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Geneacutetica Meacutedica News Volumen 2 Nuacutemero 26 16 Junio 2015

2015 | Nuacutem 26 | Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 1

revistageneticamedicacom ISSN 2386‐5113

MedigenePress SL

wwwrevistageneticamedicacom

bull La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea

bull Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores

bull Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea

bull Drosophila y Caacutencer

bull Entrevista a Mordf Joseacute Calasanz

Y mucho maacutes

En este nuacutemero

Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra

Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU

Geneacutetica Meacutedica News

ISSN 2386‐5113

Universitat de Valegravencia

Departamento de Geneacutetica

cDoctor Moliner 50

Burjassot (Valencia)

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2 | Geneacutetica Meacutedica News | Vol 2 | Nuacutem 26 | 2015

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Comiteacute Editorial y Cientiacutefico

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MedigenePress SL

En este nuacutemero


bull Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde 5

bull La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea 7

bull Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes 10

bull La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas

productoras de insulina en la diabetes 11

bull Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores 13

bull Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano

revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente 15

bull Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea 17

bull Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de

tratamiento 19

bull Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo 21

bull Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales 23

bull Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer 25

bull Drosophila y caacutencer 26

bull Entrevista a Mordf Joseacute Calasanz ldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas

geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud

terapeacuteuticardquo

28

bull Noticias Cortas 33



En portada

No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica

estudia coacutemo las diferentes variantes geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos

Imagen ATolosa (MedigenePress SL)







Las ceacutelulas durmientes del caacutencer pueden activarse deacutecadas maacutes tarde

En los uacuteltimos antildeos la tasa de supervivencia de las

leucemias infantiles maacutes comunes ha aumentado

significativamente Sin embargo algunos pacientes

desarrollan de nuevo la misma enfermedad antildeos e

incluso deacutecadas maacutes tarde aun cuando los propios

meacutedicos ya la daban por curada Un reciente estudio

dirigido por el Instituto de Investigacioacuten del Caacutencer

de Reino Unido indica que esta recurrencia tardiacutea de

la enfermedad podriacutea deberse a que algunas de las

ceacutelulas madre tumorales escapan a los tratamientos

contra el caacutencer adoptando un estado durmiente o

quiescente tras el que pueden reactivarse antildeos des‐

pueacutes e iniciar de nuevo el proceso canceroso

Los investigadores evaluaron el caso concreto de un

paciente diagnosticado con leucemia linfociacutetica agu‐

da a los cuatro antildeos y considerado como curado tras

diversos tratamientos entre los que se incluiacutean qui‐

mioterapia y un trasplante de meacutedula oacutesea Veinte

antildeos despueacutes el paciente fue diagnosticado de nue‐

vo con leucemia linfociacutetica aguda El anaacutelisis del ADN

de las muestras del paciente extraiacutedas durante el

diagnoacutestico inicial la remisioacuten y recaiacuteda de la enfer‐

medad mostroacute que los clones celulares obtenidos en

el momento del diagnoacutestico y la recaiacuteda compartiacutean

la misma fusioacuten de los genes BRC y ABL1 apuntando

a que las ceacutelulas causantes de la recaiacuteda descienden

del clon fundador original Ademaacutes ante el perfil mu‐

tacional de los clones celulares del paciente los in‐

vestigadores interpretaron que las ceacutelulas durmien‐

tes que habiacutean sobrevivido al largo periodo transcu‐

rrido desde el diagnoacutestico a la recaiacuteda derivaban de

las ceacutelulas madre de una poblacioacuten celular presente

en el momento del diagnoacutestico Esta poblacioacuten origi‐

nal de frecuencia muy baja conteniacutea la fusioacuten BRC‐

ABL1 pero no los otros cambios geneacuteticos detecta‐

dos en la recaiacuteda y las ceacutelulas se habriacutean mantenido

aletargadas en dicho estado precanceroso Puesto

que la quimioterapia tradicional ataca principalmen‐

te a las ceacutelulas que proliferan raacutepidamente estas ceacute‐

lulas de crecimiento maacutes lento habiacutean permanecido

ldquoescondidasrdquo durante ese tiempo y la adquisicioacuten de

nuevas mutaciones era lo que en cierto modo las

habiacutea activado deacutecadas despueacutes

ldquoSiempre hemos sabido que en contadas ocasiones

puede producirse una recaiacuteda en la leucemia cuando

eacutesta parece estar curada pero lo que nos faltaba es la

firme evidencia de que las ceacutelulas del caacutencer pueden

descansar durmientes durante largos periodos de

tiempordquo indica Mel Greaves liacuteder del trabajo y direc‐

tor del Centro para la Evolucioacuten y Caacutencer en el Insti‐

tuto de Investigacioacuten del Caacutencer ldquoNuestro estudio

muestra un linaje geneacutetico comuacuten que conecta la

leucemia original y la recaiacuteda de la enfermedad deacuteca‐

das despueacutes Proporciona importantes evidencias de

la evolucioacuten del caacutencer en accioacuten con ceacutelulas del caacuten‐

Ceacutelulas B en leucemia linfociacutetica croacutenica Imagen The Armed Forces Institute

of Pathology (AFIP)




cer capaces de mantenerse durmientes para evitar el

tratamiento que acumulan nuevas mutaciones capa‐

ces de dirigir un nuevo ataquerdquo

La adopcioacuten de un estado durmiente comentan los

autores no es una estrategia de supervivencia exclu‐

siva de las ceacutelulas madre del caacutencer Las ceacutelulas ma‐

dre sanguiacuteneas tambieacuten fluctuacutean entre fases de proli‐

feracioacuten y quiescencia durante su ciclo e incluso las

bacterias pueden adoptar un comportamiento basal

en condiciones de estreacutes De este modo la capacidad

de las ceacutelulas madre del caacutencer de entrar en un esta‐

do quiescente podriacutea ser considerada como una he‐

rencia evolutiva de los mecanismos de proteccioacuten de

las ceacutelulas madre en general

Los resultados del trabajo que no podriacutean haberse

obtenido sin la existencia del material bioloacutegico ar‐

chivado del paciente y el anaacutelisis genoacutemico de las

poblaciones celulares del paciente plantean tambieacuten

soluciones terapeacuteuticas frente a las ceacutelulas durmien‐

tes del caacutencer Aunque ciertamente los casos como

el descrito en el trabajo son extremadamente raros

los investigadores confiacutean que en el futuro sea posi‐

ble acelerar el crecimiento de estas poblaciones pre‐

cancerosas para aumentar la efectividad de la qui‐

mioterapia y minimizar las posibles recaiacutedas

Referencia Ford AM et al Protracted dormancy of

pre‐leukaemic stem cells Leukemia 2015 May 28

doi 101038leu2015132

Fuente httpwwwicracuknews‐archivesleeping‐

cancer‐cells‐can‐wake‐up‐after‐decades

El pasado martes concluiacutea el Congreso Anual de la

Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica (ASCO en

sus siglas en ingleacutes) Celebrado en Chicago este antildeo

el tema principal de la cita anual a la que acuden pro‐

fesionales de la oncologiacutea de todo el mundo consistiacutea

en la Innovacioacuten y la Transferencia del Conocimiento

hacia el Aprendizaje y la Aplicacioacuten Cliacutenica

Entre las muacuteltiples contribuciones cientiacuteficas al con‐

greso la Sociedad ASCO presentoacute el primer ensayo

cliacutenico en el que se ofreceraacute a los pacientes con caacuten‐

cer avanzado que son portadores de variantes genoacute‐

micas susceptibles de convertirse en dianas terapeacuteu‐

ticas el acceso a faacutermacos dirigidos a su perfil genoacute‐

mico concreto

Con la creciente identificacioacuten de nuevas dianas mo‐

leculares para el tratamiento farmacoloacutegico del caacuten‐

cer asiacute como de perfiles geneacuteticos indicadores de

una mejor o peor respuesta o pronoacutestico de la enfer‐

medad la informacioacuten genoacutemica disponible de los

pacientes oncoloacutegicos es cada vez maacutes amplia Sin

embargo en la praacutectica sigue sin ser posible probar

todos los faacutermacos disponibles en cada paciente o

tipo de caacutencer La idea en la que se basa el estudio

TAPUR ndash Agente Dirigido y Registro de Perfiles Utili‐

zados en sus siglas en ingleacutes ndash es que un faacutermaco

dirigido a una diana molecular concreta que muestra

efectividad en los pacientes con una variante genoacute‐

mica o biomarcador determinado podriacutea ser igual‐

mente efectivo en otro paciente con las misma va‐

riante independientemente del tipo de caacutencer

Los objetivos principales del estudio son describir la

eficacia antitumoral y toxicidad de faacutermacos dirigi‐

dos a variantes geneacuteticas que ya estaacuten disponibles

comercialmente en la actualidad en pacientes con

diversos tipos de caacutencer facilitar el acceso a estos

faacutermacos por parte de los pacientes y crear un regis‐

tro con la informacioacuten cliacutenica y genoacutemica obtenida

destinado a facilitar la toma de decisiones terapeacuteuti‐

cas en los futuros pacientes

La genoacutemica protagoniza los futuros ensayos cliacutenicos en oncologiacutea




Caduceo con la doble heacutelice de ADN integrando los conceptos de

Medicina y Geneacutetica como una unidad Imagen Office of Biological

and Environmental Research of the US Department of Energy Office of

Science




Los pacientes que podraacuten ser incluidos en el estudio

incluyen a aquellos con tumores soacutelidos en estadiacuteo

avanzado mieloma muacuteltiple o linfoma de ceacutelulas B

no Hodgkin que no responden a los tratamientos

habituales contra el caacutencer o para los que no hay un

tratamiento disponible En el caso de que un pacien‐

te cumpla con los criterios de inclusioacuten para el estu‐

dio su meacutedico responsable podraacute seleccionar un faacuter‐

maco de los disponibles que esteacute dirigido a la varian‐

te genoacutemica identificada en el tumor del paciente

Una vez iniciado el tratamiento el paciente seraacute mo‐

nitorizado y la informacioacuten cliacutenica relevante recogi‐

da

ldquoA menudo los oncoacutelogos utilizan terapias aprobadas

para una indicacioacuten especiacutefica del caacutencer para tratar

personas con otros tipos de caacutencer avanzado pero

raramente aprendemos de esa experiencia para be‐

neficiar a otros pacientesrdquo indica Peter Paul Yu pre‐

sidente de la ASCO ldquoTAPUR documentaraacute la expe‐

riencia del mundo real de los pacientes que reciban

faacutermacos anti‐caacutencer dirigidos disponibles comercial‐

mente y describiraacute la efectividad y efectos secunda‐

rios de una serie de agentes disponiblesrdquo

Para poder hacer efectivo un ensayo cliacutenico tan am‐

bicioso el proyecto incorporaraacute la participacioacuten y co‐

laboracioacuten de pacientes oncoacutelogos especialistas en

genoacutemica diversos comiteacutes de la ASCO y empresas

farmaceacuteuticas dispuestas a proporcionar de forma

gratuita los faacutermacos

ldquoEstamos haciendo uso de la capacidad uacutenica de la

ASCO para juntar un grupo diverso de colaboradores

con el fin de llevar a cabo algo que no ha sido hecho

anteriormente todo ello al mismo tiempo que sim‐

plificamos el acceso a muacuteltiples tratamientos contra

el caacutencer a lo largo de muchos tipos de tumoresrdquo

indica Richard L Schilsky director meacutedico en la AS‐

CO ldquoQuizaacutes incluso maacutes importante TAPUR involu‐

craraacute a programas de investigacioacuten basados en la

comunidad donde la mayoriacutea de los pacientes de

caacutencer reciben tratamiento y proporcionaraacute educa‐

cioacuten y apoyo a la comunidad de oncoacutelogos para ayu‐

Imagen National Human Genome Research Institute




darlos a interpretar las complejas pruebas genoacutemi‐

casrdquo

Enfocar el tratamiento de los pacientes con caacutencer

hacia la informacioacuten genoacutemica y no hacia la anato‐

miacutea o localizacioacuten del tumor supone una nueva apro‐

ximacioacuten para los ensayos cliacutenicos asiacute como un paso

hacia adelante en el camino de la medicina personali‐

zada de los pacientes con caacutencer El estudio TAPUR

no seraacute el uacutenico otro ensayo el NCI‐MATCH investi‐

garaacute tambieacuten si las terapias dirigidas a pacientes con

tumores con mutaciones en genes especiacuteficos son

efectivas independientemente del tipo de caacutencer

NCI‐MATCH incorporaraacute maacutes de 20 faacutermacos o com‐

binaciones de faacutermacos dirigidas a mutaciones con‐

cretas en tumores En una primera fase del estudio

se obtendraacute el ADN de muestras de los tumores de

los pacientes participantes y se evaluaraacute la presencia

de variantes moleculares concretas implicadas en el

crecimiento del tumor o la posible respuesta a los

faacutermacos estudiados En caso de identificar dichas

variantes los pacientes seraacuten tratados con el faacutermaco

en cuestioacuten hasta que el tumor se reduzca o perma‐

nezca estable ldquoAdemaacutes de explorar los aspectos maacutes

fundamentales de la biologiacutea y terapia del caacutencer

este ensayo proporcionaraacute anaacutelisis molecular de uacutelti‐

ma generacioacuten y una amplia cartera de regiacutemenes de

tratamiento terapeacuteutico dirigido para los pacientes

que son tratados en consultas grandes o pequentildeas de

oncologiacuteardquo indica Keith T Flaherty uno de los direc‐

tores del estudio y oncoacutelogo en el Hospital General

de Massachusetts

Fuentes

ASCO Launches First‐ever Clinical Trial Aims to Learn

from Patients with Advanced Cancer Who Lack Stan‐

dard Treatment Options httpwwwascoorgpress‐

centerasco‐launches‐first‐ever‐clinical‐trial‐aims‐

learn‐patients‐advanced‐cancer‐who‐lack

TAPUR Study httpwwwascoorgpractice‐

researchtargeted‐agent‐and‐profiling‐utilization‐

registry‐study

ASCO 2015 NCI‐MATCH Trial Links Targeted Drugs to

Genetic Abnormalities httpwwwascopostcom

ViewNewsaspxnid=29591

Schilsky RL Implementing personalized cancer care

Nat Rev Clin Oncol 2014 Jul11(7)432‐8 doi

101038nrclinonc201454




Diferencias geneacuteticas en el caacutencer colorrectal seguacuten la edad en los pacientes

A pesar de que la incidencia del caacutencer colorrectal es

mucho menor en las personas maacutes joacutevenes el nuacuteme‐

ro de pacientes menores de 50 antildeos con este tipo de

caacutencer estaacute aumentando Un estudio de la Universi‐

dad de Colorado presentado en el recientemente

celebrado Congreso de la Sociedad Americana de

Oncologiacutea Cliacutenica sugiere que el caacutencer colorrectal

de los pacientes de mayor edad presenta diferencias

geneacuteticas con el observado en los pacientes joacutevenes

lo que podriacutea tener implicaciones importantes a la

hora de definir los tratamientos maacutes adecuados para

este tipo de caacutencer seguacuten la edad del paciente

Los investigadores secuenciaron el ARN de muestras

extraiacutedas de los tumores colorrectales de cinco pa‐

cientes menores de 35 antildeos y seis pacientes mayores

de 70 antildeos grupos situados a ambos extremos del

rango de edad Tras analizar maacutes de 45 millones de

lecturas de secuencias los investigadores observaron

que en el caso de los pacientes maacutes joacutevenes se produ‐

ce un enriquecimiento en genes implicados en el me‐

tabolismo de faacutermacos como el gen que codifica pa‐

ra el citocromo P450 o los genes relacionados con el

metabolismo y excrecioacuten del irinotecan o 5‐

fluorouracilo Otras rutas destacadas en los pacientes

maacutes joacutevenes fueron la ruta de sentildealizacioacuten de PPAR

(receptor activado de proliferacioacuten de peroxisomas) y

la del IGF‐1R (receptor del factor de crecimiento de la

insulina 1) Este uacuteltimo dato es especialmente in‐

teresante debido a que estudios previos muestran

que la mayor parte de los cultivos celulares derivados

de tumores que resultaron sensibles al tratamiento

con inhibidores de IGF‐1R habiacutean sido realizados con

muestras de pacientes de menor edad

Todd Pitts instructor de investigacioacuten en el Centro

del Caacutencer de la Universidad de Colorado y director

del trabajo indica que la quimioterapia desafiacutea a las

ceacutelulas del caacutencer y es posible que las personas maacutes

joacutevenes metabolicen estos tratamientos de forma

diferente a los pacientes de mayor edad Aunque de

momento es todaviacutea una hipoacutetesis por confirmar

esto podriacutea explicar por queacute los tratamientos quimio‐

terapeacuteuticos tradicionales pueden ser menos efecti‐

vos para los pacientes maacutes joacutevenes con caacutencer colo‐

rrectal metastaacutesico para los que diferentes estudios

previos muestran que el caacutencer se presenta de forma

maacutes agresiva El siguiente paso del equipo de Pitts

seraacute confirmar los resultados preliminares en una

muestra de mayo tamantildeo Si se consiguen evidencias

del papel de PPAR y IGF1R en el desarrollo y avance

del caacutencer colorrectal en los pacientes joacutevenes se

podraacuten plantear posibles aproximaciones terapeacuteuti‐

cas especiacuteficas para este grupo concreto de pacien‐

tes

Referencia Pitts TM et al Emerging transcriptional

landscape and putative therapeutic strategies in young

patients with metastatic colorectal cancer (CRC) J Clin

Oncol 33 2015 (suppl abstr e14627) http

abstractsascoorg156AbstView_156_150460html

Fuente

httpwwwcoloradocancerblogsorgstudy‐shows‐

colorectal‐cancer‐genetically‐different‐in‐older‐and‐

younger‐patients




La produccioacuten masiva de una familia de microARNs activa la muerte de las ceacutelulas productoras de insulina en la diabetes

A nivel mundial la diabetes afecta a cerca de 350 mi‐

llones de personas Ya sea diabetes de tipo 1 en la

que el paacutencreas no produce suficiente insulina o dia‐

betes de tipo 2 en la que la insulina siacute es producida

pero el organismo es incapaz de utilizarla el resulta‐

do final es el mismo los niveles de glucosa en sangre

no son regulados de forma adecuada y su alteracioacuten

da lugar a dantildeos en diferentes sistemas del organis‐

mo

Un rasgo comuacuten para ambos tipos de diabetes es la

muerte de las ceacutelulas productoras de insulina las ceacute‐

lulas beta‐pancreaacuteticas Diferentes mecanismos ndash

inflamacioacuten dantildeo del ADN estreacutes oxidativo ndash han

sido relacionados con la muerte de las ceacutelulas beta‐

pancreaacuteticas sin embargo a nivel molecular este

proceso no ha sido descrito en profundidad

Un reciente estudio dirigido por el Instituto Suizo de

Tecnologiacutea acaba de revelar que la familia de micro‐

ARNs miR‐200 interviene de forma activa en el meta‐

bolismo y regulacioacuten de la apoptosis de las ceacutelulas

beta‐pancreaacuteticas Especiacuteficamente la produccioacuten

masiva de los microARNs de dicha familia induce la

muerte de las ceacutelulas productoras de insulina

Estudios previos habiacutean mostrado ya que los miem‐

bros de la familia miR‐200 se expresan en las ceacutelulas

beta‐pancreaacuteticas y que contribuyen a su apoptosis

en respuesta al estreacutes oxidativo Sin embargo no

existiacutean evidencias de su papel in vivo A traveacutes de

diferentes modelos geneacuteticos y farmacoloacutegicos en

ratoacuten los investigadores encontraron que la expre‐

sioacuten de la familia miR‐200 se eleva en las ceacutelulas pro‐

ductoras de insulina de los animales diabeacuteticos Y lo

que es maacutes su sobreexpresioacuten induce la muerte de

las ceacutelulas beta‐pancreaacuteticas asiacute como la aparicioacuten

de diabetes del tipo 2 Confirmando estos resultados

la eliminacioacuten de los miR‐200 reduce la apoptosis de

las ceacutelulas productoras de insulina y mejora los siacutento‐

mas de la diabetes

El grupo de investigadores dirigido por Markus

Stoffel ya habiacutea identificado recientemente diversos

microARNs relacionados con la funcioacuten de las ceacutelulas

beta‐pancreaacuteticas una familia de microARNs nece‐

saria para la divisioacuten de este tipo celular en respuesta

a la necesidad de insulina y otra implicada en la can‐

tidad de insulina que se produce ldquoAhora hemos esta‐

blecido que una tercera familia miR‐200 es respon‐

sable de la vida y muerte de las ceacutelulas betardquo indica

Stoffel

Los microARN son pequentildeas moleacuteculas de ARN no

codificante es decir ARN que no es traducido en pro‐

teiacutenas cuya participacioacuten en los procesos bioloacutegicos

no ha hecho maacutes que empezar a ser desvelada Divi‐

didos en familias seguacuten su secuencia o estructura

estas moleacuteculas regulan la expresioacuten de genes impli‐

cados en el sistema inmune enfermedades neurode‐

generativas desarrollo embrionario y caacutencer entre

otros La identificacioacuten del papel de la familia miR‐

200 en la aparicioacuten de diabetes asiacute como la ruta mo‐

lecular en la que participa no soacutelo ampliacutea el nuacutemero

Islote pancreaacutetico Las ceacutelulas que producen insulina aparecen en verde

Imagen Masur [CC‐BY‐25 (httpcreativecommonsorglicensesby25)]




de procesos en los que intervienen los microARNs

sino que tambieacuten ofrece una viacutea farmacoloacutegica para

el tratamiento de la diabetes La inhibicioacuten de la acti‐

vidad de los miR‐200 concluyen los investigadores

podriacutea convertirse en una estrategia farmacoloacutegica

potencial para promover la supervivencia de las ceacutelu‐

las beta‐pancreaacuteticas

Referencia Belgardt BF et al The microRNA‐200

family regulates pancreatic beta cell survival in type 2

diabetes Nat Med 2015 May 18 doi 101038

nm3862

Fuente httpswwwethzchennews‐and‐events

eth‐newsnews201505life‐and‐death‐of‐beta‐

cellshtml




Mutaciones en el gen ATF6 producen un tipo de ceguera a los colores

La acromatopsia es un desorden hereditario de la

visioacuten caracterizado por la reduccioacuten de la agudeza

visual fotofobia ceguera total o parcial a los colores

y movimiento involuntario de los ojos La acroma‐

topsia se produce como consecuencia de la falta de

funcioacuten de los conos ceacutelulas fotorreceptoras locali‐

zadas en la retina encargadas entre otras funciones

de proporcionar informacioacuten sobre la percepcioacuten de

los colores

Un estudio de la Universidad de Columbia acaba de

publicar que aproximadamente un 1 de los casos de

acromatopsia se producen como consecuencia de

mutaciones en el gen ATF6 (activating transcription factor 6)

Hasta el momento se habiacutean descrito cinco genes

implicados en el desarrollo de la acromatopsia todos

ellos codificantes de componentes de la cascada se‐

ntildealizadora responsable de transmitir la informacioacuten

recibida por los conos Sin embargo el caso de ATF6

es llamativo debido a que se trata de un gen que se

expresa de forma ubicua en una amplia variedad de

tejidos y no obstante la presencia de mutaciones

funcionales en el gen afecta uacutenicamente a la retina

concretamente al desarrollo de la foacutevea y funcioacuten de

los conos

Los investigadores iniciaron el estudio con una fami‐

lia en la que los tres hijos se encontraban afectados

de acromatopsia Mediante anaacutelisis de haplotipos

(combinaciones de marcadores geneacuteticos en un mis‐

mo cromosoma) consiguieron acotar posibles regio‐

nes cromosoacutemicas donde se localizara el gen respon‐

sable de la enfermedad Posteriormente combinan‐

do el mapeo por homocigosidad con la secuenciacioacuten

de exomas completos el equipo pudo identificar un

cambio en el gen ATF6 en homocigosis (presente en

las dos copias del gen) en los nintildeos afectados Dicho

cambio se encontraba en una posicioacuten de la proteiacutena

importante para su funcioacuten Para confirmar el posible

papel de ATF6 en relacioacuten a la acromatopsia los in‐

vestigadores secuenciaron el exoma y rastrearon el

gen ATF6 en 300 pacientes maacutes encontrando que 15

de ellos pertenecientes a 9 familias diferentes eran

homocigotos para mutaciones en el gen ATF6

ATF6 codifica para un factor de transcripcioacuten encar‐

gado de la regulacioacuten de la respuesta a la presencia

de proteiacutenas no plegadas un mecanismo de respues‐

ta de la ceacutelula al estreacutes derivado de la acumulacioacuten de

proteiacutenas no plegadas correctamente o sin plegar en

el lumen del retiacuteculo endoplasmaacutetico donde se van

produciendo El anaacutelisis funcional de las mutaciones

en el gen ATF6 en ceacutelulas obtenidas de la piel de al‐

gunos de los pacientes reveloacute que efectivamente las

mutaciones alteran la funcioacuten de ATF6 e interfieren

Esquema de la retina de Santiago Ramoacuten y Cajal

Imagen Instituto Cajal CSIC Madrid




con la ruta molecular que activa las respuestas de la

ceacutelula ante la presencia anoacutemala de proteiacutenas sin ple‐

gar Ademaacutes la observacioacuten de las caracteriacutesticas

cliacutenicas de los pacientes indica que el papel de ATF6

no se limita a la ruta de transmisioacuten de la informacioacuten

visual en los conos sino que tambieacuten interviene en el

desarrollo de la foacutevea

ldquoEn tanto secuenciamos maacutes y maacutes pacientes con

acromatopsia probablemente identificaremos otros

genes indica Stephen Tsang uno de los directores

del estudio ldquoCreo que la leccioacuten importante de este

estudio es que demuestra coacutemo las tecnologiacuteas avan‐

zadas estaacuten acercando la medicina de precisioacuten al

campo de la oftalmologiacutea Ciertas enfermedades

pueden parecer la misma en funcioacuten del diagnoacutestico

cliacutenico pero estamos encontrando que cada paciente

es un poco diferente y podriacutea beneficiarse de una

aproximacioacuten personalizada al tratamientordquo

Los resultados del trabajo apuntan tambieacuten a posi‐

bles tratamientos para los pacientes con acromatop‐

sia causada por mutaciones en el gen ATF6 Los in‐

vestigadores consideran que los conos fotorrecepto‐

res de estos pacientes no estaacuten dantildeados de forma

permanente y que podriacutean regenerarse actuando

sobre la ruta que regula ATF6 ldquoDiversos faacutermacos

que activan esta ruta han sido ya aprobados por la

FDA para otras condiciones y podriacutean beneficiar po‐

tencialmente a los pacientes con acromatopsiardquo ha

manifestado Tsang

Referencia Kohl S et al Mutations in the unfolded

protein response regulator ATF6 cause the cone dys‐

function disorder achromatopsia Nat Genet 2015 Jun

1 doi 101038ng3319

Fuente httpnewsroomcumccolumbiaedu

blog20150601new‐color‐blindness‐cause‐

identified

Capas de ceacutelulas nerviosas en la retina Imagen Wei Li National Eye Institute National Institutes of Health EEUU




Los nuevos mapas epigenoacutemicos individuales de tejidos y oacuterganos del cuerpo humano revelan un tipo de metilacioacuten poco frecuente

Todas las ceacutelulas somaacuteticas de un organismo contie‐

nen el mismo genoma Sin embargo cada tipo celu‐

lar puede presentar un perfil de expresioacuten geacutenica di‐

ferente en funcioacuten de coacutemo interprete las instruccio‐

nes geneacuteticas marcadas por la secuencia de su ADN

Las claves para interpretar o ejecutar estas instruc‐

ciones son determinadas por el epigenoma el con‐

junto de elementos funcionales ndash marcas bioquiacutemi‐

cas o fragmentos de ARN ndash que regulan la expresioacuten

geacutenica sin modificar la secuencia de ADN

Los mapas epigenoacutemicos de referencia de maacutes de

100 tipos celulares y tejidos fueron recientemente

publicados a traveacutes del Programa del Mapa Epigenoacute‐

mico Continuando con la estrategia de analizar el

epigenoma del cuerpo humano y determinar su in‐

fluencia en la diversidad entre los diferentes oacuterganos

y tejidos un trabajo del Instituto Salk de Estudios

Bioloacutegicos en EEUU ha obtenido los mapas de me‐

tilacioacuten una de las marcas epigeneacuteticas maacutes frecuen‐

tes de diferentes oacuterganos obtenidos de donantes

individuales y combinado la informacioacuten epigeneacutetica

con la referente a la secuencia genoacutemica y expresioacuten

geacutenica global

ldquoHemos encontrado que no todos los oacuterganos que

investigamos son iguales en teacuterminos de patrones de

metilacioacutenrdquo indica Joseph R Ecker director del La‐

boratorio de Anaacutelisis Genoacutemico del Instituto Salk y

uno de los autores principales del trabajo ldquoLas firmas

de metilacioacuten son lo suficientemente diferentes en‐

tre oacuterganos como para observar los patrones de me‐

tilacioacuten de un tejido y saber si se trata de muacutesculo

timo o paacutencreasrdquo

En las regiones que muestran diferencias en la meti‐

lacioacuten entre los oacuterganos analizados que incluyen

tanto los denominados ldquopromotoresrdquo de los genes

como otras regiones los investigadores observaron

una correlacioacuten entre los niveles de metilacioacuten y la

expresioacuten de los genes cercanos Concretamente a

mayor metilacioacuten se observoacute menor expresioacuten de los

genes lo que apoya la consideracioacuten general de que

las marcas de metilacioacuten suelen actuar como sentildeales

indicadoras para que la maquinaria de expresioacuten geacute‐

nica no se active en los genes donde se encuentran

En diversos tejidos analizados los investigadores

detectaron una cantidad apreciable de metilacioacuten

fuera de las tiacutepicas regiones ricas en dinucleoacutetidos

CG algo no esperado y que soacutelo habiacutea sido observa‐

do en el contexto de ciertos tipos celulares como las

ceacutelulas madre embrionarias humanas o las ceacutelulas del

cerebro El anaacutelisis de este tipo de metilacioacuten reveloacute

Representacioacuten de los tipos de tejidos y oacuterganos analizados en el estudio Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos




una distribucioacuten especiacutefica de tejido y mostroacute que los

genes afectados estaacuten involucrados en diferentes

funciones Ademaacutes con excepcioacuten de las ceacutelulas ce‐

rebrales la metilacioacuten en los sitios ajenos a las regio‐

nes CG disminuye durante la diferenciacioacuten en los

diferentes tipos celulares especializados apuntando

a que este tipo de metilacioacuten es represiva El equipo

de investigadores opina que estos resultados abren

la posibilidad de que la metilacioacuten en sitios diferentes

a CG actuacutee en las ceacutelulas madre adultas para reprimir

ciertos genes durante la transicioacuten al estado diferen‐

ciado

Por uacuteltimo utilizando los patrones de metilacioacuten los

investigadores llevaron a cabo predicciones de genes

que se escapan a la inactivacioacuten del cromosoma X en

tejidos especiacuteficos

En el trabajo del equipo de Ecker se analizoacute la metila‐

cioacuten expresioacuten y secuencia del genoma en muestras

postmortem de diferentes personas sanas dos hom‐

bres una mujer y un nintildeo La idea de obtener perfiles

epigenoacutemicos de personas sanas estaacute apoyada por

la consideracioacuten de que diferentes enfermedades o

patologiacuteas pueden ser causadas o mostrar una altera‐

cioacuten en los patrones epigeneacuteticos de las ceacutelulas afec‐

tadas Disponer de los mapas epigeneacuteticos y enten‐

der su participacioacuten para el correcto funcionamiento

de cada tipo celular es como disponer de las claves

para interpretar el libro de instrucciones del organis‐

mo Y lo que es igual de importante contribuye a

facilitar queacute sucede en las situaciones patoloacutegicas y

como esta informacioacuten podraacute ser utilizada en el futu‐

ro con fines diagnoacutesticos o pronoacutesticos ldquoSe puede

imaginar que eventualmente si alguien tiene un pro‐

blema una biopsia no buscaraacute uacutenicamente caracteri‐

zar las ceacutelulas o los genes sino tambieacuten el epigeno‐

mardquo manifiesta Ecker

Referencia Schultz MD et al Human body epigeno‐

me maps reveal noncanonical DNA methylation va‐

riation Nature 2015 Jun 1 doi 101038nature14465

Fuente httpwwwsalkedunews

pressrelease_detailsphppress_id=2085

Matthew Schultz Yupeng He y Joseph Ecker tres de los autores del trabajo Imagen cortesiacutea del Instituto Salk de Estudios Bioloacutegicos




Impacto de la farmacogeneacutetica en cardiologiacutea

Durante los uacuteltimos antildeos los avances en las tecnolo‐

giacuteas de secuenciacioacuteny el anaacutelisis exhaustivo del ge‐

noma humano han favorecido la identificacioacuten de un

nuacutemero importante de variaciones geneacuteticas implica‐

das en la respuesta a faacutermacos La mayor parte de las

evidencias publicadas suelen presentarse de forma

individualizada describiendo la relacioacuten entre un faacuter‐

maco o combinacioacuten de faacutermacos concreta y una o

varias variantes geneacuteticas Sin embargo esta frag‐

mentacioacuten de la informacioacuten farmacogeneacutetica en

muacuteltiples publicaciones puede dificultar el acceso o

utilizacioacuten de tan relevante informacioacuten por parte de

los profesionales cliacutenicos los cuales por otra parte

no suelen recibir una formacioacuten especiacutefica en genoacute‐

mica y sus aplicaciones cliacutenicas

En un intento de ofrecer una visioacuten global de las va‐

riantes genoacutemicas a tener en cuenta en el aacutembito de

la cardiologiacutea cliacutenica y facilitar su utilizacioacuten por parte

de los especialistas del aacuterea un equipo de investiga‐

dores de la Universidad de Chicago ha llevado a cabo

la recopilacioacuten y evaluacioacuten de todos los datos farma‐

cogenoacutemicos referentes a los faacutermacos maacutes utiliza‐

dos habitualmente en cardiologiacutea publicados en los

uacuteltimos antildeos

ldquoDecenas de miles de pacientes han sido estudiados

y se han descrito conexiones entre medicamentos

comunes y variantes geneacuteticas que pueden llevar a

reacciones adversas a faacutermacos o la ausencia de res‐

puesta a un tratamiento pero pocos meacutedicos buscan

esta informacioacuten o saben doacutende encontrarlardquo indica

Peter OrsquoDonnell profesor en la Universidad de

Chicago

Tras una extensa buacutesqueda bibliograacutefica los investi‐

gadores identificaron cerca de 900 combinaciones

faacutermacovariante geneacutetica con evidencias farmaco‐

genoacutemicas en 51 de los 71 compuestos utilizados de

No todos los pacientes responden del mismo modo al tratamiento con un faacutermaco La farmacogeneacutetica estudia coacutemo las diferentes variantes

geneacuteticas de las personas influyen en su respuesta a los faacutermacos Imagen ATolosa (MedigenePress SL)




forma rutinaria en cardiologiacutea que fueron analizados

en el estudio Tras evaluar la calidad y relevancia cliacute‐

nica de dichas combinaciones los investigadores

proponen que 92 de los pares faacutermacovariante co‐

rrespondientes a 23 compuestos sean considerados

en el aacutembito cliacutenico

Dentro de los nueve faacutermacos maacutes comunes en los

tratamientos para condiciones cardioloacutegicas entre

los que se incluye el anticoagulante warfarina o la

simvastatina los investigadores encontraron que

siete de ellos presentan evidencias para la elabora‐

cioacuten de recomendaciones basadas en la presencia o

ausencia de ciertas variantes geneacuteticas para su consi‐

deracioacuten cliacutenica

ldquoUna dosis no sirve para todosrdquo indica OrsquoDonnell

ldquoPor esta razoacuten nos disponemos a ampliar la concien‐

ciacioacuten y simplificar el acceso Hemos evaluado la

cantidad y calidad de la literatura valorado los estu‐

dios maacutes relevantes para los cliacutenicos y condensado la

informacioacuten en una serie de ayudas para la toma de

decisiones en el momento de la prescripcioacuten meacutedi‐

cardquo

Soacutelo en Estados Unidos cada antildeo se producen alre‐

dedor de milloacuten y medio de reacciones adversas a los

medicamentos que se podriacutean haber prevenido con

la consiguiente repercusioacuten en la salud de los afecta‐

dos y en el sistema nacional de salud Por esta razoacuten

formar a los profesionales cliacutenicos y facilitar su acce‐

so a informacioacuten farmacogeneacutetica contribuye de for‐

ma significativa a mejorar la toma de decisiones so‐

bre el tratamiento de los pacientes

ldquoNuestros resultados estaacuten creando una diferencia

en el cuidado a los pacientesrdquo indica Matthew So‐

rrentino coautor del trabajo y profesor de medicina

en la Universidad de Chicago ldquoEstoy familiarizado

con las variaciones comunes en la respuesta a los faacuter‐

macos pero como la mayoriacutea de los meacutedicos de mi

especialidad tengo limitado conocimiento de la far‐

macogenoacutemica que hay detraacutes o de la capacidad de

esta informacioacuten para predecir un problemardquo

En la actualidad se dispone de una gran cantidad de

informacioacuten farmacogeneacutetica Herramientas como la

paacutegina PharmGKB recogen en detalle los resultados

de las publicaciones cientiacuteficas en las que se describe

coacutemo la variacioacuten geneacutetica entre individuos contribu‐

ye a provocar diferencias en las reacciones a los faacuter‐

macos y ofrecen recomendaciones para la interpreta‐

cioacuten e implementacioacuten cliacutenica de esa informacioacuten

El trabajo de OrsquoDonnell y colaboradores muestra el

potencial de tener en cuenta la variabilidad geneacutetica

a la hora de determinar el tratamiento oacuteptimo para

un paciente el contexto de la cardiologiacutea Los autores

concluyen su trabajo apuntando cuando se conside‐

ran los cientos de millones de prescripciones de faacuter‐

macos cardiovasculares que se realizan anualmente

la frecuencia de reacciones adversas a faacutermacos y los

niveles variables de respuesta a los mismos el im‐

pacto de la informacioacuten farmacogenoacutemica es prodi‐

gioso

Referencia Kaufman AL et al Evidence for Clinical

Implementation of Pharmacogenomics in Cardiac

Drugs Mayo Clin Proc 2015 Jun90(6)716‐29 doi

101016jmayocp201503016

Fuentes httpwwwnewswisecomarticles

available‐genetic‐data‐could‐help‐doctors‐make‐

better‐use‐of‐cardiovascular‐drugs

httpswwwpharmgkborgindexjsp

Estructura molecular de la warfarina




Evolucioacuten de las poblaciones celulares del caacutencer colorrectal seguacuten el reacutegimen de tratamiento

Frente a las biopsias tradicionales el anaacutelisis de ADN

tumoral circulante metodologiacutea en la que se basan

las comuacutenmente denominadas biopsias liacutequidas per‐

mite obtener una visioacuten maacutes dinaacutemica del caacutencer y

de la evolucioacuten de las poblaciones celulares que lo

causan Una de sus ventajas es el hecho de poder

monitorizar el progreso o retroceso de la enferme‐

dad sin recurrir a la toma de frecuentes biopsias de

los pacientes mejorando asiacute su calidad de vida

Un trabajo dirigido por la Universidad de Turin ha

analizado biopsias liacutequidas consecutivas de pacientes

con caacutencer colorrectal en tratamiento con anticuer‐

pos para EGFR (receptor del factor de crecimiento

epideacutermico) y caracterizado la emergencia y caiacuteda de

las poblaciones celulares portadoras de mutaciones

en genes implicados en caacutencer Los resultados mues‐

tran que en los pacientes que muestran resistencia a

la terapia de bloqueo de EGFR se produce la apari‐

cioacuten de mutaciones en otros genes relacionados con

el caacutencer y que la dinaacutemica de aparicioacuten de estas mu‐

taciones se ve modificada seguacuten el reacutegimen terapeacuteu‐

tico informacioacuten que podriacutea utilizarse para estable‐

cer rutinas de tratamiento adaptadas para los pa‐

cientes

En primer lugar los investigadores estudiaron queacute

mecanismos moleculares intervienen en la resisten‐

cia al tratamiento con anticuerpos frente a EGFR

Tras comprobar mediante PCR digital que se podiacutea

estimar el estado mutacional del tejido a partir del

anaacutelisis del ADN tumoral circulante se secuenciaron

226 genes seleccionados por su implicacioacuten en caacuten‐

cer en muestras de plasma obtenidas de pacientes en

los que dicho tratamiento no habiacutea mostrado resulta‐

dos A continuacioacuten el equipo analizoacute el ADN tumo‐

ral circulante de pacientes que habiacutean respondido

inicialmente a la terapia anti‐EGFR pero en los que la

enfermedad habiacutea progresado posteriormente para

asiacute determinar las causas moleculares de la resisten‐

cia adquirida o secundaria Entre los diferentes genes

para los que se identificaron mutaciones en las mues‐

tras de pacientes con resistencia al tratamiento des‐

tacaron ERBB2 en el caso de la resistencia primaria y

KRAS en el caso de la adquirida

Conforme a lo observado en estudios previos los

investigadores encontraron que durante el trata‐

miento con inhibidores de EGFR se produce una

emergencia de las poblaciones celulares tumorales

con mutaciones en el gen KRAS y que al detener la

terapia estas poblaciones disminuyen de nuevo Es‐

tos resultados indican los autores muestran que el

genoma de las ceacutelulas del caacutencer colorrectal se adap‐

ta seguacuten el reacutegimen de tratamiento reflejando pro‐

bablemente procesos de competencia entre las dife‐

rentes poblaciones que componen el tumor Ade‐

maacutes proporcionan evidencias moleculares de que

volver a desafiar a las ceacutelulas tumorales con terapia

anti‐EGFR en los pacientes que mostraron benefi‐

cios al inicio del tratamiento puede resultar efectivo

en tanto podriacutea actuar como mecanismo de seleccioacuten

para algunas poblaciones de ceacutelulas tumorales

Adenocarcinoma de coloacuten metastaacutesico en noacutedulo linfaacutetico Imagen Ed Uth‐

man (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)




Uacutenicamente un 20 de los pacientes que reciben

tratamiento de bloqueo de EGFR responde de mane‐

ra favorable Los resultados del trabajo muestran que

el anaacutelisis de ADN tumoral circulante permite la iden‐

tificacioacuten de alteraciones geneacuteticas relacionadas con

la resistencia al tratamiento con anticuerpos frente a

EGFR y ofrece una imagen actualizada de la hetero‐

geneidad geneacutetica del caacutencer en el momento del

anaacutelisis Por tanto las biopsias liacutequidas podriacutean cons‐

tituir un meacutetodo conveniente para monitorizar la re‐

sistencia primaria al tratamiento con EGFR debida a

la heterogeneidad del tumor o la resistencia adquiri‐

da Conocer la composicioacuten del caacutencer es criacutetico para

poder tomar decisiones informadas sobre el trata‐

miento maacutes oacuteptimo para el paciente La evolucioacuten y

dinaacutemica de las poblaciones tumorales observadas

en el estudio apuntan a nuevas posibilidades tera‐

peacuteuticas para los pacientes

Referencia Siravegna G et al Clonal evolution and

resistance to EGFR blockade in the blood of colorectal

cancer patients Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038

nm3870

Ceacutelulas tumorales circulantes Imagen Universidad

de Granada




Las ceacutelulas nerviosas ldquorompenrdquo su ADN cada vez que se aprende algo

Los genes de respuesta temprana son los primeros

genes en expresarse en una neurona tras la recepcioacuten

de un impulso nervioso Asiacute la activacioacuten de estos

genes resulta criacutetica para el correcto funcionamiento

de las ceacutelulas nerviosas la plasticidad de las sinapsis

ndash puntos de contacto entre las neuronas o entre neu‐

ronas y otros tipos celulares especializados a traveacutes

de los cuales se transmite informacioacuten ndash y en uacuteltima

instancia los procesos de aprendizaje y memoria

Un estudio dirigido por el Massachusetts Institute of

Technology (MIT) revela que la raacutepida e intensa ex‐

presioacuten de los genes neuronales de respuesta tem‐

prana que tiene lugar tras la estimulacioacuten nerviosa es

debida a que la actividad neuronal induce la forma‐

cioacuten de roturas en el ADN en las regiones promotoras

de estos genes para favorecer su expresioacuten

Mediante teacutecnicas moleculares y secuenciacioacuten masi‐

va los investigadores observaron que la estimulacioacuten

de la actividad neuronal activa la formacioacuten de rotu‐

ras de doble cadena en regiones concretas del ADN

reguladoras de la expresioacuten de un conjunto de genes

de respuesta temprana Estas regiones se caracteri‐

zan por la elevada presencia de sitios de unioacuten a la

proteiacutena CTCF capaz de formar bucles en la moleacutecu‐

la del ADN encargados de dirigir la interaccioacuten entre

diferentes regiones reguladoras de los genes Ade‐

maacutes la enzima topoisomerasa IIβ ndash una de las encar‐

gadas de modificar la topologiacutea o conformacioacuten del

ADN ndash es necesaria para la creacioacuten de los puntos de

rotura dependientes de actividad nerviosa La infor‐

macioacuten obtenida sugiere que los puntos de rotura en

el ADN y la expresioacuten geacutenica que se produce como

consecuencia se inician probablemente en respuesta

a las restricciones topoloacutegicas marcadas por la pre‐

sencia de CTCF que impiden el reclutamiento de los

elementos reguladores hacia las regiones activadoras

de la expresioacuten Seguacuten el modelo propuesto la topoi‐

somerasa IIβ contribuye a liberar las restricciones

topoloacutegicas y una vez activados los genes de expre‐

sioacuten temprana se inicia el programa de expresioacuten

geacutenico en la ceacutelula nerviosa necesario para que se

produzcan los cambios en las sinapsis asociados a las

diferentes funciones nerviosas

Dada la relevancia de la formacioacuten de los puntos de

rotura en el ADN que dependen de la actividad ner‐

viosa sobre la regulacioacuten de la expresioacuten de genes

necesarios para las funciones de las neuronas los

investigadores apuntan que los resultados obtenidos

en el trabajo tienen importantes implicaciones fisio‐

loacutegicas y patoloacutegicas La primera cuestioacuten al respecto

es si la rotura del ADN de doble cadena producida de

forma erroacutenea o no reparada puede contribuir al

desarrollo de patologiacuteas neuroloacutegicas Del mismo

modo si con la edad o debido a otros problemas pa‐

toloacutegicos disminuye la capacidad de reparacioacuten del

ADN esto podriacutea afectar seriamente a las funciones

nerviosas

ldquoCuando somos joacutevenes nuestros cerebros crean

roturas en el ADN seguacuten aprendemos nuevas cosas

pero nuestras ceacutelulas se encuentran a su maacutexima ca‐

pacidad de hacer esto y pueden reparar raacutepidamen‐

Tejido cerebral mostrando axones y dendritas de las neuronas en azul Ima‐

gen Jason Snyder (CC BY 20 httpcreativecommonsorglicensesby20)




te el dantildeo para mantener la funcionalidad del siste‐

mardquo indica Li‐Huei Tsai director del Instituto Pico‐

wer de Aprendizaje y Memoria del MIT ldquoSin embar‐

go durante el envejecimiento y particularmente con

algunas condiciones geneacuteticas la eficiencia del siste‐

ma de reparacioacuten del ADN estaacute comprometida lle‐

vando a la acumulacioacuten de dantildeos y bajo nuestro

punto de vista esto podriacutea ser muy perjudicialrdquo

El siguiente objetivo de los investigadores seraacute deter‐

minar coacutemo se alteran los sistemas de reparacioacuten del

ADN con la edad y coacutemo esto compromete la capaci‐

dad de las ceacutelulas para hacer frente a la continuada

produccioacuten y reparacioacuten de los puntos de rotura en el

ADN

Los resultados del trabajo unidos a otros recientes

estudios en los que se demostraba coacutemo las neuro‐

nas alteran constantemente su ADN en respuesta o

para regular la actividad sinaacuteptica evidencian que el

ADN de las ceacutelulas nerviosas es maacutes dinaacutemico de lo

que se pensaba y que la capacidad de reparacioacuten de

las modificaciones del ADN que llevan a cabo las ceacute‐

lulas nerviosas para realizar sus funciones es criacutetica

para el correcto funcionamiento de los circuitos neu‐

ronales

Referencia Madabhushi R et al Activity‐Induced

DNA Breaks Govern the Expression of Neuronal Early‐

Response Genes Cell 2015 Jun 3 pii S0092‐8674(15)

00622‐4 doi 101016jcell201505032

Fuente httpnewsofficemitedu2015dna‐

breakage‐learning‐age‐related‐damage‐0604

Sinapsis Imagen National Institute on Aging




Reprogramacioacuten del epigenoma en las ceacutelulas germinales

Tras la fecundacioacuten las ceacutelulas germinales que dan

lugar al zigoto transmiten la informacioacuten hereditaria

contenida en la secuencia del ADN de los padres a la

futura descendencia No es asiacute con la informacioacuten

epigeneacutetica El epigenoma o conjunto de marcas bio‐

quiacutemicas sobre el ADN que regulan la expresioacuten de

los genes sin alterar la secuencia del ADN es rese‐

teado en cada generacioacuten para generar evitar la posi‐

ble acumulacioacuten y transmisioacuten de errores

El desarrollo y especificacioacuten de las ceacutelulas germina‐

les humanas tiene lugar durante las primeras sema‐

nas de gestacioacuten Durante estos primeros estadiacuteos

del embrioacuten un pequentildeo grupo de ceacutelulas se separa

del resto de ceacutelulas que daraacuten lugar a los diferentes

tejidos del embrioacuten y migran hacia lo que seraacuten las

goacutenadas convirtieacutendose en ceacutelulas germinales pri‐

mordiales con capacidad para generar los futuros

oacutevulos u espermatozoides En las mujeres las ceacutelulas

germinales se dividen por meiosis generando los

oacutevulos y en varones entran en quiescencia hasta la

pubertad tras la que se inicia la formacioacuten de los es‐

permatozoides

Tres artiacuteculos y un editorial de la revista Cell han eva‐

luado el transcriptoma y epigenoma de las ceacutelulas

germinales humanas a lo largo de su reprogramacioacuten

epigeneacutetica revelando su conservacioacuten durante la

evolucioacuten de los mamiacuteferos asiacute como nuevas claves

en el desarrollo de los seres humanos

Utilizando un modelo in vitro que reproduce la espe‐

cificacioacuten de las ceacutelulas germinales primordiales in‐

vestigadores de la Universidad de Cambridge dirigi‐

dos por Azim Surani han identificado una ruta geacutenica

implicada en la reprogramacioacuten del epigenoma du‐

rante la formacioacuten de las ceacutelulas germinales y la pre‐

implantacioacuten de embriones (en la que tambieacuten se

produce el reseteo del epigenoma) ldquoLa informacioacuten

epigeneacutetica es importante para regular nuestros ge‐

nes pero cualquier metilacioacuten anormal si se transmi‐

tiera de generacioacuten en generacioacuten podriacutea acumularse

y ser perjudicial para la descendenciardquo indica Azim

Surani ldquoPor esta razoacuten la informacioacuten necesita ser

reseteada en cada generacioacuten antes de que maacutes in‐

formacioacuten sea antildeadida para regular el desarrollo del

recieacuten fecundado oacutevulordquo Como borrar el disco duro

de un ordenador antes de antildeadir nuevos datos con‐

cluye el investigador

Los investigadores observaron resistencia a la repro‐

gramacioacuten en algunas regiones del genoma

(aproximadamente el 5) las cuales sugieren de‐

ben de actuar como mediadoras de la memoria epi‐

geneacutetica y herencia transgeneracional en humanos

Estas regiones contienen un elevado nuacutemero de ge‐

nes expresados en cerebro y muestran asociacioacuten

con rasgos relacionados con obesidad o enfermeda‐

des como la esquizofrenia o la esclerosis muacuteltiple

por lo que los investigadores plantean que dichas

modificaciones epigeneacuteticas heredables podriacutean ser

beneficiosas en tanto permiten una mayor diversidad

y flexibilidad en respuesta al ambiente de la que se

obtiene con la informacioacuten contenida en la secuencia

del ADN

Embrioacuten de 8 ceacutelulas Database Center for Life Science (DBCLS) [CC BY 30

(httpcreativecommonsorglicensesby30)]


En otro de los trabajos Gkountela y colaboradores

de la Universidad de California Los Angeles analizan

los patrones de metilacioacuten principal marca epigeneacute‐

tica del genoma durante las primeras semanas de

desarrollo embrionario y los correlacionan con infor‐

macioacuten de expresioacuten geacutenica El equipo encontroacute que

el proceso de perdida de la metilacioacuten en la mayor

parte del genoma de la liacutenea germinal es maacutes intenso

que el observado en otros tipos de ceacutelulas madre

Ademaacutes los investigadores comparan la reprogra‐

macioacuten observada en humanos con la de ratones

encontrando evidencias de que la reprogramacioacuten

epigeneacutetica de la liacutenea germinal se encuentra alta‐

mente conservada en mamiacuteferos Por uacuteltimo el equi‐

po detectoacute que aunque la peacuterdida de metilacioacuten se

manifiesta en las regiones ocupadas por retrotrans‐

posones (un tipo de elementos moacuteviles de ADN) de

forma similar a la del resto del genoma en el caso de

los retrotransposones maacutes recientes y todaviacutea acti‐

vos se produce una mayor resistencia a la peacuterdida de

metilacioacuten o reprogramacioacuten Esta informacioacuten es

especialmente relevante en tanto los retrotranspo‐

sones son elementos que se han integrado en el ge‐

noma humano a partir de otros agentes como virus

o bacterias y su movilidad puede alterar la expresioacuten

de otros genes ldquoLa metilacioacuten es efectiva en contro‐

lar retroelementos dantildeinos que puedan ser perjudi‐

ciales para nosotros pero como hemos visto los

patrones de metilacioacuten son borrados de nuestras ceacute‐

lulas germinales por lo que potencialmente podriacutea‐

mos perder la primera liacutenea de nuestra defensardquo co‐

menta Surani al respecto

Por uacuteltimo en tercer trabajo de Guo y colaborado‐

res analiza el transcriptoma y metiloma de las ceacutelu‐

las primordiales germinales a lo largo del desarrollo

encontrando que los patrones de expresioacuten se man‐

tienen homogeacuteneos entre las semanas cuatro y once

desde el inicio de la migracioacuten de las ceacutelulas germina‐

les hacia el territorio gonadal hasta la completa re‐

programacioacuten del patroacuten de metilacioacuten

A pesar de conocerse desde hace tiempo la repro‐

gramacioacuten del ADN de las ceacutelulas germinales huma‐

nas no habiacutea sido evaluada en profundidad Los re‐

sultados publicados en los tres trabajos ofrecen una

nueva visioacuten de lo que ocurre a nivel molecular du‐

rante la formacioacuten y diferenciacioacuten de este tipo celu‐

lar en el embrioacuten y establecen las primeras relaciones

entre dicha reprogramacioacuten y la capacidad de res‐

puesta al ambiente

Referencias

von Meyenn F Reik W Forget the Parents Epigenetic

Reprogramming in Human Germ Cells Cell 2015 Jun

4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039

Tang WW et al A Unique Gene Regulatory Network

Resets the Human Germline Epigenome for Develop‐

ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016

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Guo F et al The Transcriptome and DNA Methylome

Landscapes of Human Primordial Germ Cells Cell

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Gkountela S et al DNA Demethylation Dynamics in

the Human Prenatal Germline Cell 2015 Jun 4161

(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012

Fuente httpwwwcamacukresearchnews

reprogramming‐of‐dna‐observed‐in‐human‐germ‐

cells‐for‐first‐time



Coacutedigo epigeneacutetico

Imagen National Institute of General Medical Sciences




Mutaciones recurrentes en regiones reguladoras del genoma en caacutencer

Tras el desarrollo de las tecnologiacuteas de secuenciacioacuten

masiva del ADN numerosos proyectos han abordado

la compleja tarea de determinar las bases geneacuteticas

de la aparicioacuten y evolucioacuten del caacutencer Dado el tama‐

ntildeo del genoma humano las aproximaciones iniciales

se han enfocado en analizar el exoma la pequentildea

proporcioacuten encargada de codificar las proteiacutenas ‐

principales componentes estructurales y funcionales

de la ceacutelula De este modo se han identificado nume‐

rosos genes y rutas moleculares que intervienen en el

desarrollo de los diferentes tumores Sin embargo

una gran parte del genoma permaneciacutea sin ser anali‐

zada en profundidad

Un estudio recientemente publicado en Nature Gene‐

tics ha rastreado la presencia de variantes geneacuteticas

somaacuteticas del caacutencer (variantes geneacuteticas que no son

heredadas de los padres sino adquiridas a lo largo de

la vida) en otro tipo de regiones del genoma regio‐

nes que regulan la expresioacuten de los genes y encon‐

trado que muchas de estas regiones contienen muta‐

ciones recurrentes que pueden afectar la expresioacuten

de genes relacionados con el caacutencer

Los investigadores utilizaron las secuencias de los

genomas completos de 436 pacientes con diferentes

clases de caacutencer que se habiacutean obtenido dentro del

programa The Cancer Genome Atlas y los combinaron

con informacioacuten de regiones reguladoras del genoma

extraiacuteda de bases de datos como el ENCODE Entre

la amplia variedad de mutaciones encontradas en las

regiones reguladores los investigadores destacan

especialmente la existencia de mutaciones recurren‐

tes cerca de genes ya conocidos por su implicacioacuten

en caacutencer como TERT (que codifica para la transcrip‐

tasa reversa del complejo de la telomerasa) GNAS

INPP4B MAP2K2 o BCL11B asiacute como de otros genes

todaviacutea no relacionados con la enfermedad Dichas

mutaciones se encuentran en los sitios de unioacuten de

factores de transcripcioacuten especiacuteficos donde pueden

contribuir a aumentar o reprimir la expresioacuten geacutenica

Al igual que sucede en el caso de las mutaciones lo‐

calizadas en regiones codificantes Los investigado‐

res indican una ausencia de seleccioacuten purificadora (la

encargada de eliminar mutaciones deleteacutereas) para

las mutaciones situadas en regiones reguladoras

Los autores finalizan el trabajo indicando que los

patrones de mutacioacuten observados sugieren que en el

caacutencer se produce una seleccioacuten de mutaciones espe‐

ciacuteficas que destruyen yo crean nuevos sitios de unioacuten

para ciertos factores de transcripcioacuten y que existen

evidencias de la mutacioacuten recurrente en sitios de

unioacuten reguladores muchos de ellos localizados cerca


Los resultados del trabajo muestran que el genoma

del caacutencer todaviacutea guarda muchos secretos y que

maacutes allaacute de las regiones codificantes todaviacutea existe

una gran cantidad de informacioacuten geneacutetica por anali‐

zar De momento los siguientes pasos seraacuten obtener

evidencias del papel en caacutencer de las regiones regula‐

doras identificadas en el trabajo

Referencia Melton C et al Recurrent somatic muta‐

tions in regulatory regions of human cancer genomes

Nat Genet 2015 Jun 8 doi 101038ng3332




Drosophila y caacutencer

Drosophila melanogaster comuacutenmente conocida co‐

mo la mosca de la fruta es uno de los principales mo‐

delos animales utilizados en investigacioacuten biomeacutedi‐

ca Su faacutecil cultivo raacutepido ciclo de vida y especial‐

mente el amplio conocimiento de su genoma y la

capacidad de obtener mutantes dirigidos han con‐

vertido a este organismo en una herramienta clave

no soacutelo para desentrantildear procesos bioloacutegicos sino

tambieacuten para identificar nuevas moleacuteculas terapeacuteuti‐

cas a partir de rastreos farmacoloacutegicos

Dentro del contexto de la investigacioacuten en caacutencer el

modelo de Drosophila ha proporcionado grandes

avances en diferentes frentes En primer lugar el

conocimiento de un gran nuacutemero de genes implica‐

dos en caacutencer y la capacidad de crear mutantes de

Drosophila ldquoa la cartardquo ha permitido generar moscas

que reproducen tumores humanos especiacuteficos De

este modo se pueden estudiar las rutas moleculares

que intervienen en los diferentes tipos de caacutencer

analizar su evolucioacuten a lo largo del desarrollo tumoral

o realizar cribados con los que identificar tratamien‐

tos potenciales para los diferentes tipos de caacutencer

Del mismo modo se pueden obtener modelos en

Drosophila de procesos especiacuteficos o caracteriacutesticas

observadas en caacutencer como la metaacutestasis o la peacuterdi‐

da de masa muscular Por uacuteltimo como ya se ha

mencionado Drosophila constituye un excelente

organismo con el que llevar a cabo rastreos a gran

escala de compuestos in vivo Una vez identificadas

nuevas moleacuteculas efectivas contra los procesos tu‐

morales puede explorarse su utilizacioacuten en otros mo‐

delos animales o ceacutelulas humanas

Con motivo de la celebracioacuten del congreso

ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo el Instituto de

Investigacioacuten Biomeacutedica IRB Barcelona y la Funda‐

cioacuten BBVA reuacutenen estos diacuteas en Barcelona a un grupo

de especialistas en la investigacioacuten del caacutencer con

Drosophila Coincidiendo con este evento hemos

preguntado a Marco Martiacuten investigador ICREA del

IRB Barcelona y uno de los organizadores del congre‐

so sobre el futuro de este organismo en la investiga‐

cioacuten en caacutencer

Drosophila se ha convertido en una herramienta

indispensable para la investigacioacuten baacutesica y aplica‐

da en numerosas disciplinas iquestqueacute ventajas especiacutefi‐

cas ofrece para su utilizacioacuten en el estudio del caacuten‐

cer

Es un organismo sencillo barato y con un ciclo de

vida corto por lo que las buacutesquedas geneacuteticas de

nuevos genes involucrados en procesos tumorigeacuteni‐

cos la modelizacioacuten de diferentes tipos de caacutencer

(hematopoyeacuteticos de colon cerebrales epiteliales

etc) el screening de drogas que reducen el impacto

tumorigeacutenico de ciertos oncogenes el entendimien‐

to a nivel molecular de procesos como caquexia in‐

teracciones diabetescaacutencer etc son muy efectivas

Drosophila es un organismo invertebrado clara‐

mente alejado del ser humano Sin embargo la con‐

servacioacuten de muchos de los procesos bioloacutegicos en‐

tre ambas especies permite utilizar esta especie de

mosca de la fruta para estudiar las enfermedades

humanas en un sistema algo maacutes simplificado que el

organismo humano El objetivo final de un modelo

Expertos cientiacuteficos en la investigacioacuten del caacutencer con la mosca de la fruta se reuacutenen en Barcelona en el congreso

ldquoDrosophila como modelo en caacutencerrdquo del 15 al 17 de junio

Drosophila mosca de la fruta ejemplar adulto Imagen IRB Barcelona


2015 | Nuacutem 26| Vol 2 | Geneacutetica Meacutedica News | 27


animal para una enfermedad es trasladar los resul‐

tados obtenidos a los pacientes iquestHasta queacute punto

ha sido efectiva Drosophila en esta misioacuten dentro

del contexto del caacutencer iquestPodemos decir que ha

cumplido su objetivo

El grupo de investigadores de Ross Cagan en Mont

Sinai (Nueva York) ha encontrado utilizando Droso‐

phila un faacutermaco para un tipo especiacutefico de tumores

que ya estaacute disponible en las farmacias en EEUU y el

grupo de Tin‐Tin Su ha encontrado drogas que hacen

la radioterapia maacutes efectiva

La utilizacioacuten de Drosophila en investigacioacuten ha

evolucionado desde ser un organismo modelo con el

que investigar funciones y mecanismos bioloacutegicos a

ser una herramienta de investigacioacuten traslacional

iquestcuaacuteles son las perspectivas de futuro

Enormes con los puntos que he desarrollado ante‐

riormente Se pueden entender fenoacutemenos comple‐

jos (ej caquexia) a nivel celular y molecular

En el congreso han reunido un nuacutemero importante

de expertos en Caacutencer y Drosophila iquestCuaacutentos gru‐

pos de investigacioacuten espantildeoles se encuentran traba‐

jando en este aacuterea en la actualidad iquestCoacutemo son las

relaciones y colaboraciones con los grupos de otros

paiacuteses

La escuela de Drosophila espantildeola ha sido y es con

gran seguridad una de las escuelas maacutes productivas

de la biomedicina espantildeola Hay varios grupos espa‐

ntildeoles trabajando de forma intensiva en caacutencer en

Drosophila (1) Cayetano Gonzalez interesado en

ceacutelulas madre inestabilidad genoacutemica y caacutencer (2)

Marco Milaacuten el impacto de la inestabilidad genoacutemica

en tumores epiteliales (3) Andreu Casali modelando

cancer de colon en mosca (4) Maria Dominguez la

funcioacuten del oncogen Notch (5) Gineacutes Morata com‐

peticion celular y cancer Las relaciones e interaccio‐

nes con grupos de otros paises son intensas y muy

productivas

Entre los asistentes al congreso se encuentran los

mencionados Tin‐Tin Su y Ross Cagan que ademaacutes

de su trabajo en rastreos farmacoloacutegicos para el caacuten‐

cer en Drosophila es director del Center for Personali‐

zed Cancer Therapeutics en el que se ha introducido

Drosophila como organismo para replicar tumores de

pacientes y desarrollar tratamientos personalizados

para los mismos Norbert Perrimon cuyo grupo de

investigacioacuten ha modelado en Drosophila la peacuterdida

de masa muscular asociada al caacutencer o Samuel Jack‐

son cuyo trabajo en el National Center for Replace‐

ment and Reduction of Animals in Research estaacute en

focado en la reduccioacuten de la experimentacioacuten animal

en los laboratorios y el fomento de proyectos basa‐

dos en cultivo celular o modelos invertebrados como

Drosophila o Caernohabditis elegans

Fuente httpwwwirbbarcelonaorgesnewsdos‐

alas‐contra‐el‐cancer

Tumor epitelial (en verde)

implantado en una mosca

hueacutesped (Lab M Milaacuten IRB

Barcelona Autor Mariana

Muzzopappa)

Cartel del congreso ldquoDrosophila como modelo en Caacutencerrdquo




Mariacutea Joseacute CalasanzldquoNuestra filosofiacutea es el uso racional de las teacutecnicas geneacuteticas y el beneficio para el paciente en teacuterminos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteuticardquo

Luciacutea Maacuterquez Martiacutenez

Mariacutea Joseacute Calasanz (Pamplona 1959) es catedraacutetica

de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMALAB Diag‐

nostics y una apasionada de la ciencia en todas sus

vertientes Abanderada de la colaboracioacuten y el inter‐

cambio de experiencias entre distintos grupos de

investigacioacuten Calasanz dirige la Unidad de Diagnoacutes‐

tico Geneacutetico Hematoloacutegico de la Universidad de Na‐

varra Ademaacutes da rienda suelta a su lado artiacutestico

gracias a 23pares un proyecto solidario que busca

divulgar la ciencia a traveacutes del dibujo

Usted lideroacute la creacioacuten y gestioacuten del Servicio de

Diagnoacutestico Geneacutetico Oncohematoloacutegico en la Uni‐

versidad de Navarra en 1988 iquestcoacutemo ha evoluciona‐

do el trabajo de esta unidad desde entonces

Efectivamente en 1988 el Departamento de Geneacuteti‐

ca de la Facultad de Ciencias de la Universidad de

Navarra apostoacute por la creacioacuten de un Servicio de

Anaacutelisis Geneacuteticos (SAG) donde se realizaran rutina‐

riamente informes citogeneacuteticos y moleculares a pa‐

cientes con leucemias o linfomas remitidos por maacutes

de 30 centros hospitalarios puacuteblicos y privados de

Espantildea Desde el principio valoreacute como fundamental

el hecho de que el diagnoacutestico geneacutetico fuera inte‐

gral y que las distintas teacutecnicas se llevaran a cabo en

el mismo laboratorio Esto evita la redundancia de

los procedimientos y por tanto favorece un uso ra‐

cional de los mismos Nuestra filosofiacutea de trabajo es

diagnosticar a los pacientes correctamente utilizan‐

do el miacutenimo nuacutemero posible de teacutecnicas

Esta unidad es dinaacutemica y ha ido implementando

teacutecnicas y marcadores adaptaacutendose al avance en el

conocimiento y a las necesidades cambiantes de la

rutina diagnoacutestica en neoplasias hematoloacutegicas El

recorrido hasta hoy ha sido increiacuteble al principio so‐

lamente haciacuteamos cariotipos de bandas pero luego

vivimos la incorporacioacuten a la rutina de las teacutecnicas de

hibridacioacuten in situ (FISH) y del anaacutelisis molecular

(PCR anaacutelisis de mutaciones) Aprendimos coacutemo

integrarlas para ofrecer el mejor diagnoacutestico Ade‐

maacutes nos encontramos constantemente con la nece‐

sidad de implementar nuevos marcadores geneacuteticos

A la hora de decidir si los introducimos o no segui‐

mos un criterio simple y muy realista lo primordial es

que suponga un beneficio para el paciente en teacutermi‐

nos de diagnoacutestico pronoacutestico o actitud terapeacuteutica

Mariacutea Joseacute Calasanz catedraacutetica de Geneacutetica codirectora cientiacutefica de CIMA‐

LAB Diagnostics y directora de la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacute‐

gico de la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra




Con esta estructura el SAG cumplioacute en septiembre

de 2013 los 25 antildeos de actividad Hasta ese momento

se habiacutean realizado 55000 informes geneacuteticos de

pacientes con leucemias

Hace un antildeo se puso en marcha el CIMA LAB Diag‐

nostics iquestqueacute balance hace de estos primeros me‐

ses de existencia

Esta iniciativa surgioacute de la voluntad de conseguir una

mayor integracioacuten de servicios por parte de la Uni‐

versidad Asiacute en una sola estructura de gestioacuten se

aglutinan tres unidades el diagnoacutestico geneacutetico de

neoplasias hematoloacutegicas el de tumores soacutelidos y

patologiacutea constitucional y el diagnoacutesti‐

co inmunofenoacutetipico

El balance de este primer antildeo ha sido

muy positivo Se han optimizado re‐

cursos ‐tanto a nivel de herramientas

como de pruebas realizadas‐ y se ha

potenciado la interaccioacuten entre equi‐

pos multidisciplinares Ademaacutes tam‐

bieacuten ha servido para fomentar la parti‐

cipacioacuten en ensayos cliacutenicos y proyec‐

tos de investigacioacuten

Por otra parte durante estos primeros

meses se ha elaborado un amplio cataacute‐

logo de pruebas y servicios de las tres

unidades con el fin de potenciar la ex‐

ternalizacioacuten no solamente a nivel na‐

cional sino internacional

iquestQueacute avances se han producido a

nivel tecnoloacutegico en el mundo de la

investigacioacuten geneacutetica

En plena era de la medicina personalizada la medici‐

na de precisioacuten estamos asistiendo a avances sin

precedentes en el aacuterea del diagnoacutestico genoacutemico

teacutecnicas de secuenciacioacuten masiva (NGS) biopsia liacute‐

quida epigeneacuteticahellip Todo ello nos ha llevado a plan‐

tearnos un nuevo reto implementar las teacutecnicas de

diagnoacutestico genoacutemico en la rutina diagnoacutestica

En concreto dentro de CIMALAB estamos desarro‐

llando una nueva unidad de diagnoacutestico genoacutemico

para favorecer la inclusioacuten de estas nuevas tecnolo‐

giacuteas Somos conscientes de que esto requeriraacute de

mucha colaboracioacuten entre los especialistas en nues‐

tro paiacutes en cuestiones como la estandarizacioacuten de las

teacutecnicas la formacioacuten de los profesionales o la acre‐

ditacioacuten de los procedimientos Los cliacutenicos los ana‐

tomopatoacutelogos y los genetistas tenemos que traba‐

jar maacutes coordinados que nunca hasta que estas nue‐

vas tecnologiacuteas se estabilicen y esteacute claro su benefi‐

cio para los pacientes

iquestQueacute beneficios presenta la utilizacioacuten de biomarca‐

dores en la deteccioacuten y seguimiento de procesos

neoplaacutesicos

En enfermedades hematoloacutegicas co‐

mo leucemias o linfomas el anaacutelisis

geneacutetico constituye una herramienta

fundamental no soacutelo a nivel diagnoacutesti‐

co ya que son patologiacuteas que presen‐

tan marcadores geneacuteticos especiacuteficos

sino tambieacuten a nivel pronoacutestico lo

que permite estratificar a los pacien‐

tes en grupos de riesgo y adaptar el

tratamiento seguacuten ese nivel Ademaacutes

existen terapias determinadas que se

dirigen contra una diana geneacutetica

concreta por lo que un anaacutelisis previo

de los pacientes permitiriacutea discernir

cuaacuteles son susceptibles de beneficiar‐

se de ellas De esta forma esos indivi‐

duos no se veriacutean obligados a recibir

tratamientos convencionales de qui‐

mioterapia o radioterapia

Por otra parte existen algunos tumo‐

res soacutelidos (como los de pulmoacuten o colon) que no de‐

ben tratarse sin la correspondiente prueba geneacutetica

ya que la existencia de determinados marcadores

predice en ese paciente la respuesta a un tratamien‐

to concreto De este modo se personaliza el trata‐

miento antitumoral aumentando las posibilidades de

eacutexito en los pacientes que expresan esos marcadores

geneacuteticos y evitando a su vez los costes y toxicida‐

des innecesarios en los pacientes negativos para di‐

chos marcadores Este es un objetivo fundamental

de la farmacogeneacutetica ofrecer el faacutermaco adecuado

al paciente que va a responder favorablemente a ese

ldquoExisten algunos

tumores soacutelidos

(como los de pulmoacuten

o colon) que no

deben tratarse sin la

correspondiente

prueba geneacutetica ya

que la existencia de

determinados

marcadores predice

en ese paciente la

respuesta a un

tratamiento

concretordquo




tratamiento seguacuten sus caracteriacutesticas geneacuteticas o las

de su tumor

El diagnoacutestico geneacutetico es importante tambieacuten en los

procesos neoplaacutesicos de caraacutecter hereditario Habla‐

mos de algunos tipos de caacutencer como el de colon o

el de mama en los que tener la mutacioacuten se traduce

en que toda una familia puede presentar riesgo de

desarrollar esa misma patologiacutea El diagnoacutestico ge‐

neacutetico permite identificar a los individuos positivos y

a los negativos a esa alteracioacuten geneacutetica dentro del

nuacutecleo familiar De este modo para los positivos se

puede realizar un seguimiento preventivo plantean‐

do medidas de reduccioacuten del riesgo como cirugiacuteas

profilaacutecticas y a los negativos se les evita que se so‐

metan a pruebas innecesarias y a menudo de eleva‐

do coste

Los caacutenceres hematoloacutegicos tienen caracteriacutesticas

especiales que los diferencian de los soacutelidos iquestQueacute

ventajas o desventajas presentan para su diagnoacutesti‐

co geneacutetico iquestY para su tratamiento

El diagnoacutestico citogeneacutetico de las neoplasias hema‐

toloacutegicas lleva utilizaacutendose rutinariamente desde la

deacutecada de los 70 pero su uso es maacutes complicado en

el caso de los tumores soacutelidos De hecho en estos

uacuteltimos las teacutecnicas que se utilizan son fundamental‐

mente el FISH en material parafinado y las teacutecnicas

de biologiacutea molecular para la deteccioacuten de mutacio‐

nes

En leucemias y linfomas el resultado de un informe

geneacutetico ayuda al cliacutenico a tres niveles diagnoacutestico

pronoacutestico y seleccioacuten de tratamiento Por ejemplo la

presencia del reordenamiento BCRABL se asocia

con el faacutermaco Imatinib En el caso de los tumores

soacutelidos el investigador estaacute maacutes restringido a la se‐

leccioacuten de tratamiento Por ejemplo si se detecta la

mutacioacuten de BRAF V600E en pacientes con melano‐

ma el faacutermaco asociado es Vemurafenib

Usted es una firme defensora de la colaboracioacuten

entre distintos grupos cientiacuteficos tanto a nivel na‐

cional como internacional iquestQueacute ventajas tiene para

la investigacioacuten el establecimiento de estas siner‐

gias

La ciencia es multidisciplinar y soacutelo colaborando po‐

dremos avanzar En mi opinioacuten el modelo de trabajo

de equipos aislados ya no funciona Desde el comien‐

zo he potenciado en mi equipo el sentimiento de que

compartir experiencias y sumar conocimientos es la

Mariacutea Joseacute Calasanz en la Unidad de Diagnoacutestico Geneacutetico Hematoloacutegico de

la Universidad de Navarra Imagen Universidad de Navarra

ldquoApoyo y participo en todas aquellas

actividades que acercan la ciencia a

traveacutes de la creacioacuten artiacutestica

pintura dibujo disentildeo fotografiacutea

Me gustan especialmente las que se

dirigen a los nintildeos pues creo que es

bueno inculcar el conocimiento

cientiacutefico desde la infanciardquo




uacutenica manera de trabajar No siempre es faacutecil pero

considero que tendriacuteamos que hacer un esfuerzo pa‐

ra lograr grupos de colaboracioacuten estables y optar por

proyectos de investigacioacuten coordinados

Hace unos antildeos presentoacute una herramienta bioesta‐

diacutestica dirigida tanto a estudiantes como a investi‐

gadores iquestqueacute resultados ha tenido esta aplicacioacuten

en el trabajo diario de quienes la usan

La herramienta UNSTAT es un programa que permi‐

te realizar anaacutelisis estadiacutesticos de forma muy sencilla

Al principio se pensoacute como una ayuda para alumnos

de Grado pero pronto fue solicitado por personal de

investigacioacuten Ahora tambieacuten es utilizado en otras

universidades y centros de investigacioacuten y estaacute sien‐

do validado con SPSS

Como directora creativa del proyecto de ilustracio‐

nes cromosoacutemicas 23pares iquestde queacute forma cree que

el arte y el disentildeo pueden ayudar a divulgar la cien‐

cia y hacerla maacutes atractiva para el gran puacuteblico

La ciencia debe estar en la sociedad y hay muchas

maneras de divulgarla hacerlo a traveacutes del arte es

una forma maacutes y predispone a las personas a prestar

atencioacuten a lo que en principio creen que es algo bas‐

tante difiacutecil de entender

Apoyo y participo en todas aquellas actividades que

acercan la ciencia a traveacutes de la creacioacuten artiacutestica

pintura dibujo disentildeo fotografiacuteahellip Me gustan espe‐

cialmente las que se dirigen a los nintildeos pues creo

que es bueno inculcar el conocimiento cientiacutefico des‐

de la infancia

Los productos de merchandising que crean para

congresos fundaciones o asociaciones tienen siem‐

pre un punto divertido y alegre iquestPor queacute optaron

por este estilo de dibujo

Me gusta la geneacutetica me gusta dibujar y me gusta

mantener el contacto con los colegas El personaje

de un cromosoma con ojos boca y brazos surgioacute de

aunar estas tres aficiones Quise ver a los cromoso‐

mas como algo distinto a su relacioacuten con las enfer‐

medades oncoloacutegicas y comenceacute a hacer estas ilus‐

traciones Al principio fueron soacutelo para felicitar las

navidades a mis compantildeeros genetistas pero luego

nacioacute el compromiso de crear 23pares

(www23parescom) y participar en proyectos solida‐

rios sobre todo para nintildeos con caacutencer Estaacute siendo

una experiencia apasionante







La terapia geacutenica combinada con la eliminacioacuten

quiruacutergica del tumor podriacutea beneficiar a los pacien‐

tes con caacutencer de cerebro y pronoacutestico pobre

Aguilar L et al Phase II multicenter study of gene me‐

diated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgi‐

cal resection for newly diagnosed malignant glioma J

Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 2010)

Identifican una alteracioacuten geneacutetica que predice la

efectividad de una inmnoterapia

Le DT et al PD‐1 Blockade in Tumors with Mismatch‐

Repair Deficiency N Engl J Med 2015 May 30 Doi

101056NEJMoa1500596

La secuenciacioacuten del ADN normal en pacientes de

caacutencer proporciona oportunidades para identificar

mutaciones heredadas de utilidad no soacutelo para

ellos sino para sus familiares

Meric‐Bernstam F et al Prevalence of incidental ac‐

tionable germline mutations in 1000 advanced cancer

patients on a prospective somatic genomic profiling

program J Clin Oncol 33 2015 (suppl abstr 1510)

La Sociedad Americana de Oncologiacutea Cliacutenica res‐

palda las pautas y recomendaciones sobre los siacuten‐

dromes de caacutencer colorrectal familiar establecidos

por la Sociedad Europea de Oncologiacutea Meacutedica

Stoffel EM et al Hereditary colorectal cancer syndro‐

mes american society of clinical oncology clinical prac‐

tice guideline endorsement of the familial risk‐

colorectal cancer European society for medical oncolo‐

gy clinical practice guidelines J Oncol Pract 2015

May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665

Investigadores espantildeoles sostienen que el gen IL26

podriacutea ser un buen candidato para medir la suscep‐

tibilidad a la tuberculosis en los ancianos

Guerra-Laso JM et al Microarray analysis of Myco‐

bacterium tuberculosis‐infected monocytes reveals IL26 as a new candidate gene for tuberculosis

suscepti‐bility Immunology 2015

Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371

El cerebro estaacute directamente conectado al sistema

inmune por vasos linfaacuteticos que se pensaba que no

existiacutean

Louveau A et al Structural and functional features of

central nervous system lymphatic vessels Nature

2015 Jun 1 doi 101038nature14432

Cuando los propios investigadores se convierten

en sujetos de estudio

Gewin V Medical research Subject to reflection Natu‐

re 2015 May 28521(7553)551‐3

La secuenciacioacuten de exomas completos en tumo‐

res metastaacutesicos ayuda a identificar biomarcado‐

res candidatos para predecir la respuesta a trata‐

mientos

Beltran H et al Whole‐Exome Sequencing of Metasta‐

tic Cancer and Biomarkers of Treatment Response

JAMA Oncology 2015 May 28 Doi 101001

jamaoncol20151313

Un trabajo dirigido por Manel Esteller describe un

mecanismo por el que las ceacutelulas tumorales esca‐

pan de su lugar de origen haciendo metaacutestasis y se

convierten en susceptibles a nuevos tratamientos

moleculares

Vizoso M et al Epigenetic activation of a cryptic

TBC1D16 transcript enhances melanoma progression

by targeting EGFR Nat Med 2015 Jun 1 doi 101038

nm3863

Noticias cortas




La proteiacutena PASD1 asociada a diferentes tipos de

caacutencer es un potente supresor del reloj bioloacutegico

encargado de marcar los ritmos de las ceacutelulas en el

organismo

Michael AK et al CancerTestis Antigen PASD1 Silen‐

ces the Circadian Clock Mol Cell 2015 Apr 29 pii

S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016

jmolcel201503031

Diagnoacutestico y tratamiento del caacutencer mediante la

Genoacutemica

Vockley JG Niederhuber JE Diagnosis and treatment

of cancer using genomics BMJ 2015 May

28350h1832 doi 101136bmjh1832

La proteiacutena Condensina II es un controlador maes‐

tro de la reorganizacioacuten del ADN durante la senes‐

cencia

Yokoyama Y et al A novel role for the condensin II

complex in cellular senescence Cell Cycle 2015 May

270

El anaacutelisis de variantes geneacuteticas en el nuacutemero de

copias de fragmentos de ADN en maacutes de 11300

pacientes de esquizofrenia y 16400 controles reve‐

la la contribucioacuten de la alteracioacuten del equilibrio de

las sentildeales quiacutemicas que excitan e inhiben la activi‐

dad nerviosa

Pocklington AJ et al Novel Findings from CNVs Impli‐

cate Inhibitory and Excitatory Signaling Complexes in

Schizophrenia Neuron 2015 Jun 386(5)1203‐14 doi

101016jneuron201504022

Las bacterias responsables de la tuberculosis enga‐

ntildean al sistema inmune del paciente para que dismi‐

nuya sus defensas

Wassermann R et al Mycobacterium tuberculosis

Differentially Activates cGAS‐ and Inflammasome‐

Dependent Intracellular Immune Responses through

ESX‐1 Cell Host Microbe 2015 Jun 1 pii S1931‐3128

(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003

Un trabajo evaluacutea el nuacutemero de repeticiones de la

expansioacuten patoloacutegica en el gen C9orf72 necesario

para desencadenar la esclerosis lateral amiotroacutefi‐

ca

Xi Z et al Jump from Pre‐mutation to Pathologic Ex‐

pansion in C9orf72 Am J Hum Genet 2015 May 20

piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016

jajhg201504016

Variantes geneacuteticas comunes que alteran la res‐

puesta del transcriptoma a la activacioacuten de los re‐

ceptores hormonales al estreacutes aumentan el riesgo

a los desoacuterdenes psiquiaacutetricos asociados al estreacutes

y predicen la respuesta a amenazas en regiones del

cerebro determinadas

Arloth J et al Genetic Differences in the Immediate

Transcriptome Response to Stress Predict Risk‐Related

Brain Function and Psychiatric Disorders Neuron

2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016

jneuron201505034

Un comentario en Nature sugiere adaptar los for‐

mularios de consentimiento de las pruebas geneacuteti‐

cas prenatales en tanto el ADN de la madre tam‐

bieacuten es analizado y puede revelar informacioacuten rele‐

vante sobre su salud

Bianchi DW Pregnancy Prepare for unexpected pre‐

natal test results Nature 2015 Jun 4522(7554)29‐

30 doi 101038522029a

Las posibilidades y potencial de la teacutecnica de edi‐

cioacuten del genoma CRISPR no soacutelo generan grandes

expectativas en el campo de la biomedicina sino

tambieacuten preocupacioacuten sobre el control y evolucioacuten

de las especies modificadas

Ledford H CRISPR the disruptor Nature 2015 Jun

4522(7554)20‐4 doi101038522020a

Geneacutetica Meacutedica News Un estudio analiza el genoma de personas sanas

para mejorar la capacidad predictiva de enferme‐

dades

Johnston JJ et al Individualized Iterative Phenotyping

for Genome‐wide Analysis of Loss‐of‐Function Muta‐

tions Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)913‐25 doi

101016jajhg201504013

Diferentes programas de Genoacutemica Humana tra‐

bajan en colaboraciones internacionales para ace‐

lerar la traslacioacuten de la Medicina Genoacutemica a la cliacute‐

nica

Manolio TA et al Global implementation of genomic

medicine We are not alone Sci Trans Med 2015 June

3 Doi 101126scitranslmedaab0194

Evolucioacuten del papel de los profesionales del labora‐

torio en la era de la secuenciacioacuten genoacutemica visioacuten

de la Asociacioacuten Americana de Patologiacutea Molecu‐

lar

Schrijver I et al The Evolving Role of the Laboratory

Professional in the Age of Genome Sequencing A Vi‐

sion of the Association for Molecular Pathology J Mol

Diagn 2015 May 21 pii S1525‐1578(15)00071‐9 doi

101016jjmoldx201503001

La fusioacuten de una ceacutelula normal con otra hecho ob‐

servado durante la inflamacioacuten infeccioacuten o heridas

con carcinoacutegenos activa un fenoacutemeno genoacutemico

catastroacutefico que convierte las ceacutelulas normales en

cancerosas y las capacita para formar tumores

indica un estudio en el American Journal of Patho‐

logy

Zhou X et al Cell Fusion Connects Oncogenesis with

Tumor Evolution J Am Pathol 2015 Jun 8 101016

jajpath201503014

Al menos un 65 de las mutaciones de novo ocu‐

rren durante el desarrollo embrionario y no en la

liacutenea germinal parental seguacuten indica un estudio de

la Universidad Radboud en Holanda

Acuna‐Hidalgo R et al Post‐zygotic Point Mutations

Are an Underrecognized Source of De Novo Genomic

Variation Am J Hum Genet 2015 Jun 3 pii S0002‐

9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008

Un estudio identifica mutaciones en el gen DPP6

que dan lugar a un nuevo tipo de arritmia y permi‐

te plantear estrategias terapeacuteuticas adaptadas a la

condicioacuten causada por las mutaciones

Sturm AC et al Use of whole exome sequencing for

the identification of ito‐based arrhythmia mechanism

and therapy J Am Heart Assoc 2015 May 264(5) pii

e001762 doi 101161JAHA114001762

Un estudio revela coacutemo se generan las ceacutelulas den‐

driacuteticas del sistema inmune ldquoceacutelulas espiacuteardquo que

obtienen informacioacuten sobre virus bacterias caacuten‐

cer y hongos para favorecer la lucha del organismo

contra la enfermedad

Schlitzer A et al Identification of cDC1‐ and cDC2‐

committed DC progenitors reveals early lineage pri‐

ming at the common DC progenitor stage in the bone

marrow Nat Immunol 2015 Jun 8 doi 101038

ni3200

El Google Maps para el Genoma Investigadores de

la Universidad de Wisconsin Madison desarrollan

una aproximacioacuten similar a rdquoGoogle Mapsrdquo para el

anaacutelisis genoacutemico en caacutencer Mediante la misma

que permite estudiar la variabilidad del genoma

gran escala o a nivel local el equipo de investiga‐

dores analizoacute la carga mutacional en melanoma

muacuteltiple

Gupta A et al Single‐molecule analysis reveals wides‐

pread structural variation in multiple myeloma Proc

Natl Acad Sci U S A 2015 Jun 8 pii 201418577

TLR4 puede funcionar como oncogeacuten en algunas

ceacutelulas del caacutencer de mama y supresor del creci‐



miento en casos donde TP53 funciona correcta‐

mente

Haricharan S y Brown P TLR4 has a TP53‐dependent

dual role in regulating breast cancer cell growth

PNAS 2015 June Doi 101073pnas1420811112

Un estudio revela que psicosis y creatividad com‐

parten algunas de sus raiacuteces geneacuteticas

Power RA et al Polygenic risk scores for schizophre‐

nia and bipolar disorder predict creativity Nat Neuros‐

ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040

Los sitios de unioacuten al ADN de la cohesina y factores

de transcripcioacuten asociados se encuentran mutados

frecuentemente en caacutencer reflejando un nuevo

mecanismo de regulacioacuten de la expresioacuten geacutenica

en la enfermedad

Katainen R et al CTCFcohesin‐binding sites are fre‐

quently mutated in cancer Nat Genet 2015 Jun 8

doi 101038ng3335

Mutaciones en el gen UBE2T provocan Anemia de

Fanconi

Hira A et al Mutations in the Gene Encoding the E2

Conjugating Enzyme UBE2T Cause Fanconi Anemia

Am J Hum Genet 2015 Jun 496(6)1001‐7 doi

101016jajhg201504022

El anaacutelisis del genoma para buscar mutaciones pre‐

cancerosas asociadas al caacutencer gastroesofaacutegico en

pacientes con Esoacutefago de Barrett podriacutea mejorar la

vigilancia y deteccioacuten precoz del caacutencer en estos

pacientes

Del Portillo A et al Evaluation of Mutational Testing

of Preneoplastic Barretts Mucosa by Next‐Generation

Sequencing of Formalin‐Fixed Paraffin‐Embedded En‐

doscopic Samples for Detection of Concurrent Dyspla‐

sia and Adenocarcinoma in Barretts Esophagus J Mol

Diagnostics 2015 June 8 Doi 101016

jjmoldx201502006

Investigadores espantildeoles identifican un nuevo bio‐

marcador de respuesta a quimioterapia en caacutencer

de colon

Aguilera Oacute et al Nuclear DICKKOPF‐1 as a biomarker

of chemoresistance and poor clinical outcome in colo‐

rectal cancer Oncotarget 2015 Mar 206(8)5903‐17

Investigadores de la Universidad Cornell crean por

primera vez un oacutergano inmune sinteacutetico capaz de

producir anticuerpos y ser controlado en el labora‐

torio

Purwada A et al Ex vivo Engineered Immune Orga‐

noids for Controlled Germinal Center Reactions Bio‐

materials 2015 June 3 Doi 101016

jbiomaterials201506002

FMRP y FXR2P proteiacutenas implicadas en el siacutendro‐

me del X fraacutegil intervienen en el desarrollo neuro‐

nal

Guo W et al Fragile X Proteins FMRP and FXR2P Con‐

trol Synaptic GluA1 Expression and Neuronal Matura‐

tion via Distinct Mechanisms Cell Rep 2015 Jun 4 pii

S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016

jcelrep201505013

La ruta de sentildealizacioacuten Hedgehog actuacutea como ace‐

lerador de los procesos celulares que llevan a la

leucemia mieloide seguacuten un estudio de la Universi‐

dad John Hopkins

Lim Y et al Integration of Hedgehog and mutant FLT3

signaling in myeloid leukemia Sci Transl Med 2015

Jun 10 Doi 101126scitranslmedaaa5731

Algunas mutaciones en el gen ARID1 convierten

en sensibles al tratamiento a las ceacutelulas cancerosas

de ciertos tumores

Shen J et al ARID1A Deficiency Impairs the DNA Da‐

mage Checkpoint and Sensitizes Cells to PARP Inhibi‐




Geneacutetica Meacutedica News tors Cancer Discovery 2015 Jun 11 Doi

1011582159‐8290CD‐14‐0849

Una variante geneacutetica en el gen CACNA1A asocia‐

da a la susceptibilidad al siacutendrome de exfoliacioacuten

principal causa del glaucoma en diferentes pobla‐

ciones humanas

Aung T et al A common variant mapping to CAC‐

NA1A is associated with susceptibility to exfoliation

syndrome Nat Genet 2015 Apr47(4)387‐92 doi

101038ng3226

Clasificacioacuten de los gliomas en funcioacuten de tres mar‐

cadores geneacuteticos

Eckel‐Passow JE et al Glioma Groups Based on

1p19q IDH and TERT Promoter Mutations in Tumors

N Engl J Med 2015 Jun 10

Anaacutelisis genoacutemico de los gliomas de bajo grado

Cancer Genome Atlas Research Network Com‐

prehensive Integrative Genomic Analysis of Diffuse

Lower‐Grade Gliomas N Engl J Med 2015 Jun 10

Un estudio de la Universidad de Stanford revela las

bases geneacuteticas que operan en el cerebro para el

funcionamiento en sincroniacutea de regiones cerebra‐

les alejadas

Richiardi J et al Correlated gene expression supports

synchronous activity in brain networks Science 2015

June 12 Doi 101126science1255905

Variantes geneacuteticas asociadas a la esclerosis muacutelti‐

ple afectan a una ruta molecular que interviene en

las respuestas del sistema inmune a las amenazas

ambientales

Housley WJ et al Genetic variants associated with

autoimmunity drive NFκB signaling and responses to

inflammatory stimuli Sci Trans Med 2015 Jun 10

Doi 101126scitranslmedaaa9223

Mutaciones en el gen RSPH3 responsables de disci‐

nesia ciliar primaria y otros siacutentomas asociados

Jeanson L et al RSPH3 Mutations Cause Primary Ci‐

liary Dyskinesia with Central‐Complex Defects and a

Near Absence of Radial Spokes Am J Hum Genet

2015 Doi 101016jajhg201505004

Mutaciones de peacuterdida de funcioacuten en el gen APPL1

en la diabetes mellitus familiar

Prudente S et al Loss‐of‐Function Mutations in AP‐

PL1 in Familial Diabetes Mellitus Am J Hum Genet

2015 Doi 101016jajhg201505011

Mutaciones en el gen NBAS provocan fallo hepaacuteti‐

co agudo recurrente con inicio en la infancia

Haack TB et al Biallelic Mutations in NBAS Cause

Recurrent Acute Liver Failure with Onset in Infancy

Am J Hum Genet 2015 Doi 101016

jajhg201505009

Linfocitos equipados con paquetes de agentes qui‐

mioterapeacuteuticos que descargan al llegar al tumor

Huang B et al Active targeting of chemotherapy to

disseminated tumors using nanoparticle‐carrying T

cells Sci Transl Med 2015 June 10 Doi 101126

scitranslmedaaa5447






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men tablas pies de figuras y anexos

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afiliacioacuten y contacto)


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incluyendo referencias y fuentes

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to

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bull Que todos los autores han leiacutedo y aprobado la versioacuten final

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Referencias

La informacioacuten completa (autor tulo antildeo editorial o publi-cacioacuten nuacutemero) de las referencias bibliograacuteficas se mostraraacute despueacutes del texto principal bajo el epiacutegrafe de ldquoReferenciasrdquo En este apartado deben encontrarse todas las referencias bibliograacuteficas incluidas en el texto del mismo modo que todas las referencias de la lista deben de mencionarse en el texto Las referencias estaraacuten ordenadas alfabeacute camente por autores

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‐ Ar culos

En los ar culos con maacutes de dos autores se mostraraacute uacutenicamen-te al primero de ellos seguido de et al

Crick FH et al Is DNA really a double helix J Mol Biol 1979 Apr 15129(3)449-57 doi1010160022-2836(79)90506-0

‐ Libros y capiacutetulos de libro

Jorde LB et al Medical Gene cs Fourth Edi on 2010 Mosby Philadelphia ISBN 978-0-323-05373-0

‐ Paacuteginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la uacutel ma visita)

Revista Geneacute ca Meacutedica News URL h previstagene camedicacom [01-01-2015]

‐ Publicaciones electroacutenicas o recursos dentro de una paacutegina web (indicar entre corchetes si fuera necesario la fecha de la uacutel ma consulta

Lista de las enfermedades raras por orden alfabeacute co Informes Perioacutedicos de Orphanet Serie Enfermedades Raras Julio 2014 URL h pwwworphanetorphacomcahiersdocsESLista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe copdf

Responsabilidades eacute cas

Consen miento informado Los ar culos en los que se lleva acabo inves gacioacuten en seres humanos deben regirse por los principios acordados en la Declaracioacuten de Helsinki y manifes-tar en el apartado de meacutetodos que tanto el procedimiento como el consen miento informado fueron aprobados por el correspondiente Comiteacute de Eacute ca de la ins tucioacuten Si en alguacuten caso especialmente en el de los ar culos de Caso Cliacutenico es posible iden ficar a alguacuten paciente o se desea publicar una fotogra a de eacuteste deberaacute presentarse el consen miento informado o en caso de ser menor el consen miento de sus padres o tutores

Ensayos cliacutenicos Para publicar manuscritos que incluyan ensayos cliacutenicos deberaacute enviarse junto con el documento una copia de la aprobacioacuten de las autoridades sanitarias de los paiacuteses en los que se ha desarrollado la inves gacioacuten experi-mental

Experimentos con animales En caso de presentar datos de experimentacioacuten con animales deberaacute facilitarse la declara-cioacuten del cumplimiento con la norma va europea y espantildeola (Real decreto 532013 de 1 de febrero por el que se estable-cen las normas baacutesicas aplicables para la proteccioacuten de los animales u lizados en experimentacioacuten y otros fines cien fi-cos incluyendo la docencia)

NORMAS DE PUBLICACIOacuteN E INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES

Ruben Artero Allepuz Universitat de Valegravencia

Mordf Joseacute Calasanz Abinzano Universidad de Navarra

Aacutengel Carracedo Universidad Santiago de Compostela

Juan Cruz Cigudosa Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas

Juan de Dios Garciacutea Diacuteaz Hospital Universitario Priacutencipe de Asturias Universidad de Alcalaacute de Henares

David de Lorenzo Centro de Estudios en Genoacutemica y Nutricioacuten ‐ CESGEN Universitat Pompeu Fabra

Carmen Espinoacutes Armero CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) Centro de Investigacioacuten Priacutencipe Felipe (CIPF)

Manel Esteller Instituto de Investigacioacuten Biomeacutedica de Bellvitge (IDIBELL) Universitat de Barcelona

Xavier Estivill Centro de Regulacioacuten Genoacutemica Barcelona

Jaime Font de Mora Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe

Enrique Galaacuten Goacutemez Universidad de Extremadura Hospital Materno Infantil ndash Hospital Infanta Cristina de Badajoz

Javier Garciacutea Planells Instituto de Medicina Genoacutemica

Joseacute Miguel Garciacutea Sagredo Universidad de Alcalaacute

Roser Gonzaacutelez Universitat de Barcelona

Antonio Gonzaacutelez‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rociacuteo Sevilla

Encarnacioacuten Guilleacuten Navarro Hospital Cliacutenico Universitario Virgen de la Arrixa‐ca UCAM‐Universidad Catoacutelica de Murcia CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII

Adolfo Loacutepez de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia Instituto Biodonostia

Joseacute Antonio Loacutepez Guerrero Fundacioacuten del Instituto Valenciano de Oncologiacutea (IVO)

Carlos Loacutepez Otiacuten Universidad de Oviedo

Joseacute Antonio Lorente Acosta Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de Andaluciacutea de Genoacutemica e Investigacioacuten Oncoloacute‐gica (GENYO)

Ana Lluch Hospital Cliacutenico de Valencia Hospital Universitat de Valegravencia

Julio Ceacutesar Martiacuten Rodriacuteguez Iviomics SL Instituto Universitario IVI Valencia

Francisco Martiacutenez Castellano Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Joseacute Mariacutea Millaacuten Instituto de Investigacioacuten Sanitaria IIS‐La Fe CIBERER‐Biobank CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)

Mordf Dolores Moltoacute Universitat de Valegravencia CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)

Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruntildea Health in Code

M Carolina Ortube The Jules Stein Eye Instituye University of California Los Angeles (UCLA)

Federico Vicente Pallardoacute Calatayud Universitat de Valegravencia

Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona

Antonio Peacuterez Ayteacutes Hospital Universitario y Politeacutecnico la Fe de Valencia

Luis Peacuterez Jurado Universitat Pompeu Fabra Barcelona

Oacutescar Puig Translational Clinical Research Center Roche New York

Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politeacutecnico La Fe de Valencia

Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza

Jordi Rosell Andreo Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca

Joaquiacuten Rueda Puente Universidad Miguel Hernaacutendez

Eduardo Tizzano Hospital Universitari General Vall drsquoHebron

Miguel Urioste Centro Nacional de Investigaciones Oncoloacutegicas (CNIO)

Eduardo Vilar Saacutenchez

MD Anderson Cancer Center Houston EEUU


ISSN 2386‐5113


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Comiteacute Editorial y Cientiacutefico

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En este nuacutemero












tratamiento 19








28




En portada



































































of Pathology (AFIP)































doi 101038leu2015132
















mico concreto

































Science
















da


































casrdquo





























de Massachusetts

Fuentes








registry‐study































































tes






Fuente



younger‐patients













mo





























mas de la diabetes










Stoffel



























nm3862



cellshtml













los colores















los conos






























































manifestado Tsang




1 doi 101038ng3319



identified




























geacutenica global











































ciado


































































Chicago































cardquo





































gioso




101016jmayocp201503016

































cientes































































nm3870


de Granada





























































nerviosas























ADN










ronales




00622‐4 doi 101016jcell201505032





























permatozoides







































del ADN




















































puesta al ambiente

Referencias



4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039



ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016

jcell201504053



2015 Jun 4161(6)1437‐52 doi 101016

jcell201505015



(6)1425‐36 doi 101016jcell201505012
























zada en profundidad




































































































cer















































paiacuteses













productivas























Muzzopappa)
































































ses de existencia















































neoplaacutesicos




































o colon) que no


correspondiente



determinados

marcadores predice

en ese paciente la

respuesta a un

tratamiento

concretordquo





de su tumor














do coste












nes














gias
















































de la infancia


































101056NEJMoa1500596


















May11(3)e437‐41 doi101200JOP2015003665







Feb144(2)291‐301 doi 101111imm12371



existiacutean



2015 Jun 1 doi 101038nature14432




re 2015 May 28521(7553)551‐3




mientos




jamaoncol20151313





moleculares




nm3863

Noticias cortas







organismo



S1097‐2765(15)00222‐1 doi 101016

jmolcel201503031


Genoacutemica



28350h1832 doi 101136bmjh1832



cencia



270






dad nerviosa




101016jneuron201504022



nuya sus defensas





(15)00207‐3 doi 101016jchom201505003




ca



piiS0002‐9297(15)00153‐6 doi 101016

jajhg201504016










2015 Jun 386(5)1189‐202 doi 101016

jneuron201505034








30 doi 101038522029a







4522(7554)20‐4 doi101038522020a



dades




101016jajhg201504013




nica







lar





101016jjmoldx201503001







logy



jajpath201503014








9297(15)00194‐9 doi 101016jajhg201505008








e001762 doi 101161JAHA114001762










ni3200








muacuteltiple









mente








ci 2015 Jun 8 doi 101038nn4040





en la enfermedad



doi 101038ng3335


Fanconi




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pacientes







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de colon







torio







nal




S2211‐1247(15)00525‐2 doi 101016

jcelrep201505013




dad John Hopkins






de ciertos tumores







1011582159‐8290CD‐14‐0849




ciones humanas




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les alejadas







ambientales










2015 Doi 101016jajhg201505004





2015 Doi 101016jajhg201505011






jajhg201505009






scitranslmedaaa5447























bull Formato Word










bull Formato Word









bull Formato Word













to


Formato Word













to








el trabajo enviado









Referencias



‐ Ar culos














En este nuacutemero












tratamiento 19








28




En portada



































































of Pathology (AFIP)































doi 101038leu2015132
















mico concreto

































Science
















da


































casrdquo





























de Massachusetts

Fuentes








registry‐study































































tes






Fuente



younger‐patients













mo





























mas de la diabetes










Stoffel



























nm3862



cellshtml













los colores















los conos






























































manifestado Tsang




1 doi 101038ng3319



identified




























geacutenica global











































ciado


































































Chicago































cardquo





































gioso




101016jmayocp201503016

































cientes































































nm3870


de Granada





























































nerviosas























ADN










ronales




00622‐4 doi 101016jcell201505032





























permatozoides







































del ADN




















































puesta al ambiente

Referencias



4161(6)1248‐51 doi 101016jcell201505039



ment Cell 2015 Jun 4161(6)1453‐67 doi101016

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Genoacutemica



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Fanconi




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pacientes







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cer















































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Muzzopappa)
































































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neoplaacutesicos




































o colon) que no


correspondiente



determinados

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concretordquo





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Noticias cortas







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Referencias



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Noticias cortas







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dades




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mente








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Fanconi




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torio







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el trabajo enviado









Referencias



‐ Ar culos














































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Noticias cortas







organismo



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Genoacutemica



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Noticias cortas







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