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Gestione del MMG del paziente in terapia con biologici

Dott. Di Giacinto Giovanni

Medico di Medicina Generale

SpA: caratteristiche cliniche

OCCHIOuveite ant.

CUTEpsoriasi

TRATTO URINARIOartrite reattiva

ARTRITEentesitedattilite

ASSIALEsacroileite, spondilite

INTESTINOmalattia infiammatoria cronicaartrite reattiva

Farmaci biologici

Negli ultimi anni i farmaci biologici hanno arricchito l’armamentario terapeutico nella cura di alcune patologie reumatiche e gastro-enterologiche.

Farmaci biologici

Tra questi hanno dimostrato notevole efficacia clinica le molecole in grado di inibire, per legame selettivo e neutralizzazione, il TumorNecrosis Factor alfa (TNF alfa), citochina pro-infiammatoria che svolge un ruolo centrale nella patogenesi delle poliartriti croniche e delle malattie infiammatorie intestinali.

Infliximab

(Remicade®)

Ac. monoclonale chimerico

con regione variabile murina

e regione costante IgG1

umana

Etanercept

(Enbrel®)

Proteina di fusione di due

catene identiche del

monomero p75 del recettore

del TNF legate al

frammento Fc delle IgG1.

Adalimumab

(Humira®) Ac. monoclonale anti -TNF

completamente umanizzato;

Anti-TNF

Infliximab

(Remicade®)

Somministrazione endovena

Etanercept

(Enbrel®)

Adalimumab

(Humira®)

Anti-TNF

Somministrazione sottocute

Somministrazione sottocute

Anakinra

(Kineret®)Antagonista recettoriale dell’ IL-1:

uso s.c.

Rituximab

(Mabthera®)

Anticorpo monoclonale anti-CD20

(linfociti B): uso e.v.

Abatacept

(Orencia®)

Proteina di fusione, inibisce la co-

stimolazione linfociti T: uso e.v.

Farmaci biologici

“non anti-TNF”

Tocilizumab

• Humanized monoclonal antibody1

• Binds to membrane-boundand soluble forms of IL-6R1

• Blocks IL-6 binding toits receptor1

• Blocks IL-6R signaling1

Tocilizumab2

CDR

1Smolen JS, et al. Arthritis Res Ther. 2006;8(Suppl 2):S5.2Roche generated image.

- Artrite reumatoide- Spondilite anchilosante - Artrite psoriasica

- Vasculiti ANCA-correlate- Amiloidosi- PMR / Arterite di Horton- Sarcoidosi- Malattia di Behçet- Malattia di Still dell’adulto- Dermatomiosite- Polimiosite- Sindrome SAPHO- Sclerosi sistemica

Anti-TNF

Indicazioni approvate

Usooff label

Farmaci anti-TNF alfa in

reumatologia

• Migliorano segni e sintomi e rallentano il

danno strutturale in pazienti con artrite

reumatoide ed artrite psoriasica resistenti

alla terapia convenzionale.

• Rallentano il danno strutturale in pazienti

con artrite reumatoide precocemente

aggressiva.

Farmaci anti-TNF alfa in

reumatologia

Migliorano il dolore e la funzione e

rallentano la progressione del danno

anatomico in pazienti con spondilite

anchilosante.

ACR 2008 recommendations for the use of

Biologic DMARDs in Rheumatoid Arthritis

Disease

Activity†

Non Biologic

DMARDs

Non Biologic

DMARDs

Anti TNF and

MTX

Cost of

Insurance

Coverage

Limitations

Poor

prognosis‡

Start here

Low or moderate

< 6 months High for < 3 months

High for

3-6 months

Without

Without

With

With

Patients with RA < 6 months

† Disease Activity•Low= DAS 28 ≤ 3.2

•Moderate= DAS 28 > 3.2 and ≤ 5.1

•High= DAS28 ≥ 5.1

‡ Features of poor prognosis:1. Functional limitation (HAQ)

2. Extraarticular manifestations

3. RF+

4. Anti-CCP+

5. Bony erosions

Saag et al. Arthritis Care Res 2008; 6: 762-784

Disease

Activity†

Non Biologic

DMARDs

Anti TNF and

MTX

Poor

prognosis‡

Start here

Low High

Without

Moderate

With

Patients with RA > 6 months who failed prior MTX monotherapy

† Disease Activity•Low= DAS 28 ≤ 3.2

•Moderate= DAS 28 > 3.2 and ≤ 5.1

•High= DAS28 ≥ 5.1

‡ Features of poor prognosis:1. Functional limitation (HAQ)

2. Extraarticular manifestations

3. RF+

4. Anti-CCP+

5. Bony erosions

Saag et al. Arthritis Care Res 2008; 6: 762-784

ACR 2008 recommendations for the use of

Biologic DMARDs in Rheumatoid Arthritis

FANS

DMARDs

DMARDs in

combinazione

Biologici/Farmaci sperimentali

Trattamento farmacologico dell’Artrite Reumatoide

Approccio classico a piramide

SE

VE

RIT

A’

DMARDs in

combinazioneBiologici/

Farmaci sperimentali

AR severa

AR da lieve a

moderata

DMARDs

Trattamento farmacologico dell’Artrite Reumatoide

FANS

IT WON’T HAPPEN ANYMORE!

ENBREL

Indicazioni terapeutiche

AR moderata-grave in combinazione con MTX nei pazienti con

risposta inadequata a DMARDs

AR moderata-grave in monoterapia in pazienti intolleranti a MTX

AR grave, attiva e progressiva nei pazienti non precedentemente

trattatati con MTX

Artrite giovanile poliarticolare idiopatica

Artrite psoriasica non responsiva a trattamento con DMARDs

Spondilite anchilosante non responsiva a trattamento con almeno

2 FANS

Psoriasi a placche non responsiva a trattamento convenzionale

REMICADE


• In associazione con MTX per il trattamento di pazienti con artrite

reumatoide in fase attiva con risposta inadeguata a DMARDS

•In associazione con MTX per il trattamento di pazienti con artrite

reumatoide grave, in fase attiva e progressiva, non precedentemente

trattati con MTX o altri DMARDs.

•Artrite psoriasica

•Spondilite anchilosante

•Psoriasi a placche

•Malattia di Crohn

•Colite ulcerosa

HUMIRA


Artrite Reumatoide:

• Trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a

severo in pazienti adulti quando la risposta ai DMARDs, MTX incluso, è

risultata inadeguata.

•In monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento

continuo con MTX è inappropriato.

•In combinazione con metotressato e' indicato per il trattamento dell'artrite

reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati

con metotressato

Artrite psoriasica

Spondilite anchilosante

Psoriasi a placche

Malattia di Crohn

Ruolo MMG nella gestione del

paziente in terapia con biologici

• Verifica dell’efficacia clinica

• Riconoscimento precoce e gestione degli

eventi avversi

• Gestione delle vaccinazioni e degli

interventi chirurgici

Efficacia clinica

• Miglioramento delle condizioni cliniche generali (astenia, malessere, dimagramento, febbre)

• Riduzione del numero delle articolazioni dolenti e tumefatte

• Miglioramento dello stato funzionale

Efficacia clinica

• Riduzione o scomparsa delle scariche diarroiche, dell’emissione di feci sanguinolente

• Riduzione o scomparsa dei dolori addominali

• Miglioramento dei parametri di laboratorio (VES, PCR, fibrinogeno, emocromo, ecc.)

• Miglioramento della qualità di vita





eventi avversi



Eventi avversi: reazioni cutanee ed infusionali

Reazioni cutanee sede inoculazione: prurito, irritazione, reazione eritematosa locale

Reazioni infusionali: rash cutaneo, prurito (lievi), ipotensione, dispnea, tremore, agitazione (gravi)

Eventi avversi: infezioni

Le infezioni, favorite dalla depressione della risposta del sistema immunitario, rappresentano l’effetto collaterale più frequente in corso di terapia con anti-TNF alfa!

Sono localizzate prevalentemente a livello dei tessuti molli, delle vie aeree e delle vie urinarie e richiedono un precoce utilizzo di una terapia antibiotica ad ampio spettro.


La più temibile tra le potenziali infezioni correlate all’utilizzo dei farmaci anti-TNF alfa è l’infezione tubercolare, in soggetti con tubercolosi latente, misconosciuta prima della terapia con i biologici.


Il rischio di tubercolosi in corso di trattamento con questi farmaci è da imputare al ruolo essenziale del TNF alfa nei meccanismi di difesa nei confronti del bacillo tubercolare, in particolare nella formazione e nel mantenimento del granuloma.

Anti-TNF alfa e rischio infettivo

Prima di iniziare la terapia va effettuato lo screening della tubercolosi: anamnesi per pregressa infezione, Rx torace ed esecuzione del test cutaneo con proteina purificata derivante (PPD).

N.B. Il rischio di tubercolosi attiva è ridotto, ma non abolito, dall’utilizzo dello screening!!


Nella popolazione generale sono frequenti le infezioni epatiche da virus C e B.

Mentre non vi sono evidenze di evoluzione sfavorevole dell’infezione da virus C, sono stati osservati casi di riacutizzazione dell’epatite da virus B in pazienti in terapia con farmaci anti-TNF alfa.

Anti-TNF alfa e rischio infettivo

Prima di iniziare la terapia va effettuato lo screening per HIV ed HBV, escludendo dal trattamento i soggetti con HIV e HBsAg positivi (anche se anti-HBc e/o anti-HBe positivi, HBV-DNA negativi, transaminasi normali).

Anti-TNF alfa e rischio infettivo: raccomandazioni per il MMG

I pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF alfa vanno resi edotti del potenziale rischio infettivo correlato alla terapia farmacologica e sull’opportunità di rivolgersi senza indugio al proprio MMG in caso di comparsa di febbre!!


• In caso di comparsa di febbre correlata ad infezioni delle vie respiratorie o delle vie urinarie o dei tessuti molli, è opportuno iniziare un trattamento antibiotico ad ampio spettro.

• Se c’è miglioramento del quadro clinico dopo alcuni giorni il paziente può essere gestito esclusivamente dal MMG.


In caso di mancato miglioramento della febbre e dei segni e/o sintomi di infezione localizzata è opportuno che il MMG contatti direttamente lo specialista di riferimento per concordare le decisioni successive (sospensione del farmaco biologico, esecuzione di indagini strumentali in regime di urgenza, eventuale ricovero ospedaliero).


Durante il trattamento prestare attenzione alla comparsa di febbricola, tosse, sudorazione notturna, linfoadenopatie cervicali, dimagramento correlati ad una possibile infezione tubercolare!

Eventi avversi: scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco congestizio in classe NYHA III o IV costituisce una controindicazione assoluta all’utilizzazione degli anti-TNF alfa per il pericolo di peggioramento del quadro clinico e di decesso del paziente.

Chung ES et al. Circulation 2003; 107: 3133-40

Kwon HJ et al. Ann Int Med 2003; 138: 807-11

Anti-TNF alfa e scompenso cardiaco: raccomandazioni per il MMG

E’ opportuno un precoce riconoscimento dei segni e/o sintomi di scompenso cardiaco in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (fumo, diabete mellito, ipertensione arteriosa, ipercolesterolemia, sovrappeso) in terapia con anti-TNF alfa.

Eventi avversi: malattie demielinizzanti

In corso di terapia con anti-TNF alfa sono stati osservati casi di comparsa e/o riattivazione di malattie demielinizzanti (sclerosi multipla, neurite ottica, mielite trasversa, sindrome di Guillan-Barré, polineuropatia infiammatoria cronica demielinizzante).

Mohan N et al. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862-9.


Particolarmente a rischio di sviluppo di tali manifestazioni sembrerebbero essere i pazienti affetti da patologia infiammatoria intestinale.

Gupta G et al. Gastroenterology 2005; 129: 819-26.


I casi sinora segnalati hanno presentato una stretta correlazione temporale con l’inizio della terapia con anti-TNF alfa, la cui sospensione ha determinato la risoluzione parziale o completa del quadro neurologico nella totalità dei pazienti.

Desai SB et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 757-90

Eventi avversi: linfomi

E’ stato segnalato un aumentato rischio di sviluppare neoplasie, linfomi in particolare, nei pazienti con artrite reumatoide in terapia con anti-TNF alfa, che appare correlato sia con l’attività della malattia che con l’uso di farmaci immunodepressori.

Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 1740-51.

Geborek P et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 699-703

Eventi avversi: linfomi

In contrapposizione, altri Autori non hanno riscontrato un rischio addizionale di linfomi nei pazienti con artrite reumatoide trattati con anti-TNF alfa rispetto alla popolazione trattata con farmaci di fondo (DMARD) tradizionali.

Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2007; 56: 1433-9

Askling J et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1414-20

Eventi avversi: tumori solidi

Uno studio osservazionale ha mostrato un incremento del rischio di melanoma (OR=2,3) e di neoplasie cutanee non melanomatosiche(OR=1,5) in pazienti con artrite reumatoide trattati con biologici, ma non il rischio di altre neoplasie e di linfomi.

Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2007; 56: 2886-95

Anti-TNF alfa e neoplasie: raccomandazioni per il MMG

• Le persone con anamnesi positiva per melanoma vanno escluse dal trattamento con anti-TNF alfa.

• Tutti i pazienti in terapia con anti-TNF alfa è opportuno che si sottopongano a visita dermatologica annuale per il controllo dei nevi.

Eventi avversi: autoimmunità

Lo sviluppo di una risposta autoimmune, caratterizzata da un incremento o comparsa di autoanticorpi (ANA, anti-DNAn, anti-fosfolipidi) in assenza di manifestazioni di malattia, è significativamente più frequente in pazienti in terapia con antagonisti del TNF alfa.

Eriksson C et al. Ann Rheum Dis 2005; 64: 403-7.

Hoxha A el al. Reumatismo 2006; 58: 121-6.

Eventi avversi: anomalie ematologiche

In corso di terapia con anti-TNF alfa sono stati osservati rari casi di aplasia midollare e di citopenie.

Marchesoni A et al. Rheumatology 2003; 42: 193-4.

Kuruvilla J et al. Eur J Haematol 2003; 71: 396-8.

Anti-TNF alfa ed alterazioni ematologiche: raccomandazioni MMG

E’ opportuno che il MMG faccia eseguire ai propri pazienti in terapia con anti-TNF alfa, ad intervalli almeno inizialmente trimestrali, il dosaggio di alcuni indici di flogosi (VES, PCR, fibrinogeno, alfa-2 globuline) per valutare l’attività di malattia e l’efficacia del trattamento, oltre alla determinazione dell’emocromo, delle transaminasi e della creatininemia per escludere una tossicità da farmaco.





eventi avversi



Anti-TNF alfa e vaccinazione antiinfluenzale

• In corso di terapia con anti-TNF alfa le vaccinazioni con virus vivi sono controindicate!

• Il titolo anticorpale che si sviluppa dopo vaccinazione con virus influenzale inattivato è protettivo tra l’80 e il 94% dei casi senza differenze tra gli anti-TNF alfa.

Gelink LB et al. Ann Rheum Dis 2008; 67:713-6

Kapetanovic MC et al. Rheumatology 2007; 46-608-11.

Anti-TNF alfa e vaccinazione anti-influenzale

In pazienti affetti da artrite reumatoide in terapia con anti-TNF alfa trattati con vaccino anti-influenzale non sono stati osservati effetti collaterali né riattivazioni significative della malattia.

Gelink LB et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 713-6

Anti-TNF alfa e vaccinazione anti-pneumococcica

La risposta immunologica al vaccino anti-pneumococcico non è influenzata dalla terapia con farmaci anti-TNF alfa.

Kapetanovic MC et al. Rheumatology 2006; 45: 106-11.

Anti-TNF alfa e vaccinazioni: raccomandazioni per il MMG

• Eseguire la vaccinazione annuale anti-influenzale (due dosi di vaccino) con virus inattivati in tutti i pazienti in terapia con farmaci biologici.

• Eseguire la vaccinazione anti-pneumococcica ogni cinque anni in tutti i pazienti in terapia con farmaci biologici.

Anti-TNF alfa ed interventi chirurgici

• I farmaci anti-TNF alfa potrebbero favorire ed aggravare possibili infezioni post-operatorie.

• Nel caso di interventi chirurgici programmati (spesso di tipo ortopedico) è buona norma che la somministrazione di questi farmaci non sia concomitante o di poco precedente l’evento operatorio.

Anti-TNF alfa ed interventi chirurgici

• Per l’infliximab si consiglia di attendere almeno 30 giorni prima di procedere all’intervento e di non riprendere la somministrazione prima che siano trascorse almeno altre 4 settimane.

• Per adalimumab ed etanercept (minore emivita) questo periodo di attenzione può essere inferiore, ma non vi sono evidenze univoche.

Conclusioni

La storia naturale dei pazienti affetti da specifiche patologie reumatologiche e gastrointestinali è cambiata radicalmente con l’avvento dei farmaci biologici.

Conclusioni

Il trattamento con questi farmaci può peraltro determinare la comparsa di manifestazioni cliniche estremamente variegate, tra le quali alcune particolarmente severe.

Conclusioni

Il MMG deve essere il principale riferimento sia per il paziente in terapia con farmaci biologici sia per lo specialista che ha indicato il trattamento.

In particolare, può svolgere un ruolo molto importante nel riconoscimento precoce e nella gestione degli eventi avversi, alcuni dei quali potenzialmente pericolosi per i pazienti.

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