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Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 25 2 Junio 2015

2015 | Nuacutem 25 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113

MedigenePress SL

wwwrevistageneticamedicacom

bull MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten

bull Nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria

bull Endosomas y tumores colorrectales

bull La telomerasa se convierte en Mr Hyde

bull Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer

Y mucho maacutes

En este nuacutemero

Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

ISSN 2386‐5113

Universitat de Valegravencia

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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 25 | 2015

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MedigenePress SL

En este nuacutemero


bull MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten 5

bull Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten

de exoma completo en familias espantildeolas 7

bull La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores

colorrectales con mutaciones en BRAF 10

bull Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas

del caacutencer 12

bull El gen TEX11 y la infertilidad masculina 13

bull Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis 15

bull La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones

cromosoacutemicas numeacutericas 17

bull Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario 19

bull Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel 21

bull Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer 23

bull Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana 25

bull El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor 27

bull Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica 29

bull Noticias Cortas 31



En portada

Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros orgaacutenulos muacuteltiples mito‐

condrias Imagen Judith Stoffer (National Institute of General Medical Sciences NIGMS)







MicroARNs para predecir la exposicioacuten y efectos de la radiacioacuten

La exposicioacuten a radiacioacuten puede suponer un serio

peligro para la salud humana cuando se produce a

dosis elevadas Ante un accidente nuclear como el

ocurrido hace unos antildeos en Fukushima la identifica‐

cioacuten de queacute personas se han visto expuestas y cuaacuteles

no o entre aquellos expuestos quienes presentan

un mayor riesgo vital resulta un paso criacutetico para

poder iniciar lo antes posible cualquier tipo de trata‐

miento El sistema hematopoyeacutetico es el maacutes vulne‐

rable a la radiacioacuten ante elevadas dosis de radiacioacuten

se producen dantildeos irreparables en la meacutedula oacutesea y

dosis menores pueden afectar de diferente forma a

las poblaciones celulares sanguiacuteneas Aunque existen

faacutermacos que pueden limitar estos dantildeos su efectivi‐

dad se ve seriamente afectada si el tratamiento no es

iniciado antes de la aparicioacuten de los siacutentomas Sin

embargo a pesar de la existencia de algunas aproxi‐

maciones en la actualidad se carece de un sistema

de biomarcadores que permita predecir la severidad

de los dantildeos sufridos en el organismo de forma inme‐

diata tras la exposicioacuten lo que hace necesario obte‐

ner nuevas estrategias de diagnoacutestico

Un equipo del Dana‐Farber Cancer Institute dirigido

por Dipanjan Chowdhury acaba de publicar un traba‐

jo en Science Translational Medicine en el que descri‐

ben el desarrollo de una prueba basada en micro‐

ARNs capaz de determinar raacutepidamente en un acci‐

dente radiactivo queacute victimas sobreviviraacuten y quienes

deberiacutean recibir atencioacuten de inmediato

Para ello los investigadores aprovecharon algunas

de las caracteriacutesticas que convierten a los microARNs

ndash pequentildeos fragmentos de ARN que actuacutean como

reguladores de la expresioacuten geacutenica ndash en biomarcado‐

res muy prometedores su presencia en diferentes

fluidos corporales la correlacioacuten de algunos de ellos

con condiciones patoloacutegicas y la estabilidad que

mantienen en situaciones adversas la cual permite

obtener resultados reproducibles en diferentes indi‐

viduos

Asiacute utilizando un modelo en ratoacuten los investigado‐

res analizaron los niveles de microARNs en suero y

evaluaron cuaacuteles de ellos se ven alterados en diferen‐

tes tiempos tras la exposicioacuten a radiacioacuten De 170 mi‐

croARNs detectados se observoacute que 68 de ellos te‐

niacutean alterados sus niveles tras la radiacioacuten Y no soacutelo

eso sino que dichos niveles variaban seguacuten la dosis

de radiacioacuten

Finalmente utilizando los ocho microARN maacutes signi‐

ficativos el equipo elaboroacute una firma molecular ca‐

paz de diferenciar entre los ratones sometidos a ra‐

diacioacuten y los controles la dosis recibida (subletal o

letal) y predecir el impacto de agentes protectores

administrados antes de la exposicioacuten o de agentes

mitigadores del efecto de la radiacioacuten como el tras‐

plante de meacutedula oacutesea

Las secuencias de los microARN de la firma molecu‐

lar es ideacutentica entre ratones y humanos lo que sugie‐

re que podriacutea utilizarse tambieacuten para evaluar los da‐

ntildeos producidos por la exposicioacuten a radiacioacuten en hu‐

manos Este dato es respaldado por los resultados

obtenidos en ratones ldquohumanizados ldquo(ratones en los

que se habiacutean implantado ceacutelulas de la meacutedula oacutesea

humanas) en los que la firma molecular de micro‐

ARNs se conservaba parcialmente

La firma de microARNs identificada en el estudio

puede ser observada 24 horas despueacutes de la exposi‐

Imagen modificada de Henrik Wils CC BY 30 (httpcreativecommonsorg

licensesby30)




cioacuten a la radiacioacuten sin embargo los niveles de los

microARNs vuelven a la normalidad en unos diacuteas El

siguiente paso del equipo de Chowdhury seraacute obte‐

ner nuevos perfiles moleculares que tengan una du‐

racioacuten mayor

En cualquier caso el trabajo del equipo de

Chowdbury proporciona las primeras evidencias de

que los microARNs del suero pueden predecir el im‐

pacto de la radiacioacuten en la supervivencia de animales

expuestos Sus autores concluyen que los resultados

obtenidos representan un importante avance en la

determinacioacuten temprana del dantildeo asociado a la ra‐

diacioacuten algo que podriacutea ayudar a aliviar los siacutentomas

hematopoyeacuteticos facilitar el tiempo de intervencioacuten

tras la exposicioacuten y mejorar la supervivencia de las

personas expuestas

Referencia Acharya SS et al Serum microRNAs are

early indicators of survival after radiation‐induced he‐

matopoietic injury Sci Transl Med 2015 May 137

(287)287ra69 doi 101126scitranslmedaaa6593

Fuente httpwwwdana‐farberorgNewsroom

News‐ReleasesNew‐blood‐test‐quickly‐reveals‐

severity‐of‐radiation‐injuryaspx

Miembros de la Comisioacuten Reguladora Nuclear de EEUU visitando la central

de Fukushima en 2012 Imagen Nuclear Regulatory Commission from US (CC

BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)

Almudena Aacutevila‐Fernaacutendez 12 Raquel Peacuterez‐Carro 12 Marta Corton 12 Carmen Ayuso 12

1 ‐Servicio de Geneacutetica Instituto de Investigacion Sani‐

taria‐ Hospital Universitario Fundacioacuten Jimeacutenez Diacuteaz

(IIS‐FJD UAM) Madrid Espantildea

2 ‐Centro de Investigacioacuten Biomeacutedica en Red de Enfer‐

medades Raras (CIBERER) ISCIII Madrid Espantildea

La retinosis pigmentaria (RP MIM 268000) es la dis‐

trofia de retina (DR) maacutes comuacuten Se presenta con

una prevalencia de 1 en 4000 individuos pertene‐

ciendo por ello al grupo de las enfermedades raras

La RP se caracteriza por la degeneracioacuten primaria de

los fotorreceptores produciendo ceguera nocturna

peacuterdida del campo visual asiacute como una disminucioacuten

lenta y progresiva de la agudeza visual La edad de

inicio y la progresioacuten de la enfermedad variacutean mucho

de unos individuos a otros incluso dentro de la mis‐

ma familia Ademaacutes la RP al igual que el resto de las

DR presenta una elevada heterogeneidad geneacutetica

Es una enfermedad monogeacutenica que puede heredar‐

se siguiendo todos los patrones de herencia mende‐

liana Hasta la fecha se han descrito mutaciones aso‐

ciadas a la RP en maacutes de 70 genes Auacuten asiacute eacutestas soacutelo

explican el 50 de los casos Esta heterogeneidad

dificulta enormemente el manejo de los pacientes

especialmente la confirmacioacuten precisa de su diagnoacutes‐

tico y el consejo geneacutetico

La raacutepida evolucioacuten de las teacutecnicas de secuenciacioacuten

masiva permite el uso del anaacutelisis del exoma comple‐

to (WES) como la estrategia maacutes adecuada para la

identificacioacuten de nuevos genes en enfermedades

Mendelianas raras Asiacute en los uacuteltimos antildeos esta teacutec‐

nica ha permitido la identificacioacuten de decenas de

nuevos genes asociados a patologiacuteas raras como las

DR y el establecimiento de nuevas asociaciones ge‐

notipo‐fenotipo

En el trabajo publicado en Human Molecular Genetics

se reporta la identificacioacuten de un nuevo gen ndashZNF408

ndash asociado a RP en poblacioacuten espantildeola mediante la

secuenciacioacuten de exoma completo Los pacientes

con mutaciones en este gen presentan un fenotipo

particular consistente en una RP con alteraciones

viacutetreas

Identificacioacuten de un nuevo gen asociado a retinosis pigmentaria mediante secuenciacioacuten de exoma completo en familias espantildeolas




Imagen ATolosa (Medigene Press SL)




Ademaacutes del fenotipo cliacutenico de los pacientes los in‐

vestigadores han descrito la localizacioacuten de la proteiacute‐

na producto de este gen a nivel subcelular y en los

distintos tipos celulares de la retina asiacute como su po‐

sible funcioacuten y el efecto de sus mutaciones en la reti‐

na Tras este estudio parece que ZNF408 tiene un

papel importante en el desarrollo del ojo cumplien‐

do funciones esenciales en el mantenimiento ho‐

meostaacutetico de la retina asiacute como en el desarrollo

vascular Las mutaciones en el gen ZNF408 asociado

previamente a otra patologiacutea ocular en una familia

holandesa se vincula por primera vez a la RP en fa‐

milias de poblacioacuten espantildeola

La identificacioacuten de este nuevo gen asociado a una

cliacutenica especiacutefica tiene una aplicabilidad cliacutenica direc‐

ta sobre los pacientes y sus familiares ya que el gen

ZNF408 podraacute incluirse en los paneles de diagnoacutestico

geneacutetico para la RP Dicha caracterizacioacuten molecular

permitiraacute proporcionar un pronoacutestico preciso y pre‐

coz de la evolucioacuten cliacutenica de la enfermedad y un

adecuado consejo geneacutetico a las familias Ademaacutes el

diagnostico geneacutetico de los pacientes hace que sea

posible su futura inclusioacuten de los mismos en ensayos

cliacutenicos basados en terapia geacutenica con el fin de resca‐

tar el dantildeo producido en los fotorreceptores

Referencia

Avila‐Fernandez A Perez‐Carro R et al Whole‐

exome sequencing reveals ZNF408 as a new gene as‐

sociated with autosomal recessive retinitis pigmentosa

with vitreal alterations Hum Mol Genet 2015 Apr 16

pii ddv140

Fenotipo de unos de los pacientes de RP con mutaciones en el gen ZNF408 Arriba fondo de ojo donde se observa palidez de la papila oacuteptica atenuacioacuten de los

vasos de la retina y pigmentacioacuten en espiacuteculas Abajo Angiografiacutea que muestra las condensaciones viacutetreas en algunas aacutereas (flechas rojas) Imagen A Avila‐

Fernandez R Perez‐Carro M Corton C Ayuso




Fuentes

httpwwwfjdesessala‐prensanoticias

investigadores‐fjd‐identifican‐dos‐familias‐

espanolas‐nuevo

httpwwwcibereres

Bibliografiacutea sobre la geneacutetica de la retinosis pig‐

mentaria

Hartong DT et al Retinitis pigmentosa Lancet 2006

Nov 18368(9549)1795‐809 Review

Wright AF et al Photoreceptor degeneration genetic

and mechanistic dissection of a complex trait Nat Rev

Genet 2010 Apr11(4)273‐84 doi 101038nrg2717

Berger W et al The molecular basis of human retinal

and vitreoretinal diseases Prog Retin Eye Res 2010

Sep29(5)335‐75doi 101016

jpreteyeres201003004

Audo I et al Development and application of a next‐

generation‐sequencing (NGS) approach to detect

known and novel gene defects underlying retinal disea‐

ses Orphanet J Rare Dis 2012 Jan 2578 doi

1011861750‐1172‐7‐8

Webb TR et al Deep intronic mutation in OFD1 iden‐

tified by targeted genomic next‐generation sequen‐

cing causes a severe form of X‐linked retinitis pigmen‐

tosa (RP23) Hum Mol Genet 2012 Aug 1521

(16)3647‐54 doi 101093hmgdds194

Wang H et al Exome capture sequencing identifies a

novel mutation in BBS4 Mol Vis 2011173529‐40

Daiger SP et al Targeted high‐throughput DNA se‐

quencing for gene discovery in retinitis pigmentosa

Adv Exp Med Biol 2010664325‐31 doi 101007978‐

1‐4419‐1399‐9_37

Nikopoulos K et al Next‐generation sequencing of a

40 Mb linkage interval reveals TSPAN12 mutations in

patients with familial exudative vitreoretinopathy Am

J Hum Genet 2010 Feb 1286(2)240‐7 doi 101016

jajhg200912016

Peluso I et al The ADAMTS18 gene is responsible for

autosomal recessive early onset severe retinal dystrop‐

hy Orphanet J Rare Dis 2013 Jan 28816 doi

1011861750‐1172‐8‐16

Khateb S et al Exome sequencing identifies a founder

frameshift mutation in an alternative exon of USH1C

as the cause of autosomal recessive retinitis pigmento‐

sa with late‐onset hearing loss PLoS One 20127

(12)e51566

Wang Y et al Exome sequencing identifies compound

heterozygous mutations in CYP4V2 in a pedigree with

retinitis pigmentosa PLoS One 20127(5)e33673

Collin RW et al ZNF408 is mutated in familial exuda‐

tive vitreoretinopathy and is crucial for the develop‐

ment of zebrafish retinal vasculature Proc Natl Acad

Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073

pnas1220864110




La inhibicioacuten de la actividad endosomal previene el crecimiento de los tumores colorrectales con mutaciones en BRAF

Lluiacutes Espinosa y Carlota Colomer

Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Meacutedicas

(IMIM) Parque de Investigacioacuten Biomeacutedica de Barcelo‐

na 08003 Barcelona

El caacutencer de colon y recto (CCR) es actualmente la

segunda causa de mortalidad por caacutencer en los paiacute‐

ses occidentales Ademaacutes este tipo de caacutencer es el

segundo y el tercero maacutes frecuente en mujeres y

hombres respectivamente a nivel mundial

A nivel molecular aproximadamente un 40 de los

tumores en estadios avanzados tiene mutaciones

geneacuteticas en el oncogeacuten KRAS lo que ha convertido

a dicha proteiacutena en la principal diana terapeacuteutica pa‐

ra el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales

La proteiacutena KRAS es el mediador principal de las se‐

ntildeales activadoras del receptor del factor de creci‐

miento epitelial (EGFR) y ejerce muchas de sus fun‐

ciones tanto en ceacutelulas normales como tumorales a

traveacutes de la activacioacuten de las quinasas de la familia

RAF las cuales y de forma secuencial activaraacuten a las

quinasas MEK y ERK No es por lo tanto sorprenden‐

te que la proteiacutena BRAF se encuentre tambieacuten muta‐

da en un gran nuacutemero de tumores incluyendo un

15 de todos los tumores de colon y recto y un por‐

centaje mucho mayor de los melanomas malignos

Tanto las mutaciones en KRAS como las maacutes recien‐

temente descubiertas mutaciones en BRAF se aso‐

cian en general a un peor pronoacutestico de la enferme‐

dad ya que mientras por un lado favorecen la proli‐

feracioacuten y la supervivencia de las ceacutelulas tumorales

por el otro impiden el uso de inhibidores del EGFR

que suelen incluirse en los protocolos habituales para

el tratamiento de tumores avanzados metastaacutesicos

Debido a la alta toxicidad de los inhibidores de KRAS

muchos de los esfuerzos encaminados al tratamiento

del CCR con mutaciones en KRAS y BRAF se han cen‐

trado en el desarrollo de inhibidores de la actividad

quinasa de BRAF o MEK los cuales han demostrado

una gran efectividad al incrementar la supervivencia

de los pacientes No obstante en muchos de los ca‐

sos el uso de estos inhibidores se ha visto limitado

por la aparicioacuten de resistencias lo cual nos lleva nue‐

vamente a la necesidad de identificar nuevas dianas

terapeacuteuticas en la viacutea de sentildealizacioacuten de EGFR‐KRAS

‐BRAF que permitan mejorar las expectativas de los

pacientes tanto en monoterapias como en combi‐

nacioacuten con los distintos faacutermacos actualmente en

uso yo desarrollo

Recientemente nuestro grupo de investigacioacuten ha

demostrado que en las ceacutelulas de CCR existe una for‐

ma truncada de la proteiacutena quinasa IKKa a la que

hemos denominado p45‐IKKa que favorece la super‐

vivencia celular y es esencial para el desarrollo de los

tumores en modelos de ratoacuten Ademaacutes hemos com‐

probado que BRAF induce la activacioacuten de p45‐IKKa

a traveacutes de una viacutea no‐convencional asociada a los

endosomas Lo que es auacuten mas relevante desde un

punto de vista cliacutenico nuestros resultados indican

Carcinoma de colon

Imagen Ed Uthman (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)




que los inhibidores de la actividad endosomal (como

la cloroquina que se usa actualmente para la preven‐

cioacuten y el tratamiento de la malaria o la bafilomicina

A1 un agente antibacteriano antifuacutengico e inmuno‐

supresor) impiden la activacioacuten de p45‐IKKa en las

ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el creci‐

miento tumoral tanto in vivo como in vitro Ademaacutes

en un modelo de xenotransplante ortotoacutepico en rato‐

nes immunosuprimidos el tratamiento con cloroqui‐

na o bafilomicina A1 potencia el efecto de la quimio‐

terapia convencional no soacutelo reduciendo significati‐

vamente el tamantildeo tumoral sino tambieacuten impidien‐

do su capacidad metastaacutesica

Nuestra propuesta es que la inhibicioacuten de la acidifica‐

cioacuten endosomal ya sea mediante la utilizacioacuten de los

faacutermacos actualmente disponibles o mediante nue‐

vas moleacuteculas maacutes selectivas sobre las que ya esta‐

mos actualmente investigando podriacutea proporcionar

una nueva e inesperada propuesta para tratar pacien‐

tes con tumores dependientes de la actividad KRAS

BRAF En la misma direccioacuten la deteccioacuten p45‐IKKa

activada en el tejido tumoral podriacutea considerarse co‐

mo una primera herramienta con valor pronoacutestico

para determinar aquellos pacientes candidatos a be‐

neficiarse de las nuevas terapias basadas en la inhibi‐

cioacuten de la actividad endosomal

Referencias

Margalef P et al A truncated form of IKKα is responsi‐

ble for specific nuclear IKK activity in colorectal cancer

Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016

jcelrep201208028

Margalef P et al BRAF‐induced tumorigenesis is IKKa

‐dependent but NF‐kBndashindependent Sci Signal 2015

April 21 Vol 8 373ra38

Los inhibidores de la actividad endosomal (como la cloroquina o la bafilomicina A1 que ya se usan en el tratamiento de otras condiciones humanas)

impiden la activacioacuten de p45‐IKKα por parte de BRAF en las ceacutelulas de caacutencer de colon inhibiendo asiacute el crecimiento tumoral tanto in vivo como in vitro

Imagen L Espinosa C Colomer (IMIM)




Frecuente transferencia de ADN desde las mitocondrias al genoma nuclear en las ceacutelulas del caacutencer

Un estudio del Wellcome Trust Sanger Institute revela

que entre las reorganizaciones genoacutemicas que tienen

lugar las ceacutelulas tumorales se incluye la frecuente

transferencia de material geneacutetico de las mitocon‐

drias al genoma nuclear

De acuerdo a la teoriacutea endosimbioacutetica las mitocon‐

drias actuales derivan de una ceacutelula procariota que se

fusionoacute a una ceacutelula eucariota primitiva con la que

establecioacute una relacioacuten de simbiosis Progresivamen‐

te la mitocondria ancestral fue perdiendo genes de

su genoma que fueron transferidos al genoma nu‐

clear de la ceacutelula eucariota Sin embargo en la actua‐

lidad la transmisioacuten de ADN mitocondrial al nuclear

es un evento poco frecuente y todaviacutea menos estu‐

diado

Con el objetivo de ampliar la informacioacuten disponible

sobre este proceso especialmente en el contexto

tumoral los investigadores analizaron el genoma

completo de ADN extraiacutedo de 559 muestras de caacuten‐

cer primario y 28 liacuteneas celulares asiacute como ADN ob‐

tenido de muestras de tejido normal de los mismos

pacientes Los resultados indican que a pesar de es‐

tar separadas por las membranas mitocondrial y nu‐

clear la frecuencia de fusiones entre el material here‐

ditario de la mitocondria y el del nuacutecleo tiene lugar

con una frecuencia proporcional a la de las reorgani‐

zaciones genoacutemicas El equipo sugiere que esto es

posible si el ADN mitocondrial se libera al citoplasma

de la ceacutelula cuando las mitocondrias son degradadas

En el caso de las ceacutelulas tumorales con gran deman‐

da energeacutetica la degradacioacuten de las mitocondrias

podriacutea ser mayor liberaacutendose asiacute mayor ADN mito‐

condrial que podriacutea migrar al nuacutecleo en el momento

de la divisioacuten en el que la membrana nuclear se frag‐

menta para favorecer la separacioacuten de los cromoso‐

mas hacia las ceacutelulas hijas

La mayor parte de los eventos de transferencia de

ADN mitocondrial al nuacutecleo sugieren los investiga‐

dores parecen ser casuales al igual que gran parte

de las mutaciones somaacuteticas adquiridas por las ceacutelu‐

las tumorales Sin embargo el equipo no excluyen la

posibilidad de que algunos de ellos tengan conse‐

cuencias funcionales en el caacutencer generando nuevos

transcritos de ARNm o alterando los genes nucleares

al integrarse en el genoma nuclear

Los investigadores concluyen que la transmisioacuten de

ADN mitocondrial al genoma del nuacutecleo ocurre en las

ceacutelulas neoplaacutesicas pero no excluyen la posibilidad de

que algunas de las fusiones de ADN producidas que

se observan en el caacutencer tengan lugar antildeos antes en

las ceacutelulas somaacuteticas En cualquier caso futuros estu‐

dios deberaacuten investigar coacutemo las barreras fiacutesicas en‐

tre el ADN mitocondrial y nuclear son pasadas por

alto de forma tan efectiva

Referencia Ju YS et al Frequent somatic transfer of

mitochondrial DNA into the nuclear genome of human

cancer cells Genome Res 2015 May 11

Representacioacuten de una ceacutelula animal tiacutepica en la que se observan entre otros

orgaacutenulos muacuteltiples mitocondrias Imagen Judith Stoffer (National Institute

of General Medical Sciences NIGMS)




El gen TEX11 y la infertilidad masculina

A pesar de que cerca de la mitad de los casos de in‐

fertilidad masculina estaacuten relacionados con alteracio‐

nes geneacuteticas en la actualidad se conoce poco sobre

los componentes moleculares implicados en dicha

patologiacutea Siacute se sabe por ejemplo que un 20 de los

casos de azoospermia secretora ndash definida como la

ausencia de espermatozoides en el fluido seminal por

falta de produccioacuten en los testiacuteculos ndash se producen

por anormalidades cromosoacutemicas detectables Sin

embargo en el resto de los casos las causas perma‐

necen sin identificar y son pocas las mutaciones iden‐

tificadas en relacioacuten a la infertilidad

Un reciente estudio dirigido por investigadores de la

Universidad de Pittsburgh EEUU y publicado en el

New England Journal of Medicine acaba de ampliar el

nuacutemero de genes implicados en la infertilidad mascu‐

lina causada por azoospermia al identificar mutacio‐

nes en el gen TEX11 (testis‐expressed 11) como res‐

ponsables de la patologiacutea en varios pacientes Se es‐

pera que los resultados contribuyan a mejorar el

diagnoacutestico de la azoospermia y a plantear nuevas

soluciones reproductivas para los hombres con pro‐

blemas de infertilidad

ldquoOcho veces de cada 10 las pruebas geneacuteticas con‐

vencionales no revelan un problema cromosoacutemico

por lo que la causa es considerada como idiopaacutetica o

desconocidardquo indica Alexander Yatsenko uno de los

investigadores principales ldquoEste estudio es de los

primeros en describir mutaciones especiacuteficas en el

cromosoma X que contribuyen a la azoospermia y la

infertilidad masculinardquo

Los investigadores llevaron a cabo un array cromosoacute‐

mico para determinar la ganancia o peacuterdida de mate‐

rial genoacutemico en 15 pacientes con azoospermia e

identificaron una delecioacuten que afectaba a varios exo‐

nes del gen TEX11 en uno de los pacientes La am‐

pliacioacuten de la muestra a 49 pacientes y la secuencia‐

cioacuten detallada del gen reveloacute mutaciones en dos pa‐

cientes adicionales Posteriormente los investigado‐

res replicaron el estudio en una muestra mayor de

240 pacientes con azoospermia y encontraron que 4

de ellos presentaban mutaciones en el gen TEX11

Asiacute en total un 24 de los paciente analizados en el

trabajo presentaban alteraciones en el gen

La estructura funcioacuten y localizacioacuten de TEX11 en el

tejido testicular asiacute como la manifestacioacuten de la

azoospermia en los pacientes con mutaciones en el

gen identificados sugieren que las alteraciones en

TEX11 provocan arresto meioacutetico Esto significa que

las ceacutelulas precursoras de los espermatozoides no

pueden pasar por la meiosis tipo de divisioacuten en la

que se generan estas ceacutelulas gameacuteticas y en la que el

material hereditario de las ceacutelulas que las producen

es reducido a la mitad Por lo tanto el arresto meioacuteti‐

co da lugar a que no se formen espermatozoides

Los resultados obtenidos contribuyen a mejorar el

diagnoacutestico de la azoospermia o de arresto meioacutetico

y como indican los investigadores el anaacutelisis de

TEX11 podriacutean tener mucha relevancia en aquellos

hombres con azoospermia que se someten a una in‐

tervencioacuten donde se les extrae el esperma para utili‐

zarlo en la fecundacioacuten in vitro de sus parejas Sin

saberlo en el caso de que su azoospermia fuera cau‐

Imagen Zappys Technology Solutions

(CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)




sada por mutaciones en el gen TEX11 podriacutean trans‐

mitir la mutacioacuten a su descendencia y comprometer

la fertilidad de sus hijos varones o los hijos de sus hi‐

jas

Yatsenko indica que el rastreo de mutaciones en

TEX11 podriacutea resultar uacutetil en aquellos casos en los

que se desconoce las causas de la azoospermia de un

paciente y que podriacutea llegar el diacutea en el que se pudie‐

ra corregir estos problemas con terapia geacutenica u

otras intervenciones En cualquier caso el investiga‐

dor reconoce que todaviacutea queda trabajo por hacer

como identificar otras causas geneacuteticas de la infertili‐

dad masculina

Referencia Yatsenko AN et al X‐Linked TEX11 Mu‐

tations Meiotic Arrest and Azoospermia in Infertile

Men N Engl J Med 2015 May 13 Doi 101056

NEJMoa1406192

Fuente httpwwwupmccommedia

NewsReleases2015Pagesazoospermiaaspx




Una firma molecular para el diagnoacutestico de la sepsis

Investigadores de la Universidad de Stanford

EEUU han identificado un perfil geneacutetico que per‐

mite diagnosticar la sepsis diferenciando la inflama‐

cioacuten ocasionada por una infeccioacuten de la de origen no

infeccioso

La sepsis o septicemia es definida como la respuesta

sisteacutemica inflamatoria del organismo ante una infec‐

cioacuten Sin embargo debido a que las sentildeales de su

manifestacioacuten pueden originarse por otros factores

como por ejemplo un trauma es difiacutecil de diagnosti‐

car Determinar el origen infeccioso o no del siacutendro‐

me de respuesta inflamatoria sisteacutemica (SRIS) tiene

importantes implicaciones cliacutenicas en primer lugar

la obtencioacuten de un diagnoacutestico temprano permite

aumentar la efectividad del tratamiento y en segun‐

do lugar la administracioacuten de antibioacuteticos como me‐

dida preventiva (la mayor parte de los casos de sepsis

son debidos a infecciones bacterianas) durante el

tiempo en el que se lleva a cabo el diagnoacutestico pue‐

de dar lugar a la aparicioacuten de resistencias o al elimi‐

narse las bacterias beneficiosas del intestino como

consecuencia del antibioacutetico favorecer la coloniza‐

cioacuten por parte de bacterias patoacutegenas ldquoDiagnosticar

la sepsis de forma raacutepida y precisa es criacutetico para los

cliacutenicos debido a que el riesgo de muerte por esta

condicioacuten aumenta con cada hora que el paciente no

es tratadordquo indica Purvesh Khatri uno de los directo‐

res del trabajo

Los investigadores evaluaron datos de expresioacuten dis‐

ponibles de forma puacuteblica y compararon la expresioacuten

geacutenica de las muestras seleccionadas de pacientes

con trauma que habiacutean desarrollado SIRS y de pa‐

Bacterias de Staphilococcus aureus resistente a meticilina una de las especies bacterianas que puede causar sepsis sobre un linfocito muerto Imagen National

Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH)




cientes que habiacutean desarrollado sepsis tras una ope‐

racioacuten quiruacutergica En las comparaciones observaron

que el tiempo transcurrido desde la hospitalizacioacuten

por un trauma o una operacioacuten quiruacutergica y la apari‐

cioacuten de los siacutentomas de inflamacioacuten sisteacutemica consti‐

tuiacutea un factor muy importante criacutetico para poder

identificar biomarcadores que discriminaran entre los

pacientes con infeccioacuten y los no infectados

La inclusioacuten de la liacutenea temporal en la comparacioacuten

de los patrones de expresioacuten reveloacute una firma mole‐

cular caracteriacutestica de la sepsis compuesta por la

actividad de 11 genes que pudo ser confirmada en

muestras adicionales ldquoPudimos identificar un ligero

cambio en la actividad de estos 11 genes en los pa‐

cientes entre dos y cinco diacuteas antes de su diagnoacutestico

cliacutenicordquo manifiesta Kathri El investigador indica que

la incapacidad para distinguir de forma faacutecil la sepsis

de la inflamacioacuten esteacuteril de causa no infecciosa difi‐

culta que las empresas farmaceacuteuticas lleven a cabo

ensayos cliacutenicos con faacutermacos destinados al trata‐

miento de la sepsis Esto es debido a que sin los meacute‐

todos adecuados se puede considerar de forma

erroacutenea que los pacientes tienen sepsis aun presen‐

tando una inflamacioacuten esteacuteril o viceversa ldquoPensamos

que estamos en el proceso de obtener una prueba de

sangre diagnoacutestica que permitiraacute a los cliacutenicos distin‐

guir entre estos dos tipos de inflamacioacutenrdquo concluye

Kathri Timothy Sweeney primer autor del trabajo

antildeade que la firma de activacioacuten de genes identifica‐

da en el estudio muestra una precisioacuten en la detec‐

cioacuten de la sepsis que sobrepasa los meacutetodos actuales

y que en combinacioacuten con otros meacutetodos diagnoacutesti‐

cos actuales resultaraacute todaviacutea maacutes precisa

Referencia Sweeney TE et al A comprehensive time

‐course‐based multicohort analysis of sepsis and sterile

inflammation reveals a robust diagnostic gene set Sci

Transl Med 2015 May 137(287)287ra71 doi

101126scitranslmedaaa5993

Fuente httpmedstanfordedunewsall‐

news201505scientists‐find‐genetic‐signature‐for‐

early‐sepsis‐detectionhtml




La telomerasa se convierte en Mr Hyde en las ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas numeacutericas

Los teloacutemeros son estructuras localizadas en el ex‐

tremo de los cromosomas formadas por repeticiones

de ADN y proteiacutenas de unioacuten que se encargan de

mantener la integridad de los cromosomas Pero es‐

ta no es su uacutenica funcioacuten Un estudio internacional

acaba de revelar que los teloacutemeros intervienen en un

mecanismo por el que las ceacutelulas cuya composicioacuten

cromosoacutemica no es la adecuada son eliminadas en el

organismo

Los investigadores analizaron la respuesta de dife‐

rentes tipos celulares tanto humanos como en ratoacuten

a la presencia de aneuploidiacuteas (nuacutemero erroacuteneo de

cromosomas en la ceacutelula) y observaron que estas al‐

teraciones cromosoacutemicas numeacutericas inducen estreacutes

en el proceso de replicacioacuten de los teloacutemeros lo que

provoca dantildeos en el ADN telomeacuterico y la activacioacuten

de la proteiacutena supresora de tumores p53 En uacuteltimo

teacutermino la presencia de aneploidiacuteas lleva a la senes‐

cencia y muerte prematura de las ceacutelulas que carecen

de actividad telomerasa ndash praacutecticamente todas las

ceacutelulas adultas menos aquellas que tienen una capa‐

cidad proliferativa elevada Sin embargo los investi‐

gadores observaron que la expresioacuten endoacutegena de

telomerasa en ceacutelulas madre o su expresioacuten inducida

en ceacutelulas diferenciadas alivian el estreacutes en la replica‐

cioacuten y la induccioacuten de la senescencia lo que la con‐

vierte en un factor de supervivencia para esas condi‐

ciones

ldquoEncontramos que esta enzima permite a las ceacutelulas

con aneuploidiacuteas sobrepasar la funcioacuten protectora de

Imagen Dani Lurie (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)




los teloacutemerosrdquo comenta Cagatay Guumlnes investiga‐

dor en el Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Li‐

pmann Institute Alemania y uno de los directores

del trabajo ldquoDe este modo promueve la superviven‐

cia de las ceacutelulas defectivas que al final pueden evo‐

lucionar a ceacutelulas tumoralesrdquo Normalmente la enzi‐

ma telomerasa se encarga de mantener la longitud

de los teloacutemeros en ciertos tipos celulares como las

ceacutelulas madre evitando que estos se acorten con

cada divisioacuten celular asegurando la integridad de los

cromosomas y previniendo la aparicioacuten de alteracio‐

nes que podriacutean derivar en caacutencer Sin embargo

Guumlnes indica que en un escenario como el analizado

en el estudio la telomerasa puede promover la carci‐

nogeacutenesis en lugar de prevenirla Como si el Dr Je‐

kyll se convirtiera en MrHyde

Los resultados del estudio arrojan nueva informacioacuten

sobre el papel de las aneuploiacutedias y la actividad telo‐

merasa en el desarrollo del caacutencer y llevan a los in‐

vestigadores a especular si a pesar de ser esencial

para asegurar la proliferacioacuten prolongada de algunos

tipos celulares como ceacutelulas madre y progenitoras la

actividad telomerasa tambieacuten las convierte en maacutes

vulnerables a una transformacioacuten en ceacutelulas tumora‐

les cuando se producen mutaciones que den lugar a

alteraciones en el nuacutemero de cromosomas

Ademaacutes plantean un cambio en el desarrollo de

aproximaciones terapeacuteuticas dirigidas a los teloacuteme‐

ros o la telomerasa ldquoNuestros resultados sugieren

que los teloacutemeros y la telomerasa son dianas poten‐

ciales en la terapia contra los tumores pero de una

forma totalmente nuevardquo indica Karl‐Lenhard Ru‐

dolf codirector del trabajo y director cientiacutefico del

Leibniz Institute for Age Research ndash Fritz Lipmann Ins‐

titute La visioacuten establecida hasta la fecha asumiacutea

que para que un tratamiento en el que se suprimiera

la actividad de la telomerasa tuviera efecto debiacutea de

esperarse a que los teloacutemeros se acortaran tras suce‐

sivas divisiones y esto indujera la senescencia de las

ceacutelulas Tras los resultados obtenidos la inhibicioacuten

de la telomerasa tendriacutea un efecto maacutes raacutepido en las

ceacutelulas tumorales con alteraciones cromosoacutemicas

numeacutericas ya que ante la falta de actividad telome‐

rasa las ceacutelulas no seriacutean capaces de aliviar el estreacutes

producido en los teloacutemeros Del mismo modo la in‐

duccioacuten de este tipo de estreacutes telomeacuterico en las ceacutelu‐

las tumorales podriacutea contribuir a su eliminacioacuten Algo

similar a lo que recientemente desarrolloacute un equipo

del CNIO que encontroacute que bloqueando una de las

proteiacutenas que estabilizan el teloacutemero se frenaba la

progresioacuten del caacutencer de pulmoacuten

Referencia Meena JK et al Telomerase abrogates

aneuploidy‐induced telomere replication stress senes‐

cence and cell depletion EMBO J 2015 May 1234

(10)1371‐84 doi1015252embj201490070

Fuente httpwwwsciencedailycom

releases201505150519105546htm




Biopsias liacutequidas para el diagnoacutestico de metaacutestasis de caacutencer de mama primario

Las denominadas ldquobiopsias liacutequidasrdquo estaacuten basadas

en la deteccioacuten en sangre de ADN procedente de las

ceacutelulas tumorales ya se encuentren estas ceacutelulas en

el tumor primario en sitios metastaacutesicos o circulen

por el torrente sanguiacuteneo El ADN tumoral que con‐

tiene las alteraciones genoacutemicas presentes en el tu‐

mor o tumores del paciente constituye uacutenicamente

una pequentildea proporcioacuten del ADN circulante No obs‐

tante a pesar de su reducida cantidad diferentes

estudios sentildealan que los niveles de ADN tumoral en

el plasma estaacuten relacionados con la progresioacuten de la

enfermedad Por estas razones el ADN tumoral cir‐

culante es un candidato muy prometedor para ser

utilizado como biomarcador en caacutencer

Un estudio de la Universidad de Lund Suecia ha

evaluado la monitorizacioacuten del ADN tumoral circu‐

lante en pacientes con caacutencer de mama primario

como herramienta de deteccioacuten de la metaacutestasis y

encontrado que este tipo de ADN permite predecir la

aparicioacuten de metaacutestasis con meses o antildeos de antela‐

cioacuten asiacute como la gravedad de la progresioacuten de la en‐

fermedad

Los investigadores analizaron el ADN circulante ob‐

tenido de muestras de sangre de 20 pacientes con

caacutencer de mama primario no metastaacutesico extraiacutedas

durante el seguimiento cliacutenico de las mismas desde

antes de la operacioacuten quiruacutergica hasta varios antildeos

despueacutes En paralelo identificaron seleccionaron y

validaron las reorganizaciones cromosoacutemicas especiacute‐

ficas del caacutencer en cada paciente a partir de muestras

del tumor primario extraiacutedas durante su extirpacioacuten

Y por uacuteltimo en base a las alteraciones identificadas

cuantificaron la presencia de ADN tumoral circulante

en plasma asiacute como su evolucioacuten a traveacutes de las su‐

Imagen por resonancia magneacutetica de un pecho Imagen Dr Steven Harmes Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer)




cesivas muestras seriadas En un 86 de las pacien‐

tes que desarrollaron metaacutestasis la deteccioacuten mole‐

cular basada en el ADN circulante precedioacute al diag‐

noacutestico cliacutenico Ademaacutes los niveles de ADN tumoral

circulante resultaron ser predictivos para los pronoacutes‐

ticos maacutes graves

La propagacioacuten metastaacutesica de los tumores de mama

primarios es difiacutecil de diagnosticar en tanto que uacuteni‐

camente se suele detectar cuando el tumor estaacute

avanzado (es lo suficientemente grande como para

ser palpado se manifiestan siacutentomas cliacutenicos o es

visible mediante teacutecnicas de imagen) momento en el

que las posibilidades de curacioacuten se ven draacutesticamen‐

te reducidas La ventana de mayor riesgo de recaiacuteda

metastaacutesica para los pacientes con caacutencer de mama

primario estaacute estimada en dos antildeos tras la extirpa‐

cioacuten del tumor primario Sin embargo un elevado

nuacutemero de recurrencias son diagnosticadas despueacutes

de este periodo Esto muestra la necesidad de desa‐

rrollar meacutetodos que permitan monitorizar a las pa‐

cientes y obtener un diagnoacutestico preciso lo antes po‐

sible para tomar las medidas cliacutenicas necesarias y

mejorar el pronoacutestico de la enfermedad

ldquoLos valores de ADN tumoral circulante en las mues‐

tras de sangre identificaron las metaacutestasis con una

media de 11 meses antes de que fueran diagnostica‐

dos por los meacutetodos cliacutenicos estaacutendarrdquo indica Lao

Saal director del trabajo ldquoEn algunos casos la prue‐

ba en sangre detectoacute la metaacutestasis hasta tres antildeos

antes Si pudieacuteramos encontrar las recurrencias del

caacutencer de forma tan temprana podriacuteamos ser capa‐

ces de tratarlas con mayor eacutexitordquo

Como indican los autores por el momento el estu‐

dio es una prueba de concepto del meacutetodo que de‐

beraacute ser confirmada en un mayor nuacutemero de pacien‐

tes Sin embargo los resultados son muy promete‐

dores y apuntan a que mediante una prueba no inva‐

siva como es el anaacutelisis del ADN de una muestra de

sangre podriacutea detectarse la metaacutestasis en el caacutencer

de mama Ademaacutes los investigadores sentildealan otra

importante aplicacioacuten cliacutenica del procedimiento to‐

daviacutea por evaluar como es la determinacioacuten de queacute

pacientes necesitan un tratamiento maacutes agresivo En

la actualidad ademaacutes de la cirugiacutea muchas pacientes

con caacutencer de mama reciben tratamientos comple‐

mentarios como quimioterapia terapia hormonal o

radioterapia destinados a minimizar las posibilida‐

des de una recidiva ldquoSe cree que muchas mujeres

con caacutencer de mama estaacuten siendo sobretratadas lo

que conlleva considerables efectos secundarios y

costesrdquo afirma Lao Saal ldquoEn tanto no se sepa de for‐

ma cierta queacute mujeres sobreviviraacuten sin tratamiento

adicional los meacutedicos vacilan sobre si se deben supri‐

mir las terapias adicionales La monitorizacioacuten del

ADN tumoral circulante podriacutea ayudar a afrontar esa

cuestioacutenrdquo

De momento el equipo de Saal ha iniciado nuevos

estudios en los que un mayor nuacutemero de pacientes

con caacutencer de mama seraacuten monitorizadas en cuanto

al ADN tumoral circulante Ademaacutes el equipo estaacute

evaluando el meacutetodo con otros tipos de tumores

Referencia Olsson E et al Serial monitoring of circu‐

lating tumor DNA in patients with primary breast can‐

cer for detection of occult metastatic disease EMBO

Mol Med 2015 May 18 pii e201404913 doi

1015252emmm201404913

Fuente httpwwwlunduniversitylusearticlea‐

blood‐test‐for‐early‐detection‐of‐breast‐cancer‐

metastasis

Ceacutelula tumoral del caacutencer de mama Imagen National Cancer Institute




Mutaciones asociadas al caacutencer en ceacutelulas sanas de la piel Un cuarto de las ceacutelulas de la piel contienen cambios

en el ADN asociados al caacutencer Asiacute lo indica un estu‐

dio del Wellcome Trust Sanger Institute Reino Unido

en el que se han analizado maacutes de 200 biopsias de

piel expuesta a los rayos solares y que ha permitido

conocer un poco mejor el proceso por el cual una ceacute‐

lula sana puede convertirse en una ceacutelula tumoral

Utilizando un meacutetodo de secuenciacioacuten que permite

identificar mutaciones que ocurren a muy poca fre‐

cuencia los investigadores secuenciaron 74 genes

conocidos por su implicacioacuten en el caacutencer en 234

biopsias de la epidermis del paacuterpado de cuatro pa‐

cientes Con edades comprendidas entre los 55 y 73

antildeos los cuatro individuos se habiacutean sometido a una

operacioacuten quiruacutergica rutinaria en la que se habiacutea eli‐

minado un exceso de tejido del paacuterpado que obstacu‐

lizaba su visioacuten

De forma similar a la observada en diferentes tipos

de caacutencer el equipo de investigadores encontroacute una

carga elevada de mutaciones asociadas al caacutencer en

las ceacutelulas analizadas con perfil caracteriacutestico de mu‐

taciones debidas a la radiacioacuten solar Ademaacutes aun

siendo piel sana sin signos de alteracioacuten entre un 18

y un 32 de las ceacutelulas analizadas mostraban muta‐

ciones con signos de haber sido positivamente selec‐

cionadas al igual que se observa en el carcinoma cu‐

taacuteneo de ceacutelulas escamosas caacutencer de piel asociado

a la exposicioacuten a la radiacioacuten ultravioleta En total se

encontraron maacutes de 100 de mutaciones por centiacuteme‐

tro cuadrado

ldquoCon esta tecnologiacutea podemos mirar de cerca los

primeros pasos de una ceacutelula para convertirse en can‐

cerosardquo indica Peter Campbel investigador en el

Wellcome Trust Sanger Institute y codirector del tra‐

bajo ldquoEstas primeras mutaciones asociadas al caacutencer

confieren a las ceacutelulas un estiacutemulo en comparacioacuten a

sus ceacutelulas vecinas normales Se produce entonces

una explosioacuten de crecimiento que aumenta la reserva

de ceacutelulas a la espera de la siguiente mutacioacuten que

las active todaviacutea maacutesrdquo

Los resultados del trabajo refuerzan la importancia

de analizar el tejido sano para estudiar los mecanis‐

mos que llevan a una ceacutelula sana a convertirse en una

ceacutelula tumoral Algunas de las ceacutelulas normales anali‐

zadas con varias mutaciones asociadas al caacutencer ya

habiacutean iniciado el camino hacia la transformacioacuten

Sin embargo se desconoce cuaacutentos pasos maacutes seriacutean

necesarios para que la transformacioacuten se completa‐

se ldquoLa carga de mutaciones que se observa es eleva‐

da pero casi con seguridad ninguno de estos clones

se habriacutea desarrollado en caacutencer de pielrdquo explica Intildei‐

go Martincorena primer autor del trabajo ldquoDebido a

que los caacutenceres de piel son tan comunes en la pobla‐

cioacuten tiene sentido que los individuos acarreen un

nuacutemero elevado de mutaciones Lo que estamos ob‐

servando son las profundidades del iceberg no el

pequentildeo nuacutemero de mutaciones de la superficie que

convierten en caacutencerrdquo

Las mutaciones en las ceacutelulas de la piel que se produ‐

cen como consecuencia de la exposicioacuten a los rayos

ultravioleta es decir de la exposicioacuten al sol se acu‐

mulan con el tiempo Aproximadamente a una tasa

de una mutacioacuten en el genoma por diacutea de vida esti‐

Clones mutantes en un centiacutemetro de piel Imagen Martincorena I et al

High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal

human skin Science 2015 May 22 Vol 348 No 6237 880‐886 Doi

101126scienceaaa6806




man los investigadores Esto refuerza la necesidad de

proteger la piel frente al sol bien utilizando protecto‐

res solares bien evitando la exposicioacuten de la piel al

sol durante las horas de mayor intensidad solar

ldquoEstas precauciones son importantes en cualquier

momento de la vida pero particularmente en los ni‐

ntildeos cuya piel crece constantemente y las personas

mayores que han acumulado ya una bateriacutea de mu‐

tacionesrdquo concluye Phil Jones investigador en el Me‐

dical Research Council Cancer Unit y la Universidad

de Cambridge y codirector del trabajo

Referencia Martincorena I et al High burden and

pervasive positive selection of somatic mutations in

normal human skin Science 2015 May 22 Vol 348

No 6237 880‐886 Doi 101126scienceaaa6806

Fuente httpswwwsangeracukabout

press2015150521html

La exposicioacuten al sol es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar caacutencer de piel

Imagen Amanda Mills (Center for Disease Control and Prevention EEUU)




Un virus modificado nueva arma contra el caacutencer

Una inmunoterapia viral contra el caacutencer basada en

la utilizacioacuten del virus del herpes modificado geneacuteti‐

camente ha mostrado por primera vez resultados

positivos en un ensayo cliacutenico en fase III con pacien‐

tes con caacutencer de piel El trabajo en el que han parti‐

cipado maacutes de 20 centros internacionales de investi‐

gacioacuten ha sido publicado esta semana en el Journal

of Clinical Oncology

Los virus oncoliacuteticos son virus presentes en la natura‐

leza o modificados geneacuteticamente que infectan y

eliminan de forma preferencial a las ceacutelulas tumora‐

les y estimulan la respuesta inmune de los pacientes

contra el tumor La inmunoterapia viral aprovecha

estas caracteriacutesticas y las utiliza como arma contra el

caacutencer El virus utilizado en el trabajo Talimogene

laherparepvec (T‐VEC) es un virus del herpes al que

se han eliminado dos genes ICP345 y ICP47 con el

objetivo de reducir su patogenicidad y aumentar la

capacidad de respuesta del sistema inmune del hos‐

pedador Ademaacutes los investigadores introdujeron en

el virus el gen humano GM‐CSF destinado a aumen‐

tar de forma sisteacutemica la respuesta inmune de los

linfocitos hacia las ceacutelulas tumorales

En el ensayo cliacutenico 436 pacientes con melanoma

inoperable fueron divididos en dos grupos uno de

ellos recibioacute tratamiento con el virus modificado T‐

VEC y el otro una inmunoterapia diferente En el

grupo de los pacientes tratados con el virus oncoliacuteti‐

co un 16 de los pacientes mostroacute respuesta positi‐

va al tratamiento frente al 2 de pacientes del gru‐

po que recibioacute el otro tipo de inmunoterapia El efec‐

to duradero de al menos 6 meses fue observado en

pacientes en todos los estadiacuteos del caacutencer No obs‐

tante las respuestas fueron maacutes pronunciadas en

Virus Imagen Razza Mathadsa viacutea Flickr (CC BY 20 httpscreativecommonsorglicensesby20)


pacientes con caacutencer menos avanzado o aquellos que

no habiacutean recibido tratamiento todaviacutea Ademaacutes

puesto que T‐VEC puede atacar a las ceacutelulas tumora‐

les de forma especiacutefica los efectos secundarios del

tratamiento son menores a los de otras terapias

ldquoNuestro trabajo mostroacute que T‐VEC puede adminis‐

trar un beneficio significativo y duradero en personas

con melanomardquo indica Kevin Harrington coordina‐

dor del trabajo en Reino Unido donde es profesor en

el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoEs alentador

que el tratamiento tuviera un beneficio tan claro para

los pacientes con caacutencer menos avanzado ndash estudios

en marcha estaacuten evaluando si se puede convertir en

un tratamiento de primera liacutenea para los melanomas

maacutes agresivos y la enfermedad avanzadardquo

ldquoEs emocionante ver el potencial del tratamiento

viral hacerse realidad en un ensayo en fase III y hay

esperanza de que terapias como estas puedan inclu‐

so maacutes efectivas cuando se combinen otros faacutermacos

para conseguir un control y curacioacuten a largo plazordquo

manifiesta Paul Workman director ejecutivo del Ins‐

tituto de Investigacioacuten del Caacutencer

Los resultados obtenidos con T‐VEC constituyen el

primer caso en el que el tratamiento con virus oncoliacute‐

ticos muestra beneficios terapeacuteuticos contra el caacuten‐

cer en un ensayo cliacutenico lo que lo convierten en una

prometedora terapia para los pacientes con melano‐

ma metastaacutesico

Referencia Andtbacka RH et al Talimogene Laher‐

parepvec Improves Durable Response Rate in Patients

With Advanced Melanoma J Clin Oncol 2015 May 26

pii JCO2014583377

Fuente httpwwwicracuknews‐archiveworld‐

first‐as‐viral‐immunotherapy‐for‐skin‐cancer‐shows‐

patient‐benefit‐in‐phase‐iii‐trial



Reconstruccioacuten en 3D de una ceacutelula de melanoma Imagen Sriram Subrama‐

niam National Cancer Institute




Geneacutetica o ambiente iquestqueacute influye maacutes sobre los ras‐

gos humanos Un reciente meta‐anaacutelisis ha revisado

maacutes de 2500 publicaciones sobre estudios de geme‐

los y concluido que en teacutermino medio la variacioacuten

de rasgos y enfermedades humanas es un 49 debi‐

da a factores geneacuteticos y un 51 debida a factores

ambientales (yo errores de medida) Esto es un em‐

pate teacutecnico

En el trabajo los investigadores dirigidos por Danie‐

lle Phosthuma profesora de la Universidad VU en

Amsterdam Holanda y Beben Benyamin de la Uni‐

versidad de Queensland Australia revisaron todos

los estudios con gemelos publicados a lo largo de los

uacuteltimos 50 antildeos Los estudios con gemelos paradig‐

ma de la investigacioacuten destinada a determinar la he‐

redabilidad o proporcioacuten de la variacioacuten de un rasgo

que se debe a causas hereditarios comparan la varia‐

cioacuten de un rasgo entre los gemelos monocigoacuteticos y

los dicigoacuteticos Puesto que en los primeros su mate‐

rial geneacutetico es ideacutentico cuando un rasgo es influen‐

ciado en mayor grado por los factores hereditarios la

concordancia entre gemelos monocigoacuteticos es ma‐

yor que la de los gemelos dicigoacuteticos que comparten

una menor proporcioacuten de su ADN

El anaacutelisis de global de los datos con informacioacuten de

maacutes de 14 millones de pares de gemelos evaluados

para diferentes caracteriacutesticas humanas indica una

contribucioacuten equivalente de los genes y el ambiente

Sin embargo aunque globalmente se puede conside‐

rar un empate entre genes y ambiente lo cierto es

que no todos los rasgos reciben la misma influencia

de uno y otro Los investigadores indican la presencia

Genes y ambiente modelan por igual la variabilidad humana

El astronauta Scott Kelly y su hermano gemelo Mark Kelly El 19 de enero de 2015 Scott Kelly viajoacute a la Estacioacuten Espacial Internacional en una misioacuten de un antildeo

de duracioacuten destinada entre otros objetivos a evaluar las diferencias fisioloacutegicas y en el ADN provocadas por la vida en el espacio Su hermano Mark actuaraacute como

control Imagen NASARobert Markowitz




de dominios funcionales en los que la contribucioacuten

geneacutetica es mayor como aquellos relacionados con

el ojo garganta nariz u oiacutedo y dominios en los que

la contribucioacuten de los genes es menor y prevalece el

efecto ambiental como en aquellos dominios rela‐

cionados con la reproduccioacuten o valores sociales

Entre los datos obtenidos destaca el hecho de que no

existe un uacutenico rasgo humano cuya heredabilidad sea

cero Es decir todos los rasgos analizados tienen un

componente hereditario ldquoEsto significa que ciertos

tipos de comportamiento por ejemplo no pueden

ser nunca atribuidos por completo a los factores am‐

bientalesrdquo indica Danielle Posthuma ldquoDurante mu‐

cho tiempo se asumiacutea por ejemplo que la crianza

(como un mal cuidado de los padres) es la principal

causa del comportamiento antisocial Sin embargo

nuestro estudio muestra que la naturaleza y la crian‐

za juegan papeles igualmente importantes en este

comportamientordquo

En la mayor parte de los rasgos estudiados la corre‐

lacioacuten entre los gemelos monocigoacuteticos presenta un

patroacuten compatible con los modelos aditivos simples

de herencia en los que el parecido se debe a la suma

de variacioacuten geneacutetica ldquoEsto significa que hay buenas

razones para estudiar la biologiacutea de los rasgos huma‐

nos y que el efecto combinado de muchos genes so‐

bre un rasgo es simplemente la suma del efecto de

cada gen individualrdquo indica Benyamin ldquoEstos resul‐

tados tienen implicaciones para elegir la mejor estra‐

tegia para encontrar los genes que afectan a una en‐

fermedadrdquo

Los investigadores han creado una herramienta onli‐

ne denominada MaTCH (httpmatchctglabnl

home) para permitir el acceso de los datos y resulta‐

dos obtenidos en el estudio de forma puacuteblica Con

ella se pueden obtener las contribuciones relativas de

la geneacutetica y el ambiente en cada uno de los rasgos

estudiados y publicados

Referencia Polderman TJ et al Meta‐analysis of the

heritability of human traits based on fifty years of twin

studies Nat Genet 2015 May 18 doi 101038

ng3285

Fuentes

httpwwwuqeduaunewsarticle201505nature‐v

‐nurture‐research‐shows‐its‐both

httpwwwvunlennews‐agendanews2015apr‐

junlLargest‐ever‐twin‐study‐yields‐more‐reliable‐

understanding‐of‐heritabilityaspaccept




El gen PRDM12 esencial para la percepcioacuten del dolor

Un estudio internacional dirigido por la Universidad

de Cambridge Reino Unido y la Universidad de Vie‐

na en Austria acaba de identificar al gen PRDM12

como esencial para la produccioacuten de las neuronas

sensibles al dolor lo que podriacutea contribuir al desarro‐

llo de nuevas aproximaciones para aliviar el dolor

La insensibilidad congeacutenita al dolor es una enferme‐

dad hereditaria rara caracterizada por la incapacidad

para sentir dolor Las personas afectadas carecen de

un importante mecanismo del organismo encargado

de alertarles de los peligros del ambiente o de la exis‐

tencia de dantildeos fiacutesicos que se ha conservado a lo lar‐

go de la evolucioacuten Como consecuencia estos pa‐

cientes acumulan heridas o incluso fracturas mal

sanadas que pueden afectar seriamente su calidad

de vida ldquoLos nintildeos afectados llaman nuestra aten‐

cioacuten cuando los dientes de leche comienzan a apare‐

cer ya que empiezan a morderse su propia lengua

labios y dedos y en algunos casos incluso arrancan a

mordiscos algunas partesrdquo comenta Michaela Auer‐

Grumbach profesora en la Universidad de Viena

Austria y codirectora del trabajo En el extremo

opuesto de la percepcioacuten sensorial del dolor nume‐

rosas personas experimentan dolor croacutenico de forma

aislada o asociada a otras patologiacuteas a lo largo de sus

vidas lo que compromete su bienestar y supone una

carga tanto fiacutesica como emocional

Los investigadores estudiaron dos familias en las

cuales la insensibilidad congeacutenita al dolor se transmi‐

tiacutea de forma autosoacutemica recesiva e identificaron la

presencia de mutaciones en el gen PRDM12 en ho‐

mocigosis (es decir en las dos copias del gen) en

todos los miembros afectados de las familias Poste‐

riormente en una muestra de 158 individuos afecta‐

dos no relacionados entre siacute encontraron que 7 de

ellos eran portadores de mutaciones en PRDM12 en

homocigosis reforzando la implicacioacuten del gen en la

alteracioacuten sensorial

El anaacutelisis cliacutenico e histoloacutegico en el que se analiza‐

ron fibras nerviosas obtenidas de los pacientes asiacute

como el seguimiento de la expresioacuten del gen durante

el desarrollo indicaron a los investigadores que las

mutaciones en el gen PRDM12 eran responsables de

causar defectos en el desarrollo de las neuronas sen‐

soriales destinadas a convertirse en receptores del

dolor

PRDM12 codifica para un regulador transcripcional

que ejerce su funcioacuten a traveacutes de la modificacioacuten de

las histonas proteiacutenas necesarias para el correcto

empaquetamiento del ADN en el nuacutecleo celular Tras

observar la localizacioacuten de las mutaciones en domi‐

nios estructurales de PRDM12 encargados de inter‐

accionar con otras proteiacutenas y ver los efectos de la

ausencia de PRDM12 sobre la metilacioacuten de las histo‐

nas los investigadores indican que el mecanismo por

el cual las mutaciones patoloacutegicas en PRDM12 oca‐

sionan la incapacidad para percibir el dolor es la peacuter‐

dida de control de la modificacioacuten de las histonas en

puntos criacuteticos del desarrollo de las neuronas senso‐

riales que actuacutean como receptoras del dolor

ldquoLa capacidad de sentir el dolor es esencial para

nuestra propia preservacioacuten sin embargo sabemos

mucho maacutes sobre el dolor excesivo que sobre la au‐

sencia de percepcioacuten del dolorrdquo indica Geoff Woods

profesor de la Universidad de Cambridge y codirector

del trabajo ldquoLas dos son igualmente importantes

para el desarrollo de nuevos tratamientos ndash si sabe‐

Migrantildea Imagen R Nial Bradshaw (CC BY 20)




mos los mecanismos subyacentes a la sensacioacuten del

dolor entonces potencialmente podremos controlar

y reducir el dolor innecesariordquo

PRDM12 ya es el quinto gen relacionado con la insen‐

sibilidad congeacutenita al dolor Sus caracteriacutesticas fun‐

cionales respecto a la modificacioacuten de las histonas

uno de los mecanismos epigeneacuteticos de regulacioacuten

de la expresioacuten geacutenica lo convierten en una prome‐

tedora diana para la obtencioacuten de faacutermacos que ali‐

vien el dolor Continuariacutea asiacute el camino iniciado tras

la identificacioacuten en estudios previos de los otros

cuatro genes relacionados con la insensibilidad con‐

geacutenita al dolor Dos de estos genes ya han permitido

el desarrollo de nuevos analgeacutesicos que estaacuten siendo

probados en ensayos cliacutenicos en la actualidad

ldquoEstamos muy esperanzados de que este nuevo gen

pueda ser un candidato excelente para el desarrollo

de faacutermacos particularmente dados los recientes

eacutexitos con faacutermacos dirigidos a los reguladores de la

cromatina en enfermedades humanasrdquo comenta Ya‐

Chun Chen primera autora del trabajo

A pesar de los prometedores beneficios de los resul‐

tados del trabajo sobre el tratamiento del dolor croacute‐

nico de momento sigue sin existir un tratamiento

para aquellas personas que no sienten dolor No obs‐

tante la informacioacuten obtenida siacute podraacute tener utilidad

diagnoacutestica y permitiraacute que los pacientes y sus fami‐

lias puedan llevar a cabo una planificacioacuten familiar

ldquoTambieacuten son susceptibles a roturas de huesos que

pueden pasar desapercibidas durante tiempo debido

a que no sienten dolorrdquo La investigadora indica que

al descubrir la causa del desorden se podraacute propor‐

cionar un diagnoacutestico y consejo geneacutetico apropiado a

los pacientes y sus familias ldquoAunque no hay trata‐

miento disponible en la actualidad podemos reducir

el riesgo de heridas graves y complicaciones por me‐

dio de medidas de apoyo informacioacuten y entrena‐

miento de los afectados y sus familiasrdquo

Referencia Chen YC et al Transcriptional regulator

PRDM12 is essential for human pain perception Nat

Genet 2015 May 25 doi101038ng3308

Fuentes

httpwwwcamacukresearchnewspain‐sensing‐

gene‐discovery‐could‐help‐in‐development‐of‐new‐

methods‐of‐pain‐relief

httpwwwmeduniwienacathomepage1news‐

and‐topstoriestx_ttnews[tt_news]

=5682ampcHash=dfbb42c3b6cf724993b222bc1358af7c

Las histonas son las proteiacutenas centrales del nucleosoma alrededor de las que

se empaqueta el ADN (en verde) Su modificacioacuten puede alterar la accesibili‐

dad del ADN por parte de la maquinaria de expresioacuten geacutenica

Imagen Protein Data Base‐ 1AOI visualizada con QuteMol

(httpqutemolsourceforgenet)




Un microARN asociado a la esquizofrenia regula la plasticidad sinaacuteptica Diversas variantes geneacuteticas en la regioacuten cromosoacutemi‐

ca del microARN miR‐137 han sido asociadas con un

aumento en el riesgo a desarrollar esquizofrenia o

trastornos del espectro autista Sin embargo su

efecto sobre la funcioacuten cerebral no habiacutea sido estu‐

diado Un reciente trabajo del Massachusetts Institu‐

te of Technology (MIT) ha evaluado el papel de dichas

variantes de miR‐137 en la plasticidad sinaacuteptica e

identificado al microARN como un regulador maes‐

tro de la transmisioacuten de los impulsos nerviosos

Los investigadores observaron en fibroblastos hu‐

manos diferenciados en neuronas que los niveles de

MIR137 variacutean en funcioacuten de la composicioacuten aleacutelica

de las variantes asociadas a la esquizofrenia Los mi‐

croARNs piezas clave del entramado molecular de la

ceacutelula actuacutean como reguladores de la expresioacuten geacute‐

nica a traveacutes de su unioacuten a diferentes ARNs mensaje‐

ros Dado que un uacutenico microARN puede regular la

actividad de muacuteltiples genes los cambios de sus ni‐

veles como los observados como resultado de las

variantes estudiadas pueden tener consecuencias

globales en el funcionamiento celular La prediccioacuten

bioinformaacutetica de las dianas de miR‐137 reveloacute un

nuacutemero elevado de genes implicados en el transpor‐

te de vesiacuteculas presinaacutepticas varios de los cuales pu‐

dieron ser confirmados en cultivo celular e in vivo

Ademaacutes en un modelo de ratoacuten los investigadores

observaron que la ganancia de funcioacuten de miR‐137

altera la liberacioacuten de las vesiacuteculas que contienen los

neurotransmisores para ser liberados en la sinapsis

en las neuronas del giro dentado e inducen altera‐

ciones en el comportamiento como la interferencia

con el aprendizaje dependiente del hipocampo

Debido a la consideracioacuten de que el funcionamiento

anoacutemalo de la sinapsis puede afectar a la conectivi‐

dad cerebral la esquizofrenia ha sido considerada

durante mucho tiempo como ldquouna enfermedad de la

sinapsisrdquo La identificacioacuten de miR‐137 como un re‐

gulador maestro de la funcioacuten sinaacuteptica supone el

primer paso en el todaviacutea inexplorado papel de los

microARNs en la regulacioacuten de la transmisioacuten nervio‐

sa y plantea nuevas dianas para el desarrollo de tra‐

tamientos para la esquizofrenia

ldquoSimplemente reduciendo los niveles de miR‐137 fui‐

mos capaces de mejorar la transmisioacuten sinaacuteptica en

las neuronas Esto es muy prometedor y muestra los

efectos beneficiosos de la manipulacioacuten de miR‐137rdquo

indica Sandra Siegert investigadora postdoctoral en

el Instituto Picower del MIT y primera firmante del

trabajo rdquoSi supieacuteramos que factores ambientales

afectan a miR‐137 quizaacutes habriacutea una aproximacioacuten

simple para modificarlo Si las pruebas geneacuteticas

mostraran que un individuo es portador de las varian‐

tes de riesgo en el gen que produce miR‐137 evitar

un estilo de vida no saludable o el consumo de dro‐

gas en la fase criacutetica del desarrollo del cerebro podriacutea

prevenir la aparicioacuten de la enfermedadrdquo

Referencia Siegert S et al The schizophrenia risk

gene product miR‐137 alters presynaptic plasticity Nat

Neurosci 2015 May 25 doi 101038nn4023

Fuente httpnewsofficemitedu2015master‐gene

‐regulator‐could‐be‐new‐target‐schizophrenia‐

treatment‐0525

Neurona Imagen cortesiacutea de Marta Yerca







Un estudio en el New England Journal of Medicine

valida la efectividad de un test genoacutemico para de‐

terminar la presencia de caacutencer de pulmoacuten

Silvestri GA et al A Bronchial Genomic Classifier for

the Diagnostic Evaluation of Lung Cancer N Engl J

Med2015 May 17 Doi 101056NEJMoa1504601

Resultados positivos para el tratamiento de pa‐

cientes con fibrosis quiacutestica portadores de la mu‐

tacioacuten Phe508del en el gen CFTR con la combina‐

cioacuten de faacutermacos lumacaftor e Ivacaftor

Wainwright CE et al Lumacaftor‐Ivacaftor in Pa‐

tients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del

CFTR N Engl J Med 2015 May 17 Doi 101056

NEJMoa1409547

Investigadores del University College London iden‐

tifican una mutacioacuten en el gen SEMA3E responsa‐

ble del siacutendrome de Kallmann caracterizado por la

incapacidad de iniciar la pubertad

Cariboni A et al Dysfunctional SEMA3E signaling un‐

derlies gonadotropin‐releasing hormone neuron defi‐

ciency in Kallmann syndrome J Clin Invest 2015 May

18 pii 78448 doi 101172JCI78448

Cuando los macroacutefagos son expuestos a bacterias

su reloj bioloacutegico se detiene lo que permite que las

ceacutelulas se vuelvan activas e inflamen

Curtis AM et al Circadian control of innate immunity

in macrophages by miR‐155 targeting Bmal1 Proc

Natl Acad Sci U S A 2015 May 20 pii 201501327

El factor de transcripcioacuten GABP activa el promotor

del gen que codifica para la telomerasa en caacutencer

Bell RJ et al The transcription factor GABP selectively

binds and activates the mutant TERT promoter in can‐

cer Science 2015 May 14 pii aab0015

Un estudio evaluacutea los factores que influyen en el

eacutexito de la secuenciacioacuten de genomas en la praacutecti‐

ca cliacutenica

Taylor JC et al Factors influencing success of clinical

genome sequencing across a broad spectrum of disor‐

ders Nat Genet 2015 May 18 doi 101038ng3304

Anaacutelisis de patrones genoacutemicos en las mutaciones

de novo

Francioli LC et al Genome‐wide patterns and proper‐

ties of de novo mutations in humans Nat Genet 2015

May 18 doi 101038ng3292

Identifican una moleacutecula cuyo bloqueo retrasa la

aparicioacuten de la esclerosis muacuteltiple y frena la pro‐

gresioacuten de la enfermedad

Larochelle C et al MCAM(+) CD8 T lymphocytes me‐

diate CNS inflammation Ann Neurol 2015 Apr 13

doi 101002ana24415

Investigadores espantildeoles identifican una mutacioacuten

responsable de la aparicioacuten de caacutencer en pacientes

con carcinoide gaacutestrico

Calvete O et al Exome sequencing identifies ATP4A

gene as responsible of an atypical familial type I gastric

neuroendocrine tumour Hum Mol Genet 2015 May

1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054

Nuevos estudios contradicen los beneficios del

trasplante de meacutedula oacutesea en el siacutendrome de Rett

Wang J et al Wild‐type microglia do not reverse

pathology in mouse models of Rett syndrome Nature

2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038

nature14444

Diferentes circuitos neurales otorgan susceptibili‐

Noticias cortas




dad a la ganancia de peso en funcioacuten del genotipo

de una persona

Sun X et al Basolateral amygdala response to food

cues in the absence of hunger is associated with weight

gain susceptibility J Neurosci 2015 May 2035

(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015

Investigadores del Wellcome Trust Sanger Institute

plantean la posibilidad de entregar en el futuro la

secuencia de su genoma a los participantes en es‐

tudios genoacutemicos Esta aproximacioacuten podriacutea resul‐

tar conveniente en casos en los que los investiga‐

dores tengan recursos limitados o no puedan acce‐

der a profesionales cliacutenicos para detectar e infor‐

mar de hallazgos inesperados

Middleton A et al Potential research participants

support the return of raw sequence data J Med Genet

2015 May 20 pii jmedgenet‐2015‐103119

doi101136jmedgenet‐2015‐103119

Dudas sobre las propiedades rejuvenecedoras de

GDF11 identificadas en estudios de transferencia

de sangre joven a ratones envejecidos

Egerman MA et al GDF11 Increases with Age and

Inhibits Skeletal Muscle Regeneration Cell Metab

2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi

101016jcmet201505010

iquestPor queacute una vacuna contra el sarampioacuten y muchas

para la gripe Un estudio revela que para el virus

responsable del sarampioacuten las mutaciones que

dan lugar a cambios en las proteiacutenas de superficie

utilizadas para invadir las ceacutelulas del hueacutesped (y

frente a las que el organismo genera anticuerpos

tras la vacunacioacuten) lo incapacitan para llevar a

cabo la infeccioacuten a diferencia del virus de la gripe

cuya frecuente modificacioacuten de las proteiacutenas de

superficie hace necesario renovar la proteccioacuten viacutea

vacuna cada antildeo

Fulton BO et al Mutational Analysis of Measles Virus

Suggests Constraints on Antigenic Variation of the

Glycoproteins Cell Rep 2015 May 20 pii S2211‐1247

(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054

Un estudio evaluacutea la composicioacuten genoacutemica del

caacutencer de proacutestata avanzado encontrando dife‐

rencias importantes con el caacutencer primario de proacutes‐

tata e identificando mutaciones susceptibles de ser

tratadas con faacutermacos nuevos o ya existentes

Robinson D et al Integrative clinical genomics of ad‐

vanced prostate cancer Cell 2015 May21161(5)1215‐

28 doi 101016jcell201505001

Restauracioacuten de la actividad celular normal en ceacute‐

lulas de pacientes con siacutendrome de Cochayne por

medio de la inactivacioacuten de una proteiacutena que se

produce en extremo e induce dantildeos en la mitocon‐

dria que llevan a la degeneracioacuten celular y envejeci‐

miento prematuro en los pacientes

Chatre L et al Reversal of mitochondrial defects with

CSB‐dependent serine protease inhibitors in patient

cells of the progeroid Cockayne syndrome PNAS

2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112

Dos nuevas plataformas permiten asignar coacutedigos

geneacuteticos a miles de ceacutelulas en muestras heterogeacute‐

neas para determinar la composicioacuten y ver queacute ge‐

nes son expresados en cada tipo celular

Macosko EZ et al Highly Parallel Genome‐wide Ex‐

pression Profiling of Individual Cells Using Nanoliter

Droplets Cell 2015 May 21161(5)1202‐14 doi

101016jcell201505002

Klein AM et al Droplet barcoding for single‐cell

transcriptomics applied to embryonic stem cells Cell

2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016

jcell201504044

iquestSecuenciar personas asintomaacuteticas para rastrear

potenciales actuaciones cliacutenicas basadas en su ge‐

neacutetica Un estudio evaluacutea la aplicacioacuten de teacutecnicas

de secuenciacioacuten masiva en personas asintomaacuteti‐

Geneacutetica Meacutedica News cas para rastrear resultados en los que se pueden

actuar de forma cliacutenica y prevenir detectar de for‐

ma temprana o reducir el riesgo de enfermedades

Pillar N et al Actionable clinical decisions based on

comprehensive genomic evaluation in asymptomatic

adults Mol Gen amp Genom Med 2015 May 6 Doi

101002mgg3154

Mutaciones recesivas en el gen del colaacutegeno

COL6A3 provocan distoniacutea aislada de aparicioacuten

temprana

Zech M et al Recessive Mutations in the α3 (VI) Colla‐

gen Gene COL6A3 Cause Early‐Onset Isolated Dysto‐

nia Am J Hum Genet 2015 May 13 doi 101016

jajhg201504010

Mutaciones en el gen GPR26 producen artrogripo‐

sis muacuteltiple congeacutenita grave

Ravenscroft G et al Mutations of GPR126 Are Res‐

ponsible for Severe Arthrogryposis Multiplex Congeni‐

ta Am J Hum Genet 2015 May 20 pii S0002‐9297

(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014

Un modelo geneacutetico en ratoacuten reproduce siacutentomas

de la demencia frontotemporal y la esclerosis late‐

ral amiotroacutefica

Chew J et al C9ORF72 repeat expansions in mice cau‐

se TDP‐43 pathology neuronal loss and behavioral

deficits Science 2015 May 14 pii aaa9344

Un equipo de la Universidad de Lancaster Reino

Unido revela coacutemo la alteracioacuten del gen DISC1

conocido gen relacionado con la esquizofrenia

modifica las redes funcionales cerebrales

Dawson N et al Altered functional brain network con‐

nectivity and glutamate system function in transgenic

mice expressing truncated Disrupted‐in‐Schizophrenia

1 Transl Psychiatry 2015 May 195e569 doi

101038tp201560

La Academia Nacional de la Ciencias de EEUU

lanza una iniciativa para explorar las cuestiones

eacuteticas cientiacuteficas y reguladoras de la edicioacuten del

genoma humano

httpwww8nationalacademiesorgonpinews

newsitemaspxRecordID=05182015

Heterogeneidad genoacutemica espacial en el caacutencer de

proacutestata multifocal

Boutros PC et al Spatial genomic heterogeneity

within localized multifocal prostate cancer Nat Ge‐

net 2015 May 25 doi 101038ng3315

Mutaciones en el gen MFSD2A implicado en el me‐

tabolismo de los aacutecidos grasos en el cerebro provo‐

can un siacutendrome con microcefalia letal cuando se

trata de mutaciones inactivadoras

Guemez‐Gamboa A et al Inactivating mutations in

MFSD2A required for omega‐3 fatty acid transport in

brain cause a lethal microcephaly syndrome Nat Ge‐

net 2015 May 25 doi101038ng3311

Una mutacioacuten en el gen GABRG2 asociada a la epi‐

lepsia provoca acumulacioacuten croacutenica de la proteiacutena

codificada y neurodegeneracioacuten

Kang JQ et al The human epilepsy mutation GABRG2

(Q390X) causes chronic subunit accumulation and neu‐

rodegeneration Nat Neurosci 2015 May 25 doi

101038nn4024

Un estudio revela que ciertas CNVs (variantes en el

nuacutemero de copias) se encuentran asociadas negati‐

vamente al rendimiento educativo

Maumlnnik K et al Copy Number Variations and Cogniti‐

ve Phenotypes in Unselected Populations JAMA 2015

May 26313(20)2044‐2054 doi 101001

jama20154845

Identificada una moleacutecula clave para la entrada y



replicacioacuten del virus del Eacutebola en las ceacutelulas

Herbert AS et al Niemann‐pick c1 is essential for ebo‐

lavirus replication and pathogenesis in vivo MBio

2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128

mBio00565‐15

Las proteiacutenas FACT y Spt6 son esenciales para el

correcto empaquetamiento del ADN y la estructu‐

ra de la cromatina

Jeronimo C et al The Histone Chaperones FACT and

Spt6 Restrict H2AZ from Intragenic Locations Mol

Cell 2015 May 6 doi 101016jmolcel201503030

Un conjunto de ARNs no codificantes implicados

en la resistencia de las ceacutelulas del caacutencer de mama

a la terapia endocrina

Tomita S et al A cluster of noncoding RNAs activates

the ESR1 locus during breast cancer adaptation Nat

Commun 2015 Apr 2966966 doi101038

ncomms7966

Identificadas dos nuevas clases de ARN que se aso‐

cian a una proteiacutena utilizada como biomarcador

del pronoacutestico del caacutencer de mama

Liu TT et al Noncoding RNAs that associate with YB‐

1 alter proliferation in prostate cancer cells RNA 2015

Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114

Durante el periodo de abstinencia a las drogas

cientos de genes cambian su estado de metilacioacuten

incluidos genes implicados en la adiccioacuten lo que

podriacutea ser utilizado para desarrollar nuevos trata‐

mientos para la adiccioacuten a las drogas

Massart R et al Role of DNA methylation in the nu‐

cleus accumbens in incubation of cocaine craving J

Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523

JNEUROSCI3053‐142015

Investigadores del Centro Nacional de Investiga‐

ciones Cientiacuteficas de Francia disentildean bacterias sin‐

teacuteticas capaces de detectar en orina biomarcado‐

res patoloacutegicos de enfermedades como la diabetes

o el caacutencer

Courbet A et al Detection of pathological biomarkers

in human clinical samples via amplifying genetic swit‐

ches and logic gates Sci Transl Med 2015 May 277


Investigadores del IDIBAPs revelan el mecanismo

por el que mitocondrias y cuerpos lipiacutedicos interac‐

cionan e intercambian aacutecidos grasos para el funcio‐

namiento de las mitocondrias

Herms A et al AMPK activation promotes lipid dro‐

plet dispersion on detyrosinated microtubules to in‐

crease mitochondrial fatty acid oxidation Nat Com‐

mun 2015 May 2767176 doi 101038ncomms8176

Isoformas especiacuteficas de ARNm como biomarcado‐

res para el diagnoacutestico y terapia del caacutencer de ova‐

rio

Barrett CL et al Systematic transcriptome analysis

reveals tumor‐specific isoforms for ovarian cancer

diagnosis and therapy Proc Natl Acad Sci U S A 2015

May 26 pii 201508057 Doi 101073

pnas1508057112

Un estudio internacional identifica una enzima que

aumenta la diseminacioacuten del caacutencer de mama ha‐

cia el hueso abriendo una nueva viacutea para poder

prevenir la metaacutestasis secundaria del caacutencer de

mama hacia este tejido

Cox TR et al The hypoxic cancer secretome induces

pre‐metastatic bone lesions through lysyl oxidase Na‐

ture 2015 May 27 doi 101038nature14492

Coacutemo regular de forma correcta las pruebas genoacute‐

micas Un artiacuteculo en el New England Journal of

Medicine plantea coacutemo deberiacutea regular la FDA las

pruebas genoacutemicas para garantizar la seguridad de





su utilizacioacuten sin comprometer la innovacioacuten y

desarrollo

Evans BJ et al The FDA and Genomic Tests ‐ Getting

Regulation Right N Engl J Med 2015 May 27 [Epub

ahead of print] PubMed PMID 26014592

Paneles de secuenciacioacuten de genes y prediccioacuten del

riesgo al caacutencer de mama iquestDebe establecerse la

validez cliacutenica antes de ofrecer un test genoacutemico

No todos los genes de algunos paneles tienen las

suficientes evidencias de asociacioacuten con el caacutencer

de mama como para ser utilizados de forma robus‐

ta en la prediccioacuten de riesgos personalizados

Easton DF et al Gene‐Panel Sequencing and the Pre‐

diction of Breast‐Cancer Risk N Engl J Med 2015 May

27

El Brigham and Womenrsquos Hospital lanza ClinGen

un programa para evaluar la relevancia cliacutenica de

variantes geneacuteticas para ser utilizadas en investi‐

gacioacuten y medicina personalizada

Rehm HL et al ClinGen ‐ The Clinical Genome Resour‐

ce N Engl J Med 2015 May 27

Una nueva herramienta online para predecir a par‐

tir de su genoma la resistencia de las cepas de Tu‐

berculosis a diferentes faacutermacos

Coll F et al Rapid determination of anti‐tuberculosis

drug resistance from whole‐genome sequences Geno‐

me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐

015‐0164‐0

El alfabeto del ADN se expande Dos grupos de

investigadores revelan que otro par de bases pue‐

de ser incorporado de forma estable en la doble

heacutelice lo que plantea la posibilidad de crear nuevas

proteiacutenas de uso meacutedico

Georgiadis MM et al Structural Basis for a Six Nu‐

cleotide Genetic Alphabet J Am Chem Soc 2015 May

18

Caracterizacioacuten genoacutemica del caacutencer de ovario re‐

sistente a quimioterapia

Patch AM et al Whole‐genome characterization of

chemoresistant ovarian cancer Nature 2015 May

28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410

Un estudio analiza el proceso de reorganizacioacuten

genoacutemica denominado cromotripsis que sucede

en algunas ceacutelulas del caacutencer

Zhang CZ et al Chromothripsis from DNA damage in

micronuclei Nature 2015 May 27doi 101038

nature14493

Medicina de precisioacuten promesas y limitaciones

Jameson JL Longo DL Precision Medicine ‐ Personali‐

zed Problematic and Promising N Engl J Med 2015

May 27 Doi 101056NEJMsb1503104

Las ceacutelulas del caacutencer durmientes pueden activarse

deacutecadas maacutes tarde

Ford AM et al Protracted dormancy of pre‐leukaemic

stem cells Leukemia 2015 May 28 doi 101038

leu2015132

La deficiencia en el gen Shank3 asociado a los

trastornos del autismo provoca la alteracioacuten de la

transmisioacuten nerviosa en sitios claves del cerebro

indica un estudio en ratoacuten de la Universidad de

Buffalo EEUU

Duffney LJ et al Autism‐like Deficits in Shank3‐

Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regula‐

tors Cell Reports 2015 Doi 101016

jcelrep201504064

Efectividad de una terapia para la deficiencia en

antitripsina alfa 1 (responsable del enfisema de

causa geneacutetica)

Chapman KR et al Intravenous augmentation treat‐

ment and lung density in severe α1 antitrypsin defi‐



ciency (RAPID) a randomised double‐blind placebo‐

controlled trial The Lancet 2015 Doi 101016S0140

‐6736(15)60860‐1

Disleacutexicos con una copia mutada en el gen DCDC2

muestran incapacidad para detectar ciertos tipos

de movimientos visuales

Cicchini GM et al Strong Motion Deficits in Dyslexia

Associated with DCDC2 Gene Alteration J Neurosci

2015 May 2735(21)8059‐64 doi 101523


El cromosoma Y ha perdido casi todos los 640 ge‐

nes que compartiacutea con el cromosoma X Un estu‐

dio revela que al menos cuatro genes esenciales

del cromosoma Y han sido rescatados siendo relo‐

calizados en otros cromosomas

Hughes JF et al Sex chromosome‐to‐autosome trans‐

position events counter Y‐chromosome gene loss in

mammals Genome Biol 2015 May 2816(1)104

La expansioacuten de una secuencia repetitiva en el gen

C9ORF72 en pacientes con esclerosis lateral amio‐

troacutefica lleva a una alteracioacuten de la expresioacuten geacutenica

en las neuronas motoras

Cooper‐Knock J et al C9ORF72 GGGGCC Expanded

Repeats Produce Splicing Dysregulation which Correla‐

tes with Disease Severity in Amyotrophic Lateral Scle‐

rosis PLoS One 2015 May 2710(5)e0127376

doi101371journalpone0127376

Descubierta una ruta molecular implicada en la

regeneracioacuten de los botones gustativos

Gaillard D et al β‐Catenin Signaling Biases Multipo‐

tent Lingual Epithelial Progenitors to Differentiate and

Acquire Specific Taste Cell Fates PLoS Genet 2015

May 2811(5)e1005208 doi101371

journalpgen1005208

KeyGenes una herramienta para saber en queacute teji‐

do u oacutergano se diferenciaraacute un grupo de ceacutelulas

madre en funcioacuten de su expresioacuten geacutenica

Roost MS et al KeyGenes a Tool to Probe Tissue

Differentiation Using a Human Fetal Transcriptional

Atlas Stem Cell Reports 2015 Doi 101016

jstemcr201505002

Evaluacioacuten de los modelos en ratoacuten para el desa‐

rrollo de faacutermacos en oncologiacutea

Gould SE et al Translational value of mouse models

in oncology drug development Nat Med 2015 May

721(5)431‐9 doi 101038nm3853

La geneacutetica al servicio de la Historia Estimacioacuten de

la ruta que siguieron los humanos modernos para

salir de Aacutefrica utilizando secuencias del genoma

de egipcios y etiacuteopes

Pagani L et al Tracing the Route of Modern Humans

out of Africa by Using 225 Human Genome Sequences

from Ethiopians and Egyptians Am J Hum Genet

2015 Doi 101016jajhg201504019

Mutaciones sin sentido en el gen SPARC producen

osteogeacutenesis imperfecta recesiva

Mendoza‐Londono R et al Recessive Osteogenesis

Imperfecta Caused by Missense Mutations in SPARC

Am J Hum Genet 2015 Doi 101016

jajhg201504021

La expresioacuten del gen SLC7A11 predice una reduci‐da supervivencia en pacientes con tumor cerebral maligno

Robert SM et al SLC7A11 expression is associated

with seizures and predicts poor survival in patients

with malignant glioma Sci Transl Med 2015 May 277





La revista Geneacute ca Meacutedica acepta ar culos enviados para su publicacioacuten en las secciones de

Actualidad y opinioacuten

bull Ar culos de opinioacutenComentariosCartas al director

bull Resentildeas de inves gaciones de los autores

Trabajos de inves gacioacuten

bull Casos cliacutenicos bull Revisiones

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Enviacuteo de trabajos

Los manuscritos des nados a su publicacioacuten se remi raacuten por correo electroacutenico a redaccioacutenmedigenecom

Aceptacioacuten revisioacuten y publicacioacuten de los trabajos

Seccioacuten de actualidad y opinioacuten

Los ar culos de la seccioacuten de actualidad y opinioacuten no se someten a revisioacuten externa aunque siacute se evaluaraacute por el personal de redaccioacuten y direccioacuten su adecuacioacuten al es lo y contenido de la revista asiacute como el rigor e intereacutes para el lector Los ar culos seraacuten revisados por la redaccioacuten y su aceptacioacuten comunicada a los autores En caso de duda la aceptacioacuten seraacute evaluada por el comiteacute editorial

Las normas especiacuteficas para las resentildeas de inves gacioacuten son las siguientes

Para enviar resentildeas de inves gacioacuten relacionadas con la Geneacute ca Meacutedica y Medicina Genoacutemica a Geneacute ca Meacutedica News los autores deberaacuten enviar un correo electroacutenico con el ar culo en formato Word a la siguiente direccioacuten redac-cionmedigenees

Se aceptaraacuten resentildeas de ar culos ya publicados o en edicioacuten avanzada online cuyos autores esteacuten incluidos en la publica-cioacuten mencionada en la referencia bibliograacutefica o que formen parte de oficinas de prensa o comunicacioacuten de los centros de inves gacioacuten que par cipan en la publicacioacuten

El enviacuteo de ar culos implica la aceptacioacuten de su publicacioacuten bajo la misma licencia que la Newsle er esto es Licencia Crea ve Commons Reconocimiento 40 Internacional

Normas de edicioacuten

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bull Estructura bull Tiacutetulo bull Autores y afiliaciones bull Cuerpo del ar culo incluyendo referencia y fuente

bull Referencia bibliograacutefica Formato Pubmed (ver apartado de

referencias bibliograacuteficas)

bull Fuente (en caso de aparecer la nota informa va en el si o

web del centro de inves gacioacuten)

bull Palabras clave bull Resumen (hasta 30 palabras)

En el caso de desear incluir una imagen el formato aceptado seraacute jpg y los autores deberaacuten indicar que los derechos de la imagen les pertenecen y autorizar la u lizacioacuten de la imagen por parte de Geneacute ca Meacutedica News

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en la seccioacuten correspondiente)

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La aceptacioacuten o no de los ar culos de inves gacioacuten seraacute evaluada inicialmente por el equipo editorial y en caso de cumplir los requisitos de publicacioacuten se iniciaraacute el proceso de revisioacuten con el enviacuteo de los originales a dos revisores cualifica-dos de forma ciega En caso necesario se estableceraacute contacto con los autores para comunicar los comentarios de los reviso-res y para correcciones o revisiones Los evaluadores podraacuten aprobar el ar culo solicitar modificaciones que requieran de nueva revisioacuten o rechazar el ar culo En el caso de que uno de los revisores apruebe el ar culo y otro lo rechace se solicitaraacute la revisioacuten de un tercero

Normas de edicioacuten para los casos cliacutenicos (ar culos de correla-cioacuten geno pofeno po o de caracterizacioacuten geneacute ca de pacientes)

bull Formato Word

bull Liacutemite de 20000 caracteres incluyendo bibliogra a resu-

men tablas pies de figuras y anexos

bull Estructura bull Tiacutetulo bull Informacioacuten de los autores (incluyendo nombre

afiliacioacuten y contacto)


bull Cuerpo del ar culo estructurado de manera loacutegica

incluyendo referencias y fuentes

bull Las citas bibliograacuteficas se incluiraacuten dentro del texto siguien-do el sistema Harvard Ejemplo (Garciacutea 2014)

bull Agradecimientos (opcional)

bull Patrocinios o becas cuando sea necesario bull Referencias bibliograacuteficas tras el texto principal del ar culo

bajo el epiacutegrafe ldquoReferenciasrdquo en el formato requerido (ver apartado de referencias bibliograacuteficas)

bull Graacuteficas o imaacutegenes y el texto adjunto al final del documen-

to

Normas de edicioacuten para las revisiones (ar culos en los que se revisa el estado actual de temas relacionados con la geneacute ca meacutedica)

Formato Word













to

En el caso de incluir imaacutegenes eacutestas se presentaraacuten aparte de forma numerada y con su correspondiente tulo y leyenda Los formatos aceptados seraacuten jpg o ff Asiacute mismo el enviacuteo de imaacutegenes o ilustraciones conlleva el compromiso por parte de los autores de poseer los derechos de reproduccioacuten de las mismas o en caso alterna vo de que el material enviado es libre de derechos

Para garan zar la revisioacuten ciega el tulo la informacioacuten de los autores y palabras clave iraacuten en la primera paacutegina que seraacute eliminada en el proceso de revisioacuten Ademaacutes el resto del ar culo no incluiraacute ninguna informacioacuten mediante la cual se pudiera iden ficar a los autores

Responsabilidades de los autores

Al enviar un trabajo a esta revista los autores aceptan

bull Que el ar culo es un trabajo original y no ha sido previa-

mente publicado ni enviado a otra publicacioacuten simultaacutenea-mente

bull Que todos los autores han contribuido intelectualmente en

el trabajo enviado

bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final

bull Los teacuterminos de la poliacute ca editorial de Geneacute ca Meacutedica en

lo que se refiere a derechos de autor y editor

Se en ende que en el caso de las resentildeas de inves gacioacuten al tratarse de resuacutemenes de ar culos ya publicados en otras revistas la informacioacuten no sea original

Ademaacutes los autores haraacuten una declaracioacuten de ausencia de conflictos de intereses

Normas bibliograacuteficas

Referencias bibliograacuteficas en el texto

Dentro del texto principal las referencias bibliograacuteficas se presentaraacuten de modo abreviado siguiendo el sistema Harvard o autor-antildeo entre pareacutentesis Ejemplo (Garciacutea 1978)

Referencias

La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores

El formato a seguir de las referencias seraacute el siguiente

‐ Ar culos

En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al

Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0

‐ Libros y capiacutetulos de libro

Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0

‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)

Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]

‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta

Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf

Responsabilidades eacute cas

Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores

Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental

Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)

NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES



Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU


ISSN 2386‐5113


Departamento de Geneacutetica

cDoctor Moliner 50

Burjassot (Valencia)

ESPANtildeA

Oficina Editorial

redaccionmedigenees

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Redaccioacuten y edicioacuten Dra Amparo Tolosa

Publicidad Loreto Crespo

Marketing y presencia en

Internet Vicent Ferrer


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terminar el tratamiento adecuado para un paciente es responsabilidad de los meacutedicos y facultativos El contenido de la publicacioacuten Geneacutetica Meacutedica News no es en

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diente otras fuentes asiacute como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento

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Comiteacute Editorial y Cientiacutefico

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En este nuacutemero








del caacutencer 12














En portada
















































viduos








de radiacioacuten





















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racioacuten mayor











personas expuestas













































notipo‐fenotipo







viacutetreas


































Referencia





pii ddv140







Fuentes



espanolas‐nuevo

httpwwwcibereres


mentaria


Nov 18368(9549)1795‐809 Review



Genet 2010 Apr11(4)273‐84 doi 101038nrg2717



Sep29(5)335‐75doi 101016






1011861750‐1172‐7‐8





(16)3647‐54 doi 101093hmgdds194






1‐4419‐1399‐9_37





jajhg200912016




1011861750‐1172‐8‐16





(12)e51566







Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073

pnas1220864110








na 08003 Barcelona












































uso yo desarrollo











Carcinoma de colon































Referencias



Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016

jcelrep201208028

























diado

























































































































jas









dad masculina




NEJMoa1406192











infeccioso























res del trabajo































































organismo



















ciones





























































(10)1371‐84 doi1015252embj201490070


releases201505150519105546htm


























fermedad








































































cuestioacutenrdquo










1015252emmm201404913



metastasis


































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ma metastaacutesico




pii JCO2014583377


















pate teacutecnico


















































comportamientordquo












fermedadrdquo











ng3285

Fuentes























































dolor


































































Genet 2015 May 25 doi101038ng3308

Fuentes













































































treatment‐0525





















NEJMoa1409547








18 pii 78448 doi 101172JCI78448














ca cliacutenica





de novo



May 18 doi 101038ng3292






doi 101002ana24415







1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054





2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038

nature14444


Noticias cortas





de una persona




(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015


















2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi

101016jcmet201505010















(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054








28 doi 101016jcell201505001










2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112








101016jcell201505002



2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016

jcell201504044











101002mgg3154



temprana




jajhg201504010






(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014















101038tp201560




genoma humano







net 2015 May 25 doi 101038ng3315








net 2015 May 25 doi101038ng3311







101038nn4024






May 26313(20)2044‐2054 doi 101001

jama20154845







2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128

mBio00565‐15



ra de la cromatina









Commun 2015 Apr 2966966 doi101038

ncomms7966






Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114








Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523






o el caacutencer















rio




May 26 pii 201508057 Doi 101073

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desarrollo













27












me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐

015‐0164‐0








18





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to


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Referencias



‐ Ar culos
















En este nuacutemero








del caacutencer 12














En portada
















































viduos








de radiacioacuten





















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racioacuten mayor











personas expuestas













































notipo‐fenotipo







viacutetreas


































Referencia





pii ddv140







Fuentes



espanolas‐nuevo

httpwwwcibereres


mentaria


Nov 18368(9549)1795‐809 Review



Genet 2010 Apr11(4)273‐84 doi 101038nrg2717



Sep29(5)335‐75doi 101016






1011861750‐1172‐7‐8





(16)3647‐54 doi 101093hmgdds194






1‐4419‐1399‐9_37





jajhg200912016




1011861750‐1172‐8‐16





(12)e51566







Sci U S A 2013 Jun 11110(24)9856‐61 doi 101073

pnas1220864110








na 08003 Barcelona












































uso yo desarrollo











Carcinoma de colon































Referencias



Cell Rep 2012 Oct 252(4)840‐54 doi 101016

jcelrep201208028

























diado

























































































































jas









dad masculina




NEJMoa1406192











infeccioso























res del trabajo































































organismo



















ciones





























































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releases201505150519105546htm


























fermedad








































































cuestioacutenrdquo










1015252emmm201404913



metastasis


































tro cuadrado

























































press2015150521html






































































ma metastaacutesico




pii JCO2014583377


















pate teacutecnico


















































comportamientordquo












fermedadrdquo











ng3285

Fuentes























































dolor


































































Genet 2015 May 25 doi101038ng3308

Fuentes













































































treatment‐0525





















NEJMoa1409547








18 pii 78448 doi 101172JCI78448














ca cliacutenica





de novo



May 18 doi 101038ng3292






doi 101002ana24415







1524(10)2914‐22 doi 101093hmgddv054





2015 May 21521(7552)E1‐4 doi 101038

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Noticias cortas





de una persona




(20)7964‐76 doi 101523JNEUROSCI3884‐142015


















2015 May 18 pii S1550‐4131(15)00222‐3 doi

101016jcmet201505010















(15)00471‐4 doi101016jcelrep201504054








28 doi 101016jcell201505001










2015 May 18 Doi 101073pnas1422264112








101016jcell201505002



2015 May 21161(5)1187‐201 doi 101016

jcell201504044











101002mgg3154



temprana




jajhg201504010






(15)00151‐2 doi101016jajhg201504014















101038tp201560




genoma humano







net 2015 May 25 doi 101038ng3315








net 2015 May 25 doi101038ng3311







101038nn4024






May 26313(20)2044‐2054 doi 101001

jama20154845







2015 May 266(3) pii e00565‐15 doi 101128

mBio00565‐15



ra de la cromatina









Commun 2015 Apr 2966966 doi101038

ncomms7966






Jun21(6)1159‐72 doi 101261rna045559114








Neurosci 2015 May 2735(21)8042‐58 doi 101523






o el caacutencer















rio




May 26 pii 201508057 Doi 101073

pnas1508057112


















desarrollo













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me Med 2015 May 277(1)51 doi 101186s13073‐

015‐0164‐0








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28521(7553)489‐94 doi 101038nature14410






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