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Gennaio 2003 Volume 3 Numero 1 Trends in Medicine 37

Rassegna

Gestione ottimale del dolore in reumatologia

Gabriella SantalenaU.O. ReumatologiaPolo Universitario “L. Sacco”Via G.B. Grassi, 7420157 Milano

Il dolore continua ad essere uno dei sintomi più frequenti in reumatologia. Gli antinfiammatori non steroidei(FANS) sono i farmaci di prima linea. Gli inibitori selettivi della COX-2 (COXIBs), sono stati recentementeintrodotti con l’obiettivo di ridurre il rischio ulcerogeno dei FANS ed hanno fornito in tal senso risultati eccel-lenti. Nei pazienti con dolore moderato-severo può risultare utile l’impiego del tramadolo, molecola condoppio meccanismo di azione ed utile sia in monoterapia sia in terapia combinata con FANS. Nel dolore digrado moderato-severo non responder risulta necessaria la somministrazione degli oppioidi forti: innovativasi presenta in questi casi la via transcutanea.

Optimal pain management in rheumatology

SummaryPain continues to be one of the most frequent symptoms in rheumatology. Non-steroidal anti-inflammatorydrugs (NSAIDs) are the first-line treatment. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors (COXIBs) have recently beenintroduced with the aim of reducing the ulcerogenic risk of NSAIDs and have given excellent results alongthese lines. The administration of tramadol to patients with moderate-severe pain may be useful. Tramadolhas a dual mechanism of action and is useful both alone and together with NSAIDs. In the case of moderate-severe pain unresponsive to previous treatment, administration of strong opioids is necessary: in these casestranscutaneous administration is innovative.

Santalena G. Management of pain in rheumatology. Trends Med 2003; 3(1):37-47.© 2003 Pharma Project Group srl

Key wordsosteoarthritispainelderlyanalgesics

Il dolore è elemento di comu-ne riscontro in ambito reu-

matologico e, ancor oggi, rap-presenta uno dei sintomi più dif-ficili da trattare. Benché negli ul-timi anni siano stati compiutiimportanti progressi, il control-lo della sintomatologia algica nelpaziente reumatico è ancora untraguardo difficile da raggiunge-re. Poiché tra le malattie reuma-tiche l’artrosi è di gran lunga lapiù frequente, coprendo da solaoltre il 70% di tutte le affezionidi pertinenza reumatologica,verrà privilegiata in questa ras-segna la trattazione di tale pato-logia, analizzandone i principaliaspetti clinici e terapeutici. Lasua elevata diffusione, la croni-cità e l’entità del danno invali-dante che ne consegue, rendo-no l’artrosi una malattia gravatada elevati costi socio-economi-

ci, sia indiretti (assenza dal la-voro), sia diretti (spesa farma-ceutica ed assistenziale).

Il dolore artrosico

L’artrosi è una delle malattie piùantiche e reperti suggestivi sonostati rinvenuti in tutte le civiltàclassiche e nella civiltà egizia. Laprincipale manifestazione clini-ca, indipendentemente dal di-stretto articolare colpito, è rap-presentata dal dolore: questo èspesso associato a limitazionefunzionale e rappresenta il sin-tomo più precoce e caratteristi-co1. Nelle fasi iniziali della ma-lattia, la sintomatologia algicapuò essere lieve e presentare, perquasi tutte le sedi, le caratteri-stiche di un dolore “meccanico”,cioè in rapporto al carico arti-colare ed alleviato dal riposo.

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G. Santalena

Con la progressione della ma-lattia, anche il dolore può mo-dificarsi, diventare sub-conti-nuo, quindi continuo e persiste-re nonostante il riposo. Poichéla sintomatologia dolorosa puòessere secondaria anche a con-tratture muscolari riflesse, è fa-cile spiegare come l’articolazio-ne interessata dal processo ar-trosico possa talvolta perderegradatamente, spesso anche permeccanismi antalgici, l’escursio-ne che le è propria.Molti pazienti hanno difficoltàa descrivere con precisione lasede e le caratteristiche del do-lore; ecco perché la prima e piùimportante tappa nella gestionedi tali soggetti è rappresentatadalla accurata valutazione clini-ca ed anamnestica con:• domande appropriate• un approfondito esame obiet-

tivo e discutendo il problemacon il paziente.

Sapere quali sono le condizioniche peggiorano la sintomatolo-gia algica, la sua esatta localizza-zione, la durata e l’intensità, qualiattività quotidiane vengono in-fluenzate da quest’ultima, comeil dolore sia stato trattato in pas-sato e quali trattamenti sianostati efficaci, sono domande cru-ciali per un corretto program-ma terapeutico2,3.L’impostazione del programmaterapeutico deve pertanto esse-re indirizzata, oltre che all’edu-cazione del paziente a rispettarele principali norme di economiaarticolare (tabella 1), al control-lo dell’evolutività del processodegenerativo articolare ed alcontrollo della sintomatologiadolorosa e degli accessi flogisti-ci della malattia.Gli stessi pazienti ed i loro fa-miliari devono essere informatisulle caratteristiche della malat-tia e sull’importanza di rispetta-re alcune regole comportamen-tali ed alcune terapie non farma-

gioramento del quadro clinico.In questa ottica, il dolore assu-me un ruolo positivo, suggeren-do l’impiego dei trattamenti sin-tomatici con criterio e secondoassoluta necessità. Nel 1996 laWorld Health Organization(WHO) ha pubblicato le nuoveLinee Guida per un correttoapproccio antidolorifico8 sullabase dell’entità del dolore(lieve→moderato→severo).Queste indicazioni sono statesuccessivamente fatte proprie edimplementate dall’America Col-lege of Rheumatology (ACR) e,con specifico riferimento al do-lore cronico nell’anziano, dal-l’American Geriatric Society(AGS).

Valutazione

La valutazione del dolore nelpaziente reumatico, che nellamaggior parte dei casi è anzia-no (>65 anni), impone un esa-me dettagliato sia dei sintomisoggettivi sia del reale stato fun-zionale. La corretta valutazionedella gravità del sintomo è mol-to più importante in questogruppo di pazienti rispetto allacontroparte più giovane: la so-vrastima del dolore comporteràinfatti la somministrazione dianalgesici a dosaggi non neces-sari, con incremento degli effetticollaterali e possibile limitazio-ne della durata del trattamento;viceversa, la sottostima determi-nerà l’insufficiente palliazionedel sintomo, con possibilità diautosomministrazione non con-trollata ed iperdosaggio e, quin-

cologiche. Il risparmio articola-re, il controllo del peso corpo-reo, un appropriato esercizio fi-sico, un atteggiamento ottimisti-co nei confronti della malattia el’eventuale supporto psicologi-co sono fondamentali per labuona riuscita del programmaterapeutico4,5.Il paziente artrosico che si rivol-ge al medico di medicina gene-rale o al reumatologo è, nellamaggior parte dei casi dolente,e la prima richiesta è quindi lariduzione del dolore; pertanto,oltre le già citate norme com-portamentali, può essere neces-sario iniziare un adeguato trat-tamento farmacologico. Questodeve tenere conto non solo del-la sintomatologia clinica ma an-che dell’età del paziente, del-l’eventuale presenza di patolo-gie associate o concomitanti edella contemporanea assunzio-ne di altri farmaci.Gli analgesici e gli antiinfiamma-tori risultano i farmaci maggior-mente impiegati per il controllodel dolore lieve (step 1 WHO).La selezione del farmaco devetuttavia essere personalizzata,valutando i possibili effetti col-laterali, l’efficacia, le modalità diassunzione ed i costi6,7; infine,non deve essere dimenticato ilruolo svolto dal sintomo “do-lore”, un importante campanel-lo d’allarme nell’evoluzione enella gestione della malattia: l’in-duzione di una completa anal-gesia può infatti risultare danno-sa, in quanto consente il perdu-rare del sovraccarico articolareche, a sua volta, conduce a peg-

Breve termine Lungo termine

Controllare la postura Correggere il sovrappesoEvitare sovraccarico articolare Rispettare il riposo articolare

nelle fasi acuteAppropriati esercizi fisici Evitare microtraumi ripetuti

Tabella 1. Principali norme di economia articolare.



di, incremento degli effetti col-laterali.Nei pazienti molto anziani (>75anni) inoltre, analogamente aquanto si osserva in pediatria, èpiù difficile ricevere informazio-ni esatte sulla reale gravità deldolore; ciò è dovuto alla diffi-coltà a verbalizzare/quantifica-re la severità del sintomo in as-senza di un “ metro di misura”9.In tal senso, risultano partico-larmente utili opportune scalevisive che mettano il soggetto ingrado di individuare con unacerta precisione la gravità dellasintomatologia (figura 1).

Opzioni terapeutiche

La gestione del dolore artrosi-co, e più in generale reumatico,deve essere guidata da due pa-rametri:• età• natura cronica del trattamento.Nei Paesi occidentali la maggiorparte dei pazienti artrosici è an-

ziana (>65 anni) o molto anzia-na (>75 anni); inoltre, pur trat-tandosi di malattia cronica, essasi caratterizza per la presenza difasi di riacutizzazione più omeno frequenti intercalate a fasidi remissione. Sulla base di que-ste osservazioni, consegue lanecessità di un utilizzo pruden-te dei presidi disponibili, sia perl’elevato rischio di interferenzefarmacologiche in pazienti giasottoposti ad altri trattamenti,sia per le caratteristiche funzio-nali e metaboliche del pazienteanziano. I farmaci attualmentein uso sono:• analgesici puri (paracetamolo)• antinfiammatori non steroidei

(FANS)• inibitori selettivi della COX-2

(COXIBs)• oppioidi deboli• oppioidi forti.

In casi selezionati possono es-sere impiegati i corticosteroidiper via intra-articolare.

ParacetamoloSia le Linee Guida dell’ACR siaquelle dell’AGS indicano il pa-racetamolo come farmaco discelta nel trattamento del dolo-re reumatologico lieve, per l’ef-ficacia terapeutica dimostrata, labassa tossicità ed i costi conte-nuti. Pur non avendo una vera epropria attività antiinfiammato-ria, la sua azione antidolorificaè comparabile a quella dell’ibu-profene e del naprossene, conuna minore incidenza di effetticollaterali10,11. Il rischio di epa-totossicità e nefrotossicità au-menta per dosi >3-4 g/die. Adosaggi inferiori si può consi-derare uno dei trattamenti piùsicuri per la riduzione del dolo-re artrosico di grado lieve.

Antiinfiammatori nonsteroidei (FANS)I FANS sono ampiamente usatinel trattamento del dolore artro-sico, con particolare efficacia suldolore a riposo, sul dolore not-

Figura 1. Esempio di differenti scale di classificazione del dolore: in (A) è possibile indicare l’intensità delsintomo scegliendo l’espressione facciale più vicina alla percezione individuale; pur trattandosi di unascala di valutazione grossolana, consente misurazioni appropriate. La scala a facce è stata impiegata perla prima volta per la concettualizzazione del dolore in pediatria. In (B) la stessa scala viene formalizzatain modo analogico. Rispetto alla scala WHO (C) ciascuna coppia di facce rappresenta un gradino: neconsegue la rapida associazione della percezione soggettiva con il corrispettivo gradino WHO.

1 2 3 4 5 6Nessuno Lieve Moderato Grave Molto grave Insopportabile

ParacetamoloFANSCOXIB

±adiuvanti

Oppioidi deboli±

non oppioidi±

adiuvanti

Oppioidi forti±

non oppioidi±

adiuvanti

AScala visiva(valutazionesoggettiva)

BScala analogica(valutazioneoggettiva)

CScala WHO(trattamento)


G. Santalena

turno e qualora sia prevalente lacomponente infiammatoria. Inquest’ambito continuano ad es-sere ancora oggi lo standard diriferimento. L’introduzione del-l’acido acetil-salicilico (ASA) allafine del XIX secolo ha rappre-sentato un importante progres-so nella gestione del dolore etuttavia apparve chiaro fin dasubito che gli antiinfiammatorinon steroidei potevano determi-nare importanti effetti collate-rali a carico della mucosa gastri-ca, sull’emuntorio renale e tal-volta a livello cardiovascolare edematologico. Il rischio di eventiavversi è modesto nei soggettigiovani, ma aumenta progressi-vamente con l’età ed in presen-za di alcune terapie. Poiché lemalattie reumatiche diventanofrequenti dopo la VI decade, il

paziente tipico è generalmenteun soggetto >65 anni, frequen-temente sovrappeso e con tera-pie croniche in atto.Nei Paesi occidentali il 25-35%della popolazione >65 anni è intrattamento con antiipertensivi,il 10-15% presenta patologieesofagee o gastroduodenali daipersecrezione ed il 5-7% assu-me già corticosteroidi inalatoriper il trattamento di patologierespiratorie su base asmatica oallergica. Questi soggetti, indi-pendentemente da disfunzionimetaboliche e/o dell’emutoriorenale, sono ad elevato rischiodi intereferenze farmacologicheo gastropatia da FANS12,13. Inol-tre, nei pazienti anziani la minorcapacità di metabolizzazione, ditrasporto e di eliminazione in-duce più rapidamente fenome-ni di accumulo, con amplifica-zione del potenziale epato- enefrotossico. E’ inoltre necessa-rio porre molta attenzione al-l’osservanza della posologia pre-scritta ed al rischio di autosom-ministrazione, con frequentesovradosaggio14.Negli ultimi 30 anni numerosisforzi sono stati diretti a miglio-rare il profilo tossicologico deiFANS, con l’intento di ridurre

Nel paziente anziano par-ticolare prudenza deve es-sere posta nella prevenzio-ne delle interferenze far-macologiche e degli effetticollaterali da FANS.

Figura 2. Prevenzione delle ulcere da FANS con misoprostolo: studi controllati verso placebo.

30

25

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Misoprostolo

Placebo

200 µ

g q

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200 µ

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UG UD UG UG UD UG UD UG UD UG UD UGGraham 198844 Saggioro 199145 Bolten 199246 Geis 199247 Graham 199348 Bardhan 199349 Elliott 199415

Freq

uen

za d

i ulc

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(%)

UG: ulcera gastrica; UD: ulcera duodenale

il potenziale ulcerogeno e mi-gliorare l’indice terapeutico.Sono quindi state progressiva-mente studiate nuove sottoclassidi molecole, tutte volte a miglio-rarne la maneggevolezza. La ga-stropatia da FANS è evento fre-quente nel soggetto anziano eparticolare prudenza deve esse-re adottata nella selezione dellamolecola, nel dosaggio e nel mo-nitoraggio iniziale. Il rischio digastropatia da FANS può esse-re ridimensionato facendo at-tenzione alla posologia prescrit-ta ed eventualmente aggiungen-do, se necessario, un gastropro-tettore.La contemporanea sommini-strazione di un anti H2 (raniti-dina) o di un inibitore dellapompa protonica riduce il ri-schio ulcerogeno. Nei Paesi an-glosassoni e negli USA, moltoimpiegate sono le combinazio-ni di un FANS con misoprosto-lo. L’efficacia di misoprostolonella prevenzione della gastro-patia da FANS è stata accertatain numerosi studi clinici control-lati sia verso placebo15,16 che ver-so sucralfato17 o antisecreto-ri18,19. In figura 2 sono sintetiz-zati i risultati dei principali studiclinici con misoprostolo.



Con riferimento al confrontocontro ranitidina, la maggior par-te degli studi clinici ha confer-mato la superiorità della profi-lassi con misoprostolo (figura 3).

Inibitori selettivi dellaCOX-2Alla fine degli anni ’70, Vane ecollaboratori osservarono perprimi l’esistenza di due isofor-me della ciclossigenasi (COX):una isoforma-1 costitutiva(COX-1), ed una indotta local-mente dai processi infiammato-ri (COX-2). Questa osservazio-ne ha portato allo studio ed allascoperta di inibitori selettivi del-la COX-2, caratterizzati poten-zialmente da minore tossicitàrenale e gastroduodenale20. Giàprima dell’introduzione dei nuo-vi inibitori selettivi della COX-2, si era osservato che alcuniFANS avevano maggiore affini-

tà per questo isoenzima rispet-to ad altri. L’impiego dei CO-XIBs (celecoxib e rofecoxib),nel trattamento del dolore reu-matico ha dato fino ad oggi ot-timi risultati sul piano clinico edella tollerabilità; tuttavia, vistala relativa recente commercializ-zazione di tali molecole, restaancora da approfondire la lorosicurezza a lungo termine.Nella recente metanalisi diDeeks sono stati esaminati 9 stu-di clinici randomizzati che han-no valutato l’efficacia e la sicu-

Figura 3. Prevenzione delle ulcere da FANS con misoprostolo: studicontrollati verso ranitidina.

30

25

20

15

10

5

0

MisoprostoloRanitidina

UG+UD UG UD UG UD Valentini 199550 Bianchi-Porro 199751 Raskin 199652

Freq

uen

za d

i ulc

ere

(%)

UG: ulcera gastrica; UD: ulcera duodenale

200 µ

g b

.i.d

.

150 m

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150 m

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150 m

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200 µ

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200 µ

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200 µ

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200 µ

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150 m

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.

L’impiego degli inibitoriselettivi della COX-2 per-mette una riduzione sensi-bile delle gastropatie daFANS, sia in termini di ul-cere sia in termini di san-guinamento e perforazioni.

Figura 4. Valutazione degli effetti collaterali obiettivi (ulcere) e sog-gettivi (dispepsia e gastralgia) in pazienti trattati per almeno 12 set-timane. Il rischio realtivo si è ridotto in misura importante per leulcere (RR=-71%) e le gastralgie (RR=-59%). (Dati da Deeks JJ etal21).

Ulcere (RR=-71%)

Gastralgia (RR=-59%)

Dispepsia (RR=-41%)

Gastrici totali (RR=-46%)

Totali (RR=-14%)

Effetti collaterali

Celecoxib FANS

Riduce Aumenta

(RR)

0 0,25 0,50 0,75 1 1,25 1,50

rezza di impiego di celecoxib21.In questa rassegna celecoxib, adosi comprese fra 100 e 400 mgb.i.d. è stato comparato a napro-xen (500 mg b.i.d), diclofenac(75 mg b.i.d) o ibuprofene (800mg t.i.d) in pazienti con osteo-artrosi o artrite reumatoide.Complessivamente, questa me-tanalisi ha incluso 15.187 pa-zienti trattati per almeno 12 set-timane. Rispetto ai pazienti cheassumevano FANS tradizionali,nei pazienti in trattamento concelecoxib si è registrato un tas-so di sospensioni molto minore(-46%); analogamente, l’inciden-za di ulcere individuate all’endo-scopia è risultato pari al 29% ri-spetto alla controparte (-71%).Le gastralgie, le perforazioni egli episodi di sanguinamentosono stati ridotti del 39% (figu-ra 4).Questi risultati non sono andatia discapito dell’efficacia, che èapparsa paragonabile a quella deiFANS sia nei pazienti con osto-artrosi sia in quelli con artritereumatoide. Complessivamentegli effetti collaterali a carico del-l’apparato digerente sono statiridotti del 46% rispetto alla con-troparte (RR= 0,54).


G. Santalena

Risultati analoghi sono stati ot-tenuti da altri Autori con l’im-piego di rofecoxib. In uno stu-dio clinico condotto su 382 pa-zienti con osteoartrosi del gi-nocchio, rofecoxib, alla dose di12,5 mg/die, è risultato più ef-ficace del paracetamolo (4 g/die)e sovrapponibile a celecoxib(200 mg/die). Tali effetti si sonoevidenziati a partire dalla secon-da settimana di trattamento esono rimasti inalterati fino altermine del follow-up (6 setti-mane). Gli eventi avversi sull’ap-parato digerente sono risultatimodesti per entrambi i farmacied ipertensione è comparsa solonel 2% dei trattati22.

Trattamento del doloredi grado moderato-severo

Nei pazienti che non abbianorisposto al trattamento conFANS o COXIBs, in quelli neiquali è prudente ridurre il do-saggio di questi farmaci ed inquelli con dolore di grado mo-derato-severo, è utile l’impiegodi terapie combinate. La som-ministrazione di due o più far-maci, possibilmente con diffe-rente meccanismo d’azione,consente di ridurre il dosaggiodella singola molecola, con mi-nor rischio di effetti collaterali.Combinazioni utili ed ampia-mente sperimentate sono:• paracetamolo+codeina• tramadolo±FANS• oppioidi forti.

Paracetamolo/codeinaL’associazione paracetamolo/codeina è ampiamente utilizza-ta nel trattamento del dolorecronico di grado medio-severo(II gradino WHO), con risultatipositivi in numerosi ambiti cli-nici ed in tutte le fasce di età. Lepercentuali di risposta nel dolo-re cronico della combinazione

paracetamolo (500 mg x 6) piùcodeina (30 mg x 6) risulta so-vrapponibile alla combinazioneparacetamolo (2 g/die) più de-stropropossifene (180 mg/die)23. Nell’anziano tuttavia, que-st’associazione è gravata daglistessi effetti collaterali tipici dellamorfina, il metabolita attivo del-la codeina: soprattutto stipsi se-vera e sedazione. Inoltre, la bio-trasformazione da codeina amorfina è mediata nell’epatoci-ta dall’isoenzima CYP2D6, pre-sente solo nell’85-90% dellapopolazione caucasica; ne con-segue che il 10-15% dei trattatinon è responsivo per deficit me-tabolico nell’attivazione del far-maco24. Nel paziente anziano lasomministrazione di paraceta-molo più codeina deve esserepreceduta ed accompagnata daadeguata idratazione e tutte lemisure atte a mantenere la cor-retta motilità intestinale per pre-venire la sepsi.

Tramadolo±FANSNegli ultimi anni si è ampiamen-te affermato l’impiego del tra-madolo, da solo o in combina-zione con altri analgesici. Si trat-ta di un analgesico ad azionecentrale, con affinità debole peril recettore oppioide µ ed attivi-tà inibitoria sul reuptake della se-rotonina, della norepinefrina eblocco degli impulsi nocicettivia livello spinale25.Il tramadolo non inibisce la sin-tesi delle prostaglandine e per-tanto non è gravato dagli effetticollaterali correlati all’assunzio-ne di FANS. Numerosi studi nehanno dimostrato l’efficacia,comparabile a quella di alcunianti-infiammatori, suggerendola possibilità di impiegare il tra-madolo in associazione o in so-stituzione dei FANS nei pazientiartrosici non responder al para-cetamolo o non tolleranti iFANS26,27.

L’azione del tramadolo si espli-ca in parte mediante il debolelegame al recettore oppioide µa livello del sistema nervoso cen-trale: la sua affinità di legame è6.000 volte inferiore rispetto allamorfina. La presenza anche diun meccanismo d’azione nonoppioide del tramadolo è statascoperta solo in un secondotempo, quando alcuni studi han-no mostrato che il naloxone, an-tagonista oppioide, era in gradodi bloccare solo il 45% dell’ef-fetto analgesico del tramadolo25.Si è ipotizzato pertanto che acontribuire all’effetto analgesi-co provvedeva anche un secon-do meccanismo, rappresentatodall’inibizione del reuptake del-la norepinefrina e da aumenta-to rilascio della serotonina. Il tra-madolo è un composto racemi-co costituito da due enantiome-ri: 1) un enantiomero (+) coneffetto preferenziale sui recettorioppioidi µ e sull’inibizione delreuptake della serotonina; 2) unenantiomero (-) con azione pre-valente sull’inibizione del reup-take della noradrenalina. Il risul-tato della loro azione comple-mentare si traduce in una poten-te azione antalgica, sia nei con-fronti del dolore centrale sia deldolore neuropatico28,29.Somministrato per os a dose sin-gola, il tramadolo presenta unabiodisponibilità pari a circa il75%, senza subire interferenzedalla concomitante assunzionedi cibo30. La molecola è meta-bolizzata a livello epatico ed eli-minata prevalentemente per viarenale. Dopo un rapido assor-bimento, svolge la sua azioneentro un’ora dalla somministra-zione per os, con un effetto per-durante circa 6 ore31,34.Il dosaggio raccomandato di tra-madolo è di 50-100 mg ogni 4-6-ore, fino ad una dose massi-ma di 400 mg/die32,33. Nei pa-zienti con età >60 anni e nei



soggetti con insufficienza rena-le lieve o moderata è consiglia-bile mantenere dosaggi non su-periori ai 300 mg/die e 100-200mg/die rispettivamente. Poichéil farmaco è legato alle proteineplasmatiche solo per il 20%, puòessere somministrato senza pro-blemi di interferenza con farma-ci tipo gli ipoglicemizzanti e glianticoagulanti, strettamente le-gati alle proteine stesse. Atten-zione invece va posta nei pazien-ti in trattamento con cimetidinache ne può aumentare l’emivitae nei pazienti in terapia con ini-bitori delle MAO, in relazione al-l’inibizione della noradrenalinae della serotonina34,35. L’associa-zione del tramadolo con i FANSconsente di migliorare l’effettoanalgesico con risparmio del-l’antinfiammatorio27,36.Nel recente studio di Schnitzer,è stato possibile rilevare che l’ag-giunta di tramadolo (200 mg/die) consentiva un risparmio dinaproxene pari al 78% in pazien-ti con osteoartrosi senza peggio-ramento del controllo algico econ riduzione degli effetti col-laterali. In questo studio, i 331pazienti inclusi assumevano unadose iniziale di naproxene pariad 1 g/die (figura 5): dopo l’ag-giunta di tramadolo, si è registra-ta la progressiva riduzione delfabbisogno di naproxene e dopo13 settimane dall’inizio dello stu-dio il 58% dei pazienti ha ab-bandonato l’assunzione di na-proxene a parità di analgesia.

Con riferimento alla sicurezzad’impiego ed alla tollerabilità iltramadolo è gravato da una bas-sa incidenza di effetti collatera-li: la depressione respiratoria èrara e può presentarsi solo incaso di assunzione di dosi ecce-denti o in caso di contempora-nea somministrazione di altrifarmaci deprimenti i centri delrespiro. Gli effetti cardiovasco-lari sono anch’essi abbastanzarari, soprattutto alterazioni del-la frequenza cardiaca e dellapressione arteriosa; più frequen-ti possono essere le vertigini, lanausea, la stipsi e la sonnolenza(tabella 2).Numerosi studi di sorveglianzaepidemiologica hanno rilevatoin Europa e negli USA una bas-sa incidenza di abuso e dipen-denza dopo sospensione deltrattamento37,38.

Oppioidi fortiNel trattamento del dolore mo-derato-severo, o comunque re-sistente alle misure terapeutichein precedenza adottate, devono

essere presi in considerazione glioppioidi forti. L’uso di tali far-maci è sovente limitato da pre-giudizi basati sulla scarsa cono-scenza delle vie di somministra-zione e delle loro proprietà far-macologiche39. A queste limita-zioni culturali si devono aggiun-gere quelle di natura formale,legate alla loro difficoltà pre-scrittiva. In Italia, queste sonostate in parte superate con larecente introduzione del Decre-to Legge dell’8 Febbraio 2001 edel successivo Decreto attuati-vo del 24 Maggio 2001 volti adagevolare la prescrizione deglioppioidi. Se correttamente ge-stita, la terapia con oppioidi nondovrebbe quindi essere preclu-sa ai pazienti con artrosi ed ar-trite reumatoide con doloremoderato-severo.La somministrazione degli op-pioidi forti deve essere accura-ta, con periodico controllo deilivelli di analgesia e degli effetticollaterali6-8. Questi ultimi,seppur rari, sono rappresentatiprincipalmente dalla depres-

La somministrazione di tra-madolo consente nei pa-zienti con ostoartrosi un ri-sparimio considerevole diFANS (70-80%) con vantag-gi sul profilo della sicurez-za e della tollerabilità.

Figura 5. Riduzione del dosaggio di naproxene necessario al con-trollo del dolore in pazienti che assumevano contemporaneamente200 mg/die di tramadolo: nel 58% dei casi è stato possibile sospen-dere il FANS ed in tutti è stato possibile passare da una dose di 1000mg/die ad una di 750 mg/die, una riduzione pari al 25%. (Dati daSchnitzer36).

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Pazi

enti (

%)

1000 750 500 250 0 Naproxene (mg/die)

Tramadolo(200 mg/die) 13 settimane


G. Santalena

sione respiratoria, dalla bradi-cardia e dall’euforia (soprattut-to per gli oppioidi che agisco-no attivando i recettori µ); dadisorientamento e disturbi del-la personalità (soprattutto perla morfina e gli oppioidi cheagiscono sui recettori k). Lastipsi è l’effetto collaterale piùcomune; meno frequenti sonola nausea, il vomito e la riten-zione urinaria: quest’ultimadeve essere tenuta in conside-razione soprattutto nei maschianziani affetti da ipertrofia pro-statica benigna. Gli oppioidi

orali devono essere sommini-strati ogni 4 ore se a breve emi-vita o ogni 12-24 ore per lamorfina e l’ossicodone a rilascioprolungato.

Fentanyl TTSAll’inizio degli anni ’90 è stataintrodotta una formulazionetranscutanea (TTS) di un op-pioide ben noto in anestesia ge-nerale, il fentanyl. Si tratta di unagonista molto potente dei re-cettori µ (75 volte la morfina),altamente liposolubile che, nel-la formulazione in cerotto per-

Effetto Frequenza (%)

Schitzer 199936 Cossmann 199533

Cefalea 12,9 5,3Costipazione 16,7 nvNausea 27,3 21,4Sonnolenza 15,1 5,3Vertigine 20,6 18,7Vomito 11,9 9,6

Tabella 2. Effetti collaterali riportati in pazienti di entrambi i sessi econ età media >60 anni trattati con tramadolo 200 mg/die piùnaproxene a dosi necessarie al controllo del dolore. La somministrazione di fen-

tanyl per via transcutaneafornisce efficacia superio-re a quella delle morfina arilascio prolungato con mi-nore incidenza di costipa-zione; negli studi clinici diconfronto è preferita dal65% dei pazienti trattaticon entrambi i farmaci perla migliore qualità di vita.

mette il rilascio controllato delprincipio attivo fino a 72 ore40.Nel dolore neoplastico la som-ministrazione di fentanyl TTScostituisce un importante pre-sidio, sia per l’elevata efficaciache per la minor incidenza dieffetti collaterali rispetto allamorfina41. In alcuni studi inol-tre fentanyl si è dimostrato ef-ficace anche nel dolore neuro-patico, notoriamente non re-sponsivo agli oppioidi42. In vir-tù dei positivi risultati conseguitinel trattamento del dolore neo-plastico, negli ultimi anni sono

Figura 6. Controllo della sintomatologia algica in pazienti con dolore cronico gia trattato con oppioidi(sezione chiara). I pazienti sono stati assegnati a due bracci (fentanyl dose iniziale 39,7 µg/hr) o morfinasolfato a rilascio prolungato (dose iniziale 123 mg/die). Al termine dello studio il dosaggio medio difentanyl è risultato essere pari a 57,3 µg/hr, mentre per la morfina sono state somministrate dosi mediedi 133,1 mg/die. A margine della valutazione del profilo di efficacia, è stato riportata l’azione del farma-co sulla progressione della malattia (sezione scura).

60

50

40

30

20

10

0

100

10

8

6

4

2

0

Freq

uen

za (

%)

Fentanyl Morfina PR

Buono Intermedio Scarso Miglioramento Stabilità Peggioramento

Controllo del dolore Progressione della malattia

40

24

36

56

24 25

7

1

91 92

3

6



stati allestiti numerosi studi cli-nici che ne hanno verificato l’ef-ficacia anche nel dolore croni-co non maligno, prevalentemen-te nel dolore di pertinenza reu-matologica. Recentemente sonostati pubblicati i risultati di unostudio multicentrico condotto

Effetto Frequenza (%)

Fentanyl TTS Morfina PR

Fatica 6 3Dolori addominali 4 3Costipazione* 29 48Diarrea 7 7Vomito 10 10

*p <0,001

Tabella 3. Reazioni avverse nei pazienti trattati con fentanyl TTS omorfina a rilascio prolungato: la costipazione è risultata ridotta dioltre il 90% nei trattati con fentanyl.

su 256 pazienti di età compresafra 26 ed 82 anni con dolore cro-nico non oncologico a variaetiologia, compresa quella daosteoartrosi ed artrite reumatoi-de trattati con fentanyl TTS omorfina solfato a rilascio pro-lungato43. Obiettivi dello studio

erano comparare l’efficacia cli-nica e l’accettabilità da parte deipazienti dei due trattamenti. Conriferimento all’efficacia clinicasono stati stratificati tre gradi dirisposta (figura 6).Alla maggior efficacia clinica siè accompagnato una minore in-cidenza di effetti collaterali acarico dell’apparato digerente:costipazione è stata osservatanel 29% dei trattati con fentanyle nel 48% dei trattati con mor-fina (tabella 3). Questo studio dimostra che, neipazienti con dolore cronico nonmaligno, l’impiego di fentanylper via transdermica conferisceuna analgesia superiore a quellaottenuta con morfina solfato arilascio prolungato (PR) conmiglioramento significativo dellaqualità di vita.

Key Message

Il trattamento del dolore in reumatologia deve essere commisurato alla reale gravità del sintomo

dopo adeguata valutazione diagnostica.

Nei pazienti intolleranti ai FANS, gli inibitori selettivi della COX-2 si sono dimostrati una valida

alternativa. Nei pazienti non responsivi può essere impiegata la combinazione di un FANS con il

tramadolo: questa combinazione consente di ridurre il dosaggio del FANS e, quindi, degli

effetti collaterali.

Nel dolore moderato-severo non deve essere preclusa la somministrazione di oppioidi. In questi

casi, il fentanyl per via transdermica può essere preso in considerazioni grazie alla dimostrata

efficacia e buona tollerabilità a carico dell’apparato digerente.

TiM

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