Fisiopatologia del Diabete Tipo 2

Nuovo Modello ideato

dal dott. Ferdinando Carotenuto (Medico di base ASLNA3SUD distretto 56)

Tale modello consente la guarigione dal diabete tipo 2, evitando così l'intervento di

diversione bilio-pancreatica

Con la collaborazione del dott.

Francesco Pane

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2

1) Consente solo una terapia

sintomatica. L’insulino-resistenza è

contrastata da un iperinsulinismo

farmacologicamente indotto

2) Consente la guarigione dal diabete

tipo 2, annullando l’insulino-resistenza,

ripristinando la normosensibilità

all’insulina, oltre a ripopolare la massa

delle β-cellule e a ridurre la massa delle

α-cellule produttrici di glucagone

Confronto tra due modelli fisiopatologici

R₅ I₅

R₄ I₄

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

R₀ I₀

Elementi chiave nella patogenesi del

diabete di tipo 2

Resistenza insulinica

Difetto della secrezione di insulina

Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della

normosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione

Il difetto delle cellule β

Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-cellule

Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della funzione normale della β-cellula

Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle β-cellule nei diabetici

La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma

anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso

guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità

all’insulina.

Il Glucagone

In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non

solo aumentano la secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo,

riducono quella di glucagone dalle α-cellule.

La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta

produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla risposta

insulinemica, causa un modesto aumento postprandiale della glicemia

Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può

addirittura essere aumentata

L’aumento del glucagone come causa di ipergluconeogenesi nel diabete

tipo2 è dovuto alla minore produzione di incretina GLP1 da parte delle

cellule elle dell’ultimo tratto dell’intestino tenue.

Lo svuotamento gastrico

Tale processo è regolato da numerosi fattori.

La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno uno svuotamento gastrico accelerato rispetto ai non diabetici

Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato o integrale, la quantità di proteine e di grassi, oltre all’intervento delle incretine, tra cui la GLP1, concorrono a determinare la velocità di svuotamento gastrico anche nel soggetto non diabetico

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

GLP-1

Receptor

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia

del diabete di tipo 2 che contribuisce a:

- deficit secretorio di insulina

- eccesso di glucagone plasmatico

- iperglicemia postprandiale

La diminuzione del GLP1, presente nel diabete tipo2, deve essere considerata

reversibile.

Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di diversione bilio-pancreatica

non solo guariscono dal diabete, ma diventano ipersensibili all’insulina per un

incremento della produzione dell’incretina GLP1, dovuto all’arrivo nell’ultimo tratto

dell’intestino di una grande quantità di cibo.

Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento, attraverso l’introduzione

di una grande quantità di cibi integrali.

Fisiopatologia del diabete tipo 2

Resistenza

insulinica

Alterata azione

delle incretine

GLP-1

Ridotta

secrezione

insulinica

Pre-diabete

Diabete tipo 2

Aumento secrezione glucagone

Non si dice però che ognuno dei fattori indicati può

essere modificato e quindi consentire la guarigione dal diabete tipo 2

Cosa sono le incretine?Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di

alimenti

Ruolo: regolazione omeostasi glicemica (60-70% secrezione insulinica in

risposta ad un pasto)

Due ormoni:

- Gastric inhibitory polypeptide (GIP)

- Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Quali sono le condizioni che ne determinano la produzione?

Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa per bocca

Il contatto del chimo con le Cellule K del digiuno produttrici di GIP

Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della

prima parte del colon

Il sistema è organizzato in modo da dare segnalazioni dall’inizio fino alla fine

GLP-1 Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e

colon.

Recettori presenti nelle isole pancreatiche, tessuto nervoso o altre

sedi

GIP

• Secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino

• Pazienti con diabete tipo 2 resistenti alla sua azione (elevati livelli

plasmatici)

GLP-1 e GIP

• Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil-

peptidasi-IV (DPP-IV)

• Funzione: aumento produzione insulina post-prandiale

Effetti Fisiologici del GLP-1

SNC

Promuove la sazietà e riduce l’appetito

Stomaco

rallenta lo svuotamento

gastrico

Fegato

riduce HGO mediante

inibizione della

secrezione di glucagone

α-cellula

inibisce secrezione di

glucagone

β-cellula

Stimola la secrezione insulinica

glucosio-dipendente

promuove

proliferaz./sopravvivenza

Inibisce apoptosi

GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino

Vasi

Azione vasodilatante

Azione diuretica

Effetto cardio-protettivo

Azioni delle Incretine

GIP

GLP-1

Svuotamento gastrico

Secrezione acida

Appetito

Senso sazietà

Introito acqua

Introito cibo

Afferenze

vagali

Secrezione insulinica

Sintesi insulinica

Sensibilità al glucosio

GLUT-2

Attività

Gluco-Kinasi

Proliferazione

Apoptosi

Glucagone

Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705

Data l’importanza dell’ incretina GLP1 nel preservare la morfologia delle isole pancreatiche, sicomprende come qualsiasi alterazione nella sua produzione diventi causa della riduzione dellamassa β-cellulare che associata ad insulino-resistenza determina iperglicemia

Processo Reversibile!!!

Ulteriori argomenti da trattare

Diabete gestazionale

Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica

Alimentazione e Diabete

Terapia Farmacologica nel Diabete di Tipo 2

Fisiopatologia del diabete tipo 2

Resistenza

insulinica

Alterata azione

delle incretine

GLP-1

Ridotta

secrezione

insulinica

Pre-diabete

Diabete tipo 2

Aumento secrezione glucagone

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs

Fonte: Fisiologia Medica (Ganong)

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs

Fonte:Fisiologia Medica (Ganong)

Elementi chiave nella patogenesi del

diabete tipo 2

Resistenza insulinica

Difetto della secrezione d’insulina

Entrambi i fattori sono necessari per avere il diabete tipo 2

Da solo ognuno di essi è fattore necessario ma non

sufficiente

Resistenza insulinica

Primo argomento da trattare ed approfondire nei dettagli

Quando è presente diminuisce l’effetto fisiologico

dell’insulina

Modello matematico che illustra il

rapporto R con I

R₅ I₅

R₄ I₄ HOMA Index = Glicemia X Insulinemia

405

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

Legenda:

R₀.₅ I₀.₅ R = Resistenza insulinica

R₀ I₀ I = Secrezione insulinica

Resistenza Insulinica

I fattori che si oppongono all’azione dell’insulina sono gli

ormoni controinsulari:

GH, cortisolo, tiroxina, adrenalina, glucagone

Resistenza Insulinica nel diabete di tipo 2:

• l’iperglucagonemia è causa di resistenza insulinica

• l’iperglucagonemia è presente nel diabete di tipo 2

Cause di iperglucagonemia nel diabete tipo 2

Aumento della massa cellulare delle α-cellule

Mancata inibizione da parte dell’incretina GLP-

1, diminuita nel diabete di tipo 2

Meccanismo d’azione del Glucagone

nel contrastare l’azione dell’Insulina –

Grafico metabolismo intermedio

Difetto della secrezione insulinica nel

diabete tipo 2

La ridotta secrezione insulinica è dovuta alla ridotta

massa delle beta-cellule produttrici d’insulina

Quali le cause della ridotta massa delle β-cellule?

La minore stimolazione

trofica da parte

dell’incretina GLP-1

diminuita nel soggetto con

diabete tipo 2

La maggiore stimolazione

delle beta cellule da parte

del glucosio per la via non

incretino-mediata, oltre a

quella farmacologica dei

secretogoghi

β-Cellule

Glucosio F. Ipoglicemizzanti

AZIONE APOPTOTICA

AZIONE TROFICA

Incretina GLP-1

Incretina GLP-1

Ruolo chiave nella fisiopatologia del diabete tipo 2

La minore produzione di tale incretina da parte delle cellulle L

è causa di aumento della massa delle α-cellule e della

diminuzione di quelle β.

Le cellule alfa aumentano per mancata inibizione e quelle beta

diminuiscono per mancata stimolazione e aumento

dell’apoptosiGLP-1 attiva la neogenesi β-cellulare in ratti Goto-Kakizaki

Topi diabetici non trattati Topi diabetici trattati con GLP-1

Incretina GLP-1

Perché è ridotta nel diabete tipo 2?

La riduzione è dovuta alla minore stimolazione delle

cellule L

Meccanismi fisiologici di stimolazione delle Cellule L

Stimolazione vagale In rapporto agli stimoli provenienti

dalla masticazione

Stimolazione da contatto in rapporto alla quantità di

cibo che arriva all’ultimo tratto dell’intestino tenue e

colon

Riduzione della stimolazione sia per

via vagale che per contatto

I cibi raffinati riducono gli input provenienti dalla

masticazione e quindi c’è una minore

stimolazione vagale

I cibi raffinati, quanto più privi di fibre (solubili,

insolubili), riducono la quantità di cibo che

arriva alla stazione dove ci sono le cellule

produttrici di GLP-1 (ultimo tratto intestino

tenue e prima parte del colon)

Reversibilità del processo di riduzione dell’incretina GLP-1

L’intervento di diversione bilio-pancreatica ripristina la normale

produzione di GLP-1, perché fa arrivare in tale zona una grande

quantità di cibo che ne stimola la produzione.

Alternativa all’intervento di diversione

bilio-pancreatica

L’utilizzo di cibi integrali

ricchi sia di fibre solubili

che insolubili

Aumento perciò sia

della stimolazione

vagale che quella di

contatto

Terapia farmacologica del diabete tipo

2 (sintomatica)

1. Farmaci insulino-sensibilizzanti

(metformina, glitazonici)

2. Farmaci secretogoghi

(Ipoglicemizzanti)

3. Incretino-mimetici (Inibitori

delle dipeptidil-dipeptidasi 4,

analoghi del GLP-1)

4. Insulina

R₅ I₅

R₄ I₄

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

R₀ I₀

Terapia causale che consente la guarigione

del diabete tipo 2

Terapia causale non chirurgica

Consente la guarigione perché:

Ripristina la normale produzione di GLP-1

Riduce la massa α-cellulare e l’iperglicemia

Aumenta la produzione d’insulina, ripristina la

massa delle β-cellule

Terapia causale non chirurgica

1. Alimentazione priva completamente di cibi raffinati che non stimolano il sistema incretino-mimetico in modo corretto

2. Alimentazione completamente integrale, ricca di fibre (solubili, insolubili) capace di stimolare il sistema incretino- GIP e soprattutto GLP-1 attraverso:

La via vagale

Per contatto diretto

Terapia causale non chirurgica

Alla dieta integrale associare i

farmaci incretino-mimetici per

os (Inibitori delle dipeptil-

dipeptidasi 4). In questo modo

essi amplificano la risposta

incretinica messa in moto dalla

dieta integrale

Risultati: diminuisce la

glicemia e il peso in modo

sensibile, si ripristina il

normale rapporto β-α

cellule (alterato nel

soggetto diabetico)

Diabete Gestazionale R₅ I₅

Neoplasie Diabete Tipo 2

R₄ I₄

Insulino-resistenza con R₃ I₃

Iperinsulinismo R₂ I₂

R₁ I₁

Obesità R ₀.₅ I₀.₅

Ipertensione Essenziale R₀ I₀

Insulino-resistenza ed altre patologie

Conclusioni

Valutare la Resistenza Insulinica dei pazienti

mediante l’ HOMA Index, poiché la glicemia

come singolo parametro non è indicativo di

condizioni di prediabete

Instaurare una dieta integrale, si consiglia di

visitare il sito www.diabeteeipertensione.it

Se opportuno associare un incretino-mimetico

per os