Fisiologia II-6 - Circolazione coronarica

Fisiologia II, Lezione 6: Circolazione coronarica, pagina 1 17/10/2010

CIRCOLAZIONE CORONARICA

La volta scorsa abbiamo studiato le peculiarità del metabolismo cardiaco. Oggi trattiamo un argomento in stretta correlazione – le peculiarità della circolazione coronarica, dove rivestono un ruolo importante i meccanismi di autoregolazione.

Vedete che è indicato che la circolazione coronarica è in grado di aumentare il flusso, da condizione di riposo a condizioni di sforzo, lavoro cardiaco elevato, di circa 5-6 volte. E questo è un punto importante, perché come vedremo, la quantità di ossigeno che il cuore (muscolo cardiaco) estrae per unità di volume di sangue che scorre attraverso il circolo coronarico è molto maggiore rispetto a quella di qualsiasi altro organo, e questo lo possiamo capire in base a un semplice calcolo.

Estrazione di ossigeno

Consideriamo che arriva al muscolo cardiaco del sangue arterioso e ne fuoriesce del sangue venoso. Queste frecce rappresentano i flussi – volumi (in unità di tempo) di ossigeno che arriva attraverso il sangue arterioso, volume di ossigeno che lascia attraverso il sangue venoso e il volume di ossigeno che viene assorbito (consumo) dal muscolo cardiaco. La quantità di ossigeno che viene assorbito prende nome di estrazione di ossigeno, e viene espressa in percentuale dell'ossigeno che arriva al cuore attraverso il sangue arterioso. Come possiamo calcolarla?

La possiamo calcolare conoscendo il contenuto di ossigeno sia nel sangue arterioso, sia in quello venoso. Vedete che un semplice calcolo di [O2] (concentrazione di ossigeno) espressa in mL di ossigeno/ml di sangue. Per una pressione parziale fisiologica di ossigeno nel sangue arterioso (il concetto di pressione parziale e la relazione tra pressione parziale e la concentrazione o contenuto di ossigeno lo vedremo più in avanti, adesso prendetelo come dato per fare questo calcolo) che scorre attraverso l'aorta di all'incirca 100mmHg (che è una pressione fisiologico di livello normale, sano) corrisponde all'incirca a 0,20 mL di ossigeno/mL di sangue.

Nel sangue venoso, cioè sangue che sbocca in atrio destro attraverso il seno coronarico, il contenuto di ossigeno è molto inferiore, all'incirca 0,06 mL di ossigeno/mL di sangue. La differenza è appunto la differenza arteriovenosa di contenuto di ossigeno, che ha un valore di 0,20 - 0,06 = 0,14mL di ossigeno/mL di sangue. Questo è l'ossigeno assorbito dal muscolo cardiaco, che all'incirca il 70% dell'ossigeno che arriva al muscolo attraverso il sangue arterioso. Questo è il concetto di estrazione di O2. Il cuore estrae all'incirca il 70% dell'ossigeno, e gli arriva attraverso il sangue arterioso. Questo è molto elevato, più elevato di tutti gli altri organi, anche sotto sforzo che non superano il 30%.

Possiamo rilevare che l'estrazione di ossigeno del cuore è molto più elevata, ed è già quasi massimale. Questo vuol dire che gli altri organi hanno una riserva di estrazione, per cui la possono aumentare se hanno bisogno di più ossigeno. Un meccanismo di aumentare l'apporto di ossigeno ai tessuti in condizioni di aumentato fabbisogno consiste nell'aumentare questo valore da 30% a valori ancora più elevati.

Invece il cuore, il muscolo cardiaco, non lo può fare, perché l'estrazione è già elevata a livelli di base. Il cuore non ha questa riserva come gli altri organi, per cui è importante affermare che il principale meccanismo attraverso il quale il cuore può far fronte ad un aumentato fabbisogno di ossigeno è quello di aumentare il flusso coronarico. Ecco perché la regolazione del flusso coronarico è il meccanismo fondamentale per regolare l'apporto di ossigeno. Abbiamo detto che la circolazione coronarica è in grado di aumentare il suo flusso fino a 5-6 volte, da riposo a esercizio massimale.


Quindi, vediamo che l'aumento del fabbisogno di O2 può essere soddisfatto solo tramite aumento del flusso coronarico, come indicato.

Andamento temporale del flusso coronarico

Però c'è un ulteriore particolarità della circolazione coronarica. Questo vale soprattutto nel cuore umano: mentre il flusso coronarico in ventricolo destro è più o meno uguale, con piccole differenze, tra sistole e diastole, ovvero viene più o meno equilibrata tra sistole e diastole, invece il flusso coronarico attraverso il ventricolo sinistro, a causa delle elevate pressioni che genera il ventricolo sinistro in sistole che portano alla compressione dei vasi coronarici, il flusso in ventricolo sinistro avviene principalmente in diastole, mentre in sistole è molto minore. Questo viene rappresentato classicamente in uno schema, un grafico che trovate normalmente nei libri.

Vedete che abbiamo un tracciato in verde che rappresenta la pressione aortica, che vi ricordo è la pressione a monte, cioè la forza motrice per muovere il sangue nel circolo coronarico, posto che le arterie coronarie hanno origine all'aorta. Quindi, la pressione aortica è la forza a monte agente.

Invece questi due tracciati inferiori rappresentano il flusso, espressi in mL/min, attraverso l'arteria coronaria di sinistra e l'arteria coronaria di destra. Senza entrare nei dettagli tecnici, esistono degli apparecchi che ci permettono di misurare il flusso di sangue attraverso singoli vasi. E quindi andiamo a misurare il flusso nell'arteria coronaria sinistra e nell'arteria coronaria di destra.

Cominciamo con la coronaria di destra. Cosa ci aspettiamo generalmente? Se la pressione aortica è la forza motrice del flusso istante per istante, vuol dire che a elevate pressione nell'aorta corrisponde un elevato flusso. Invece, a basse pressioni corrisponde un flusso più piccolo. In altre parole, la curva del flusso dovrebbe seguire abbastanza fedelmente la curva pressoria in aorta. Di fatto vedete come nella coronaria di destra approssimativamente ho un andamento del flusso che corrisponde approssimativamente alla pressione

aortica, istante per istante.

Guardiamo invece adesso la coronaria di sinistra: osserviamo in diastole (qui siamo a fine diastole, ultimo terzo della diastole) che effettivamente il flusso in coronaria sinistra per adesso segue approssimativamente la pressione aortica. Va in parallelo. Però guardiamo cosa succede a inizio sistole: abbiamo un brusco calo di flusso , fino addirittura ad arrivare a valori nulli, cioè il flusso si arresta. Addirittura in certe regioni del miocardio come vedremo tra poco c'è un riflusso per motivi che poi vedremo.

Quindi, importante questo fatto dell'arresto del flusso a inizio sistole, soprattutto durante la fase di


contrazione isovolumetrica. In seguito, per il resto della sistole, abbiamo un flusso che corrisponde approssimativamente al picco pressorio aortico, ma comunque con valori bassi.

Poi invece, guardate come a inizio diastole con il rilasciamento del muscolo cardiaco, abbiamo questo brusco aumento di flusso a valori molto maggiori rispetto alla sistole. Vedete la differenza con il flusso nell'arteria coronaria di destra rispetto a quella di sinistra, dove il flusso è molto maggiore come picco in diastole che non in sistole, e poi fino a seguire parallelamente.

Se vogliamo calcolare la quantità di sangue, il volume che passa attraverso la coronaria di destra, rispettivamente di sinistra, in sistole e in diastole, possiamo fare l'integrale, perché questo è un flusso, volume/tempo. Integro il tempo, che è sempre l'ascissa, e quindi ottengo che la superficie sotto la curva rappresenta il volume. Vedete che approssimativamente possiamo dire che la superficie sotto la curva in sistole e diastole non è molto differente nella coronaria destra. Invece, guardate l'enorme differenza nella coronaria di sinistra.

Valori di pressione nei vari strati del muscolo cardiaco

Per capire come mai succede questo, possiamo capirlo da una parte tenendo presente l'anatomia – questo è uno schema classico che probabilmente avete già visto, che fa vedere il decorso delle arterie coronarie sinistra e destra, ma poi soprattutto vediamo che se facciamo una sezione anatomica attraverso la parete ventricolare del muscolo cardiaco, abbiamo l'epicardio, il miocardio, e in profondità quello che riveste la cavità cardiaca, l'endocardio.

1. Cavità pericardica 5. Endocardio

2. Pericardio parietale 6. Miocardio

3. Pericardio fibroso 7. Epicardio

4. Vaso coronarico

Vedete che abbiamo le arterie coronarie, superepicardiche, che si ramificano, e poi che danno dei rami perforanti che discendono nel ventricolo, e qui alimentano i vari strati del miocardio, quindi i strati superficiali verso l'epicardio, sempre più fino agli strati più profondi verso l'endocardio, poi però creando delle anastomosi nella regione subendocardica perforando e creando un complesso arterioso subendocardico.


Ora, per spiegare questo fenomeno del flusso nullo a inizio sistole, vi faccio vedere uno schema che non trovate nei libri classici, ma risulta molto utile: uno schema per chi vuole fare alcune riflessioni quantitative. Questo è tratto da un trattato proprio sulla fisiologia del circolo coronarico. Per comprenderlo, dobbiamo introdurre alcuni concetti di cui non abbiamo ancora parlato.

Compliance

Consideriamo un vaso sanguigno, che ovviamente ha una parete elastica, capace in certi casi di variare il proprio diametro, ma questo per il momento non ci interessa – ci interessa la proprietà passiva della parete, che si chiama compliance, che viene quantificata come compliance della parete. Viene abbreviata come Cw, dove C sta per compliance e w sta per parete, “wall”. Com'è viene definita la compliance? La compliance è il reciproco della elastanza, che è definita come P/V, e la compliance è definita esattamente all'opposto.

La parete del vaso, quando viene estesa dal sangue presente nel vaso genera una forza passiva di ritorno elastico, che si oppone alla dilatazione, all'aumento del diametro. All'interno del vaso, avrò una pressione che sarà la pressione intraluminale, che è la pressione generata dal sangue presente nel vaso che si esercita perpendicolarmente alla parete e tende ad aumentare il diametro.

A questa pressione intraluminale si opporrà la forza generata dal ritorno elastico da parte della parete, questa forza che è la pressione generata dal ritorno elastico della parete che è in relazione con il volume e la compliance, chiamata anche pressione transmurale. Può essere calcolata conoscendo il volume e la compliance. All'equilibrio, la somma di queste due pressioni deve essere uguale a 0, è la somma delle forze. Questa pressione intraluminale deve essere uguale alla forza generata dal ritorno elastico. Questo vale per vasi in generale, però nel cuore e in particolare nel ventricolo sinistro c'è un ulteriore problema, generato dal fatto che attorno al vaso regna una pressione non trascurabile. Abbiamo visto che tutto il distretto coronarico è in gran parte proprio inserito all'interno del muscolo cardiaco.


Nel ventricolo sinistro, la pressione in sistole viene generata nella camera, che può arrivare fino a 120mmHg. Ora, questa pressione si ripercuote dalla camera alla parete, così che i strati subendocardici presentano una pressione che si chiama pressione intramurale, che è una pressione che tende a comprimere il vaso, perché agisce sulla parete dall'esterno. Questa pressione è molto elevata, che possiamo già vederlo dallo schema – questo schema all'inizio della sistole è indicato come la pressione all'interno della camera è all'incirca 120mmHg. Nei strati subendocardici abbiamo anche qui una pressione di 120mmHg di mercurio. Quei numeri che vedete circondati da un rettangolo rappresentano le pressioni intramurali, mentre invece come vedremo i numeri circondati da un cerchio o elisse sono le pressioni intraluminali. Quindi, ho un elevata pressione intramurale – questa pressione intramurale va diminuendo rapidamente man mano che passa dagli strati profondi agli strati superficiali. In altre parole, questa elevata pressione nella camera agisce soprattutto sugli strati profondi, poi ne risentono di meno gli strati sempre più superficiali.

Spiegazione dello schema

Tornando al nostro schema, nel caso invece del muscolo cardiaco non basta più prendere in considerazione la pressione generata dal ritorno elastico della parete, ma devo anche aggiungere la pressione intramurale. In altre parole, la pressione intraluminale risulterà più elevata, perché non è semplicemente una riflessione della pressione della parete, ma si aggiunge la pressione intramurale, e questo ragionamento sta alla base di questo schema, che è uno schema semiteorico, nel senso che sono numeri in parte misurati, altri valori invece che non possono essere misurati e quindi sono assunti. Però è uno schema che perlomeno concettualmente funziona e ci permette di capire cosa succede ad inizio sistole.

Vedete, qui abbiamo quattro fasi del ciclo: fine diastole, inizio sistole, metà sistole e inizio diastole. Ci concentriamo essenzialmente sui primi due, A e B. Cominciamo dalla situazione a inizio diastole: lo schema rappresenta i tre strati della parete del miocardio: uno strato superficiale subepicardico, uno strato intermedio e uno strato profondo subendocardico. Vedete che ad ogni strato abbiamo le tre componenti del circolo coronarico che sono il distretto arterioso, il distretto capillare e il distretto venoso. Andiamo ad osservare le pressioni date per i distretti arterioso e venoso, e inoltre abbiamo la pressione in aorta che alimenta le coronarie, e la pressione nel seno coronarico (a valle).

A. Fine diastole: Se siamo a fine diastole, la pressione telediastolica nel ventricolo sinistro corrisponde più o meno alla pressione atriale, all'incirca 10mmHg, e infatti questi 10mmHg li trovate qui. Questi rappresentano la pressione all'interno della camera (che sarebbe sotto), poi 5mmHg della pressione intramurale nello strato intermedio e 0mmHg come pressione nello strato superficiale. Ricordatevi, le pressioni disegnati all'interno dei quadratini sono le pressioni intramurali, mentre i valori inseriti nei cerchi rappresentano le pressioni intraluminali. Vedete come alcuni valori non tornano completamente, ma sono solo valori fittizi per capire il principio.

Le pressioni intraluminali sono uguali a quelle in aorta – abbiamo una pressione telediastolica in aorta di 80mmHg, e se trascuriamo le resistenza tra l'aorta e le ramificazioni dell'arteria coronaria di sinistra, possiamo dire che a fine diastole le pressioni intraluminali sono uguali a quelle in aorta.

Dato che le pressioni intramurali sono piccole, trascuriamo il loro effetto sulle pressioni intraluminali, perché se no qui non dovrei avere 80, ma 90, perché se 80mmHg è la pressione in aorta , +10 di pressione intramurale dovrei avere 90mmHg come pressione intraluminale, però


possiamo trascurare gli effetti della pressione intramurali perché sono basse.

Lo stesso principio si applica anche nella regione venosa – le pressioni intramurali sono identiche: la pressione intramurale per quel determinato strato agisce ugualmente con lo stesso valore, sia sul distretto arterioso/venoso/capillare. A parità di profondità, cioè consideriamo solo l'effetto della profondità sulla pressione intramurale. Quindi 10, 5, 0 come pressioni intramurali ai tre livelli, e invece come pressione intraluminale siamo nel distretto venoso, quindi abbiamo avuto la caduta di pressione per superare resistenze di tutto il circolo, per cui sono più basse: 18, 13 e 8. Qui assumiamo, mentre qui sono costanti, viene assunto che le pressioni intraluminali nel distretto venoso risentono dell'effetto della profondità. Questo perché le pressioni venose sono più basse rispetto a quelle arteriose e quindi risentono maggiormente della pressione intramurale che comprime il vaso.

Il risultato netto è comunque lo stesso: nello strato superficiale delle arterie coronarie ho una pressione intraluminale di 80, mentre nel distretto venoso ho una pressione intraluminale di 8, la differenza dei quali è la forza motrice per il moto del sangue attraverso il distretto circolatorio. Quindi, ho un gradiente pressorio che mi permette il flusso, il passaggio, di sangue. Qui effettivamente ho un passaggio di sangue a fine diastole. Il sangue scorre negli strati profondi, strati intermedi e strati superficiali, perché la differenza è 80-16=62, e questo è il gradiente pressorio per il moto del sangue dalle arterie alle vene negli strati profondi. Negli strati intermedi 80-13=67, e in superficie 80-8=72. Non varia significativamente.

B. Inizio sistole: Cosa succede a inizio sistole? Siccome la valvola aortica è aperta, supponiamo che la pressione aortica e quella ventricolare raggiungano un valore all'incirca 120mmHg.

Vedete, vale lo stesso discorso di prima: le pressioni intramurali dei strati profondi risentono maggiormente, poi via via che ci allontaniamo verso la superficie sempre di meno. È indicato negli strati profondi 120mmHg, intermedi 60mmHg e superficiale 10mmHg. Queste pressioni si vanno ad aggiungere alle pressioni che regnano all'interno dei vasi, cioè le pressioni generate dal ritorno elastico. Dato che non conosciamo la compliance dei vasi, e questa compliance non è misurata facilmente, e inoltre dipende anche dal diametro, non possiamo semplicemente fare una somma.

Il punto è che nell'arteria profonda, la pressione arriva a 120 + la pressione intramurale, all'incirca 190mmHg. Nello strato intermedio, anche qui si somma la pressione intramurale alla pressione intraluminale, e arriviamo a 135mmHg, e nello strato superficiale a 90mmHg. Ripeto, in questi non dovete semplicemente fare una somma algebrica perché non conosciamo la compliance, ma il punto chiave è che nelle arterie profonde abbiamo una pressione di 190, nelle arterie di profondità intermedia 135, e alla superficie all'incirca 90. Vuol dire che ho un gradiente pressorio intraluminale che fa sì che il sangue torna all'indietro tra le arterie profonde alle arterie intermedie alle arterie superficiali. Questo non poteva avvenire in diastole, perché in diastole la pressione è uguale alla pressione intraluminale nelle arterie: 80 in quelle profonde/intermedie/superficiali, e quindi lì ho solo un gradiente pressorio dalle arterie alle vene, quello che mi fa scorrere il sangue in direzione corretta, anterograda.

Invece a inizio sistole, a causa dell'effetto complessivo della pressione intramurale, oltre ad avere un comunque flusso anterogrado, perché comunque ho un gradiente da 190 in arteria a 128 in vena – questo è un gradiente che mi permette il flusso di sangue anche in direzione fisiologica. Però oltre a questo, a inizio sistole ho un riflusso di sangue, soprattutto dalle arterie profonde alle arterie intermedie e alle arterie superficiali. In altre parole, è come se le arterie si svuotassero di più, perché il sangue va sia in direzione anterograda, ma anche in direzione retrograda, e queste arterie risultano


molto più compresse, molto più prive di sangue, si svuotano molto di più rispetto alle arterie superficiali.

Lo spessore del diametro delle arterie profonde è differente rispetto a quelle di intermedia profondità e quelle superficiali, proprio perché le arterie profonde si svuotano sia perché il sangue va in direzione delle vene, sia perché il sangue torna indietro verso le arterie superficiali. Di fatto, questo corrisponde allo stop di flusso nell'arteria coronaria sinistra che abbiamo visto nello schema. Addirittura, vediamo qui che abbiamo un riflusso all'indietro, un riflusso negativo.

Questo porta al fatto che alla fine della sistole gli stati profondi sono molto più privi di sangue rispetto agli strati superficiali, e quindi anche impiegano più tempo per riempirsi di sangue in diastole, proprio perché partono da un volume di sangue inferiore e quindi impiegano più tempo poi in diastole per di nuovo riempirsi di sangue, e questo ha delle conseguenze importanti anche sulla vulnerabilità. Infatti, gli strati profondi del miocardio sono quelli più vulnerabili all'ischemia del miocardio – questo è una cosa nota. Già di fisiologia c'è un problema con l'apporto di ossigeno nei strati profondi, e tutti i meccanismi attivi per generare i gradienti ionici che servono poi per generare la forza, già di per sé in condizioni fisiologiche essendoci meno ossigeno e meno ATP disponibile, i meccanismi di pompa che generano i gradienti sono più lenti negli strati profondi. Quindi come vedremo, anche il potenziale di azione è più lento... Inoltre, questo li rende più vulnerabili anche per condizioni ischemiche.

Questo è tutto su questo schema. Poi ve lo lascio, c'è anche una leggenda sotto che è utile. Tra l'altro, che questo sia appropriato, abbiamo fatto con i bioingegneri qualche anno fa un modello del circolo coronarico basato proprio su questo schema considerando tre strati, e la forma del flusso che genera questo modello è molto simile a quello che vi ho fatto vedere alla lavagna, quindi perlomeno concettualmente è corretto.

Tutta questa discussione era per spiegare questa affermazione che il ventricolo sinistro riceve la maggior parte del flusso in diastole. A inizio sistole abbiamo addirittura uno stop di flusso, uno riflusso negativo di sangue nella coronaria sinistra.

Abbiamo detto che la circolazione coronarica può aumentare il suo flusso per coprire l'aumentato fabbisogno del muscolo di circa 5-6 volte, e vogliamo appunto domandarci quali sono i meccanismi della regolazione del circolo coronarico.

Regolazione del circolo coronarico

Ci sarebbe un discorso a monte da fare sui meccanismi di regolazione in generale sui distretti circolatori, ma questo facciamolo più avanti, e concentriamoci su questo circolo coronarico, tenendo presente che alcuni concetti si estendono anche su altri circoli.

Uno dei più importanti meccanismi di regolazione della circolazione coronarica è un meccanismo di autoregolazione basata su fattori metabolici, ovvero si parla di autoregolazione metabolica – vuol dire che sono meccanismi intrinseci al circolo coronarico, e non estrinseci come fattori ormonali, oppure innervazione, fattori e riflessi nervosi e così via... Non che questi ultimi non hanno importanza – lo hanno in altri situazioni. Ma il principale meccanismo è un meccanismo autonomo di autoregolazione metabolica.

L'aggettivo “metabolica” vuol dire che il fine di questo meccanismo è di adattare il flusso sanguigno nel circolo al fabbisogno metabolico del cuore. Deve far sì che quando il fabbisogno di O2 del muscolo è elevato, il flusso coronarico sia elevato. Quando il fabbisogno di ossigeno del muscolo cardiaco è


basso, il flusso deve essere basso – quindi, un'autoregolazione metabolica.

Per capire questo, possiamo dire che questo funziona sulla base del meccanismo vasocostrizione-vasodilatazione – quindi, un meccanismo miogeno, basato sulla contrazione/rilasciamento della muscolatura liscia presente nella parete dei vasi coronarici, soprattutto arterie coronariche. Questo fatto può essere dimostrato in maniera molto utile attraverso un esperimento descritto nel Berne, particolarmente interessante.

Un esperimento dove qui abbiamo sull'ordinata il flusso coronarico, per esempio quella sinistra, e sull'ascisse il tempo. Sapete che il flusso nell'arteria coronaria non è un flusso costante, ma è un flusso fasico, oscillatorio, che presenta dei massimi e dei minimi. Supponiamo di misurare il flusso durante l'azione cardiaca. Supponiamo che in un istante di tempo di indurre fibrillazione del muscolo cardiaco, che è un anomalia del ritmo, un tipo di aritmia, che porta all'arresto cardiaco. Dal punto di vista meccanico, e come se il cuore non funzionasse più come pompa, perché come vedremo non c'è più una contrazione/rilasciamento coordinato delle fibre muscolari, ed è di fatto un arresto cardiaco.

Quello che si osserva alcuni secondi dopo la fibrillazione è un brusco aumento di flusso nell'arteria coronaria sinistra (questo viene spiegato anche dopo). Ovviamente, la coronaria è perfusa da una


pompa meccanica, perché nel momento in cui si arresta il cuore, la pressione in aorta scende quasi a valori nulli, a valori che non sono più in grado di sostenere un flusso attraverso l'arteria coronaria. Per cui, per rimediare a questo, dobbiamo perfondere meccanicamente l'arteria coronaria, in modo da renderla indipendente.

Quindi, abbiamo un brusco aumento di flusso che sarà dovuto al fatto che l'effetto compressivo dell'elevata pressione intramurale viene a mancare che si opponeva al flusso coronarico. Quindi ho un brusco aumento di flusso iniziale, dato che questo meccanismo compressorio viene meno, seguito da un altrettanto rapida diminuzione del flusso fino a valori molto bassi rispetto a valori iniziali. Questo invece a cosa è dovuto? Alla vasocostrizione metabolica, in quanto se il cuore è fermo, il fabbisogno di ossigeno diminuisce a un valore basale, e quindi il circolo coronarico adatta il flusso diminuito tramite una vasocostrizione.

Autoregolazione metabolica del flusso coronarico

Di fatto, il metabolismo è un determinante del flusso tramite un meccanismo/fattore metabolico che determina lo stato di contrazione/rilasciamento della parete delle arterie coronarie. Qual'è questo meccanismo? Non è direttamente la pressione parziale di ossigeno, ma è un fattore metabolico (o più fattori metabolici, comunque correlati con il metabolismo ossidativo) di cui si discute quali siano i principali, ma sicuramente una cosa è importante, ed è che fa parte di questo meccanismo un metabolita dell'ATP che si chiama adenosina, che è una potente sostanza vasodilatante nelle arterie coronarie.

Adenosina

Quindi, l'adenosina è una sostanza chimica, che ha un potente effetto vasodilatante. Tanto è che questo suo effetto viene sfruttato farmacologicamente in terapia coronarica. Qual'è il meccanismo della sua produzione? Vedete che normalmente, la reazione metabolica è che AMP in presenza di ossigeno diventa ADP, il quale sempre in presenza di ossigeno diventa ATP. Una piccola parte dell'AMP viene metabolizzato in adenosina. In condizioni fisiologiche, se l'ossigeno è presente in concentrazione sufficiente, questa reazione prevale, per cui la concentrazione di AMP è molto bassa. In condizioni di carenza di ossigeno, ischemia, invece, questa reazione viene accelerata verso sinistra, e quindi l'AMP viene convertito in adenosina, che ha un potente effetto vasodilatante, e provocando una vasodilatazione provoca un aumento del flusso con un aumento di apporto di ossigeno. Vedete come funziona questa autoregolazione metabolica.

Altri fattori – CO2, CO, NO, e ipossia

Altri fattori vasodilatanti nel muscolo cardiaco che potrebbero interferire in questo meccanismo di autoregolazione metabolica sono anche la concentrazione di CO2 e anche il CO, che hanno un effetto vasodilatante. Lo stesso discorso come prima – carenza di ossigeno, accumulo di CO2 e CO – vasodilatazione.

Un terzo fattore quindi che è molto studiato è il monossido di azoto, NO, anch'esso un potente vasodilatante. Quindi si suppone che in questa autoregolazione metabolica intervengono principalmente fattori vasodilatanti, che sono l'adenosina, CO2, CO, e NO, e poi anche ioni come potassio e il pH extracellulare. Probabilmente questi intervengono più in condizioni patologiche, e non hanno un ruolo fisiologico, mentre l'adenosina sicuramente ha un ruolo fisiologico, come il CO2, CO, e NO.


NO è prodotto da un enzima che si chiama la sintetasi dell'ossido nitrico, che è prodotta nell'endotelio. Il monossido di azoto viene prodotto dall'endotelio e rilasciato nel sangue.

È importante aver capito il concetto di autoregolazione metabolica, e il suo fine di adattare il flusso al fabbisogno di ossigeno del miocardio, tramite un effetto di metaboliti sulla muscolatura liscia delle arterie coronarie.

In questo caso, non si tratta di ischemia. Dobbiamo tener presente il bilancio apporto-consumo. In questo caso è il consumo che è calato. Invece noi manteniamo attivamente il circolo con una pompa meccanica. Per questo il fabbisogno è calato, fa diminuire l'apporto.

Spiegazione dell'esperimento

Un vostro collega ha chiesto come mai all'inizio della fibrillazione come conseguenza dell'arresto cardiaco vi è un calo precipitoso della pressione aortica. Come mai, se abbiamo detto che la pressione aortica è la forza motrice per far muovere il sangue nel circolo coronarico, abbiamo questo brusco aumento di flusso? Infatti, il vostro collega ha ragione, non ho abbastanza sottolineato il fatto che la coronaria è perfusa meccanicamente, da una pompa separata che perfonde l'arteria. Se non ci fosse questa pompa, avremo il crollo del flusso immediatamente. L'aumento del flusso subito dopo l'inizio della fibrillazione è dovuto al fatto che viene a mancare l'effetto compressivo sistolico, l'azione del muscolo cardiaco. Pensate: ho la pompa che perfonde il muscolo cardiaco, che sta lavorando, e misuro un certo flusso. Adesso improvvisamente il muscolo cessa di lavorare, e vedo che il flusso generato dalla pompa aumenta molto, e questo è dovuto al fatto del venire a mancare l'effetto compressivo.

Ora, la cosa ancora più straordinaria è come mai dopo questo brusco aumento ho altrettanto un calo precipitoso fino ad arrivare a livelli molto bassi di flusso? Questo lo spieghiamo a causa della vasocostrizione metabolica. Ricordatevi che, quando abbiamo detto che il consumo di ossigeno del miocardio è uguale a un fattore A che è collegato all'efficienza muscolare cardiaca moltiplicato per la pressure volume area, più un fattore D che è il consumo basale di ossigeno del muscolo cardiaco fermo in assenza di attività. Nell'arresto cardiaco, questo fattore dovuto al lavoro cardiaco esterno viene a cadere, e rimane solo D. Di fatto, questo basso flusso corrisponde a questo basso consumo basale di ossigeno dovuto alla vasocostrizione metabolica, nel senso che prima dell'arresto cardiaco avevamo una concentrazione relativamente elevata di adenosina, in quanto prodotto metabolico dell'adenosina monofosfato. Adesso, se viene a cadere il consumo di ossigeno, il fabbisogno, anche la concentrazione di adenosina viene a diminuire, e quindi questo provoca una vasocostrizione, posto che l'adenosina è un fattore vasodilatante.

Oltre a questo, ripeto, ci sono anche fattori come la CO2 e la NO, che dipendono anch'essi dal lavoro cardiaco e, venendo a mancare il lavoro cardiaco, questo viene a mancare.

Tra l'altro, una parentesi – in tutti gli altri organi, è più semplice studiare l'autoregolazione della circolazione, perché basta fare variare il consumo di ossigeno, e il consumo di ossigeno dell'organo non dipende dalla pressione. Invece nel muscolo cardiaco, la situazione è differente, perché se io pensassi di variare la pressione aortica e vedere come varia il flusso, il muscolo (se la pressione aortica aumenta) lavora di più e questo fa aumentare il consumo di ossigeno. Quindi, non è possibile semplicemente variando la pressione aortica vedere come varia il flusso, proprio perché questo influisce sul consumo di ossigeno dello stesso muscolo. È un po' più complicata la situazione nel cuore.


Sintesi

Ripeto, i fattori vasodilatanti che interevengono nella autoregolazione metabolica sono:

• ipossia [P(O2) diminuisce]• adenosina • CO2

• CO• NO (conosciuto anche come EDRF – Endothelium Derived Relaxing Factor, cioè fattore

vasodilatante derivato dall'endotelio)

Utilizzo clinico

Queste considerazioni hanno un importante risvolto clinico, in quanto 1) l'adenosina viene utilizzata proprio come fattore vasodilatante (cioè somministrazione diretta in arteria coronarica di adenosina viene utilizzata in terapia dell'ischemia coronarica) e 2) il NO sotto forma di glicerina trinitrato, che è una sostanza che rilascia NO, e viene utilizzata anche qui nella terapia dell'ischemia coronarica in quanto, appunto, ha come effetto la vasodilatazione delle coronarie, ed è molto utilizzata nella terapia della cosidetta angina pectoris, che vedrete l'anno prossimo, è il segno esterno dell'ischemia cardiaca. È quella sensazione di dolore o pressione che si irradia spesso anche nel collo e nel braccio sinistro che recede (se si tratta di una semplice angina pectoris) alla terapia con questa sostanza. Sono delle pasticche che vengono prese sottolingualmente – non devono essere deglutite, ma possono essere messe sotto la lingua, e quindi hanno una azione molto rapida, perché vengono assorbite direttamente dalla mucosa orale, e quindi hanno una azione entro secondi o minuti.

Tra l'altro, possono essere utilizzate anche per fare una diagnosi ex iuvantibus, cioè una diagnosi basata sul fatto che un determinato sintomo risponda o meno ad un agente terapeutico, cioè se questo dolore o sensazione di oppressione recede con somministrazione di queste pasticche. Se il dolore non recede, è probabile che non si tratta di una semplice angina pectoris.

Questa glicerina trinitrato e correlati rilasciano NO, l'effetto di fatto è duplice: 1) direttamente di vasodilatazione sulle coronarie, quindi migliorare l'apporto di ossigeno, 2) una vasodilatazione periferica, quindi fa diminuire la resistenza periferica, e quindi fa diminuire il lavoro cardiaco, diminuendo il fabbisogno di ossigeno del cuore. Questa terapia è molto interessante perché agisce sia sull'apporto di ossigeno che sul fabbisogno di ossigeno. Aumentando l'apporto e diminuendo il fabbisogno. L'ideale, perché agisce su entrambi i determinanti, fabbisogno e apporto.

Possiamo darci per abbastanza soddisfatti delle conoscenze raggiunte sul circolo coronarico.

Domanda: Il grafico che mostrava il cuore come un sistema di condotti con vari vasi. Abbiamo visto la formula che indicava il gradiente. Com'è che il gradiente pressorio influenza il riflusso di sangue? È la stessa formula. PTM = pressione transmurale, che è la pressione generata dalla parete. Pw = intravascolare, intraluminale. Pim = pressione intramurale. Sono differenti i simboli, ma è la stessa cosa.


Elettrofisiologia cardiacaPassiamo a un altro argomento, anch'esso di rilevanza clinica molto grande, che è la elettrofisiologia

cardiaca. Fino ad adesso, abbiamo considerato il cuore esclusivamente come pompa meccanica, ma non ci siamo mai chiesti da dove proviene lo stimolo elettrico per questa pompa, che di fatti è un muscolo. Adesso parleremo di tre argomenti: 1) del potenziale di azione nei cardiomiociti; 2) particolarità del sistema di conduzione (il pacemaker del cuore); 3) elettrocardiografia, i principi sui quali si basa e su come si interpreta. I vostri colleghi del terzo anno mi dicono che questo concetto viene ripreso, e che sono stati abbastanza preparati per questo.

Potenziale di azione nei cardiomiociti - peculiarità

Inanzitutto, cominciamo con le peculiarità del potenziale di azione cardiaco. Il cuore è un muscolo “da strapazzo”, tipo camion, non Ferrari. Come qualsiasi muscolo, e analogamente al muscolo scheletrico, lo stimolo che porta alla contrazione oppure rilasciamento dipende dal valore del potenziale elettrico transmembranario. Di fatto, lo stimolo per la contrazione del muscolo cardiaco è il potenziale di azione. Nel muscolo cardiaco, si osserva quel fenomeno di depolarizzazione seguito da ripolarizzazione di cui abbiamo già trattato nell'anno scorso che prende nome di potenziale d'azione, che però si differenzia molto dal potenziale che possiamo registrare in altre cellule eccitabili, come indicato (nello schema nel paolucci, “base bioelettrica del potenziale d'azione nella fibrocellula muscolare cardiaca”) a sinistra, per esempio di un potenziale di azione in un motoneurone, che è un neurone che innerva fibre muscolari scheletriche. Oppure, lo stesso potenziale d'azione che possiamo misurare in un muscolo scheletrico. La principale differenza è sia la forma che la durata – già se vediamo la durata del potenziale d'azione nel cardiomiocita di un ventricolo cardiaco è molto maggiore.

La scala dell'intero potenziale di azione del motoneurone, compreso i tempi di depolarizzazione e ripolarizzazione, è intorno a 2ms. Il muscolo scheletrico, la barra di durate è all'incirca di 5ms. Invece, guardate come andiamo ordini di grandezza fuori: il potenziale di azione cardiaco supera i 200ms, che possiamo definire la frequenza cardiaca a riposo, perché poi la durata dipende anche dalla frequenza. Di fatti, con frequenze più elevate, la durata del potenziale di azione tende a diminuire, come avevamo già intuito.

Inoltre, a cosa è dovuta questa lunga durata? Al fatto che abbiamo una fase di depolarizzazione rapida, che è analoga a quella del neurone e del muscolo scheletrico. Quello che cambia è che non abbiamo una stessa fase di ripolarizzazione rapida. C'è una ripolarizzazione rapida iniziale, che però rallenta rapidamente è va a finire in un plateau (“altopiano”). A questo plateau segue un ulteriore fase di ripolarizzazione rapida. Quindi, la maggiore durata del potenziale d'azione è dovuta al plateau.

Si distinguono in questo potenziale d'azione cardiaco quattro fasi, che vi indico schematicamente.

• La fase di depolarizzazione rapida si chiama fase 0.

• Questa fase di ripolarizzazione rapida subito dopo, transiente, temporanea, sarà la fase 1,

• il plateau è la fase 2,

• la ripolarizzazione rapida dopo il plateau è la fase 3,

• e alla fase 3 segue la fase 4, che è la fase intermedia (potenziale di membrana a riposo) dove il potenziale di membrana raggiunge valori molto negativi.


Questa fase 4 è molto particolare, perché sul differente andamento della fase 4 si differenziano essenzialmente i cardiomiociti di lavoro (dove la fase 4 è stabile) dai cardiomiociti del sistema di conduzione, dove in questa fase è instabile dove osserviamo una lenta depolarizzazione. Questo è importante, ma ci arriveremo più in avanti.

Inoltre, un'altra particolarità del potenziale di membrana a riposo è che tende ad essere decisamente più negativa rispetto al potenziale di membrana a riposo di un motoneurone (-70 nel neurone, invece nel muscolo cardiaco -90mV). Questo è dovuto al fatto che a riposo la membrana del cardiomiocita ha un elevata permeabilità per gli ioni potassio, a causa degli canali di leakage del potassio, che sono particolarmente abbondanti nella membrana dei cardiomiociti.

Questa è la prima veloce discussione della forma del potenziale di membrana nel potenziale di azione cardiaco, e dopo questo possiamo dire alcuni importante conseguenze.

Durata del periodo refrattario

Abbiamo detto che ad ogni potenziale di azione è associato un cosiddetto periodo refrattario. Cosa significa e a cosa è dovuto? Significa che durante il periodo refrattario non è possibile generare un ulteriore potenziale d'azione, almeno non dell'ampiezza fisiologica. Se il periodo refrattario è assoluto, c'è solo una risposta passiva della membrana. Nel periodo refrattario relativo, se la soglia è aumentata e l'ampiezza del potenziale d'azione è diminuita, tutto si spiega a causa dell'inattivazione dei canali voltaggio dipendenti del sodio.

Vedete che abbiamo detto che il periodo refrattario assoluto coincide con la durata del potenziale di azione. Vuol dire che il potenziale d'azione cardiaco ha un periodo refrattario particolarmente elevato a causa della elevata durata, e questa ha un'importante conseguenza che il miocardio, a differenza del muscolo scheletrico, non è tetanizzabile. Vi ricordate che nel muscolo scheletrico, se applico degli stimoli ripetitivi elettrici sufficientemente ravvicinati, dato che la durata del potenziale d'azione è relativamente breve, io posso generare più potenziale di azione, e il secondo e il terzo generano delle scosse muscolari che si sommano alla prima, e ho una sommazione delle singole scosse associate e generate da uno singolo stimolo. Questa sommazione delle scosse mi porta al tetano muscolare.

Adesso invece, vedete che nel muscolo cardiaco questo non è possibile, perché più o meno la durata del potenziale d'azione coincide con la durata della scossa muscolare, cioè della contrazione del muscolo, e quindi non è possibile sommare singole scosse, il che è equivalente a dire che il muscolo non è tetanizzabile. Secondo voi, questo è importante oppure no dal punto di vista dell'azione della pompa cardiaca?

Si, perché abbiamo detto che il cuore è una pompa volumetrica, cioè una pompa che alterna fasi di contrazione con fasi di rilasciamento. Deve potersi riempire di sangue per potersi svuotare. Riflette il fatto che il cuore è una pompa volumetrica dove sistole e diastole devono sempre alternarsi.

Spiegazione delle quattro fasi

Adesso, andiamo a vedere quali sono le peculiarità del potenziale d'azione cardiaco, e partiamo dal miocardio del lavoro, il miocardio ventricolare, oppure miocardio atriale. Quindi, escludiamo il sistema di conduzione, perché vedremo che quello ha particolarità sue. Qui abbiamo il grafico (sempre paolucci, stessa pagina) che rappresenta il potenziale di azione cardiaco, la fase 4, 0, 1, 2, 3 e poi di nuovo 4. Qui rappresentate sono le correnti ioniche dove la direzione delle frecce indica se si tratta di una corrente entrante o uscente, e lo spessore della freccia indica la intensità della corrente. Invece qui


sotto abbiamo il grafico delle conduttanze. Quindi vedete, possiamo vedere partendo dal grafico qui sotto, come variano le conduttanze per il potassio, indicato come gK in blu, per il sodio indicato in verde come gNa, e in rosso si aggiunge una nuova conduttanza importante per il muscolo cardiaco, che è una conduttanza per gli ioni calcio, una corrente di calcio che passa attraverso canali del calcio voltaggio dipendenti di tipo lento, tipo L. Rispondono solo lentamente alle variazioni del potenziale di membrana, cioè se la membrana si depolarizza si aprono lentamente, e quando si repolarizza si chiudono anche lentamente. Per questo si chiamano canali lenti, abbreviato L.

Vedete che di fatto a riposo, la fase 4 è caratterizzata da che cosa dal punto di vista delle conduttanze? Una bassa conduttanza per il sodio e calcio, e da una elevata conduttanza del potassio. Il gradiente elettrochimico del potassio lo spinge ad uscire, e quindi il potassio e la sua conduttanza e quella che mi sposta il potenziale di membrana verso valori negativi. Questa elevata conduttanza per il potassio mi spiega il potenziale di membrana a riposo molto negativo del cardiomiocita, indicato attorno ai -100mV.

Cosa succede se applichiamo uno stimolo elettrico in modo da depolarizzare il cardiomiocita oltre alla soglia per l'apertura dei canali voltaggio dipendenti del sodio? Otteniamo una classica risposta rapida della conduttanza al sodio, quindi attivazione dei canali del sodio. Questa corrente massiccia di sodio (cariche positive che entrano) mi sposta il potenziale di membrana verso valori più positivi, verso il potenziale di equilibrio del sodio. Ricordatevi dell'equazione del Goldman-Hodgkin-Huxley – il potenziale di membrana è la media pesata dei potenziali di equilibrio di vari ioni. Questo mi spiega la

depolarizzazione rapida, però poi vedete abbiamo anche una diminuzione della conduttanza del potassio. Questi canali rispondono alla depolarizzazione con una chiusura. Questo ovviamente favorisce la depolarizzazione, perché se viene a cadere questa corrente di potassio uscente, abbiamo una corrente di sodio entrante, questo favorisce lo spostamento del potenziale di membrana verso valori positivi. Questa prima fase, la fase 0, è dovuta all'attivazione dei canali rapidi del sodio e alla chiusura dei canali del potassio.

Passiamo alla fase 1 – ripolarizzazione rapida transiente iniziale. A cosa è dovuta? Principalmente all'inattivazione dei canali del sodio. La conduttanza per il sodio torna a valori molto bassi, non perché i canali si chiudono (la membrana è depolarizzata e quindi i canali non possono chiudersi) ma come abbiamo visto, vengono inattivati, cioè subentra il meccanismo di cancello di inattivazione che mi blocca il canale. I cancelli di attivazione sono aperti, ma i cancelli di inattivazione sono chiusi e quindi il canale e inattivato, e viene a mancare la corrente di sodio, e quindi questo favorisce la ripolarizzazione.


Fase 2- Però, perché non continua la ripolarizzazione? Non continua perché adesso si aprono i canali lenti del calcio, che anch'essi rispondono lentamente alla depolarizzazione, e quindi essenzialmente questo plateau coincide l'entrata massiccia di calcio, che nel muscolo cardiaco è fondamentale per l'accoppiamento eccitazione-contrazione, via il rilascio di calcio-calcio indotto, “calcium dependent-calcium released”.

Fase 3 – ripolarizzazione rapida, dovuta alla riapertura dei canali per il potassio, il cosiddetto delayed rectifier, la conduttanza che mi riporta il potenziale di membrana a valori negativi. Quindi vedete, abbiamo una ripolarizzazione rapida dovuta all'apertura dei canali per il potassio, e viceversa i canali per il calcio cominciano a chiudersi, e i due effetti insieme fanno sì che il potenziale di membrana ritorna rapidamente a valori di riposo.

A che cosa è dovuto il plateau, o il ritardo della ripolarizzazione? Essenzialmente due fattori – 1) la chiusura dei canali voltaggio-dipendenti del potassio durante questa fase, e 2) l'attivazione dei canali per il calcio.

Meccanismo di contrazione e rilasciamento del cardiomiocita

Possiamo come ultimo punto prima di passare al sistema di conduzione, discutiamo brevemente i meccanismi di contrazione e rilasciamento del miocardio. Abbiamo la depolarizzazione, che viene trasmessa ai tubuli T, questo provoca un entrata di calcio come abbiamo appena visto, quest'entrata di calcio induce rilascio di calcio dal reticolo, e questo come sapete nel muscolo cardiaco è essenziale, mentre nel muscolo scheletrico no (se togliamo il calcio esterno, il muscolo scheletrico può ancora contrarsi, mentre il muscolo cardiaco no, perché questa entrata di calcio che avviene in plateau induce


il rilascio di calcio dal reticolo, calcio si lega alla troponina C, e quindi tramite la rimozione dell'inibizione ecc. porta alla contrazione).

Nel muscolo cardiaco, come in qualsiasi muscolo, è altrettanto importante il rilasciamento, la diastole. Come avviene il rilasciamento? Il segnale per il rilasciamento è la ripolarizzazione, quindi la fase di ripolarizzazione rapida e ritorno ai valori di riposo. Questo è dovuto al fatto che calcio viene di nuovo o pompato fuori dalla cellula (elevata concentrazione di calcio transiente), o viene risequestrata nel reticolo, e qui intervengono delle importanti pompe.

Per quanto riguarda il reticolo sarcoplasmatico, questa pompa SERCA, che è un'abbreviazione che vi troverete, perché ci sono farmaci che agiscono su questi, che vuol dire Sarcoplasmic and Endoplasmic Reticulum Calcium Fount (veramente, Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase).

Invece, per quanto riguarda il flusso di calcio attraverso il sarcolemma, essenzialmente intervengono due meccanismi – 1) una pompa del calcio, che quindi è un trasporto primario di calcio, con consumo di ATP, e 2) un trasporto secondario, un antiporto Na+/Ca2+, con stechiometria 7:1, per ogni 7 ioni sodio che entrano secondo gradiente, uno ione calcio viene trasportato contro gradiente all'esterno, e tutti questi meccanismi provocano un abbassamento della concentrazione della concentrazione di calcio nel sarcoplasma, e quindi di nuovo meno calcio legato alla troponina, e interviene un meccanismo di inibizione dell'interazione con le teste di miosina e quindi rilasciamento. Rappresentate schematicamente tre pompe – 2 del sarcolemma, e 1 del reticolo. Il SERCA (pompa del calcio, trasporto primario) e invece per quanto riguarda il sarcolemma, questa che si chiama PMCA (plasma membrane calcium transporter, una pompa) e questo scambiatore sodio-calcio del quale abbiamo parlato prima.

Questo per specificare i meccanismi sia di innesco della contrazione che innesco del rilasciamento. Poi su questi meccanismi di trasporto troverete che ci sono bersagli di vari farmaci.

Fisiologia II-6 - Circolazione coronarica

Documents

Transcript of Fisiologia II-6 - Circolazione coronarica