Gestione in urgenza della organico acidemie Casi clinici Mercoledì 11 Febbraio 2015 AIF Dr. M.Russo...

Gestione in urgenza della organico acidemie

Casi clinici Mercoledì 11 Febbraio 2015

AIFDr. M.Russo

Scuola di Specializzazione in PediatriaScuola di Specializzazione in PediatriaUniversità di NapoliUniversità di NapoliFederico IIFederico II

TUTORProf. G. Parenti

Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Napoli “Federico II”

Errori congeniti del metabolismo, causati da deficit enzimatici, caratterizzati dall’escrezione di acidi organici nelle urine

L’esordio dei sintomi si può presentare in epoca neonatale o nell’infanzia/ adolescenza (forme croniche)

Sintomi caratteristici sono: vomito, rifiuto dell’ alimentazione, convulsioni, letargia, coma

La prognosi è variabile, molto dipende dalla tempestività della diagnosi e dal trattamento nei primi giorni di vita

Trattamento a domicilio: dieta a ridotto apporto proteine naturali (1/3.5 g proteine naturali/Kg) e supplementi di aminoacidi speciali, vitamine, minerali, oligoelementi, carnitina

Organico acidemie

Metilmalonico acidemia

Frequenza: 1:20000

Ereditarietà: autosomica recessiva

Difetto di base: metilmalonil CoA mutasi, dif. sintesi cofattore (B12)

Quadro clinico Forme acute latenza

vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia, coma, segni neurologici

Forme intermittenti o croniche

Organico acidemie

Propionico acidemiaFrequenza: 1:100000

Ereditarietà: autosomica recessiva

Difetto di base: propionil-CoA-carbossilasi (PCCA, PCCB)

Quadro clinico Forme acute latenza

vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia,coma, segni neurologici

Forme intermittenti o croniche

Organico acidemie

Dieta Proteine tissutali

Propionil-CoA

Succinil-CoA

B12

Metilmalonil-CoAmutase

Propionil-CoAcarbossilasi

Metilmalonico acidemia

biotina

IsoleucinaValinaMetioninaTreoninaAcidi grassi a catena dispariColesterolo

Metilmalonil-CoA

Propionico acidemia

Rifiuto alimentazioneVomitoAcidosi

DisidratazioneNeutropenia Ipoglicemia

Chetosi Chetosi lieve o assente

Assenza di manifestazioni cutanee Manifestazioni cutanee

No odore Odore caratteristico

1. Aciduria 3-idrossi-3 metilglutarica

2. Deficit di acil CoA deidrogenasi

3. Deficit di HMG CoA Sintasi

Deficit multiplo di carbossilasi

1.Metilmalonico acidemia2. Acidemia propionica3. Deficit chetotiolasi

1. MSUD2. Acidemia

isovalerica

Organico acidemie

Baumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014

Gli episodi di stress (infezioni, febbre) aumentano la produzione e l’accumulo di metaboliti tossici, causando lo scompenso acuto e dando luogo a complicanze pericolose per la vita dei pazienti

Gestione in urgenza delle organico acidemie

Disidratazione

Squilibri elettrolitici

Fattori intercorrenti

Stato catabolico Presenza di metaboliti tossici

Stato neurologico compromesso


LABORATORIO Ammonio, equilibrio acido base, anion gap Glucosio, elettroliti (Na, K, P, HCO3 , Cl), acido latticoCreatinina, urea , acido urico, albumina, amilasi, lipasiEmocromo con formulaEmocoltura, PCR, coagulazioneChetoni sulle urine

Equilibrio acido baseValori normali pH 7.37-7.43PaO2 70-100 mmHgPaCO2 27-40 mmHg(arterioso) 21-28 mmHg Gap anionico 7-16 mmol/l

L’acidosi metabolica è caratterizzata da ridotti valori di pH, HCO3, PaCo2 L’acidosi da aumentata produzione di metaboliti tossici si presenta con il Gap anionico > 16

Chapman A., Mol Genet Metab. 2012


Disidratazione e squilibri elettrolitici Reidratazione con fluidi ipotonici ( glucosata al 8%/ Glucosata al 5%+

NaCl 0.18%, glucosata al 10%) per almeno 48 h (circa 150 ml/Kg/ 24h)

Se acidosi metabolica grave (pH è <7.3 o deficit di basi inferiore a -6), bicarbonati per os o e.v., secondo la formula:

deficit di basi x 0,3 x kg di peso corporeo in due tempi separati fra loro di circa 30-40 minuti

Se iponatriemia correggere deficit di Na: (135-Na+ attuale) x 0,6 x Kg peso corporeo (correggere max12mEqu nelle 24 h)

Se ipokalemia correggere deficit di K: (4,5 - kaliemia attuale) x 0,6 x kg di peso

Ricordare che correzione aggressiva della disidratazione può causare ipernatriemia, edema ed emorragia cerebrale

Chapman A., Mol Genet Metab. 2012


Disidratazione

Squilibri elettroliti







Cominciare immediatamente terapia antipiretica quando la temperatura supera i 38 °C ( paracetamolo , ibuprofene)

Anche il vomito può essere trattato con antiemetici (Ondansetron )


Disidratazione







Intervento nutrizionale

Per evitare il catabolismo, cominciare al più presto possibile infusione con glucosio al 5-8-10% o anche più concentrato in base all’età del paziente

Durante una malattia non grave e se non presenti sintomi intestinali mantenere nutrizione enterale.

GRADE of raccomandation D

Nutrizione parenterale è la prima scelta nella malattia grave. Nelle prime 24-48 h formula priva di amminoacidi, ma le proteine devono essere gradualmente reintrodotte quanto prima possibile

GRADE of raccomandation DBaumgarter et al Orphanet Journal of Rare Diseases 2014


Disidratazione







Presenza di metaboliti tossici

L- carnitina 100 mg/ kg ogni 8 h per os o e.v

Biotina 10-40 mg/ die

Vitamina B12 1 mg/die ev




IPERAMMONEMIA

Iniziare tempestivamente rimozione di ammonioNelle prime 2 ore infondere: Na-benzoato (fl 1gr/10 ml) 250 mg/kg Arginina 210 mg/Kg Na- fenilbutirrato 250 mg/Kg per osI farmaci vanno diluiti in 25-35 ml/Kg di glucosata 8% e somministrati in 90

minuti

Se ammonio >300, non risposta a terapia medica dopo 2h, in caso di acidosi grave o coma :

Dialisi peritoneale Dialisi extracorporea Exanguino trasfusione Emodialisi

Per le modalità della dialisi contattare il Centro di Nefrologia Pediatrica



WARNING Na fenilbutirrato potrebbe ridurre ulteriormente la biodisponibilità della

glutamina per cui si preferisce N carbamilglutamato (Carbaglu®) nella fase acuta

Non ci sono evidenze sull’efficacia del Carbaglu® nell’ iperammonemia cronica



In pazienti con acidosi lattica:

- reidratazione- infusione di glucosio (in alcuni casi limitare glucosio che aggrava acidosi)- dieta (normale apporto di nutrienti)- dicloroacetato- testare risposta a vitamine

Pazienti con iperglicemia:

Considerare terapia con insulina (0.01/0.02 UI / Kg / ora)

Pazienti con ipoglicemia:

- somministrazione rapida di glucosio in boli (0.5-1 gr/kg)- successivamente apporto standard per os o iv



Diagnosi di acidemia isovalerica in follow-up presso il Dipartimento di Pediatria

Da 12 h rifiuto dell’alimentazione, vomito sporadico

Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento

I caso

Esame obiettivo:

Condizioni cliniche generali discrete, TC 37°C, colorito roseo-pallido, iperemia faringea, il resto nella norma Refill <2 secondi

Giovanna 4 anni e 6/12

Idratazione ev glucosata al’8% (100ml /kg / 24 h)

Dieta al 50 % dell’apporto proteico per os

Zofran se vomito

Carnitene ev 100mg/kg/die ogni 8 hControllo EAB ogni 4 h

Parametri di laboratoriopH 7,37, pCO2 32, HCO3

19.2 EB -5.7Ammonio 46Na 149 - K 4.2 - Cl 93 - urea 51 glicemia 103ac. lattico 2.6 ALT 65 - AST 72, emocromo nella norma PCR 14

Giovanna 4 anni e 6/12

Nutrizione calorica (100 Kcal/kg/die) per os

Riduzione intake proteico ≥50%, con successiva graduale reintroduzione

Terapia per il vomito

Continua terapia di fondo per os o ev

pazienti in stato non grave

pH > 7.20HCO3> 15

disidratazione< 10%

ammoniemia< 400

Acido lattico normale

Glicemia normale

reidratazione con glucosata 8% o Glucosata al 5% + NaCl 0.18%

Correzione acidosi non necessaria ( da valutare in base al caso)

Bambina con diagnosi di Proprionico acidemia in follow-up presso il Dipartimento di Pediatria

Da 3 giorni febbre e distress respiratorio Viene portata in pronto soccorso nel nostro Dipartimento

Esame obiettivo: TC 37.7°C, disidratazione lieve, al torace MV aspro e rumori trasmessi dalle alte vie, Sat O2 95% in AA, polipnea. Peso 10 Kg

Condizioni cliniche generali scadute

Patrizia 2 anni II caso

Reidratazione ev con glucosata al 8% (150 ml/Kg/die)

Correzione acidosi

Carnitina ev 100 mg/kg

EAB ogni 2 h e monitoraggio glicemia ogni 3 h

Nutrizione enterale con NEC

Parametri di laboratoriopH 7,09, pCO2 11,4, HCO3

7,5 EB -19Ammonio 98Na 149 - K 4.2 - Cl 93 - urea 51 glicemia 92 ac. lattico 2.9 ALT 23 - AST 25PCR 7

Patrizia 2 anni

pazienti in stato grave

pH < 7.10 - HCO3< 10

Disidratazione > 10%

Ammoniemia > 400

Acido lattico aumentato

ipo- iperglicemia

ipocalcemia

leucotrombopenia

Reidratazione lenta (48 ore) (spesso presente disidratazione intracellulare)Evitare di causare o aggravare edema cerebrale

Reidratazione

Correzione acidosi parzialebicarbonato per os o in vena

CarnitinaVitamineInsulinaTerapia medica iperammonemiaDialisi

Nutrizione parenterale ipercalorica Sospensione intake proteico

pazienti in stato grave

pH < 7.10 - HCO3< 10

Disidratazione > 10%

Ammoniemia > 400

Acido lattico aumentato

ipo- iperglicemia

ipocalcemia

leucotrombopenia

Parametri clinici Stato di coscienza, parametri vitali (FC, pressione) Stato di idratazione/bilancio dei fluidiSanguinamenti (in caso di piastrinopenia)

Parametri biochimiciElettroliti, pCO2, glucosio, ammonio, EAB ogni 4-6 h o se necessario, emocromo e coagulazione

Monitoraggio


Carnitina (per os o iv) Tiamina

Idrossicobalamina Vitamina B6

Sodio benzoato Riboflavina

Sodio fenilbutirrato Biotina

Ac. carglumico Glicina

Arginina Ubichinone

Citrullina

FARMACI DA TENERE IN REPARTO

ORGANICOACIDEMIE

Segni clinici Vomito Rifiuto dell’alimentazioneLetargiaTorpore

Parametri di laboratorioAcidosiDiselettrolitemiaIperammonemia

Acidosi lattica

ShockLetargia, coma

pH < 7.10 - HCO3< 10Disidratazione > 10%Ammoniemia >300Acido lattico aumentatoipo- iperglicemiaipocalcemialeucotrombopenia

pH > 7.20HCO3 > 15Disidratazione < 10%Ammoniemia < 400Acido lattico normaleGlicemia normale

TERAPIA Reidratazione lentaCorrezione acidosiRimozione metaboliti tossiciNutrizione parenterale Terapia di fondo ev

TERAPIAReidratazioneNutrizione per os a ridotto apporto proteicoTerapia di fondo per os o ev

RianimazioneAirwayBreathingCirculation

Nessun miglioramento

Fattori precipitantiFebbreVomito Digiuno prolungatoInterventi chirurgici

Take home messages

Le organico acidemie sono malattie rare

Il nostro Dipartimento ospita il centro di Coordinamento Regionale delle Malattie Rare

Le raccomandazioni dei protocolli internazionali sono spesso basate su livelli di evidenza D (parere degli esperti) e le scelte terapeutiche possono variare a seconda del caso clinico

Dopo aver offerto un primo soccorso, contattare sempre il consulente metabolico

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