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Farmacologia Clinica degli
Antidepressivi
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Depressione: gli obiettivi del trattamento
U.S. Agency for Health Care Policy and Research. Depression in Primary Care: Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: 1993.
Trattamento AD
Ridurre/Eliminare Segni/Sintomi
Minimizzare il Rischio
di Ricadute/Recidive Restituire Funzionamento
Sociale

Decorso della Depressione
Distimia
Obiettivi del trattamento Based on: Depression Guideline Panel, AHCPR Depression in Primary Care. 1993 and Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991; 52 (suppl) 28-34.
Raggiungere la
remissione
Prevenire le
ricadute
Prevenire le
recidive
HAM-D17 7
50% riduzione
alla HAM-D17
Remissione per un
periodo significantivo
Nuovo episodio
1 anno o +

Durata della Terapia Antidepressiva:
Linee Guida
1. U.S. Agency for Health Care Policy and Research. Depression in Primary Care: Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: 1993.
2. American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 1993;150(4 suppl):1-26.
3. World Health Organization. J Affect Disord. 1989;17:197-198.
AHCPR 1
APA 2
WHO 3
Durata Raccomandata della Terapia dopo la Remissione
AHCPR 1 Da 4 a 9 mesi
APA 2 Da 4 a 5 mesi WHO 3 Da 4 a 6 mesi
AHCPR = Agency for Health Care Policy and Research APA = American Psychiatric Association WHO = World Health Organization

Dei pazienti trattati con antidepressivi..
1. Fawcett et al. J Clin Psychiatry. 1997; 58 (suppl 6):32-38.
2. OReardon et al. Psychiatr Ann. 1998; 28:633-640.
0102030405060708090
100
Risposta Remissione
% di
pazienti
. Solo il 60% mostra qualche
risposta alla monoterapia
iniziale1
Antidepressivi
e solo circa il
30% raggiunge la
remissione2

I sintomi depressivi residui sono associati ad un aumentato rischio di ricadute
Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995;25:1171-1180.
N=60
% d
i R
ica
du
ta
Pazienti con sintomi depressivi residui
Pazienti senza sintomi depressivi residui
0
20
40
60
80
100
25%
76%

Dei pazienti con sintomi residui, il 94% presenta sintomi fisici*
Adapted from: Paykel ES et al., Psychol Med. 1995; 25:1171-1180.
Molti Sintomi Residui sono di natura fisica
*Sintomi Fisici misurati con HAMD17 item 13 sintomi somatici / general item 13:
somatic symptoms/general
94% with Physical Symptoms *
94% con Sintomi Fisici *
6% senza
Sintomi Fisici

I sintomi fisici In uno studio
internazionale
di 1146 pazienti con
Depressione Maggiore il
69% riportava solo I
sintomi fisici come
motivo di consultazione
specialistica1
In un altro studio il
76% dei pazienti con
diagnosi di disturbo
depressivo o ansioso
manifestava una
presentazione
somatica 2
1. Simon GE et al. N Engl J Med. 1999;341:1329-1335. 2. Kirmayer LJ et al. Am J Psychiatry. 1993;150:734-741.
69% Sintomi fisici
Altri
I sintomi fisici rappresentano spesso la
fenomenologia
principale dei pazienti depressi e
possono renderne difficoltosa la diagnosi

Antidepressivi (AD)
Si tratta di farmaci dotati di attivit terapeutica nei
confronti dei sintomi depressivi (anche se attualmente
trovano indicazione anche nel trattamento di altri
disturbi: DOC e DAP).
In tale classe rientra una serie numerosa di
composti che hanno caratteristiche farmacodinamiche,
farmacocinetiche e tossicologiche differenti, ma che si
caratterizzano prevalentemente per la diversa attivit
svolta sulle amine biogene a livello centrale e periferico.

Farmaci Antidepressivi: classificazione (1)
Antidepressivi triciclici (ADT):
- Ad attivit prevalentemente 5HTergica (Clomipramina, Imipramina) - Ad attivit prevalentemente Naergica (Desipramina, Maprotilina, Nortriptilina)
- Ad attivit non selettiva (Amitriptilina, Dotiepina, Trimipramina)
Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO): - Irreversibili (Tranilcipromina)
- Reversibili (RIMA) (Moclobemide, Toloxatone, Pirlindolo)
Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (SSRI): - Citalopram (Escitalopram), Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina

Farmaci Antidepressivi: classificazione (2)
Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT e NA (SNRI):
- Venlafaxina, Duloxetina, Milnacipran
Inibitori selettivi della ricaptazione della NA (NaRI):
- Reboxetina, Viloxazina
Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici (NaSSA):
- Mirtazapina
Inibitori selettivi della ricaptazione della DA:
- Amineptina
Inibitori della ricaptazione della NA e della DA
- Bupropione
Antidepressivi ad attivit 5-HTergica mista
- Fenilpiperazine: Nefazodone, Trazodone.

SRI
NRI
SNRI SRI
NRI
M1
H1
TCA
1950-60 1970-80 >1990
SRI
SSRI
Evoluzione degli inibitori della ricaptazione
nel trattamento nella depressione
TCA

Antidepressivi triciclici (ADT)
Amitriptilina (Laroxyl, Adepril, Amilit-IFI, Triptizol)
Clomipramina (Anafranil)
Desipramina (Nortimil)
Dotiepina (Protiaden)
Imipramina (Tofranil)
Maprotilina (Ludiomil) Nortriptilina (Noritren, Vividyl)
Trimipramina (Surmontil)

Struttura e classificazione degli ADT
amine terziarie: catena laterale in cui l'atomo di azoto saturato da tre metili; sono pi potenti nell'inibire il reuptake della serotonina sia come alfa 1 adrenolitici, antiistaminici ed anticolinergici
imipramina amitriptilina clorimipramina doxiepina
amine secondarie: composti nella cui catena laterale l'atomo di azoto saturato da due metili e da un atomo di idrogeno; sono pi attive nell'inibire il reuptake della noradrenalina:
nortriptilina desipramina trimipramina protriptilina maprotilina

Farmacodinamica sinaptica
Il correlato biologico della sindrome depressiva rappresentato dal deficit di NA e/o di 5HT a livello sinaptico. Gli ADT inibiscono il reuptake delle monoamine (e quindi la deposizione in vescicole dei mediatori) con conseguente aumento della disponibilit del neurotrasmettitore a livello recettoriale.
Gli ADT sembrano agire su vari sistemi:
- Serotonina ( trasmissione, inibendo il reuptake)
- Noradrenalina ( alfa1-adrenolitico)
- Acetilcolina ( Ach M)
- Istamina ( H1)
- Glutammato (agirebbero sui recettori NMDA)

Depressione: ruolo centrale di 5HT e NA
Ninan 1999
5-HT
Terminale noradrenergico
Terminale noradrenergico
(+) (-) a1 a2
5-HT
Stretta correlazione tra sistema serotoninergico e noradrenergico

Farmacodinamica post-sinaptica
down-regulation dei recettori adrenergici (ridotta densit
recettoriale): prodotta da tutti gli AD e anche dalla ECT e dalla
deprivazione del sonno REM.
riduzione della densit dei recettori 5HT2 (nella corteccia del
ratto): comune a tutti gli ADT ma non invece a tutti i trattamenti
AD (non ad es. alla terapia elettroconvulsivante n alla
deprivazione di sonno REM).
collegamento funzionale tra i sistemi noradrenergici e quelli
serotoninergici per cui, la distruzione completa dei sistemi
noradrenergici nel ratto, inibisce alcune risposte comportamentali,
determinate dagli ADT e mediate da meccanismi serotoninergici.

Farmacocinetica Assorbimento: rapido a livello GI dopo somministrazione per os.
Distribuzione: picco C.P. dopo 2-6 ore.
Una quota del farmaco viene metabolizzata dallintestino e dal
fegato (first-pass effect), prima di raggiungere il circolo
sistemico.
Emivita variabile (2h-4gg).
Legame FP elevato (90-95%).
Steady-state raggiunto dopo 7-14 gg.
Metabolismo: epatico per demetilazione (prevalentemente),
idrossilazione, ossidazione e coniugazione dei derivati idrossilati
con acido glucuronico. I metaboliti demetilati e quelli idrossilati
sono attivi farmacologicamente.
Escrezione: per i 2/3 nelle urine e per 1/3 nelle feci e nella bile.

Vertigine
Ipotensione
ortostatica
Problemi eiaculatori
Aumento
ponderale
Sonnolenza
Vertigini
Sedazione
Secchezza delle fauci, stipsi
ritenzione urinaria
visione offuscata,
tachicardia, disturbi
cognitivi, deliri
Stabilizzazione della
membrana

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