TREATMENT WITH PLASMAPHERESIS AND RITUXIMABM. Fantò, I. Casorelli, G. Natale, R. Di Rosa, B. Laganà, S. Salemi, R. D’AmelioRoma

P11:225UN CASO DI ASCESSI … STERILI …A. Fabbri, L. Giampaolo, S. Righi, C. Lalanne, M. Piscaglia, M. Fusconi, L. BolondiBologna

P11:226UNA RARA COMPLICANZA REUMATICA DI MALATTIA INFETTIVAM. Di Penta1, C. Lauriti2, R. Zicolella2, L. Di Battista2, M. Gabini2, A. Ieraci2, P. Volpe1, L. Di Matteo21Chieti, 2Pescara

P11:227DESCRIZIONE DI UN CASO CLINICO DI MORBO DI WHIPPLEA. Di Matteo, V. Lato, E. Filippucci, M. Di Carlo, A. Draghessi, A. Bruno, W. GrassiJesi, AN

P11:228CASO CLINICO: LA DIFFICILE MA EFFICACE GESTIONE DI UNA PAZIENTE CON PLURIMECOMORBILITÀ E PROBLEMATICHE INFETTIVEL. Castelnovo, P. Novati, E. Romualdi, F. Saccardo, G. MontiSaronno, VA

P11:229RUOLO DELLA CINE-RMN CARDIACA NELLA MALATTIA DI ERDHEIM-CHESTERC. Campochiaro, A. Berti, G. Cavalli, B. Guglielmi, M.G. Sabbadini, L. DagnaMilano

P11:230CONNETTIVITE INDIFFERENZIATA E DEFICIT DI LATTASI: UN’ASSOCIAZIONE DA NONSOTTOVALUTAREP. Amato, A. Vitagliano, C. Di Bella, J. Cuomo, M. Barbella, N. D’Amato, P. SabatiniNocera Inferiore, SA

12 • CASI DIFFICILI (2)

P12:231UN CASO DI DIFFICILE GESTIONE CLINICAP. Volpe, M. Di Penta, E. Celletti, R. PaganelliChieti

P12:232IMPIEGO DI PREDNISONE A RILASCIO PROGRAMMATO NEL TRATTAMENTO DI DUE CASI DI POLIMIALGIA REUMATICA. VALUTAZIONE DI EFFICACIA CLINICO-LABORATORISTICAED ECOGRAFICA.A. Soldi, A. De Matthaeis, G. FioriniCrema, CR

P12:233VASCULITE ANCA ASSOCIATA IN CORSO DI SCLEROSI SISTEMICA: DESCRIZIONE DI UN CASO E REVISIONE DELLA LETTERATURAM. Riva, E. Allevi, C. Donati, G. Erba, F. Nicoli, M. PozziMonza

P12:234UN CASO DI HYPOTHENAR HAMMER SYNDROME: L’UTILIZZO DELL’ECOGRAFIA CON MEZZO DI CONTRASTON. Possemato, P. Macchioni, G. Germanò, O. Addimanda, C. SalvaraniReggio Emilia

P12:235SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI CATASTROFICA SIERONEGATIVA: RUOLO DIAGNOSTICO DELL’IMMUNOFISSAZIONE MEDIANTE CROMATOGRAFIA A STRATO SOTTILEM. Pendolino, C. Alessandri, S. Frisenda, S. Truglia, R. Priori, F. Conti, G. ValesiniRoma

P12:236CASO DI NECROLISI EPIDERMICA TOSSICA IN PAZIENTE CON SINDROME OVERLAP LUPUSERITEMATOSO SISTEMICO - POLIMIOSITEA. Parma, A. Della Rossa, A. D’Ascanio, S. Barsotti, E. Cioffi, M. Mosca, S. BombardieriPisa

P12:237MANIFESTAZIONI NEUROPSICHIATRICHE IN PAZIENTE CON SINDROME DA ANTICORPIANTIFOSFOLIPIDI E LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICOV.A. Pacucci, F. Ceccarelli, F.R. Spinelli, G. Valesini, F. ContiRoma

P12:238UN’INASPETTATA CAUSA DI SCIATALGIA IN UN PAZIENTE CON SPONDILITE ANCHILOSANTES. Monti, G. Crepaldi, M. Romano, N. Boffini, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

P12:239CRISI TONICO-CLONICHE IN UNA PAZIENTE AFFETTA DA ARTRITE REUMATOIDEM. Montepaone, R. Priori, F. Conti, C. Alessandri, C. Cambieri, M. Inghilleri, G. ValesiniRoma

P12:240RAPIDA RISPOSTA CLINICA ALLA TERAPIA CON TOCILIZUMAB NELLA SINDROME RS3PE: UN CASO CLINICOL. Martin Martin, R. Caratelli, A. Silvestri, D. Pierangeli, E. Cavallaro, G. Limiti, A. RagnoAlbano Laziale, RM

P12:241INTERSTITIAL LUNG DISEASE: A POSSIBLE COMPLICATION OF CHRONIC GOUTB. Marigliano, F. Pignataro, M. Cantoni, G. Sambataro, A. AfeltraRoma

P12:242INFESTAZIONE DA STRONGILOIDE STERCORALIS ESORDITA CON ARTRITEDELL’ARTICOLAZIONE STERNOCLAVICOLAREA. Lo Gullo, A. Versace, M. Ardesia, S. Pellicano, G. Mandraffino, M. Cinquegrani, A. SaittaMessina

P12:243IMPIEGO DI ETANERCEPT IN UN PAZIENTE AFFETTO DA ARTRITE PSORIASICA E CIRROSI EPATICAPOST-EPATITE TOSSICA INDOTTA DA PRECEDENTE TRATTAMENTO CON LEFLUNOMIDEP. Landucci, P. Tribuzi, C. MeschiniViterbo

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Posters 343

P12:244LOCALIZZAZIONE VERTEBRALE DA SINDROME SAPHO O DA INFEZIONE TUBERCOLARE?G.M. Guidelli, S. Tenti, M. Mellaro, C. Baldi, M. Bardelli, I. Fineschi, M. Galeazzi, A. FioravantiSiena

P12:245EMORRAGIA ALVEOLARE SECONDARIA A MORBO DI BEHÇETV. Grosso, L. Bogliolo, E. Scorletti, R. Caporali, C. MontecuccoPavia

P12:246ARTROPATIA DESTRUENTE DI POLSO IN UN PAZIENTE CON ANAMNESI DI SIRINGOMIELIA:ARTROPATIA NEUROPATICA O ARTRITE REUMATOIDE?F. De Nard, V. Grosso, M. Todoerti, S. Rossi, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

P12:247EFFICACIA E SICUREZZA DI USTEKINUMAB COME TERAPIA DI FONDO DI LESIONI PSORIASICHE IN PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIE AUTOIMMUNITARIE: DESCRIZIONE DI DUE CASI CLINICIG. Gigliucci, L. Novelli, M.S. Chimenti, M. Galluzzo, M. Talamonti, M. Teoli, R. PerriconeRoma

P12:248EFFICACIA DI TOCILIZUMAB IN UN CASO DI RS3PEN. Boffini, M. Todoerti, L. Cavagna, C. Montecucco, R. CaporaliPavia

P12:249EFFICACE TRATTAMENTO CON RITUXIMAB IN UNA GIOVANE DONNA AFFETTA DA ARTRITEREUMATOIDE CON NODULOSI PLEURICA COMPLICATA DA SEVERISSIMO PIO-PNEUMOTORACEBILATERALE REFRATTARIOS. Bernardi, F. Girelli, L. Gardelli, B. Bassi, M. Taurchini, M. Monteverde, D. Argnani, M. NizzoliForli

P12:250A CASE OF RHEUMATOID ARTHRITIS AND KAPOSI SARCOMA SUCCESSFULLY TREATED WITH TOCILIZUMABR. Gualtierotti, V. Bonechi, P.L. Meroni, F. IngegnoliMilano

P12:251CASO CLINICO: ARTRITE REUMATOIDE COMPLICATA DA INTERTIZIOPATIA POLMONARE: EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON TOCILIZUMAB DOPO INIZIALE SVILUPPO DI ADDENSAMENTIPOLMONARI BILATERALIL. Abdi-ali1, A. Melchiorre2, I. Cera1, M. Benucci3, G. Saviola11Castel Goffredo, MN, 2Desenzano del Garda, BS, 3Firenze

P12:252UN CASO DI MIOPATIA INFIAMMATORIA SECONDARIA A TERAPIA CON PEG-INTERFERONS. Gambini, R. Moretti, R. Morariu, M. DanieliAncona

13 • ARTRITE PSORIASICA E SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

P13:253VALUTAZIONE CLINICA ED ECOGRAFICA DELLA RISPOSTA DEL TRATTAMENTO CON ETARNECEPT IN PAZIENTI CON ARTRITE PSORIASICAS. Tropea, M. De Andres, A. Rapisarda, A. Russo, P. Santonocito, E. BattagliaCatania

P13:254VALUTAZIONE CLINICA DELLA PSORIASI UNGUEALE COME FATTORE DI RISCHIO PER LO SVILUPPODI ARTRITE PSORIASICA: STUDIO PILOTAE. Rossi, G. Rech, R. Balestri, R. Mulè, G. Vukatana, M. Trevisani, A. Buffa, S. Corvaglia, B. Piraccini, A. Patrizi, C. Borghi, N. MalavoltaBologna

P13:255SINDROME FIBROMIALGICA ALL’ESORDIO: QUANTO SPESSO SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVAAD “ESORDIO FIBROMIALGICO”?A. Breglia, P. Tomietto, S. Pirronello, G. BioloTrieste

P13:256VALUTAZIONE DELL’ATEROSCLEROSI SUBCLINICA CAROTIDEA NEI PAZIENTIAFFETTI DA SPONDILOARTRITEF. Perrotta1, M. Montepaone1, A. Carboni1, F. Cardini1, S. Procopio1, E. Lubrano di Scorpaniello2, A. Spadaro1, A. Scarno11Roma, 2Campobasso

P13:257EFFICACIA DEL TRATTAMENTO LOCALE CON CONCENTRATO PIASTRINICO (PRP) NELLE ENTESITI DA SPONDILOARTRITES. Parisi, M. Scarati, A. Laganà, R. Celani, G. Pettiti, R. De Giovanni, E. FusaroTorino

P13:258STUDIO NAZIONALE SULL’IMPATTO DELLE SPONDILOARTRITI SUL VISSUTO QUOTIDIANO: INDAGINE CONOSCITIVA CONDOTTA ATTRAVERSO QUESTIONARI DI AUTOVALUTAZIONER. Ramonda1, A. Ortolan1, M. Lorenzin1, P. Frallonardo1, G. Voltan21Padova, 1Venezia

P13:259CORRELAZIONE TRA ARTRITE PSORIASICA, SINDROME METABOLICA E PATTERN CAPILLAROSCOPICOR. Cimino, C. Pintaudi, S. Giancotti, G. Muccari, D. Frontera, I. Macrì, M. Polistena, S. MazzucaCatanzaro

P13:260CONTROLLO POSTURALE IN SPONDILITE ANCHILOSANTE: IL RUOLO DELL’INPUT VISIVOS. Iervolino1, A. De Nunzio2, C. Zincarelli1, M. Bartolo2, L. Di Gioia1, N. Pappone11Telese Terme, BN, 2Pozzilli, IS

P13:261TALODINIA AND INFLAMMATORY CALCANEAL ENTHESITIS IN PATIENTS WITH MILD PSORIASIS:CLINICAL RELEVANCE AND DIAGNOSTIC WORK UPG. De Marco1, A. Cattaneo2, C. Carrera2, N. Battafarano2, A. Marchesoni21Padova, 2Milano

P13:262ANALISI DELL’APPROCCIO TERAPEUTICO IN DUE POPOLAZIONI DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITEREUMATOIDE E ARTRITE PSORIASICA SEGUITI PRESSO IL NOSTRO CENTROA. Parma, C. Lodato, E. Cioffi, A. Consensi, S. Bombardieri, A. Delle Sedie, L. RientePisa

P13:263ANALISI DELLE COMORBIDITÀ IN DUE POPOLAZIONI DI PAZIENTI AFFETTI DA ARTRITEREUMATOIDE E ARTRITE PSORIASICA SEGUITI PRESSO IL NOSTRO CENTROE. Cioffi, A. Parma, C. Lodato, A. Consensi, S. Bombardieri, A. Delle Sedie, L. RientePisa

P13:264FIBROMIALGIA NEI PAZIENTI CON SPONDILOARTRITE AD IMPEGNO ASSIALE: PROFILO EPIDEMIOLOGICO E CONFRONTO DELLA CAPACITÀ DISCRIMINANTE DI DUE INDICATORI DI ATTIVITÀ DI MALATTIAR. De Angelis1, F. Salaffi1, M. Carotti2, M. Gutierrez1, A. Ciapetti1, S. Gasparini1, P. Sarzi-Puttini3, F. Atzeni31Jesi, AN, 2Ancona, 3Milano

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P13:265INDICI DI ATTIVITÀ DI MALATTIA NEL COINVOLGIMENTO PERIFERICO IN CORSO DI ARTRITEPSORIASICA: CAPACITÀ DISCRIMINANTE E VALIDITÀ DI COSTRUTTO DI SEI INDICI COMPOSITINELLA PRATICA CLINICA QUOTIDIANAA. Ciapetti1, F. Salaffi1, S. Gasparini1, M. Carotti1, L. Bugatti21Ancona, 2Jesi, AN

P13:266L’UTILIZZO DELLA TELETERMOGRAFIA COME METODICA DIAGNOSTICA PRECOCE NELL’ARTRITE PSORIASICA: STUDIO DI CONFRONTO CON L’ECOGRAFIAE. Celletti, A. Capo, E. Sabatini, A. Merla, P. AmerioChieti

P13:267INCIDENZA DELLE REAZIONI INFUSIONALI AD INFLIXIMAB CON E SENZA PREMEDICAZIONEF. Bartoli, G. Fiori, F. Galluccio, F. Nacci, L. Busco, A. Moggi Pignone, M. Matucci CerinicFirenze

P13:268RISULTATO PRELIMINARE SULL’EFFICACIA CLINICA DELL’USO DI PREDNISONE A RILASCIO PROGRAMMATO E A BASSO DOSAGGIO NEL TRATTAMENTO A BREVE TERMINE NEI PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITEF. Bandinelli, F. Scazzariello, R. De Luca, G. Lepri, S. Guiducci, M. Matucci CerinicFirenze

P13:269EFFICACIA DEL TRATTAMENTO RIABILITATIVO DOMICILIARE E SERVIZIO INNOVATIVO DI TELEMEDICINA NEI PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE: UNO STUDIO PILOTAC. Rotondo, M.G. Anelli, C. Scioscia, A. Sergio, A. Caputo, R. Lavermicocca, R. Vendola, S. Lopriore, N. Lascaro, A. Rinaldi, E. Praino, G. Laselva, L. Serafino, M. Covelli, F. Iannone, G. LapadulaBari

P13:271TRATTAMENTO DELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE FEMMINILE: DIFFERENZE DI GENERE E GENERAZIONEM. Fabbroni1, L. Cantarini1, B. Frediani1, L. Sabadini2, E. Frati1, M.G. Brizi1, A. Vitale1, R. Franceschini1, A. Caporossi1, M. Galeazzi11Siena, 2Arezzo

P13:272EFFICACIA A LUNGO TERMINE DI ADALIMUMAB SULL’ARRESTO DELLA PROGRESSIONE DEL DANNOSTRUTTURALE OSSEO IN TRE PAZIENTI CON SPONDILITE ANCHILOSANTE PRE-RADIOGRAFICAM. Fabbroni1, L. Cantarini1, B. Frediani1, L. Sabadini2, S. Manganelli1, M. Brizi1, A. Vitale1, R. Franceschini1, A. Caporossi1, M. Galeazzi11Siena, 2Arezzo

P13:273EFFICACIA DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI IN SECONDA IN PAZIENTI AFFETTI DA SPONDILOARTRITEG. Corallo, M. Atteritano, G. Bagnato, S. Sorbara, N. Marino, A. Russo, E. Verduci, E. Visalli, D. Sangari, G. Miceli,S. Morgante, A. Fiorenza, R. Lo Gullo, C. Arcuri, G. Ferraro, G. BagnatoMessina

14 • FIBROMIALGIA E MALATTIE METABOLICHE DELLO SCHELETRO

P14:274INSORGENZA O PERSISTENZA DI FIBROMIALGIA IN PAZIENTI IN TERAPIA CON BIOTECNOLOGICIPER ARTRITE REUMATOIDE E SPONDILITE ANCHILOSANTE F. Serale, G. Gollè, G. Seminara, C. Serraino, N. RomeoCuneo

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P14:275CLINICAL FEATURES OF FIBROMYALGIA AND CHRONIC WIDESPREAD PAIN SYNDROME IN PATIENTS WITH MILD PSORIASIS. APPLICATION AND COMPARISON OF THE 1990 AND 2010 ACR CLASSIFICATION CRITERIA.G. De Marco1, A. Cattaneo2, C. Carrera2, P. Gibertini2, N. Battafarano2, A. Marchesoni21Padova, 2Milano

P14:276L’ USO DELL’IMMAGINE MOTORIA NEL TRATTAMENTO DELLA FIBROMIALGIAN. Scalia1, P. Masolini1, E. Di Poi1, S. Mezzarobba2, L. Paviotti1, S. De Vita11Udine, 2Trieste

P14:277ATTIVITÀ DELL’ADENOSINA DEAMINASI SOLUBILE IN PAZIENTI CON FIBROMIALGIAV. Ruggiero, E. Cacace, M. Corda, B. Era, A. FaisCagliari

P14:278UTILIZZO DEL TAPENTADOLO COME ADD ON IN UN CASO DI FIBROMIALGIAF. Colonna, P. Leombruni, C. Sica, V. Tesio, M. Bruzzone, S. Parisi, E. Fusaro, R. TortaTorino

P14:279CONFRONTO FRA L ACETIL CARNITINA E DULOXETINA NELLA FIBROMIALGIA: UNO STUDIO PILOTA CONTROLLATOP. Leombruni, F. Colonna, C. Sica, M. Miniotti, L. Castelli, M. Bruzzone, E. Fusaro, R. TortaTorino

P14:280LIVELLI SIERICI DI NPY E MODULAZIONE DEL DOLORE DOPO TRATTAMENTO CON AGOPUNTURANELLA FIBROMIALGIAM. Guzzo, C. Iannuccelli, F. Mannocci, M. Gerardi, A. Di Lollo, C. Alessandri, G. Valesini, M. Di FrancoRoma

P14:281PROTEOMICA SIERICA IN PAZIENTI CON FIBROMIALGIAE. Cacace1, V. Ruggiero1, B. Era2, L. Molin1, A. Fais2, S. Utzeri2, M. Corda21Cagliari, 2Padova

P14:282VALUTAZIONE DEI LIVELLI DI METALLI IN TRACCIA IN CAMPIONI DI URINE DI PAZIENTIFIBROMIALGICI IN TRATTAMENTO TERMALEL. Bazzichi1, A. Rossi1, L. Palego1, A. Mela1, C. Giacomelli1, A. Consensi1, A. Galassi2, A. Lucacchini1, S. Bombardieri1, G. Giannaccini11Pisa, 2Terme di Montecatini, PT

P14:283“PROGETTO BENESSERE”: L’UTILITÀ DI UN APPROCCIO RIABILITATIVO IN AMBIENTE TERMALE PERLA SINDROME FIBROMIALGICA. RISULTATI PRELIMINARI DI UNO STUDIO NON CONTROLLATOS. Bonazza1, L. Favaro2, C. De Giorgio1, A. Randi2, S. Berti2, M. Govoni11Ferrara, 2Riolo Bagni, RA

P14:284RISULTATI DELLO SWITCH A TAPENTADOLO A RILASCIO PROLUNGATO NEI PAZIENTIFIBROMIALGICI CON RISPOSTA INADEGUATA A DULOXETINA: STUDIO PILOTAP. Sarzi-Puttini1, A. Batticciotto1, R. Talotta1, L. Boccassini1, S. Santandrea1, M. Benucci2, F. Atzeni11Milano, 2Firenze

P14:285L’UTILIZZO DEL TAPENTADOLO A LENTO RILASCIO NELLA SINDROME FIBROMIALGICA: UNO STUDIO PROSPETTICO DI COORTEP. Sarzi-Puttini1, P. Sgiarovello1, M. Benucci2, A. Batticciotto1, R. Talotta1, F. Atzeni11Milano, 2Firenze

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P14:286LA ‘MEDICINA DELLA NARRAZIONE’ PUÒ AVERE UN RUOLO NELLA GESTIONE DEL PAZIENTE AFFETTO DA REUMATISMO FIBROMIALGICO?D. De Nardo1, F. Fischetti1, P. Chesi2, L. Reale2, M. Marini2, R. Carretta11Trieste, 2Milano

P14:287IL RUOLO DELL’ECOGRAFIA NEL FOLLOW UP DELLA SINOVITE TRANSITORIA DELL’ANCAA. Adinolfi, V. Picerno, G. Filippou, L. Cantarini, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, M. Galeazzi, B. FredianiSiena

P14:288RUOLO DELL’ECOGRAFIA NELLA DIAGNOSI DI SINDROME DI TUNNEL CARPALE NEI DIABETICI: ALLA RICERCA DI NUOVI VALORI DI RIFERIMENTO?V. Picerno, G. Filippou, A. Torzini, A. Adinolfi, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, F. Giannini, M. Galeazzi, B. FredianiSiena

P14:289VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DELLA VITA IN CORSO DI OSTEOPOROSI SEVERA TRATTATA CON TERIPARATIDE MEDIANTE QUESTIONARIO ECOS-16L. Picco, S. Salvin, L. Quartuccio, S. De VitaUdine

P14:290RIPRODUCIBILITÀ DEL TRABECULAR BONE SCORE (TBS) IN DENSITOMETRIA OSSEA A RAGGI X:STUDIO SU FANTOCCIO ANTROPOMORFOM. Bandirali1, C. Messina1, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi2, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1,21Milano, 2San Donato Milanese, MI

P14:291ANALISI DELLE DIFFERENZE TRA LA BMD (BONE MINERAL DENSITY) OSSEA MISURATA IN SCANSIONI FAST-ARRAY, ARRAY E HIGH DEFINITION MEDIANTE DENSITOMETRIA OSSEA A RAGGI X: STUDIO SU FANTOCCIOC. Messina1, M. Bandirali1, A. Delnevo2, G. Di Leo2, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi1, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1,21Milano, 2San Donato Milanese, MI

P14:292ANALISI IN VIVO DELLE DIFFERENZE IN TERMINI DI DENSITÀ MINERALE OSSEA IN DIVERSE MODALITÀ DI SCANSIONE ALLA DENSITOMETRIA OSSEA A RAGGI-XM. Bandirali1, C. Messina1, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi2, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1,21Milano, 2San Donato Milanese, MI

P14:293DOSE ASSORBITA NELLE SCANSIONI LOMBARI E FEMORALI IN DENSITOMETRIA OSSEA A RAGGI X: STUDIO SU FANTOCCIO ANTROPOMORFO IN TRE DIFFERENTI MODALITÀ DI SCANSIONEM. Bandirali1, E. Lanza1, C. Messina1, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi2, F. Ulivieri1, F. Sardanelli11Milano, 2San Donato Milanese, MI

P14:294DIFFERENZE IN TERMINI DI BONE MINERAL DENSITY (BMD) TRA I FEMORI DI PAZIENTI SCOLIOTICISOTTOPOSTI A DENSITOMETRIA OSSEA A RAGGI-XC. Messina1, M. Bandirali1, L.M. Sconfienza1,2, A. Aliprandi2, F. Ulivieri1, F. Sardanelli1,21Milano, 2San Donato Milanese, MI

P14:295IPOVITAMINOSI D E OSTEOPENIA/OSTEOPOROSI IN UNA POPOLAZIONE DI PAZIENTI EMOFILICI:UNO STUDIO IN PAZIENTI CO-INFETTI HCV E HCV/HIVD. Melchiorre1, S. Linari1, G. Montorzi1, D. Bartolozzi1, M. Borderi2, M. Benelli1, M. Morfini1, M. Matucci Cerinic11Firenze, 2Bologna

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P14:296LA NEUROPATIA DA INTRAPPOLAMENTO DELL’ARTO SUPERIORE NELLA SINDROMEFIBROMIALGICA: STUDIO CLINICO, ECOGRAFICO ED ELETTROMIOGRAFICO. I RISULTATI A DISTANZA DI UN ANNO.V. Di Sabatino, G. Filippou, A. Adinolfi, F. Ginanneschi, V. Picerno, I. Bertoldi, A. Rossi, B. Frediani, M. GaleazziSiena

P14:297IPOVITAMINOSI D E DOLORE CRONICO MUSCOLO-SCHELETRICO DIFFUSO: ESISTE UNA RELAZIONE?V. Di Sabatino, G. Biasi, B. Frediani, M. GaleazziSiena

P14:298EFFETTI DI UN MIX DI CALCIO, VITAMINA D3, INULINA E ISOFLAVONI DI SOIA SULL’ASSORBIMENTODI CALCIO E SUL METABOLISMO OSSEO IN DONNE IN POST-MENOPAUSAM. Bevilacqua, V. Righini, D. Certan, G. Gandolini, M. AlemanniMilano

P14:299L’OSTEOPOROSI PUÒ ORMAI ESSERE DI PER SÉ CONSIDERATA UNA CONDIZIONE SECONDARIA ALL’INFEZIONE DA HIV?A. Agostinone1, E. Mazzotta2, T. Ursini2, A. Di Nicola1, R. Zicolella1, F. Sozio1, A. Pieri1, F. Trave1, E. Polilli1, L. Capasso2, L. Di Battista1, C. Lauriti1, V. De Francesco1, M. Borderi3, L. Manzoli2, P. Viale3, L. Di Matteo1, G. Parruti11Pescara, 2Chieti, 3Bologna

P14:300CONFRONTO TRA RADIOLOGI E REUMATOLOGI SULL’ESECUZIONE E LA REFERTAZIONEDELL’ECOGRAFIA ALLA SPALLA: DALLO SCONTRO AD UN NUOVO ACCORDOA. Adinolfi1, G. Filippou1, A. Delle Sedie2, E. Filippucci3, A. Iagnocco4, F. Porta5, L.M. Sconfienza6, S. Tormenta4, B. Frediani11Siena, 2Pisa, 3Jesi, AN, 4Roma, 5Firenze, 6San Donato Milanese, MI

P14:301QUALI VARIABILI ANATOMICHE POTREBBERO ESSERE ASSOCIATE ALL’INTRAPPOLAMENTO DEL NERVO ULNARE? UNO STUDIO ECOGRAFICOA. Adinolfi, G. Filippou, F. Ginanneschi, A. Torzini, I. Bertoldi, V. Di Sabatino, V. Picerno, B. Frediani, M. Galeazzi, A. Rossi, F. GianniniSiena

P14:302UN RINFORZO MOTIVAZIONALE PUÒ MIGLIORARE L’ADERENZA TERAPEUTICA ALLA SUPPLEMENTAZIONE DI VITAMINA DG. ItalianoCaserta

P14:303LE COMORBIDITÀ NEI PAZIENTI CON FRATTURE OSTEOPOROTICHEG. ItalianoCaserta

15 • OSTEOARTROSI E ARTROPATIE MICROCRISTALLINE

P15:304TERAPIA INFILTRATIVA PERIMENISCALE DEL GINOCCHIO CON ACIDO IALURONICOL. Wolenski1, V. Wolenski1, N. Malavolta21Cesena, FC, 2Bologna

P15:305NOSTRA ESPERIENZA SU 3690 PAZIENTI TRATTATI MEDIANTE VISCO-SUPPLEMENTAZIONE PER PATOLOGIA ARTROSICA DELL’ANCAS. Tropea1, M. Bentivegna2, G. D’Avola11Catania, 2Ragusa

P15:306EFFICACIA DI INFILTRAZIONI INTRARTICOLARI DI GEL PIASTRINICO SOTTO GUIDA ECOGRAFICA IN PAZIENTI CON RIZOARTROSIG. D’Avola, S. TropeaCatania

P15:307STUDIO RETROSPETTIVO E PROSPETTICO, MONOCENTRICO, DI VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA DI KETOPROFENE SALE DI LISINA NEL RIDURRE INFIAMMAZIONE E DOLORE NELLA FASE ACUTADELL’ARTROSI PRIMARIA DELLE MANIM. Muratore, L. Quarta, A. Grimaldi, E. QuartaLecce

P15:308ARTRITE CRONICA MICROCRISTALLINA DI DIFFICILE TRATTAMENTOP. Frallonardo, R. Ramonda, A. Scanu, A. Ortolan, F. Guazzo, F. Oliviero, L. PunziPadova

P15:309CARATTERISTICHE ISTOLOGICHE DELL’ARTROSI EROSIVA DELLA MANO IN TRE PAZIENTISOTTOPOSTI A PROTESI DELL’ARTICOLAZIONE INTERFALANGEA PROSSIMALEM. Favero1, C. Tiengo1, F. Bassetto1, G. Perino1, M. Valente1, F. Caso1, P. Frallonardo1, L. Punzi1, R. Ramonda11Padova, 2New York City - NY

P15:310TRATTAMENTO ECOGUIDATO CON HA SULLE LESIONI PARZIALI DEL TENDINE DEL SOPRASPINATO.NOSTRA CASISTICA E RISULTATI.A. Cavero, P. La Floresta, S. Miceli, M. IalonardiCampobasso

P15:311UTILIZZO DELL’ACIDO IALURONICO NELLA PATOLOGIA CONDRALE DEL GINOCCHIO: SISTEMA MONOFASICO E BIFASICO A CONFRONTOI. Capparucci1, C. Bartolucci1, A. Federici1, M. Valentini1, V. Vita1, I. Testa21Urbino, PU, 2L’Aquila

P15:312TERAPIA DEL MORBO DI DUPLAY CON ASSOCIAZIONE DI EDTA CALCICO PER VIA INTRARTICOLAREE SUPPLEMENTAZIONE ORALE PLURIFATTORIALE I. Capparucci1, C. Bartolucci1, A. Federici1, M. Valentini1, I. Testa2, V. Vita11Urbino, PU, 2L’Aquila

P15:313MALATTIA DA DEPOSITO DI URATIC. Bentivenga, E. Cosentino, S. Faenza, A. Pavesi, E. Rinaldi, S. Corvaglia, G. Vukatana, L. Magnani, M. Rosticci, T. Roberti Di Sarsina, N. Malavolta, A. Cicero, C. BorghiBologna

P15:314VALUTAZIONE ECOGRAFICA DELLA CARTILAGINE TRIANGOLARE E PATELLARE IN PAZIENTIAFFETTI DA IPERCALCEMIA FAMILIARE BENIGNAA. Batticciotto, D. Certan, V. Varisco, M. Antivalle, A. Mutti, F. Atzeni, M. Bevilacqua, P. Sarzi-PuttiniMilano

P15:315DANNO RADIOLOGICO A CARICO DELLE ARTICOLAZIONI METACARPOFALANGEE NELL’ARTROSI DELLA MANOO. Addimanda1, C. Cavallari2, E. Pignotti2, L. Pulsatelli2, L. Mancarella2, L. Punzi3, A. Fioravanti4, R. Meliconi21Reggio Emilia, 2Bologna, 3Padova, 4Siena

P15:316ULTRASOUND-GUIDED PERCUTANEOUS INJECTION FOR DE QUERVAIN’S DISEASE USING THREEDIFFERENT TECHNIQUES: PRELIMINARY RESULTS OF A RANDOMIZED CONTROLLED TRIALD. Orlandi1, L.M. Sconfienza2, G. Ferrero1, E. Fabbro1, G. Mauri2, M.A. Cimmino1, E. Silvestri11Genova, 2San Donato Milanese, MI

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P15:317RUOLO DELLE PROCEDURE ECOGUIDATE NEL TRATTAMENTO DELLA PATOLOGIA INFIAMMATORIAE DEGENERATIVA DEL POLSO E DELLA MANOD. Orlandi1, L.M. Sconfienza2, G. Ferrero1, E. Fabbro1, G. Mauri2, M.A. Cimmino1, E. Silvestri11Genova, 2San Donato Milanese, MI

16 • VASCULITIP16:318IMPEGNO PSICHIATRICO NEL MORBO DI BEHÇETR. Talarico, L. Palagini, A. D’Ascanio, E. Elefante, C. Stagnaro, C. Ferrari, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. BombardieriPisa

P16:319OCULAR INVOLVEMENT SECONDARY TO BEHÇET’S DISEASE: PREDICTIVE FACTORS OF LONG-TERM OUTCOMEC. Ferrari, R. Talarico, C. Stagnaro, A. D’Ascanio, C. Baldini, C. Tani, M. Mosca, S. BombardieriPisa

P16:320PORPORA PSICOGENICA DOLOROSA (MALATTIA DI GARDNER–DIAMOND): CORRELATA A INFEZIONE DA HELYCOBACTER PYLORI?M. Pietrogrande, A. Fargnoli, M. VianelliMilano

P16:321EFFICACIA DEL TRATTAMENTO CON PREDNISONE MODIFIED-RELEASE CON SUPPLEMENTAZIONEDI ACIDO FOLICO IN CORSO DI POLIMIALGIA REUMATICA: FOLLOW UP A 12 MESIC. Marrese, D. Baroni, M. D’Arienzo, V. BruzzeseRoma

P16:322SINDROMI “OVERLAP” IN PAZIENTI CON ANTICORPI ANTICITOPLASMA DEI NEUTROFILI (ANCA)POSITIVI: CARATTERISTICHE FENOTIPICHE ED OUTCOME DI MALATTIA A LUNGO TERMINEN. Luciano, C. Cacciatore, C. Baldini, F. Ferro, G. Tarantini, R. Talarico, A. Della Rossa, A.G. Tavoni, M. Mosca, S. BombardieriPisa

P16:323LA CAPILLAROSCOPIA NELLA TROMBOANGIOITE OBLITERANTE: UN POSSIBILE STRUMENTO DIAGNOSTICO?G.M. Guidelli, M. Bardelli, C. Baldi, I. Fineschi, A. Fioravanti, M. Galeazzi, E. SelviSiena

P16:324EFFETTI DELL’INIBIZIONE DELL’AZIONE DI IL-6, MEDIANTE SOMMINISTRAZIONE DI ANTICORPO MONOCLONALE ANTI-RECETTORE (TOCILIZUMAB), IN PAZIENTI AFFETTI DA VASCULITE SISTEMICA. RISULTATI PRELIMINARI SU NUMERO LIMITATO DI SOGGETTI.F. Fischetti, D. De Nardo, S. Cecco, A. Grillo, R. CarrettaTrieste

P16:325PROGNOSI E OUTCOME DI 9 PAZIENTI CON EGPA (EX SINDROME DI CHURG STRAUSS) AMMESSI IN TERAPIA INTENSIVAF. Ferro, C. Baldini, N. Luciano, C. Cacciatore, M. Latorre, V. Seccia, A. Della Rossa, M. Mosca, A. D’Ascanio, A.G. Tavoni, S. BombardieriPisa

P16:326CASISTICA DI VENTI PAZIENTI AFFETTI DA MALATTIA DI TAKAYASU SEGUITI PRESSO UN UNICO CENTROE. Caltran, A.G. Tavoni, P. Migliorini, E. Catarsi, G. Rizzelli, G. Di Colo, R. CapecchiPisa

P16:327INTERLEUKIN-6 REGULATES INFLAMMATION IN MICROSCOPIC POLYANGIITIS: RATIONALE FOR THE SUCCESSFUL TREATMENT WITH THE INTERLEUKIN-6-RECEPTORINHIBITOR TOCILIZUMABA. Berti, C. Campochiaro, G. Cavalli, S. Cappio, F. Boccalatte, C. Doglioni, M.G. Sabbadini, L. DagnaMilano

P16:328FARMACI BIOLOGICI NELLA POLICONDRITE RECIDIVANTE RESISTENTE AI DMARDM. Baldini, E. Baldissera, P. Aiello, M.G. SabbadiniMilano

P16:329RUOLO DELL’ANGIO-RM 3T NELLO STUDIO DI PAZIENTI AFFETTI DA VASCULITE PRIMITIVADEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (PACNS)E. Catarsi, M. Cosottini, S. Canovetti, I. Pesaresi, C. Pizzanelli, V. Pelliccia, E. Caltran, G. Di Colo, P. Migliorini, A.G. TavoniPisa

P16:330MIGLIORAMENTO CLINICO DI PAZIENTI CON SINDROME CRIOGLOBULINEMICA HCV-CORRELATA IN TERAPIA CON RITUXIMABL. Castelnovo, F. Saccardo, P. Novati, E. Romualdi, G. MontiSaronno, VA

P16:331ECOGRAFIA DELLE SPALLE IN PAZIENTI CON POLIMIALGIA REUMATICA: VALORE DIAGNOSTICO, MA NON PREDITTIVOM.C. Miceli, G. Peluso, M. Bocci, S. Alivernini, S.L. Bosello, A. Zoli, E. Gremese, G. FerraccioliRoma

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INDICE AUTORI

354 Indice autori

A

ABDI-ALI L., 343

ABENI D., 330

ACCORDI B., 235

ADAMI S., 88, 140, 158, 236, 243,

256, 319, 322, 332

ADDIMANDA O., 41, 322, 342,

349

ADEBAJO A., 234

ADINOLFI A., 200, 326, 336, 347,

348

AFELTRA A., 338, 342

AGABITI-ROSEI C., 112

AGATI L., 72

AGMON-LEVIN N., 71

AGOSTINETTO M., 339

AGOSTINI C., 38

AGOSTINONE A., 348

AIELLO P., 351

AIRO P., 103, 200, 323, 328, 339,

340

AITA A., 340

ALAMPI D., 337

ALBERICO S., 329

ALEMANNI M., 348

ALEO E., 70

ALESSANDRI C., 20, 43, 73, 199,

245, 323, 328, 334, 342, 346

ALESSANDRI E., 70, 73, 330

ALESSANDRINI E., 243

ALESSANDRINI G., 331

ALFIERI G., 322

ALIPRANDI A., 347

ALIVERNINI S., 102, 243, 319,

351

ALKHATTABI N., 157

ALLEGRI F., 327, 328

ALLEVI E., 340, 342

ALPA M., 199

ALTAVILLA D., 334

ALUNNO A., 72, 73, 198, 200,

324, 333, 334

AMADOR C., 332

AMATO P., 341

AMATO S., 46

AMERIO P., 345

ANDREOLI L., 199, 23, 327, 328

ANELLI M.G., 72, 20, 324, 338,

345

ANTIVALLE M., 72, 157, 323,

349

ANTONAZZO, B., 334

ANZIVINO E., 323

ARCUDI G., 310

ARCURI C., 323, 345

ARDESIA M., 342

ARENA U., 79

ARFE A., 324

ARGNANI D., 343

ARIANI A., 336

ARIOLI G., 221, 336

ASTORRI E., 198, 334

ATTERITANO M., 323, 334, 345

ATZENI F., 41, 42, 72, 157, 186,

267, 319, 323, 326, 328, 344,

346, 349

AVOSSA M., 157, 325

B

BADAGLIACCA R., 73

BADANO L., 330

BAETEN D., 236

BAFFARI E., 70

BAGNARI V., 243

BAGNATI R., 332

BAGNATO G., 278, 323, 334, 345

BAGNATO G.L., 278, 323

BALDANTI F., 199

BALDARI C.T., 157

BALDI C., 104, 321, 341, 343, 350

BALDINI C., 17, 42, 70, 73, 199,

213, 321, 322, 327, 328, 333,

334, 350

BALDINI M., 351

BALDISSERA E., 42, 198, 320,

333, 351

BALDOVINO S., 199

BALDUZZI S., 320

BALLANTI E., 320, 339, 344

BALLESTRERO A., 156

BALLONI A., 337

BANDINELLI F., 331, 345

BANDIRALI M., 347

BARABINO G., 325

BARALDO M., 326

BARALIAKOS X., 236

BARAUSSE G., 332

BARBAGALLO M., 328

BARBANO B., 328

BARBATI C., 72, 199

BARBATO C., 320, 336

BARBELLA M., 341

BARBIERI F., 41, 70, 198

BARDELLI M., 104, 321, 341,

343, 350

BARONI D., 350

BARONI P., 80

BARRECA C., 338

BARSOTTI S., 42, 43, 73, 335,

342

BARTOLI F., 333, 345

BARTOLO M., 344

BARTOLONI BOCCI E., 72, 73,

110, 198, 200, 324, 333, 334

BARTOLOZZI D., 347

BARTOLUCCI C., 349

BARTOSIEWICZ, I., 18, 20, 199,

200

BASSETTO F., 349

BASSI B., 319, 343

BASSI N., 71, 321, 326, 329

BASSO D., 340

BASTA E., 337

BATTAFARANO N., 344, 346

BATTAGLIA E., 343

Indice autori 355

BATTELLINO M., 72, 157, 319

BATTICCIOTTO A., 72, 157, 323,

346, 349

BATTISTA L., DI 337, 341, 348

BAZZANI C., 320, 328

BAZZICHI L., 73, 104, 267, 321,

322, 333, 346

BECCIOLINI A., 332

BEDENDO A., 157, 325

BELFIORE A., 324

BELLA C., DI 341

BELLANDO-RANDONE S., 214

BELLETTI L., 329

BELLINTANI C., 322

BELLISAI F., 327

BELLISSIMO S., 333

BELLIZZI A., 323

BELLO S., 322, 338

BELLOLI L., 320, 332

BELOTTI MASSERINI, A., 336

BENAGLIO F., 72, 158, 320, 324

BENELLI L., 333

BENELLI M., 347

BENETTON I., 330

BENINI C., 157, 325

BENTIVEGNA M., 348

BENTIVENGA C., 337, 339, 349

BENUCCI M., 42, 343, 346

BERARDI G., 42, 319, 329

BERETTA L., 332

BERGAMINI A., 70, 336, 339

BERNAL M., 326, 333, 335

BERNARDI D., 319

BERNARDI G., 336

BERNARDI L., 321

BERNARDI S., 319, 343

BERNERO E., 73, 164, 330

BERTI A., 341, 351

BERTI S., 346

BERTINI F., 42, 246, 325, 339

BERTOLD I., 200 326, 336, 340,

347, 348

BETELLI M., 340

BETTIO S., 63, 326, 327, 329

BEVILACQUA M., 348, 349

BIANCHI G., 218

BIANCHI M., 327

BIASI D., 158, 332

BIASI G., 267, 348

BIDINO R., DI 158

BIGGIOGGERO M., 158, 319,

320, 321

BINDA E., 158

BINELLO G., 322

BIOLO G., 157, 344

BIONDAN M., 41, 140, 156, 198,

256, 319, 340

BISCONTINI D., 334

BISOGNO S., 338

BISTONI O., 72, 198, 333

BITTO A., 334

BIZZI E., 158, 335, 337

BIZZOCA R., 40

BLAGOJEVIC J., 333

BLANK M., 71

BOARETTO M., 323

BOBBIO PALLAVICINI F., 340

BOCCALATTE F., 351

BOCCASSINI, L., 319, 346

BOCCI M., 351

BOFFINI N., 342, 343

BOGLIOLO L., 156, 324, 343

BOLDRINI B., 79

BOLONDI L., 339, 341

BOMBARDIERI M., 70, 198

BOMBARDIERI S., 17, 42, 43, 70,

73, 78, 104, 164, 199, 213,

215, 243, 320, 321, 322, 327,

328, 332, 333, 334, 335, 342,

344, 346, 350

BOMPANE D., 200

BONAZZA S., 346

BONAZZI S., 339

BONDI G., 319

BONECHI V., 343

BONGIOVANNI S., 41, 72

BONO R., 330

BORDERI M., 347, 348

BORELLA E., 326

BORGHI C., 73, 334, 337, 339,

344, 349

BORGHI M.O., 328

BORRETTA V., 338

BORSARI G., 340

BORTOLOTTI R., 323

BORTOLOTTO C., 324

BORTOLUZZI A., 164, 327, 328

BOSELLO S.L., 42, 319, 329, 351

BOSIO C., 200

BOTSIOS C., 321, 339

BOTTICELLA G., 156, 198, 331

BOURJI K., 330

BOVE E., 331

BOVE M., 326

BOZZOLAN F., 157, 325

BRANCHITTA G., 340

BRANDO B., 200

BRASCHI F., 333

BRAUN J., 236

BREDA L., 70

BREDA S., 156

BREGLIA, A., 157, 344

BRIANTI G., 324

BRIGNONE C., 338

BRIZI M.G., 244, 340, 345

BRIZZOLARA, R., 70, 198, 330

BRUCATO A.L., 70, 332

BRUIN G., 322

BRUNI C., 73

BRUNO A., 341

BRUNO C., 325, 329, 333

BRUNO R., 199

BRUSCHI E., 320

BRUSCHI M., 332

BRUZZESE V., 331, 336, 337, 350

BRUZZONE M., 321, 330, 346

356 Indice autori

BUCCI R., 72

BUCKLEY C., 70

BUFFA A., 73, 334, 344

BUGATTI L., 345

BUGATTI S., 72, 158, 320, 323,

324

BURGER D., 39

BUSCO L., 333, 345

C

CABRELLE A., 235

CACACE E., 346

CACCIAPAGLIA F., 72, 324, 333

CACCIATORE C., 42, 334, 350

CAGNONI F., 336

CAGNOTTO G., 156, 324

CAIMMI C., 156, 319, 332

CAINI P., 79

CALABRESE F., 340

CALABRIA M., 325, 329

CALAROTA S., 199

CALLIADA F., 324

CALLIGARO A., 323, 329

CALOGERA G., 334

CALTRAN E., 80, 327, 340, 350,

351

CAMBIERI C., 342

CAMELLINO D., 81

CAMERINI S., 245

CAMINITI M., 340

CAMPOCHIARO C., 341, 351

CAMPORESI C., 319

CAMPOS E., 73

CANAZZA S., 336

CANDI E., 323

CANESTRARI G., 319, 329

CANESTRI S., 41, 102, 321

CANNARILE F., 198, 324, 333,

334

CANNAVALE T., 333

CANOVETTI S., 351

CANTARINI L., 70, 157, 238, 243,

244, 272, 336, 340, 345, 347

CANTATORE F.P., 156, 335, 336,

337, 338

CANTI V., 320

CANTONI M., 342

CANU S., 43

CAPASSO L., 348

CAPECCHI R., 327, 340, 350

CAPECI W., 337

CAPO A., 345

CAPORALI R., 26, 41, 69, 72,

104, 156, 158, 184, 199, 320,

321, 324, 332, 340, 342, 343

CAPOROSSI A., 345

CAPOZZI C., 245

CAPPARUCCI I., 349

CAPPIO S., 351

CAPRIOLI M., 324

CAPUTO A., 345

CARAMASCHI P., 157, 325, 332

CARAMELLA D., 334

CARATELLI R., 342

CARATI D., 331

CARBONELLA A., 42, 72

CARBONI A., 335, 344

CARDARELLI S., 330

CARDINI F., 344

CARELLA G., 200

CARLETTO A., 323

CARLI L., 17, 70, 199, 215, 243,

320, 327, 328, 334

CARLINO G., 326

CARMELIET P., 70

CARNESECCHI G., 246, 325, 332,

333, 339

CAROTTI M., 344, 345

CARRARA G., 37, G., 324

CARRERA C., 344, 346

CARRETTA R., 329, 347, 350

CARSETTI R., 324

CARTA S., 200

CARTELLA S., 327, 328, 339

CARUBBI F., 73, 198

CASABELLA A., 156, 331

CASCIOLI S., 324

CASELLAS J., 326

CASIGLIANI RABL S., 340

CASILLI O., 72

CASO F., 157, 235, 243, 339, 340,

349

CASORELLI I., 341

CASSISI G., 157, 267, 325, 325

CASSOTTA A., 233

CASTELLI L., 346

CASTELNOVO L., 322, 341, 351

CASU C., 320

CATA A., DE 333, 335

CATALANO C., 335

CATARSI E., 80. 327, 350, 351

CATERBI S., 198, 333

CATTANEO A., 344, 346

CAULI A., 325, 157, 233

CAVACIOCCHI F., 156, 332

CAVAGNA L., 41, 199, 343

CAVALLARI C., 349

CAVALLARO E., 342

CAVALLI G., 198 341, 351

CAVASIN F., 157, 325

CAVAZZA A., 76

CAVAZZANA I., 320, 327, 335,

340

CAVERO A., 349

CAZZATO M., 322, 332

CAZZOLA M., 267

CECCARELLI F., 18, 20, 199, 200,

323, 326, 328, 337, 342

CECCO S., 329, 350

CELANI R., 325, 344

CELLETTI E., 320, 341, 345

CENTANARO DI VITTORIO C.,

325

CERA I., 343

CEREDA C., 327

Indice autori 357

CERIBELLI A., 156, 332

CERRA C., 324

CERTAN D., 348, 349

CESARETTI M., 320

CHANROUX L., 326

CHECCHETTO C., 157, 325

CHESI P., 347

CHEVALLARD M., 72, 157

CHIARINI M., 103

CHIEFFO R., 332

CHIMENTI M.S., 70, 320, 323,

343

CHIO M.C., DI 42

CIANCI P., 337

CIANCI R., 328, 337

CIANCIO G., 319, 321, 325

CIANO G., 330

CIAPETTI A., 344, 345

CIAPPARELLI A., 199

CIAVARELLA T., 332

CIBIN B., 320

CICCHETTI A., 158

CICCIA F., 243

CICCO M., DI 70

CICERO A., 349

CICONZE E., 256

CIMAZ R., 70, 157, 340

CIMELLARO A., 331

CIMINO R., 325, 331, 334, 344

CIMMINO M.A., 37, 41, 70, 81,

198, 200, 320, 324, 330, 333,

349, 350

CINQUEGRANI M., 342

CIOFFI E., 215, 319, 342, 344

CIPRIAN L., 291

CIPRIANO E., 199

CIREGIA F., 333

CLERICO G., 325, 334

COCO V., 324

CODULLO V., 156, 332

COLACI M., 164, 243

COLADONATO L., 72, 320, 324,

327, 338, 339

COLAFRANCESCO S., 71, 206,

320, 334, 337

COLIA R., 156, 335

COLO G., DI 80

COLOMBELLI P., 336

COLONNA F., 346

CONFALONIERI M., 157

CONIGLIARO, P., 320

CONSENSI A., 322, 333, 344, 346

CONTE M., 331

CONTEMI C., 320

CONTI F., 18, 20, 43, 199, 323,

326, 328, 337, 342

CONTI V., 326

CONTINI P., 198

CORALLO G., 323, 345

CORAZZA L., 78

CORBANESE S., 157, 325

CORBELLI V., 322

CORDA M., 346

CORRADINI M., 336

CORRADO A., 156

CORRERA M., 319, 329

CORVAGLIA S., 73, 334, 344,

349

COSENTINO E., 349

COSOTTINI M., 80, 351

COSSO C., 41, 70

COSTA L., 235, 243

COSTANTINO A., 331

COSTANZA D., 331

COSTANZO A., 69

COSTI S., 330

COVELLI M., 72, 320, 324, 338,

345

COZZI F., 288, 291, 330

COZZI L., 157. 325

CREPALDI G., 340, 342

CRESCENTINI F., 339

CRESCENZI M., 245

CROTTI C., 156,

CRUGLIANO S., 338

CUFFARO S., 329, 338

CUOMO G., 158

CUOMO J., 341

CURCIO G., 334

CUTOLO M., 41, 70, 73, 81, 144,

156, 164, 198, 234, 243, 330,

331, 333

D

D’AMATI G., 334

D’AMATO N., 341

D’AMELIO R., 324, 337, 341

D’AMORE A., 337

D’ANTONI V., 321, 338

D’ARIENZO M., 350

D’ASCANIO A., 322, 327, 332,

335, 342, 350

D’AVOLA G., 348, 349

D’ONOFRI F., 335

DADOUN S., 70

DAGNA L., 198, 341, 351

DAL MASO L., 71

D'ALESSANDRO, G., 72

DALL'ARA F., 199, 327

DAMJANOV N., 143

D'ANGELO S., 41, 322

DANIELI M., 335, 337, 343

DARTIZIO C., 41

D'ASCANIO A., 43, 243

DA SILVA CHORA I.J., 214

DAYER J., 38, 235

DE ANDRES M., 343

DE ANGELIS R., 344

DE BARI C., 9

DE BENEDETTI F., 320

DE CATA A., 324, 326

DE COSMO S., 326, 333

DE FRANCESCO V., 348

DE GIORGIO C., 319

DE GIOVANNI R., 344

358 Indice autori

DE MARCO G., 344, 346

DE MARTINIS S.E., 158, 326

DE MENIS E., 339

DE NARD F., 72, 156, 321, 343

DE NARDO D., 329, 336, 347,

350

DE NUNZIO A., 344

DE ROSA M., 256, 319

DE SANTIS M., 156, 332

DE STEFANI E., 339

DE STEFANO R., 336, 338

DE VITA S., 73, 77, 78, 158, 319,

324, 326, 328, 339, 346,

347

DEIGHTON C., 22

DEINITE G., 324

DEL PAPA N., 198, 332

DEL PRETE D., 71

DEL ROSS T., 323, 329

DEL ROSSO A., 331, 334

DELITALA G., 337

DELLA ROSSA, A., 17, 42, 70,

199, 327, 328, 332, 333, 342,

350

DELLE SEDIE A., 158, 215, 344,

348

DELNEVO A., 347

DELSANTE G., 336

DELUNARDO F., 245

DENTON C., 332

DERME M., 334

DESSI A., 325

DESSOLE G., 233

DESTRO M., 336

DI BARI M., 325

DI BATTISTA L., 325

DI BELLO S., 322

DI BELLO V., 338

DI BLASI LO CUCCIO C., 70, 332

DI CARLO M., 337, 341

DI COLO G., 327, 340, 350, 351

DI CORATO P., 70

DI FRANCO M., 72, 267, 323, 346

DI GIOIA L., 344

DI LENARDA A., 319

DI LORENZO A., 335

DI MARIO C., 41, 321

DI MATTEO A., 337, 341

DI MATTEO L., 325

DI MUNNO O., 91

DI MUZIO G., 121, 320, 336, 339

DI PENTA M., 325

DI POI E., 346

DI SABATINO V., 200, 326, 336,

347, 348

DICKIE L.J., 157

DIDONA B., 330

DINARELLO C., 340

DINOIA L., 72, 320, 322

DITTO M.C., 72, 157, 319, 326

DOGLIONI C., 351

DOGNINI G., 336

DOMENEGHETTI M., 326

DONATI C., 340, 342

DI DONATO E., 320

DONATO F., 328

DONZELLI G., 332

DORIA A., 63, 71, 321, 326, 329

DRAGHESSI A., 337, 341

E

EDWARDS C., 28

ELEFANTE E., 350

EPIS O.M., 158, 320

ERA B., 346

ERBA G., 340, 342

ERENBOURG A., 329

ERRE G., 43, 337

ESPOSITO L., 8

F

FABBRI A., 341

FABBRICIANI G., 156

FABBRIZZI A., 79

FABBRO E., 41, 198, 200, 349,

350

FABBRONI M., 336, 345

FACCHIANO A., 330

FACCHINETTI M., 329

FACCO M., 235

FADEN G., 319

FAENZA S., 337, 349

FAGANELL G., 319

FAGGIAN D., 329

FAGGIANO L., 330

FAGGIANO P., 319

FAIRCLOUGH L., 157, 340

FAIS A., 346

FALAPPONE P., 72

FALCINI F., 42, 246, 325, 339

FANIZZI R., 322

FANTINI C., 339

FANTO M., 341

FARGNOLI A., 350

FARINA I., 319, 321, 325, 328

FARINATO N., 336

FASSIO A., 88, 198

FAVALLI E.G., 158, 319, 321

FAVARO L., 346

FAVARO M., 323, 329, 330, 349

FAZZI E., 327

FEDELE A., 72, 102, 319, 321

FEDERICI A., 349

FELICETTI M.,

FENOGLIO L.,

FERRACCIOLI G., 41, 42, 72, 78,

98, 102, 170, 243, 319, 321,

323, 326, 328, 329, 338, 351

FERRACIN M., 157

FERRACUTI S., 46

FERRANTE M.C., 321, 338

FERRANTI S., 340

Indice autori 359

FERRARAZZO G., 81

FERRARI C., 321, 350

FERRARI G., 330

FERRARI M., 332

FERRARO G., 323, 345

FERRATA P., 200

FERRERO G., 41, 198, 200, 349,

350

FERRI C., 78, 116, 164, 243, 330

FERRI L., 116

FERRO F., 42, 73, 213, 334, 350

FERRUCCI M.G., 324, 333

FIGUS F., 157

FILIPPI I., 332

FILIPPINI D., 78, 320

FILIPPINI M., 319, 320, 339

FILIPPOU G., 158, 200, 326, 336,

347, 348

FILIPPUCCI E., 158, 341, 348

FINESCHI I., 321, 336, 341, 343,

350

FINUCCI A., 200

FIOCCO U., 235

FIORAVANTI A., 288, 343, 349,

350

FIORENZA A., 323, 345

FIORI G., 333, 345

FIORILLO M.T., 233

FIORINI G., 330, 341

FISCHETTI F., 319, 329, 347, 350

FLAMMINI S., 340

FLORESTA P., LA 349

FONTANA L., 336

FOSCHI V., 328

FRACASSI E., 41, 88, 140, 156,

198, 256, 340

FRAGLIASSO N., 311

FRALLONARDO P., 41, 200, 344,

349

FRAMARINO DEI MALATESTA

M., 334

FRANCESCHINI F., 320, 323,

327, 335, 339, 340

FRANCESCHINI R., 340, 345

FRANCHINI S., 198

FRANCIA A., 323

FRASSI M., 328, 339

FRATI E., 338, 345

FRATICELLI P., 78, 332, 334, 338

FREDI M., 327, 335, 340

FREDIANI B., 96, 200, 220, 244,

326, 336, 340, 345, 347, 348

FRERIX M., 329

FRISENDA S., 331, 342

FRONTERA D., 334, 344

FULCI V., 157, 323

FURINI F., 332

FURLANUT M., 326

FUSARO E., 321, 325, 330, 331,

344, 346

FUSCONI M., 341

FUSETTI C., 320

G

GABBI L., 198

GABINI M., 325, 337, 341

GABRIELLI A., 78, 332, 334, 337,

338

GAGLIARDI M., 331

GALANTE F., 321, 338

GALASSI A., 346

GALEAZZI M., 104, 157, 200,

243, 244, 321, 323, 326, 336,

340, 341, 343, 345, 347, 348,

350

GALLINA R., 331

GALLO A., 333

GALLO G., 325

GALLUCCIO F., 333, 345

GALLUZZO M., 343

GALOZZI P., 157, 340

GALUPPI E., 164, 319, 328

GAMBINI S., 335, 337, 343

GANDOLFO S., 319, 339

GANDOLINI G., 348

GARAU P., 157, 233, 325

GARCIA-GONZALEZ E., 341

GARDELLI L., 319, 343

GARLASCHI G., 70

GASPARI S., 70

GASPARINI S., 344, 345

GATTAMELATA A., 42, 200,

334

GATTI A., 200

GATTI D., 41, 88, 140, 156, 198,

256, 319, 332, 340

GATTINARA M., 105, 158, 326

GATTO M., 71, 326, 329

GATTORNO M., 70

GAUDIO A., 335, 336, 338

GAVA A., 157, 339, 340

GENTILE M.G., 320

GERARDI M., 346

GERBALDO D., 198

GERLI R., 72, 73, 110, 198, 200,

324, 333, 334

GERLONI V., 105, 158, 326

GERMAN Ò G., 342

GERMANO V., 324

GEROSA M., 320, 328

GHIADONI L., 199

GHIRARDELLO A., 71, 326, 329

GIACOMELLI C., 73, 199, 213,

322, 333, 346

GIACOMELLI R., 73

GIAMMARIOLI E., 102, 319

GIAMPAOLO L., 341

GIAMPETRUZZI A.R., 330

GIANCASPERO K., 53

GIANCOTTI S., 325, 331, 334,

344

GIANNACCINI G., 346

GIANNINI F., 347, 348

GIANNINI M., 73, 323

GIANNITTI C., 288, 323, 336

360 Indice autori

GIBERTINI P., 346

GIGANTE A., 328

GIGANTE M.R., 72, 319 , 326

GIGLIUCCI G., 320, 339, 343

GILIO M., 322

GINANNESCHI F., 348

GIONCHETTI P., 69

GIORDANO C., 334

GIORGIO C., DE 346

GIOVANNANGELI F., 158, 335,

337

GIOVANNONI L., 104

GIRAUDO A., 338

GIRELLI F., 319, 343

GIUGGIOLI D., 330

GIUSTI L., 333

GNOATO M., 38

GOLLE G., 338, 345

GOMEZ-REINO J.J., 234

GONELLA R., 156

GORLA R., 41, 320

GOVONI M., 37, 62, 243, 282,

319, 321, 325, 328, 332, 339,

346

GRASSI D., 116

GRASSI W., 46, 152, 158, 337,

341

GRAVA C., 323

GRECO E., 70, 157, 320, 336,

339, 340

GREGORACI G., 73

GREMBIALE R.D., 325, 329, 333

GREMESE E., 41, 42, 72, 78, 102,

319, 321, 326, 328, 351

GRESELE P., 200

GRIDNEVA G., 326

GRIECO G.S., 327

GRILLO A., 350

GRIMALDI A., 331, 349

GRIMALDI E., 331, 336

GROSSI C., 328

GROSSO V., 184, 321, 343

GRUA D., 324

GRUAZ L., 39

GUALTIEROTTI R., 331, 332, 343

GUARINO M.D., 70, 320

GUAZZO F., 41, 349

GUERRINI S., 244, 340

GUGLIELMI B., 341

GUIDELLI G.M., 321, 341, 343,

350

GUIDO M., 331

GUIDUCCI S., 5, 70, 73, 214, 332,

333, 345

GUILLEVIN L., 332

GULLO A., LO 342

GUTIERREZ M., 344

GUZZO M., 346

H

HAMMOUD M., 338

HANDS R.E., 70

HEDLUND M., 19

HIZAL M., 73

HOXHA A., 19, 323, 329

HU C., 234

HUMBY F., 70

I

IACCARINO L., 63, 71, 326, 329

IACONO D., 243

IACOPETTI V., 73, 335

IAGNOCCO A., 29, 158, 200, 250,

320, 323, 328, 348

IALONARDI M., 349

IANNONE F., 40, 46, 72, 73, 243,

320, 322, 323, 324, 338, 339,

345

IANNUCCELLI C., 72, 346

IBBA V., 157, 233, 325

IBBA-MANNESCHI L., 70, 214

IDOLAZZI L., 41, 88, 140, 156,

198, 256, 319, 340

IERACI A., 341

IERVOLINO S., 344

IMAZIO M., 70

IMBASTARO T., 325

IMBERTI L., 103

INFANTINO M., 42

INGEGNOLI F., 331, 332, 343

INGHILLERI M., 342

INGLESE M., 324, 333, 335

INSALACO A., 70

INVERARDI F., 156, 324

IORI S., 326

IORIO D., DI 320

ISOLA M., 73, 78

ITALIANO G., 348

IULIANO A., 327

J

JOHNSON K., 326

K

KAFYEKE A., 332, 334, 338

KAJO E., 337

KARATEEV D., 326

KAVANAUGH A., 234

KELLY S., 70

KHANNA D., 332

KLEIN U.R., 322

KOLBINGER F., 322

KRIEG T., 332

KROEGLER B., 320, 336

L

LA CORTE R. 332, 339

LACARPIA N., 40

LAFFI G., 79

LAGANA A., 321, 331, 344

Indice autori 361

LAGANA B., 324, 341

LALANNE C., 339, 341

LANCIANO E., 338

LANDUCCI P., 342

LANTI F., 337

LANZA E., 347

LAPADULA G., 40, 72, 73, 155,

243, 320, 322, 323, 324, 338,

339, 345

LASCARO N., 72, 320, 322, 323,

338, 339, 345

LASELVA G., 72, 320, 322, 338,

345

LATO V., 337, 341

LATORRE M., 42, 350

LAURENT D., 236

LAURITI C., 325, 337, 341, 348

LAVERMICOCCA R., 345

LAZZARIN P., 157, 325

LAZZERINI P., 338

LECCESE I., 20, 322

LEO G., DI 347

LEOMBRUNI P., 346

LEOPIZZI G., 337

LEPRI G., 42, 246, 325, 333, 339,

345

LIANG, E., 322

LIMITI G., 342

LINARI S., 347

LIUZZA S., 156

LLOYD P., 322

LO GULLO R., 323, 345

LO MONACO A., 243, 321, 332,

339

LO NIGRO A., 339

LO VULLO M., 338

LODATO C., 215, 344

LOFRANO M., 322

LOLLO A., DI 346

LOPALCO G., 72, 320, 338, 339

LOPRIORE S., 72, 320, 322, 338,

345

LORENZIN M., 41, 200, 344

LORENZINI S., 200, 341

LUBRANO DI SCORPANIELLO

E., 41, 229, 335, 344

LUCA G., DE 319, 329

LUCA R., DE 332, 345

LUCACCHINI A., 333, 346

LUCCHINO B., 72

LUCCI M., 332

LUCCIOLI F., 72, 200, 333, 334

LUCHERINI O.M., 157, 244, 340

LUCHETTI M., 337

LUCHIKHINA E., 326

LUCIA O., DE 319

LUCIANO N., 42, 73, 213, 334,

350

LUISETTO R., 39, 71

LUMETTI F., 336

LURATI A., 200

M

MACCHIONI P., 322, 342

MACRI I., 325, 331, 334, 344

MADDALI BONGI S., 334

MAGGIO R., 326

MAGLIONE W., 164, 198, 332

MAGNANI L., 337, 349

MAGNOTTI F., 157, 244, 340

MAGRINI L., 323

MALAGOLI A., 200

MALAVOLTA N., 73, 334, 337,

344, 348, 349

MALORNI W., 199

MANARA M., 37, 84

MANCARELLA L., 349

MANCINI R., 323

MANDRAFFINO G., 342

MANETTI M., 70, 214

MANFREDI A., 42, 333

MANFREDI M., 42

MANFREDINI M., 336, 219, 221

MANGANELLI S., 336, 345

MANNA E., 53, 322

MANNO A., 322

MANNOCCI F., 346

MANZO A., 72, 158, 324

MANZOLI L., 348

MARAMPON F., 116

MARASINI B., 332

MARCASSA C., 42

MARCHESONI A., 41, 158, 174,

226, 321, 344, 346

MARCHETTA A., 157, 325

MARCHI G., DE 319, 326, 328,

339

MARCHIONE M., 303, 339

MARCORA S., 70

MARESCA M., 325, 331

MARGINESI G., 337

MARIGLIANO B., 342

MARINI M., 347

MARINO G., 326

MARINO L., 323

MARINO N., 345

MAROCCHI E., 199

MARRAZZA M., 200

MARRESE C., 331, 336, 350

MARSICO A., 300

MARTIN MARTIN L., 342

MARTINELLI F., 18, 337

MARTINI A., 70

MARTINI D., 73, 213

MARTINI V., 235

MARTINO G., 332, 334, 338

MARUCCI A., 156, 338

MARUOTTI N., 335, 336

MASALA M., 337

MASCIA M.T., 329, 330

MASET M., 73

MASI C., 339

MASI S., DE 332

MASO G., 329

MASOLINI P., 158, 346

362 Indice autori

MASSAFRA U., 158, 335, 337

MASSARO L., 20, 199, 200, 328

MASSAROTTI M., 156, 332

MASSOLLO M., 81

MATHIEU A., 157, 233, 285, 325,

327

MATTEO L., DI 337, 341, 348

MATTHAEIS A., DE 330, 341

MATTIA E., 329

MATUCCI CERINIC M., 37, 70,

73, 214, 246, 325, 331, 332,

333, 334, 339, 345, 347

MAUGERI, N., 333

MAURI G., 349, 350

MAURI M., 199

MAZZA G., 320

MAZZANTINI M., 322

MAZZEO V., 319

MAZZONE A., 332

MAZZOTTA C., 73, 214

MAZZOTTA D., 333

MAZZOTTA E., 348

MAZZUCA C., 18

MAZZUCA S., 325, 329, 331, 333,

334, 344

MCDERMOTT M.F., 157

MCINNES I., 70

MEACCI F., 42

MEASE P.J., 234

MEIER F., 329

MEINI A., 328

MELA A., 346

MELCHIO R., 338

MELCHIORRE A., 343

MELCHIORRE D., 325, 331, 347

MELE A., 156, 335, 337

MELEGARI A., 329

MELICONI R., 349

MELINO G., 323

MELLARO M., 343

MENEGAZZI G., 324

MENEGHEL L., 19, 329

MENZA L., 321, 336

MERLA A., 345

MERLINI G., 157

MERONI M., 156, 198

MERONI P.L., 15, 105, 319, 320,

321, 328, 331, 332, 343

MESCHINI C., 342

MESSINA C., 347

MESSUTI L., 41, 326

METERE A., 72

MEZZAROBBA S., 346

MEZZETTI A., 320

MIATTON P., 291, 330

MICELI G., 323, 345

MICELI M.C., 41, 351

MICELI S., 349

MIGLIAZZA, S., 324

MIGLIORE A., 36, 158, 266, 267,

280, 335, 337

MIGLIORINI P., 80, P., 327, 340,

350, 351

MILIA A.F., 70

MINIOTTI M., 346

MINISOLA G., 37, 104, 267, 323,

324, 327

MINNITI A., 73, 334

MIRABELLI G., 72198, 200, 324,

334

MIRANDA F., 20, 199, 326, 337

MISASI R., 245

MISEROCCHI E., 331

MODENA V., 53, 199, 322

MODESTI V., 41, 339

MODICA S., 320

MODORATI G., 331

MOGGI PIGNONE A., 345

MOJOLI M., 338

MOLENA B., 235

MOLFETTA L., 156

MOLIN L., 346

MOLINARO F., 326, 333, 335

MOMI S., 200

MONACO V., 325

MONDINO, C., 330

MONNI A., 337

MONTAGNA P., 70, 198, 330

MONTALDO C., 157

MONTAN A., 324

MONTANARI I., 41, 140, 256, 340

MONTECUCCO C., 37, 72, 99.

156, 158, 160, 164, 171, 199,

243, 298, 320, 321, 323, 324,

340, 342, 343

MONTEPAONE M., 43, 342, 343,

344

MONTI G., 78. 322, 341, 351

MONTI M., 79

MONTI S., 340, 342

MONTORZI G., 347

MORARIU R., 343

MORBELLI S., 81

MORELLO F., 323

MORETTI R., 335, 337, 343

MORFINI M., 347

MORGANTE S., 323, 345

MORREALE M., 323

MORRONE S., 42

MOSCA M., 17, 42, 70, 73, 199,

213, 321, 322, 327, 328, 332,

334, 342, 350

MOSCARELLI S., 79

MOZZANI F., 336

MUCCARI G., 325, 331, 334, 344

MUELLER-LADNER U., 329

MUIESAN M.L., 112

MULE R., 73, 334, 344

MURATORE M., 331, 349

MURAVIEV Y., 326

MURIALDO R., 156

MURRI M., 332, 334, 338

MUSCARA M., 320

MUSCARI I., 157, 244, 323, 340

MUTTI A., 72, 157, 349

Indice autori 363

N

NACCI F., 345

NALLI C., 328

NALOTTO L., 326, 329

NARETTO C., 199

NASCIMBENI G., 340

NASONOV E., 326

NATALE G., 341

NATUZZI D., 40, 73

NATY S., 325, 329, 333

NEGM O., 340

NEGRINI M., 157

NENCIONI L., 323

NERI D., 104

NERI R., 43, 73, 322, 327, 335

NESTICÒ V., 325, 331

NEVE A., 156

NG N., 70

NICOLA A., DI 348

NICOLI F., 342

NICOTRA F., 324

NIGRO A., 322

NIVUORI M., 40

NIZZOLI M., 319, 343

NORIS A., 336

NORMAN G.L., 328

NOTARNICOLA A., 72, 73, 202,

320, 322, 323, 338

NOVATI P., 322, 341, 351

NOVELLI L., 320, 339, 343

NOWIK M., 41, 321, 326

NUZZO M., 328

O

OBICI L., 157

OLIVERI E., 320

OLIVIERI I., 41, 177, 182, 322,

327

OLIVIERI M., 72

OLIVIERO F., 38, 39, 200, 235,

291, 339, 349

OLIVITO B., 42

OLUNIN Y., 326

OMETTO F., 321, 338

ORCESI S., 327

OREFICE M., 324, 333

ORLANDI D., 200, 349, 350

ORLANDI M., 334

ORSOLINI G., 156, 198, 340

ORTOLAN A., 41, 200, 344, 349

ORTONA E., 199, 245

OSTENSEN M., 332

OTTOSSON L., 19

OTTOSSON V., 19

P

PACI A., 340

PACUCCI V.A., 199, 328, 342

PADOVAN M., 328

PADULA A.A., 322

PAGANELLI R., 341

PAGANO MARIANO G., 340

PAINI A., 112

PALA R., 157

PALAGINI L., 199, 350

PALAMARA A.T., 323

PALAZZI C., 322

PALEGO L., 346

PALETTI A., 200

PALLA I., 327

PALMA L., 63, 326

PANI D., 325

PANZA S., 336

PAOLAZZI G., 323

PAOLETTI F., 324

PAOLINI L., 323, 335, 337

PAOLINO S., 144, 156, 164, 198,

330, 331

PAPADOPOULOS I., 319

PAPARO F., 70, 81

PAPPONE N., 344

PARESCE E., 320

PARISI S., 321, 325, 330, 331,

344, 346

PARISI F., 102, 329

PARMA A., 342, 344

PARRINELLO G., 331

PARRUTI G., 348

PASCALE R., 334

PASQUALE S., 326

PASSIU G., 43

PATRIZI A., 344

PAVESI A., 337, 349

PAVIOTTI L., 346

PECORELLA I., 198

PEDACE E., 325

PELLERITO R., 41

PELLICANO S., 342

PELLICCIA V., 80, 351

PELTZ M., 157

PELUSO D., 330

PELUSO G., 319, 351

PENDOLINO M., 73, 199, 245,

323, 334, 342

PENTA M., DI 337, 341

PEPE P., 73, 199, 215

PEREZ P., 320

PERI A., 340

PERINO G., 349

PERNIOLA S., 40

PERONI C.L., 330

PERRA D., 157

PERRELLA E., 338

PERRICONE C., 20, 71, 199, 200,

323, 328

PERRICONE R., 70, 121, 320,

323, 336, 339, 343

PERROTTA F., 41, 335, 344

PERUGIN BERNARDI S., 200

PERUZZI G., 42

PESARESI I., 80, 351

PETITO E., 200

PETRICCA L., 42, 102, 326

364 Indice autori

PETTITI G., 321, 325, 330, 344

PIANTONI S., 199, 323, 327

PIAZZA I., 198, 243

PICARELLI G., 198, 334

PICCAZZO R., 41, 198

PICCHIANTI DIAMANTI A., 324

PICCO L., 347

PICERNO V., 200, 326, 336, 347,

348

PIEMONTE G., 333

PIERANGELI D., 342

PIERDOMINICI M., 72, 199, 245

PIERGUIDI S., 326

PIERI F., 325

PIEROPAN S., 332

PIEROTTI F., 327

PIERRO L., 331

PIETRABISSA A., 340

PIETROGRANDE M., 350

PIETROPAOLO V., 323

PIGA M., 157, 233, 325, 327

PIGATTO E., 330

PIGNATARO F., 342

PIGNATTI F., 325

PIGNONE A., 333

PIGNOTTI E., 349

PINNA M., 337

PINTAUDI C., 325, 331, 334, 344

PINTO G., 337

PIPITONE N., 78, 202

PIPPO L., 327

PIRACCINI B., 344

PIRAS M., 337

PIRINA P., 43

PIRONE C., 20, 337

PIRRONELLO S., 157, 344

PISCAGLIA, M., 341

PISONI L., 320

PITTONI M., 329

PITZALIS C., 70

PIVA N., 327

PIVETTA BOTTA I., 340

PIZZANELLI C., 80, 351

PIZZINO G., 334

PIZZORNI, C., 70, 73, 330, 331

PLEBANI M., 329, 340

PODSWIADEK M., 157, 325

POLICE A., 43

POLILLI E., 348

POLISTENA M., 331, 344

POLITO P., 330

POLO F., 43

POLVANI S., 46

PONTIKAKI I., 105, 158, 320, 326

PORCASI R., 327

PORRU G., 157, 233

PORTA F., 158, 348

PORTUESI M., 335

PORZIA A., 198

POSCIA R., 73

POSSEMATO N., 322, 342

POVINO M.R., 41, 198

POZZI M., 340, 342

PRAINO E., 72, 320, 338, 345

PRATESI F., 80

PREGNOLATO F., 328

PREVETE I., 327

PRIORA M., 321, 325, 330, 331

PRIORI R., 42, 43, 71, 73, 198,

206, 243, 320, 334, 342

PRISCO E., 104

PRIVITERA R., 41, 42

PROCOPIO S., 344

PROVENZANO G., 321, 338

PUDDU P., 330

PULSATELLI L., 349

PUNZI L., 19, 32, 38, 39, 41, 71,

157, 158, 200, 235, 243, 273,

291, 321, 323, 325, 326, 329,

330, 339, 340, 349

Q

QUAGLINO F., 53

QUARTA E., 331, 349

QUARTA L., 72, 331, 349

QUARTUCCIO L., 73, 78, 158,

319, 324, 326, 339, 347

QUERCI F., 17, 70, 199, 327, 328

QUINZANINI M., 335

R

RADICATI A., 214

RAFFEINER B., 321

RAFFETTI E., 328

RAFFO L., 325

RAGNO A., 342

RAGUSA O., 324

RAHO L., 331

RAMONDA R., 32, 41, 200, 323,

338, 344, 349

RAMONI V., 320, 332

RAMPAZZO A., 340

RANDI A., 346

RANIERI J., 79

RAPISARDA A., 343

RAVERA F., 73, 330, 331

RE K., 200

REALE L., 347

RECH G., 344

REGGIA R., 328

RICCI C., 41

RICCIERI, V., 73, 323, 332, 334

RICOTTA D., 323

RIENTE L., 215, 344

RIGAMONTI F., 157, 323, 326

RIGANTE D., 192, 246, 340

RIGHI M., 341

RIGHI S., 341

RIGHINI V., 348

RIGON A., 338

RINALDI A., 72, 320, 322, 324,

Indice autori 365

325, 338, 345

RINALDI E., 349

RINALDI L.A., 325

RINALDI M., 323

RIVA M., 340, 342

RIZZELLI G., 350

RIZZO C., 200, 328

RIZZO M., 330

ROBECCHI B., 329

ROBERTI DI SARSINA T., 349

ROBERTS W., 334

ROCCATELLO D., 53, 199, 322

RODEGHIERO F., 330

RODI D., 328

RODIO D.M., 323

ROLF A., 329

ROMANO E., 73, 214

ROMANO M., 105, 342

ROMEO N., 345

ROMUALDI E., 341, 351

RONCAGLIONE A., 157, 325

ROSA I., 70

ROSA R., DI 341

ROSADO M.M., 324

ROSATO E., 332

ROSENBERG D., 332

ROSSI A., 333, 346, 348

ROSSI D., 53, 199, 322

ROSSI E., 73, 256, 319, 334, 344

ROSSI S., 32, 72, 243, 1, 343

ROSSINI M., 41, 88, 140, 156,

157, 198, 256, 319, 325, 337,

340

ROSSINI P., 336

ROSSINI T., 322

ROSTICCI M., 349

ROTONDO C., 72, 320, 338, 345

ROVERE-QUERINI P., 333

ROVIDA F., 199

RUARO B., 73, 330, 333

RUCCO M., 319, 329

RUFFATTI A., 19, 262, 323, 329

RUGGERI M., 158

RUGGIERO V., 346

RUSSO A., 53, 323, 343, 345

S

SABADINI L., 345

SABATINI E., 320, 345

SABATINI P., 341

SABBADINI M.G., 42, 198, 333,

341, 351

SABBAGH D., 332

SACCARDO F., 41, 78, 322, 341,

351

SACCO S., 326

SAITTA A., 334, 342

SAKELLARIOU G., 72, 158, 320

SALAFFI F., 37, 267, 270, 344,

345

SALEMI S., 337, 341

SALIERNO M., 53

SALLI M., 328

SALLI S., 328

SALMASO A., 105

SALUSSOLIA I., 53, 199

SALVAN E., 329

SALVARANI C., 52, 68, 69, 78,

202, 322, 342

SALVATI B., 43

SALVETTI M., 112

SALVIN S., 73, 319, 347

SAMBATARO D., 198

SAMBUCETI, G., 81, 342

SANDRI G., 329

SANGARI D., 323, 345

SANSONNO D., 78

SANTANDREA S., 346

SANTILLI D., 336

SANTO L., 72, 321

SANTOBONI G., 72, 198, 200,

324, 333, 334

SANTONI A., 42

SANTONOCITO P., 343

SANTORO N., 335, 336

SANTORO P., 200

SAPIO M., 200

SARACENO R., 323

SARDANELLI F., 347

SARMA M., 334

SARTORELLI S., 42

SARZI-PUTTINI P., 48, 72, 41, 42,

157, 186, 267, 319, 320, 323,

325, 326, 328, 344, 346, 349

SAVIOLA G., 343

SAVOLDELLI M., 330

SCAGLIONE F., 46

SCALIA N., 346

SCALINI P., 340

SCALZI V., 245

SCANU A., 38, 39, 235, 349

SCARABELLI M., 158

SCARATI M., 321, 325, 330, 331,

344

SCARDAPANE A., 73

SCARNO A., 335, 344

SCARPA R., 243

SCARPATO S., 78

SCARPELLINI M., 200

SCARSELLA M., 324

SCARSI M., 103, 199, 200, 323

SCAVALLI A., SILI 200

SCAZZARIELLO F., 345

SCHIAVI M., 330

SCHIAVON F., 158, 338, 340

SCHIOPPO T., 331

SCHITO E., 320

SCHNITZLER T., 332, 338

SCHWIERIN B., 332

SCIARRA I., 73, 323, 334

SCIASCIA S., 199, 322

SCIOSCIA C., 72, 320, 324, 338,

345

SCIRÈ C.A., 37, 72, 251, 267, 324

SCOLIERI P., 337

366 Indice autori

SCONFIENZA L.M., 200, 347,

348, 349, 350

SCORLETTI E., 199, 343

SCOTTINI R., 326

SCRIVO R., 42, 198, 239, 320,

323

SEBASTIANI G.D., 104, 323, 327

SEBASTIANI M., 78, 198

SECCIA V., 42, 350

SELMI C., 156, 332

SELVA G., LA 243

SELVI E., 104, 341, 350

SEMERARO A., 72, 321

SEMINARA G., 345

SERAFINI G., 325

SERAFINO L., 72, 20, 322, 323,

324, 338, 345

SERALE F., 345

SERANA F., 103

SERGIO A., 345

SERIO I., 339

SERIOLO B., 70, 198, 330, 331

SERNISSI F., 70, 73, 213, 333

SERRAINO C., 338, 345

SEVERINO A., 332

SFRISO P., 38, 39, 157, 243, 273,

339, 340

SGIAROVELLO P., 346

SHOENFELD Y., 71, 72, 324

SICA C., 346

SIGNORINI E., 199

SILVERI F.R., 337

SILVESTRI A., 342

SILVESTRI E., 200, 349, 350

SIMONE D., 41, 319

SIMONETTI V., 320

SIMONI D., 325

SIMONINI G., 340

SINI A.R., 320

SINIGAGLIA L., 84, 164, 296, 320

SMITH V., 331

SOLDANO S., 70, 198, 330

SOLDI A., 330, 341

SONESSON S., 19

SONNATI M., 320

SORANZO C., 4

SORBARA S., 323, 345

SORIANO A., 338

SORICE M., 245

SORRENTINO R., 233

SORRENTINO S., 330

SOTTINI A., 103

SOZIO F., 348

SPADARO A., 41, 178, 323, 335,

344

SPAGNOLETTI C., 330

SPINELLA A., 330

SPINELLI F.R., 18, 20, 72, 199,

326, 327, 328, 337, 342

SQUADRITO F., 334

STAGI S., 42, 325

STAGNARO C., 321, 350

STASSALDI D., 112

STEEN V., 332

STEFANANTONI K., 73, 323, 334

STEVENS R., 234

STISI S., 267, 324, 333

STRAGLIOTTO E., 327

STRANI G., 53

STRINGINI G., 336

STROCCHI E., 337

SULLI A., 41, 70, 73, 144, 330,

331, 333

SUNZINI F., 337

T

TALAMONTI M., 343

TALARICO R., 17, 70, 164, 199,

321, 322, 327, 328, 350

TALOTTA R., 319, 323, 346

TAMAI E., 324

TAMANINI S., 88

TAMBURELLO A., 323

TAMPOIA M., 323

TANI C., 17, 70, 73, 199, 321,

327, 328, 350

TARABORELLI M., 332, 335, 340

TARANTINI G., 334, 350

TAURCHINI M., 343

TAVONI A.G., 42, 78, 80, 327,

332, 335, 340, 350, 351

TAYLOR P., 70

TEGHIL V., 323

TENTI S., 288, 343

TEOLI M., 323, 343

TERENZI R., 198, 324, 334

TERRINONI I., 18

TESIO V., 346

TESTA I., 349

TESTA T.E., 330

TIENGO C., 349

TIGHE P., 157, 340

TINCANI A., 14, 103, 199, 200,

319, 320, 323, 327, 328, 332,

335, 339, 340

TINELLI A., 331

TISSELLI N., 339

TIXI L., 156

TODD I., 157, 340

TODESCO S., 321

TODOERTI M., 164, 321, 343

TOLUSSO B., 41, 72, 102, 319,

321

TOMATIS V., 198

TOMBETTI E., 42

TOMEI A., 320

TOMIETTO P., 157, 344

TOMMASO M., DI 332

TONELLO M., 323, 329

TONINI G., 157, 325

TORMENTA S., 348

TORTA R., 346

TORZINI A., 347, 348

TOVOLI F., 339

TRADORI I., 325

Indice autori 367

TRAVE A., 325

TREVISANI M., 73, 334, 344

TRIBOLI E., 79

TRIBUZI P., 342

TRIGGIANESE P., 320

TRIOLO G., 243

TRIPI G., 156

TRIPOLI A., 43, 73, 335

TRIPOLINO C., 325, 329, 333

TROPEA M., 329

TROPEA S., 343, 348, 349

TROPLINI S., 156

TROTTA A., 337

TROTTA F., 164

TRUGLIA S., 20. 199, 326, 328,

337, 342

TRUZZI M., 158, 326

TSIONI V., 328

TUFAN A., 73

TURCHETTI G., 327

TURCO C., DEL 331

U

UGHI N., 332

ULIVIERI F., 347

URRARO, T., 79

URSINI F., 325, 329

URSINI T., 348

UTZERI S., 346

V

VACCA A., 157, 209, 233, 325

VACCA F., 158, 335, 337

VAGNANI S., 17, 70, 199, 213,

327, 328

VALENTE M., 349

VALENTI A., 70

VALENTINI G., 243, 332

VALENTINI M., 349

VALENTINI V., 72, 198, 334

VALESINI G., 18, 20, 42, 43, 71,

72, 73, 198, 199, 200, 206,

239, 243, 245, 320, 323, 326,

328, 332, 334, 335, 337, 342,

346

VAN DER HEIJDE D., 236

VARENNA M., 84

VARISCO V., 72, 157, 323, 349

VASILE M., 73, 323, 329, 334

VAVALA C., 200, 328, 333

VENDOLA R., 345

VENTURA D., 323, 326

VERDUCI E., 323, 345

VERSACE A., 342

VERSURA P., 73

VESTRI A., 18

VIALE P., 348

VIANELLI M., 350

VIAPIANA O., 41, 88, 140, 156,

198, 256, 319, 340

VIGANÒ R., 158, 326

VILLAGGIO B., 198

VIO S., 200

VIROLI C., 37

VISALLI E., 323, 345

VITA V., 349

VITAGLIANO A., 341

VITALE A., 244, 340, 345

VITOLO B., 72, 158, 324

VIZZA C.D., 73

VOGEL B., 322

VOJINOVIC J., 149

VOLANTE D., 157, 325

VOLPE A., 157, 325

VOLPE P., 337, 341

VOLTAN G., 344

VONA R., 199

VUKATANA G., 73, 334, 337,

344, 349

WAHREN-HERLENIUS M., 19

WOLENSKI L., 348

WOLENSKI V., 348

WOLLENHAUPT J., 234

Z

ZABOTTI A., 319, 326

ZAMBON A., 324

ZAMPIERI R., 41, 140, 156, 198,

256, 319, 340

ZAMPOGNA G., 41, 70, 73, 198,

330

ZANATTA E., 291, 330

ZANOLA A., 199, 323, 328

ZANONI S., 340

ZANOTTI C., 103

ZAZA A., 72

ZEN M., 326, 329

ZENI S., 331, 332

ZICOLELLA R., 325, 337, 341,

348

ZIGNEGO A.L., 78, 79

ZINCARELLI C., 344

ZIZZA A., 331

ZOLI A., 42, 351

ZUCCARO C., 72

ZULIANI F., 326, 339