Carcinoma Ereditario Mammella e Ovaio
Transcript of Carcinoma Ereditario Mammella e Ovaio
Università degli Studi di Perugia – A.A. 2005/2006
Anna Marina Liberati
Annamaria RaucoGiorgia Desantis
Federica Di CostanzoLorenzo Falchi
CARCINOMA EREDITARIO CARCINOMA EREDITARIO DELLA MAMMELLA E DELLDELLA MAMMELLA E DELL ’’OVAIOOVAIO
MUTAZIONI GERMINALI DI BRCA1 E BRCA2 VENGONO TRASMESSE CON CARATTERE AUTOSOMICO
DOMINANTE A PENETRANZA INCOMPLETA E SONO RESPONSABILI DEL:
CARCINOMA EREDITARIO CARCINOMA EREDITARIO DELLA MAMMELLA E DELLA MAMMELLA E
DELLDELL ’’OVAIOOVAIO
PER UNA MIGLIORE COMPRENSIONE DELLA PRESENTE LEZIONE SI INVITA
ALL’ANALISI DELLE TABELLE E FIGURE INSERITE NELL’APPENDICE.
I CONTENUTI RELATIVI AGLI ARGOMENTI CONTENUTI IN QUESTE TABELLE E FIGURE NON VERRANNO
DISCUSSI IN AULA IN QUANTO OGGETTO DI PRECEDENTI
INSEGNAMENTI DEL CORSO DI LAUREA
STORIA DEI BRCASTORIA DEI BRCA
1990 Studi genetici identificano che il rischio di B C in alcune famiglie è legato al cromosoma 17q21.
Sindrome 17q
AD con penetranza incompleta
LOH in 17q in famigle con ↑incidenza BC e OVAIOoncosoppressori
1994 “Positional cloning” identificazione del gene di suscettibilità BRCA1 al BC(45% dei casi di BC familiari)
1995 Identificazione del BCRA2 nel cromosoma 13q 12.3
PATOGENESI PATOGENESI ALTERAZIONI GENETICHE GERMINALIALTERAZIONI GENETICHE GERMINALI
BRCA 1BRCA 1BRCA 2BRCA 2
mantenimento stabilitmantenimento stabilit àà del del genomagenoma
FUNZIONE:FUNZIONE:
GENI ONCOSOPPRESSORI
PATOGENESIPATOGENESIALTERAZIONI GENETICHE GERMINALIALTERAZIONI GENETICHE GERMINALI
BRCA1 e BRCA2 BRCA2 svolgono un ruolo
chiave nei meccanismi di
riparazione del danno riparazione del danno al DNAal DNA
BRCA1 E BRCA2 NEL BC ED OVAIO 1BRCA1 E BRCA2 NEL BC ED OVAIO 1
Quali sono stati i risultati pratici della identificazione dei geni BRCA1 e BRCA2
nell’approccio alle donne con predisposizione ereditaria al
carcinoma della mammella e dell’ovaio?
Impatto clinico 1.1Impatto clinico 1.1
BRCA1 E BRCA2 NEL BC ED OVAIO 1BRCA1 E BRCA2 NEL BC ED OVAIO 1
Identificazione BRCA1 e BRCA2
Impatto clinico 1.2Impatto clinico 1.2
attualmente
Innovativo approccio genetico x identificazione donne ad alto rischio
Opzioni medico-chirurgiche↓↓↓↓
convenzionali
Comprensione delle vie attraverso le quali BRCA1 e BRCA2 operano nel tessuto mammario normale e nella sua trasformazione neoplastica
Futuro
Base per interventi non invasivi di prevenzione
Profilo fisiologico di BRCA1 E BRCA2. Profilo fisiologico di BRCA1 E BRCA2. BRCABRCA --1 e BRCA1 e BRCA --22
Processi cellulari intesi al mantenimento del genoma
edella regolazione della trascrizione
Due domande centralinella genetica del cancro
attendonorisposta
MA
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesi
QuesitiQuesiti
� Perché le mutazioni di geni ubiquitari come BRCA1 e BRCA2 che sono inoltre coinvolti in funzioni centrali della vita cellulare determinano soprattutto, se non specificamente tumori della mammella e dell’ovaio?
� La perdita di funzione di BRCA1 e BRCA2 ha un ruolo anche nella cancerogenesi spontanea?
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesiRisposte ai quesitiRisposte ai quesiti
Per rispondere a queste domande vanno analizzati a lcuni elementi:
1. Funzioni e meccanismi del BRCA1 e BRCA2
6. Ruolo del contesto biologico-cellulare della mamme lla ed ovaio
2. Conseguenze della perdita della loro funzione
3. Rischio/ incidenza di BC e OV nei mutanti genetic i
4. Peculiare instabilità genomica dei geni BRCA
5. Modalità genetico-molecolari dell’insorgenza dei tu mori nei “carriers” genetici
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesiRisposte ai quesitiRisposte ai quesiti
Per rispondere a queste domande vanno analizzati a lcuni elementi:
1. Funzioni e meccanismi del BRCA1 e BRCA2
6. Ruolo del contesto biologico-cellulare della mamme lla ed ovaio
2. Conseguenze della perdita della loro funzione
3. Rischio/ incidenza di BC e OV nei mutanti genetic i
4. Peculiare instabilità genomica dei geni BRCA
5. Modalità genetico-molecolari dell’insorgenza dei tu mori nei “carriers” genetici
Funzioni fisiologiche di BRCA1 E BRCA2. Funzioni fisiologiche di BRCA1 E BRCA2.
BRCA1 e BRCA2
Funzioni molteplici
•••• Riparazione DNA•••• Trascrizione
•••• Controllo cell-cycle check points
Per ulteriori particolari si rimanda alla lezione : Caratteristiche strutturali, funzionali e meccanismi distintivi dei geni BRCA
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesiRisposte ai quesitiRisposte ai quesiti
Per rispondere a queste domande vanno analizzati a lcuni elementi:
1. Funzioni e meccanismi del BRCA1 e BRCA2
2. Conseguenze della perdita della loro funzione
6. Ruolo del contesto biologico-cellulare della mamme lla ed ovaio
3. Rischio/ incidenza di BC e OV nei mutanti genetic i
4. Peculiare instabilità genomica dei geni BRCA
5. Modalità genetico-molecolari dell’insorgenza dei tu mori nei “carriers” genetici
Conseguenze citogeneticheConseguenze citogenetiche --molecolari molecolari della perdita di funzione dei BRCA della perdita di funzione dei BRCA
Cellule con funzioni deficitarie di
BRCA1 e BRCA2accumulano anomalie cromosomiche
rotture cromosomiche
grave aneuploidia
Amplificazione cromosoma
CIN↑↑↑↑
risultato deficitBRCA1 e BRCA2
↓↓↓↓base patogenetica BC
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesiRisposte ai quesitiRisposte ai quesiti
Per rispondere a queste domande vanno analizzati a lcuni elementi:
1. Funzioni e meccanismi del BRCA1 e BRCA2
2. Conseguenze della perdita della loro funzione
3. Rischio/ incidenza di BC e OV nei mutanti genetic i
6. Ruolo del contesto biologico-cellulare della mamme lla ed ovaio
4. Peculiare instabilità genomica dei geni BRCA
5. Modalità genetico-molecolari dell’insorgenza dei tu mori nei “carriers” genetici
Rischio/incidenza di BC ed OV nei Rischio/incidenza di BC ed OV nei carrierscarriersdi mutazione dei BRCAdi mutazione dei BRCA
BRCA1 e BRCA2 ONCOSOPPRESSORI
“Carriers” di BRCA1 Rischio BC ≥ 80%↑ rischio OC↑ rischio PC ����
“Carriers” di BRCA2 ↑↑↑↑ rischio BC in e
↑↑↑↑ rischio OC in
↑↑↑↑ rischio PC in
↑↑↑↑ rischio K pancreas, cistifellea, dotto biliare, stomaco e melanoma in e
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesiRisposte ai quesitiRisposte ai quesiti
Per rispondere a queste domande vanno analizzati a lcuni elementi:
1. Funzioni e meccanismi del BRCA1 e BRCA2
2. Conseguenze della perdita della loro funzione
3. Rischio/ incidenza di BC e OV nei mutanti genetic i
4. Peculiare instabilità genomica dei geni BRCA
6. Ruolo del contesto biologico-cellulare della mamme lla ed ovaio
5. Modalità genetico-molecolari dell’insorgenza dei tu mori nei “carriers” genetici
Peculiare Peculiare istabilitistabilit àà genomicagenomica dei geni BRCAdei geni BRCA
1. Geni BRCA contengono sequenze ripetitive di DNA d i alta densità
2. La modalità di generazione di ampie delezioni nei g eni BRCA od in prossimità di essi sia nelle forme sporadiche che ereditarie di cancro è illustrata nella figura
Figure 2. A mechanism for the formation of deletions by loss of a chromatin loop at different stages of the replication cycle. Deletions of type 1 occur prior to S phase, when similar repetitive sequences are physically brought together by their proximity to MAR (blue ellipses). Breaks in DNA (asterisks), and subsequent repair, may lead to deletion of a chromatin loop (red). Reunion events are mediated by homologous recombination between repetitive elements. Deletions of type 2 and 3 occur by the same mechanism but later during the DNA synthesis phase of the replication cycle. Adapted from Vanin Cell 35, 701, 1983.
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesiRisposte ai quesitiRisposte ai quesiti
Per rispondere a queste domande vanno analizzati a lcuni elementi:
6. Ruolo del contesto biologico-cellulare della mamme lla ed ovaio
1. Funzioni e meccanismi del BRCA1 e BRCA2
2. Conseguenze della perdita della loro funzione
3. Rischio/ incidenza di BC e OV nei mutanti genetic i
4. Peculiare instabilità genomica dei geni BRCA
5. Modalità genetico-molecolari dell’insorgenza dei tu mori nei “carriers” genetici
ModalitModalit àà geneticogenetico --molecolarimolecolaridelldell ’’ insorgenza di tumori nei insorgenza di tumori nei ““ carrierscarriers ”” di di
mutazioni dei BRCA1mutazioni dei BRCA1
Un modello di tumorogenesi per il carcinoma della mamm ella nelle donne portatrici di mutazioni germinali di BRCA è illus trato nella figura.
Modello 1.1Modello 1.1
X
Allele 1 Allele 2
Livelli di estrogeni
Mutazionisomatiche
Mutazionigenetiche
Non mutati
mutati
= BRCA; Cell cycle checkpoints= CCCP
ModalitModalit àà geneticogenetico --molecolarimolecolaridelldell ’’ insorgenza di tumori nei insorgenza di tumori nei ““ carrierscarriers ”” di di
mutazioni dei BRCA1mutazioni dei BRCA1
• Mutazione somatica del secondo allele. • Sopravvivenza (almeno temporanea) di cellule che fi siologicamente sarebbero destinate alla morte.•Mutazioni di “cell cycle checkpoint genes” che sembrano conferire/conferiscono alle cellule BRCA-deficienti la capacità di sfuggire perme nentemente alla morte e proliferare
Elementi fondamentali nel modello 1.2Elementi fondamentali nel modello 1.2
Livelli di estrogeni
Conclusioni: Instabilità genetica conseguentemente B RCA mutati ���� Mutazioni addizionali in altri geni
CCCP
= BRCA;
Cell cycleCheckpointsCCCP
Allele 1
X
Mutazionigerminali
Allele 2
Mutazionisomatiche
ModalitModalit àà geneticogenetico --molecolarimolecolaridelldell ’’ insorgenza di tumori nei insorgenza di tumori nei ““ carrierscarriers ”” di di
mutazioni dei BRCA1mutazioni dei BRCA1Geni bersaglio di BRCA mutati 1.3Geni bersaglio di BRCA mutati 1.3
p53 = uno dei geni chiave nell’ambito dei “check poi nt genes”
Evidenze = Incidenza di p53 mutata nei BC con BRCA mutati
MYB oncogene (human homolog of ovarian myeloblastosis v iral oncogene)
Amplificato
Bcl-2
ridotta espressione
Caratteristici di tumori insorti in
“carriers” di BRCA1
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesiRisposte ai quesitiRisposte ai quesiti
Per rispondere a queste domande vanno analizzati a lcuni elementi:
6. Ruolo del contesto biologico-cellularedella mammella ed ovaio
1. Funzioni e meccanismi del BRCA1 e BRCA2
2. Conseguenze della perdita della loro funzione
3. Rischio/ incidenza di BC e OV nei mutanti genetic i
4. Peculiare instabilità genomica dei geni BRCA
5. Modalità genetico-molecolari dell’insorgenza dei tu mori nei “carriers” genetici
Ruolo del contesto Ruolo del contesto biologicobiologico --cellularecellulare della della mammella ed ovaiomammella ed ovaio
1. Il paradosso della biologia dei geni BRCA mutati consiste nella osservazione che le cellule deficitarie per la funzione di ques ti geni spesso non vanno incontro adapoptosi , ma danno origine a tumori mammari ed ovarici
Paradosso biologico
2. L’elemento che probabilmente consente il fenomeno riportato al punto 1 èrappresentato verosimilmente dagli estrogeni
3. L’espressione di BRCA1 e BRCA2 è modulata dagli E con ↑↑↑↑ espressione nella pubertà e gravidanza
4. Durante la pubertà, in risposta alla notevole pro duzione di E, si realizza una rapida proliferazione dell’epitelio mammario
5. I lobuli mammari sono clonali
Estrogeni
6. La rapida proliferazione cellulare E-indotta realizza una situazione biologica favorente le mutazioni somatiche
Mutazioni somatiche
Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella Ruolo di BRCA1 E BRCA2 nella cancerogenesicancerogenesi
QuesitiQuesiti
� Perché le mutazioni di geni ubiquitari come BRCA1 e BRCA2 che sono inoltre coinvolti in funzioni centrali della vita cellulare determinano soprattutto, se non specificamente tumori della mammella e dell’ovaio?
� La perdita di funzione di BRCA1 e BRCA2 ha un ruolo anche nella cancerogenesi spontanea?
Ruolo delle mutazioni somatiche dei BRCA Ruolo delle mutazioni somatiche dei BRCA nella nella cancerogenesicancerogenesi sporadica 1sporadica 1
Perdita somatica della funzione di BRCA1 o BRCA2
Evento cellulare in comune negli individui
Geneticamente non mutati
Geneticamente mutati
Risultato diretto del peculiare contesto genomico de i geni BRCA
Incidenza di mutazione dei BRCA nelle Incidenza di mutazione dei BRCA nelle forme sporadiche forme sporadiche
EvidenzeEvidenze
Forme sporadiche Forme sporadiche BC / OVBC / OV
Perdite di un alleleBRCA-1 50-70% dei casiBRCA-2 30-50% casi
↓↓↓↓/perdita messaggio proteina/e BRCA-1/2;Maggioranza dei casi
Ruolo delle mutazioni somatiche dei BRCA Ruolo delle mutazioni somatiche dei BRCA nella nella cancerogenesicancerogenesi sporadica 2sporadica 2
Un possibile modello di tumorogenesi per il carcinom a dellamammella sporadico e riportato nella figura
Conclusioni: Instabilità genetica conseguentemente B RCA mutati ���� Mutazioni addizionali in altri geni
= BRCA;
Cell cycleCheckpointsCCCP
Allele 2
Mutazionisomatiche
Livelli di estrogeni
Allele 1
X
Mutazionisomatiche
CCCPMutazionisomatiche
ModalitModalit àà geneticogenetico --molecolarimolecolaridelldell ’’ insorgenza di tumori sporadiciinsorgenza di tumori sporadici
Elementi fondamentali del modello 1.Elementi fondamentali del modello 1.
• mutazioni di entrambi gli alleli di BRCA favoriti da l particolare contesto genomico
• inattivazione di geni critici nei “cell cycle check poi nts”
• particolare situazione biologico-cellulare dell’epit elio mammario caratterizzato da proliferazione critica E -indotta
ModalitModalit àà geneticogenetico --molecolarimolecolaridelldell ’’ insorgenza di tumori sporadiciinsorgenza di tumori sporadici
Elementi fondamentali del modello 2.Elementi fondamentali del modello 2.1. L’ inattivazione dei geni critici nei “cell cycle che ck points” potrebbe
verificarsi prima dell’inattivazione di uno o di ent rambi gli alleli di BRCA
2. Critico è il verificarsi dell’inattivazione dei BRCA e geni regolatori dei “c ellcycle check points” nella stessa cellula
Conclusioni: Instabilità genetica conseguentemente B RCA mutati ���� Mutazioni addizionali in altri geni
= BRCA;
Cell cycleCheckpointsCCCP
Allele 2
Mutazionisomatiche
Livelli di estrogeni
Allele 1
X
Mutazionisomatiche
CCCPMutazionisomatiche
Allele 1
X
Mutazionisomatiche
ModalitModalit àà geneticogenetico --molecolarimolecolaridelldell ’’ insorgenza di tumori ereditari e insorgenza di tumori ereditari e
spontaneispontaneiConclusioni Conclusioni
1. Inattivazione somatica dell’allele “wild” e dei geni regolatori dei cell cycle check pointsdovrebbe verificarsi nel corso della pubertà (proliferazione E-indotta epitelio mammario)
2. Come conseguenza di 1., sviluppo dei tumori in et à giovanile
3. Nei portatori di mutazioni germinali di BRCA e c omparsa tardiva o non sviluppo del cancro
Apoptosi checkpoint mediatadelle
cellule BRCA neg/neg
4. Nelle forme di tumore sporadico
+++ eventi mutazionali↓↓↓↓
Comparsa in età piùtardiva
Meccanismi di Meccanismi di inattivazioneinattivazione dei BRCA 1.dei BRCA 1.1. Perdita di entrambi gli alleli per il particolare contesto genomico (instabilità
genomica BRCA)
2. Inattivazione di un solo allele ���� complessiva riduzione di funzione BRCA aplo-insufficienza soprattutto nella condizione di proliferazione E-indotta
Meccanismi di Meccanismi di inattivazioneinattivazione dei BRCA 2.dei BRCA 2.
Perdita proteine con funzione regolatoria +
4. Metilazione delle isole CpG per BRCA1, ma non BRCA2
Aumento di proteine con funzione regolatoria –
Id4 per BRCA1NF-kB per BRCA2
3. Silenzio trascrizionale può determinare inattivazi oneentrambi gli alleli
5. Inattivazione post-traslazionale come la non P
APPENDICEAPPENDICE
APPENDICEAPPENDICE
APPENDICEAPPENDICE
APPENDICEAPPENDICE
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-le immagini utilizzate in questa presentazione sono tratte dalle seguenti fonti:
- M.D. Abeloff, J.O. Armitage, J.E. Niederhuber, M.B. Kastan, W.G. McKenna. Clinical Oncology 3° edition.
2004: 1877-1966.
- Bonadonna G, Robustelli Della Cuna G, Valagussa P. Medicina oncologica. Ed . Masson 2005
- Oncologia medica pratica. M.Lopez. Società Editrice Universo. Edizione 2005
- Alcune delle immagini sono state tratte dagli articoli riportati in bibliografia.