Fegato e Farmaci Andreas Cerny Raffaela Bertoli Marco Bissig 22 giugno 2006.

Fegato e FarmaciFegato e Farmaci

Andreas CernyAndreas Cerny

Raffaela BertoliRaffaela Bertoli

Marco BissigMarco Bissig

22 giugno 200622 giugno 2006

Fegato e farmaciFegato e farmaci

1.1. Nozioni di baseNozioni di base

2.2. Come valutare il Come valutare il fegatofegato

3.3. Esempi praticiEsempi pratici

Percorso di un farmacoPercorso di un farmaco

ApplicazioneApplicazione

LiberazioneLiberazione

AssorbimentoAssorbimento

DistribuzioneDistribuzione

MetabolismoMetabolismo

EliminazioneEliminazione

EffettoEffetto

InterazioniInterazioniffarmaceutichearmaceutiche

InterazioniInterazionifarmacocinetichefarmacocinetiche

InterazioniInterazionifarmacodinamichefarmacodinamiche

Eliminazione di un farmacoEliminazione di un farmaco

FarmaciFarmaci

lipofililipofiliidrofiliidrofili

CorpoCorpo

Bioavailability

• Definizione: frazione del farmaco somministrato che raggiunge il circolo sistemico

• Importanza: per dosaggio farmaci con alta estrazione epatica

DissolveddrugDrug in

tablet

Undissolveddrug

Non-absorbeddrug

Absorbeddrug Bioavailable

dose fraction(F)

Loss duringfirst liver passage

Bioavailabilitylosses (1-F)

Drug in portalvein

Contents of stomachand intestine

Gut wall Liver

BiodisponibilitàBiodisponibilità

BioavailabilityBiodisponibilità: i.v. verso Biodisponibilità: i.v. verso p.o.p.o.

• Betabloccanti:Betabloccanti: Labetalolo, Metoprololo (Beloc®), Propranololo (Inderal®)

• Calcio-antagonisti:Calcio-antagonisti: Diltiazem (Dilzem®), Felodipine (Plendil®), Isradipine, Nicardipine, Nifedipine (Adalat®), Nimodipine, Nitrendipine, Verapamil (Isoptin®)

• Farmaci psichiatrici:Farmaci psichiatrici: Desipramine, Doxepin, Imipramine(Tofranil®), Sulpiride (Dogmatil®)

• Sedativi/Ipnotici:Sedativi/Ipnotici: Clometiazolo (Distraneurin®), Midazolam (Dormicum®), Triazolam

• Oppiacei/AntagonistiOppiacei/Antagonisti:: Morfina, Naltrexon, Pentazocina

• Altri:Altri: Bromocriptina (Parlodel®), Propafenone (Rythmonorm®)

Farmaci con importante Farmaci con importante effetto effetto

“first pass”“first pass”

Influsso delle disfunzioni Influsso delle disfunzioni epatiche sulla epatiche sulla farmacocineticafarmacocinetica








EffettoEffetto




Metabolismo: aspetti Metabolismo: aspetti enzimaticienzimatici

Fase I Fase II

sostanzaattiva

metabolitasecondarioconiugato

metabolitaprimario

lipofilo idrofilo

eliminazione renale

Fase IIIeliminazione biliare

Il sistema citocromo P450 Il sistema citocromo P450 (CYP450)(CYP450)

• Formato da enzimi di 400-500 aminoacidi, contenenti un gruppo eme

• Mediatore del metabolismo ossidativo

• Nomenclatura:– CY = citocromo– P = pigmento– 450 = picco di assorbimento dei raggi UV a 450nm del complesso CYP450-CO

Smith et al, Xenobiotica,

28:1095, 1998

CYP clinicamente più CYP clinicamente più importantiimportanti

CYP 1A2CYP 1A2

CYP2C19CYP2C19

CYP 2E1CYP 2E1

ruolo significativoper alcune

classi di medicamenti

CYP 3A4CYP 3A4

CYP 2D6CYP 2D6

CYP 2C9CYP 2C9

metabolizzano il80 – 90 %

dei medicamenti

CYP 3A: interazioni CYP 3A: interazioni principaliprincipali

Haefeli, Klin Pharmakol und Pharmacoedipedmiol, Heidelberg, 2001








EffettoEffetto




Principali funzioni del Principali funzioni del fegatofegato

Funzioni metaboliche e di sintesi

• Metabolismo dei carboidrati• Metabolismo dei grassi • Metabolismo degli aminoacidi

Detossificazione, inattivazione, eliminazione di sostanze endogene ed esogene

• Formazione urea e ammoniaca• Trasformazione dell‘emoglobina ed eliminazione come bilirubina• Trasformazione di sostanze esogene, come farmaci, in sostanze solubili in acqua cosi da poter essere eliminate dai reni o dalla bile

Funzione di secrezione • Secrezione della bile per la digestione dei grassi e l‘eliminazione per es. della bilirubina e farmaci escreti con la bile. Circolo enteroepatico

SintesiSintesi: albumina, Q, colinesterasi

Detossificazione:Detossificazione: bilirubina, ammoniaca

Citolisi:Citolisi: ASAT, ALAT

Colestasi:Colestasi: P-alcalina, acidi biliari

Marcatori di fibrosi:Marcatori di fibrosi: ac. ialuronico, procollagene

Test specifici:Test specifici: capacita d‘eliminazione del galattosioaminopirina „breath test“

Test per valutare il fegatoTest per valutare il fegato

- astenia 60-80%- meteorismo, dispepsia50-70%- stanchezza, disturbi del sonno50%- perdita della libido25-70%- anoressia, calo ponderale30-40%- ematomi 10-20%- prurito, ascite, edemisintomi tardivi

Sintomi di una disfunzione Sintomi di una disfunzione epaticaepatica

tossico OH medicinali (MTX, INH CCl4, Arse nio)

40 -60%

virale HBV, H CV, HBV+H DV 25 -30%

autoimmune epatiti autoimmuni, CBP (cirros i bili are prim itiva), Sindromi d i overla p

biliare CBS (cirros i bilia re 2°), CSP (colangite scl e rotizante), muciviscidosi

metabolico -ereditario

emocromatosi, m . di Wilson, deficienza di alpha 1 AT

cardio -vascolari

insuffic ienca cardiaca, pericardite constrit iva, sindrom e di Budd -Chiari VOD

Quali cause conducono ad una Quali cause conducono ad una cirrosi?cirrosi?

Parametro 1 2 3

encefalopatia assente grado 1 -2 grado 3 -4

ascite assente minimo medio

bilirubina <35 35 -51 >51

albumina >35 28 -35 <28

Quick >70 40 -70 <40

Score: 5-6 =A, 7-9=B, 10-15=C

Sopravvivenza ad 1 anno (cirrosi etilica) A: 100%, B: 84%, C: 36%

Child Pugh ScoreChild Pugh Score

• FarmacocineticaFarmacocinetica– Assorbimento– Biodisponibilità: first pass effect– Legame proteico– Distribuzione– Metabolismo– Eliminazione

• FarmacodinamicaFarmacodinamica– Sensibilità alterata degli organi bersaglio

Disfunzione epatica: effetto Disfunzione epatica: effetto su FC/FDsu FC/FD

Quantità di CYPs nei Quantità di CYPs nei cirroticicirrotici

Hepatology 1995;21:120-128

Non esiste un test globale Non esiste un test globale per il fegato!per il fegato!

=

Uomo di 79 anniUomo di 79 anni

• Recente diagnosi di cirrosi epatica su epatite C cronica

• Ad eccezione di saltuari valori di glucosio elevati, nessuna malattia di rilievo in anamnesi remota

• Status: alcuni angiomi stellari, clinicamente niente ascite, splenomegalia

• Labor: Hb 9.0, Tc 94000, Alb 36, Q 80

• ECG: SR, 78/min, altrimenti normale

Uomo di 79 anni (2)Uomo di 79 anni (2)

Decorso:

• La sonografia mostra un fegato cirrotico con forma micronodulare ed una splenomegalia, segni per ipertensione portale con flusso ridotto della vena porta, leggera ascite

• La biopsia epatica mostra una cirrosi con segni per un epatite leggermente attiva e sovraccarico di ferro


• L‘esofago-gastroduodenoscopia mostra varici esofagee di II grado

• Al trattamento con lactulosio e spironolactone viene aggiunto propanololo 3x20mg

• 2 ore dopo la prima assunzione il paziente presenta vertigini e viene portato in ospedale

• Diagnosi: bradicardia sinusale con un blocco AV di II. grado

-> Possibile problema legato ad un farmaco?-> Possibile problema legato ad un farmaco?

Cinetica del propranololo nei pazienti cirroticiCinetica del propranololo nei pazienti cirrotici

Cinetica del propranololo nei pazienti cirrotici

• Betabloccanti: Labetalolo, Metoprololo (Beloc®), Propranololo (Inderal®)

• Calcio-antagonisti: Diltiazem (Dilzem®), Felodipine (Plendil®), Isradipine, Nicardipine, Nifedipine (Adalat®), Nimodipine, Nitrendipine, Verapamil (Isoptin®)

• Farmaci psichiatrici: Desipramine, Doxepin, Imipramine(Tofranil®), Sulpiride (Dogmatil®)

• Sedativi/Ipnotici: Clomethiazol (Distraneurin®), Midazolam (Dormicum®), Triazolam

• Oppiacei/Antagonisti: Morfina, Naltrexon, Pentazocina

• Altri: Bromocriptina (Parlodel®), Propafenone (Rythmonorm®)

Farmaci con importante Farmaci con importante effetto effetto

“first pass”“first pass”


• Ospedalizzato per spondilodiscite TH 8-9

• Noto per una cirrosi epatica Child C su epatitie C cronica e pregresso abuso etilico, ipertensione arteriosa, dislipidemia

• Status: segni d‘epatopatia cronica, clinicamente ascite, edemi declivi, encefalopatia di I grado (Number Connection Test 45 secondi)

• Labor: Hb 10.0, Leuc 16000, Ammoniaca 60, Tc 67000, Alb 28, Na 128, Bili 46, Creat 130, Q 60%, PCR 140

Uomo di 46 anniUomo di 46 anni (2)(2)

Decorso: • Biopsia ossea (gram e cultura) non ha mostrato germi

• Trattamento con Duphalac, Spironolactone, Vancomycin 2x1g, Ciprofloxacina 2x750mg, Metronidazolo 4x500mg

• Dopo l‘inizio del trattamento il paziente si presenta confuso, aggressivo, agitato

• Status neurologico senza altri problemi, i parametri epatici stabili (ammoniaca addirittura scesa a 38)

->Problema legato ad un dosaggio di un farmaco?->Problema legato ad un dosaggio di un farmaco?

Ciprofloxacina e SNCCiprofloxacina e SNC• Studio su 4189 pazienti -> 29 pazienti hanno presentato

reazioni avverse (RA) di tipo psicopatologico

• RA: delirio, stato paranoide, depressione, sindrome maniacale, agitazione, disturbi del sonno, stato soporoso, stupore

• Differenza significativa riguardo all‘età dei pazienti e il tipo di reazione avversa osservata: – gli anziani (eta media 61.1 anni) hanno presentato per la maggior parte dei casi delirio e paranoia;

– i giovani (età media 44.6 anni) hanno sviluppato per la maggior parte disturbi affettivi (p meno di 0.05)

• Fattori di predisposizione: polimorbidità, malattie renali o epatiche, uso concomitante di altri antibiotici o immunosuppressivi, precedenti malattie psichiatriche o stress psicosociale

(Hollweg et al, 1997)

CiprofloxacinaCiprofloxacina

• Ciprofloxacina: metabolizzata dal fegato in almeno 4 metaboliti, 3 dei quali hanno attivita microbiologica

• „First-pass effect“ dimostrato: in caso di insufficienza epatica si può avere un aumento della concentrazione

• Escrezione per la maggior parte renale

Conclusioni:Diversi fattori possono contribuire alle reazioni avverse del SNC:

-> insufficienza epatica e diminuita estrazione epatica (PK)

-> insufficienza renale e escrezione diminuita (PK)-> aumento della suscettibilità del SNC in caso d’encefalopatia portosistemica subclinica


• Ospedalizzato per una polmonite

• Noto per una cirrosi epatica Child B su epatite C cronica, cardiopatia coronarica, st da bypass femoro-popliteale , 70 py

• Status: segni d‘insufficienza epatica, clinicamente assenza ascite, encefalopatia di I grado (Number Connection Test 50sec)

• Labor: Hb 10.0, Leuc 22000, Tc 90000, Alb 34, Q 60%, PCR 120


Decorso:

• RX torace: polmonite del lobo medio

• -> inizio trattamento con amoxicillina/acido clavulanico i.v. 3x1,2g, claritromicina 2x500mg;

la sera il paziente non riesce dormire e riceve 15mg midazolam (Dormicum)

• Il giorno seguente il paziente é comatoso (GSC 6)


Cosa é successo?Cosa é successo?

MidazolamMidazolam

ClaritromicinaClaritromicina

Donna di 73 anniDonna di 73 anni

• Nota per una cirrosi epatica Child C 11 su HCV con ipertensione spleno-portale, insufficienza venosa cronica, osteoporosi

• Terapia continua con Lasilacton, Duphalac, Motilium, Magnesium Diasporal, Doxium, Co-Dafalgan

• La paziente presenta uno stato confusionale e soporoso ingravescente con astenia -> ricovero

• Status: soporosa ma risveglaibile, auscultazione cardiopolmonare s.p, st. neurologico difficilmente valutabile ma apparentemente assenza segni focali

Donna di 73 anniDonna di 73 anni (2)(2)

• Labor: indici epatici in peggioramento, iperammoniemia a 55, 8 umol/l, alb 27,1 g/l, bilir tot 65,7 umol/L, g-GT 128 U/l, GOT 233 U/L, GPT 172 U/L, FA 292 U/L, CRP 14,2 mg/l, Q 60%

• La terapia con Duphalac viene potenziata e introdotto Neomicina e Isocolan, terapia con Co-Dafalgan interrotta

• Rapido miglioramento dello stato cognitivo e dell‘iperammoniemia che si normalizza

-> Possibile problema legato alla terapia medicamentosa?-> Possibile problema legato alla terapia medicamentosa?

Oppiacei e sostanze oppioidi endogene Oppiacei e sostanze oppioidi endogene

possono essere coinvolte possono essere coinvolte

nell‘encefalopatia epaticanell‘encefalopatia epatica

Oppiacei rallentano il tratto intestinale Oppiacei rallentano il tratto intestinale

e questo puo favorire un encefalopatia e questo puo favorire un encefalopatia

portosistemicaportosistemica

Donna 56 anniDonna 56 anni

• Paziente nota per una cirrosi Child A su HCV cronica

• Inizia terapia con Brufen 200mg x 3 per dolori alla colonna lombare 10 giorni fa

• La paziente presenta uno scompenso ascitico e insufficienza renale -> ricovero


Risk factors: Heart failure, renal failure, volume deficit (diuretics), liver

cirrhosis/ascites

Sympath icus ↑ Renin-Angiotensin System ↑

Adrenalin ↑ Angiotensin II ↑

↓

↑ Renal PG-Synthesis ↑ ↑

↓ ↑

Renal vasoconstriction

NSAIDs

Effetto dell‘acido salicilico sulla funzione renale nei cirrotici

control cirrhosis

Drugs 1992;43:316-332

Clearance renale nei Clearance renale nei cirroticicirrotici

• Creatinina nel siero spesso é ridotta– sintesi , massa muscolare Clearance della

creatinina può sovrastimare la filtrazione glomerulare

– Secrezione tubulare della creatinina =– Predire un dosaggio é difficile

• CAVE con farmaci che hanno un indice terapeutico stretto e un‘eliminazione renale !– aminoglicosidi, fluorochinoloni– fluconazolo– litio– H2-antagonisti– ACE-inibitori

Infusione di 1 litro di NaCl 0,9% in 1 ora

• Da anni beve ca. 1 l di vino al giorno

• Da 5 giorni influenza, inappetenza, cefalea,

dolori articolari

• Inizio terapia con paracetamolo 4 x 1000 mg

• Attualmente: nausea e vomito

• Labor: rialzo delle transaminasi

Magnus et al, Klin Pharmakol USZ, 2002

ParacetamoParacetamololo

substrato CYP 2E1substrato CYP 2E1

EtanoloEtanolo induttore CYP 2E1induttore CYP 2E1

Donna 45 anniDonna 45 anni

Metabolismo del paracetamoloMetabolismo del paracetamolo

Zed et al, AJHSP, 56: 1081-1092, 1999

OH

NHCOCH3

Glutathion

O-Glucuronid (-Sulfat)

NHCOCH3

Paracetamolo Eliminazione

50%

O

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

Protein

N-Acetil-p-benzochinone-imina

Legame covalente a proteine intracellulari

epatotossicità

+ GSSH

CYP 2E1

N-Acetilcisteina

Acido mercapturico

40% 4% renale inalterato

OH

NHCOCH3

Prodotto intermedio tossico 6%

• Paracetamolo: attenzione nel paziente etilista, non oltre 3 grammi/dì

• Codeina, Tramadolo: richiede biotrasformazione epatica, effetto difficilmente prevedibile, iniziare con dosaggi bassi

• Morfina: eliminazione ritardata, tendenza all‘accumulo

• Metadone: FC inalterata, buona scelta

Antidolorifici e antiinfiammari Antidolorifici e antiinfiammari nel paziente epatopaticonel paziente epatopatico

• Cortisone: permesso, seguire ritenzione di sodio, insulino-resistenza e aumento del rischio infettivo

• FANS: cave insuffizienze renale, sanguinamenti GI (trombopenia), scompenso ascitico

• Cox 2: pochi dati, ritenzione di sodio e insufficienza renale

• Colchicina: permesso a dosaggi ridotti

Antidolorifici e antiinfiammari Antidolorifici e antiinfiammari nel paziente epatopatico (2)nel paziente epatopatico (2)

• Il metabolismo e l‘eliminazione di molti farmaci sono compromessi

• Grosse differenze interindividuali, difficile fare predizioni

• Ridurre il dosaggio iniziale e di mantenimento dei farmaci con bassa biodisponibilità

CONCLUSIONECONCLUSIONEFarmacoterapia nel paziente Farmacoterapia nel paziente

epatopaticoepatopatico

• Clearance renale puo essere compromessa malgrado una creatinina bassa

• Evitare farmaci con alto potenziale d‘interazioni (CYP450)

• Valutare la sensibilità degli organi bersaglio, in particolare SNC e reni

• Sostanze problematiche: FANS, MTX, INH, oppiacei, chemioterapici, benzodiazepine, betabloccanti e antiretrovirali

CONCLUSIONECONCLUSIONEFarmacoterapia nel paziente Farmacoterapia nel paziente

epatopatico (2)epatopatico (2)

Grazie per la vostra attenzione!!

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