FOCUS SUL CARCINOMA DELLA MAMMELLA: RUOLO DELLE ANTRACICLINE

La paziente con MBC: percorso di cura efficace e sicuro. Approccio multidisciplinare e appropriatezza nell’utilizzo delle antracicline.

Dott. Alberto Costantini

Direttore U.O.C. Farmacia Ospedaliera

A.S.L. Pescara

Il Punto di Vista del Farmacista

Drug Discovery Process

Disease selection

Gene to function

Function to Target

Target to Hit

Hit to Lead

Lead optimisa-

tion

Pre-dev. compound

Phase I Phase II Phase III Phase IV

Proof of concept in man (Efficacy)

Tractablehit

HTS

primary libraries

Compound Bank

compound acquisition

secondary libraries

Combinatorial Chemistry

Molecular

Pharmacology

Molecular Biology

Discovery

Portfolio

Iterative

ChemistryIn vitro/In vivo

Pharmacology

Developability

Safety

Library

Design

Tolerability

Efficacy and Tolerability (chronic

treatment)

Marketed Compound

Development

Portfolio

R&D Pipeline

Gene patent

Compound

patent

In vivo

Pharmacokinetic

Efficacia della doxo Lip N.P. nella MBC

• Efficacia sovrapponibile: tempo di progressione della malattia e sopravvivenza globale

sovrapponibile nei 2 trattamenti.

Eventi cardiaci in base alla dose nettamente inferiori per Myocet® rispetto alla Doxorubicina convenzionale

Efficacia del Myocet® nella MBC

• Correlazione tra dose e cardiotossicità, di gran lunga favorevole per il Myocet®

Indicazioni della doxo lipos. N.P.

• (Scheda tecnica): In associazione con la Ciclofosfamide è indicato per il trattamento del trattamento del cancro metastatizzato della mammella cancro metastatizzato della mammella nelle donne adulte.

• (Legge 648 allegato Ematologia): in associazione a Ciclofosfamide, Vincristina, Rituximab in pz affetti da Linfoma Non Hodgkin aggressivoLinfoma Non Hodgkin aggressivo, con associata cardiopatia o pretrattati con antracicline o anziani

Regione Abruzzo, Prontuario Terapeutico Regionale aggiornato all’11 Luglio 2012:

Estensione di utilizzo al Linfoma di Hodgkin e al Mieloma Multiplo.

Indicazioni del Myocet®

• APPROPRIATEZZA

• HTAVALUTAZIONI

FARMACOECONOMICHE

IL PUNTO DI VISTA DEL FARMACISTA

• Metodi e strumenti

• Applicazioni

Definizioni

L’ appropriatezza è la misura di quanto una scelta di un intervento diagnostico o terapeutico sia adeguatoadeguato rispetto alle esigenze del paziente e al contesto sanitario.

È il risultato della convergenzaconvergenza di diversi aspetti: quelli relativi alla salutesalute del malato e quelli concernenti un corretto impiego delle risorserisorse.

ADEGUATEZZA

CONVERGENZA(RISORSE+SALUTE)

salu

te

riso

rse

Definizione

Cochrane1 più di trenta anni fa invitava a riflettere sulla definizione di appropriatezzaappropriatezza come una sintesi ragionata di:

Efficacia

Efficienza

Opportunità

Cochrane A. Effectiveness and efficiency. Random reflectionson health service. London: Nuffield Provincial Hospital Trust, 1972.

Appropriatezza: definizioni

Efficacia

Appropriatezza clinica

Beneficio/rischio

sicurezza

Efficienza

Appropriatezza organizzativa/amm.va

Costo / Risorse

Appropriatezza clinica

È la qualità di un intervento curativo in termini di corretta indicazione nei confronti di una specifica patologia (prescrivere il farmaco secondo scheda tecnica)

Come per un qualunque intervento medico-sanitario, la prescrizione di un farmaco è appropriata se i benefici per la singola persona che lo riceve superano i rischi.

E.B.M.E.B.M.

Esempio di Appropriatezza

“E’ molto megliosomministrare l’antibioticogiusto alla dose corretta ed al momento giusto,

facendo guarire il paziente, che

l’antibiotico sbagliato adosi inadeguate quando

non serve, facendolomorire.”

Max Catalano

Srumenti di appropriatezza

a carico del SSN, quando non vi è alternativa terapeutica validaprevio parere della CTS-AIFA per:–farmaci innovativi in commercio in altri Stati ma non in Italia– farmaci ancora non autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica di cui siano già disponibili risultati di studi clinici di fase II–farmaci da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata in Italia previo con consenso informato del paziente

Legge 648/96

Note Aifa

“…le note si caratterizzano come strumenti di indirizzo volti a definire, quando opportuno, gli ambiti di rimborsabilità, senza interferire con la libertà di prescrizione. In alcuni casi esse tendono ad orientare le scelte terapeutiche a favore di molecole più efficaci e sperimentate rispetto a medicinali di seconda scelta per un profilo di efficacia e di sicurezza meno definiti……rivestendo il significato di un indispensabile sostegno ad una corretta attività professionale

Uso in casi singoli quando non vi è alternativa terapeutica valida, impiego noto e conforme a studi pubblicati su riviste scientifiche accreditate con assunzione di responsabilità del medico e consenso informato del paziente

Legge 94/98 (“legge Di Bella”), Legge finanziaria 2007

per farmaci in sperimentazione clinica (SC) e privi di AIC, al di fuori della SC quando non vi è alternativa terapeutica valida al trattamento di patologie gravi o rare o in condizioni che pongono il pz in pericolo di vita per farmaci già oggetto di studi clinici di fase III nelle stesse condizioni d’uso (o, solo in casi particolari, di fase II) con approvazione del protocollo di ricerca da parte del Comitato Etico competente a carico dell’azienda produttrice

DM 24/05/2003 “Uso terapeutico dei medicinali in sperimentazioni cliniche” “uso compassionevole” e “expanded access”

Srumenti di appropriatezza

Appropriatezza Economica

•Risorse economiche

• farmacoeconomia

• costo “appropriato” del farmaco

•Budget impact

Il problema delle risorse% del PIL

Spesa sanitaria sul PIL

Abbiamo rallentato la macchina…

9799,9

103,8105,3

106,9

2007 2008 2009 2010 2011

Fondo Sanitario Nazionale

bivio

Ogni scelta ha un valore che è dato da quello che non abbiamo potuto ottenere da quelle stesse risorse

Asimmetrie informative

• Selezione avversa

• Azzardo morale

• Informazione imperfetta– Appropriatezza

• Induzione della domanda

Tuttavia la sanità non è un mercato perfetto…

An

ni d

i vit

aEFFICACI

A

COSTI

A

B

La valutazione economica in sintesi

Costi B – Costi A----------------------------------Efficacia B – Efficacia A

Ma come confrontare esiti clinici diversi?Ma come confrontare esiti clinici diversi?

B

A

0

1H

RQ

oL

(uti

lità)

Tempo (anni)

Salute perfetta

Morte

QUALITY ADJUSTED LIFE YEARS

trattamento attuale

nuovo trattamento

Il QALY – Il QALY – Quality Adjusted Life YearQuality Adjusted Life Year

0

1

HR

QoL

(uti

lità)

Tempo (anni)

Salute perfetta

Molecola

attuale

Nuova molecol

a

+ QALYs

- QALYs

nei farmaci oncologicinei farmaci oncologici

..e molti studi hanno evidenziato come la valutazione economica non sia usata

spesso poco esplicita

Evaluation of conflict of interest in economic analyses of new drugs used in oncology

Friedberg M, Saffran B, Stinson TJ et al JAMA 1999; 282: 1453-57

Le valutazioni economiche finanziate dall’industria farmaceutica hanno più probabilità di avere risultati positivi rispetto agli altri.

… con conflitti di interesse

Problems with the interpretation of pharmacoeconomic analyses: a review of submissions to the Australian Pharmaceutical Benefits Scheme

Hill SR et al JAMA 2000; 283: 2116-21

su 326 studi studi 218 (i 2/3) su 326 studi studi 218 (i 2/3) presentavano presentavano

“seri problemi metodologici”

…e poco affidabile

… e quindi che fare?

FarmacoeconomiaFarmacoeconomia

EFFICACIA

QUALITA’

SICUREZZA

ASPETTI ECONOMICI

ASPETTI UMANISTICI

LaLa “clinica“clinica””

LaLa farmacoeconomiafarmacoeconomia

ESISTE UNA METODOLOGIA PER QUANTIFICARE IL GUADAGNO CLINICO?

GUADAGNO DI SOPRAVVIVENZA:GUADAGNO DI SOPRAVVIVENZA:

Salvo rare eccezioni (es. chemio nel tumore testicolare) le moderne terapie innovative producono in genere un

guadagno compreso tra 2 e 10 mesi per paziente

COSTO PER ANNO DI VITA GUADAGNATO:COSTO PER ANNO DI VITA GUADAGNATO:

Le moderne terapie costo-efficaci hanno in genere un costo per anno di vita guadagnato compreso tra € 10.000 e € 60.000 .

Cioè tra 1000-5000 euro per mese di vita guadagnato (Messori BMJ 2002)

“Questo valore è in linea con il valore 10.000-50.000 $ per anno di vita guadagnato citato in letteratura (Weinstein M. JAMA 1996)” (Messori BMJ 2002)

Values of cost per life year gained of new anticancer agents (Messori et al. BMJ 2002): horizontal line = cut-off of $50,000

DISEASE CONDITION

NEW TREATMENT  

REFERENCE TREATMENT

 

COST PER LIFE YEAR

GAINED

Metastatic breast cancer Exemestane Megestrol acetate $ 14,000

Advanced colorectal cancer

Capecitabine 5FU+folinate $ 16,000

Advanced colorectal cancer

Oxaliplatin+5FU+folinate

5FU+folinate $ 54,000

Metastatic colorectal cancer

Irinotecan 5FU+folinate $ 55,000

Glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma

Temozolomide Procarbazine $ 73,000

Metastatic breast cancer Trastuzumab+paclitaxel

Paclitaxel $ 74,000

Come si può definire il PREZZODI UN NUOVO FARMACO

•ALGORITMO farmacoeconomico che correla l’efficacia ALGORITMO farmacoeconomico che correla l’efficacia clinica (SG) al prezzo del farmacoclinica (SG) al prezzo del farmaco

Esiste un valore “congruo” del farmaco ?Esiste un valore “congruo” del farmaco ?

•L’algoritmo definisce “negotiation window” quale L’algoritmo definisce “negotiation window” quale riferimento con il quale comparare il prezzo reale del riferimento con il quale comparare il prezzo reale del farmacofarmaco

•PPnew drugnew drug = (EVGM) x (SG) – P = (EVGM) x (SG) – P terapia STDterapia STDEconomic Value of a Month Gained: 1000-5000 €Economic Value of a Month Gained: 1000-5000 €

Pmg = Pcumdose_innovative/DOSE.

PPnew drugnew drug = (EVGM) x (SG) – P = (EVGM) x (SG) – P terapia STDterapia STD

Drug and dosing form

Lower limit  

(EUR per package)

Upper limit  

(EUR per package)

Price approved by the Committee (EUR per package)

Exemestane

30 tablets 25 mg

146.7  733.3 204.4

Irinotecan1 vial 100

mg47.0 234.0 258.6

Oxaliplatin1 vial 100

mg 107.7 538.4 584.0

----Pricing and reimbursement----Defining a European perspective:too many differences between countries?

Median gain (estimated from 281 newdrugs) = about 1 month

Gain of more than 12 months =in 35*/281 (12%)

* = innovations?

Briefly:-“normal” drugs: their price isdetermined by “standard methods”; inthe UK, cost-effectiveness has animportant role;-“innovative drugs”: drugs thatdemonstrate a gain of >12 months perpatient are admitted to the innovationlane (that implies a number of additionalbenefits).

Converting QALYs into “acceptable” treatment cost

• The gain of each year can be valued at 60,000 euro• The gain of each month can be valued at 5,000 euro• The gain of each QALY can be valued at 60,000 euro• The gain of quality-adjusted life month can be valued at 5,000 euro

Conclusions:• Drugs that can be evaluated almost exclusively Drugs that can be evaluated almost exclusively on the basis of survival: life yearson the basis of survival: life years (i.e. survival gains) are already an accepted standard for determining prices.

vs

• Drugs that cannot be evaluated on the basis ofDrugs that cannot be evaluated on the basis ofsurvivalsurvival and therefore require the estimation ofQALYs (or conversion of benefit into QALYs): in most countries, the application of value-based prices is more the exception than the rule.

Value Based PricingValue Based Pricing: il nuovo sistema inglese con possibili ripercussioni a livello europeo

Value Based Pricing (VBP). Il VBP segna per l’ Inghilterra la fine dell’era della libera decisione del prezzo da parte del produttore a favore di una contrattazione basata sul “valore” del farmaco e su valutazioni farmacoeconomiche, decretando sostanzialmente la fine del libero prezzo dei farmaci in Europa.

Il VBP si basa sull’idea di legare il valore effettivo del farmaco legare il valore effettivo del farmaco al suo prezzoal suo prezzo. Sebbene ancora non ci sia una visione univoca, con l’obiettivo di stimolare l’industria a investire nella direzione dell’innovazione, il governo potrebbe decidere di fissare una il governo potrebbe decidere di fissare una soglia base per il prezzo del nuovo prodotto e continuare le soglia base per il prezzo del nuovo prodotto e continuare le contrattazioni contrattazioni su valutazioni farmacoeconomiche, tenendo in speciale considerazione tre punti fondamentali:

costo di una malattia,

livello di innovazione terapeutica

beneficio sociale

Un eventuale premium price sui prodotti innovativi premium price sui prodotti innovativi necessita di una definizione del concetto di innovazione per VBP che al momento manca.

La controversa applicazione dell’algoritomo AIFA in Italia per la definizione del livello di innovazione farmaceutica e’ un esempio di quanto sia difficile ottenere una definizione unanime di innovatività

Atttualmente, per le valutazioni costo-benefici, il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) usa come strumento di misura il Quality-Adjusted Life Years (QALY), che ha suscitato tante critiche e presenta tante limitazioni in quanto non coglie alcuni aspetti del valore di un farmaco e che sicuramente dovrà essere rivisto.

E’, comunque, quasi certo che in ogni caso in sede di negoziazione le considerazioni farmacoeconomiche prevarranno su considerazioni clinico-tecnologiche.

Un’ulteriore quesito e’ l’impatto che le regole sottostanti il VBP avranno sulla conduzione degli studi clinici: i clinical trials verso placebo potrebbero non essere piu’ abbastanza esaustivi per dimostrare il valore di un farmaco.

Questo rappresenterebbe un cambiamento epocale. Gli studi verso placebo sono ancora alquanto frequenti, in quanto, nella maggior parte dei casi, sono sufficienti a garantire l’approvazione dell’ European Medicines Agency (EMA).

Tuttavia, in un numero crescente di paesi europei, i payers non accettano piu’ studi verso placebo. Recenti sviluppi nel sistema di prezzo e rimborso in Francia e Germania hanno reso quasi impossibile ottenere la rimborsabilita’ per prodotti testati verso placebo in aree terapeutiche dove esiste un standard terapeutico accettato

Resta da vedere se il nuovo sistema di prezzi riuscira’ a trovare un bilanciamento tra la necessita’ di contenere la spesa contenere la spesa farmaceutica e l’esigenza di continuare ad incentivare la incentivare la ricerca e l’eccellenza scientifica ricerca e l’eccellenza scientifica non solo in Inghilterra, ma in tutta Europa.

Parole chiave del farmacista

• Appropriatezza

• Indicazioni registrative (EBM)

• Efficacia = Estensioni (648, PTO Regionali)

• Restrizioni (NICE)• sicurezza

• Valutaz. dei Costi

• HTA e farmacoeconomia

• Budget impact

• Valorizzazione innovazione

“…è inutile preoccuparsi di essere efficienti,

se non abbiamo la certezza di essere

stati efficaci”

Archibald Cochrane, 1970

alberto.costantini@tin.it