Farmacologia Antiulcera

Goodman & Gilman’s, 2001

La cellula parietale gastrica• G = gastrina, A = ACh, H =

istamina; • la H+/K+-ATPasi si attiva

quando, in seguito a stimoli secretagoghi, si ha la fusione degli organuli tubolo-vescicolari (T) con la membrana plasmatica e la formazione dei canalicoli secretori (cs); a seguito della sua traslocazione su queste invaginazioni della membrana esterna, la pompa può legare K+

H+

Cl-K+

Farmaci nel trattamento delle dispepsie e ulcera peptica •Farmaci che inibiscono la secrezione gastrica •Antiacidi •Citoprotettori Farmaci che inibiscono la secrezione gastrica •Inibitori della pompa protonica •Antagonisti recettore di tipo 2 per l’istamina (AntiH2)

Farmacodinamica e farmacocinetica degli IPP •Inibizione dose –dipendente irreversibile della pompa protonica per formazione di legami disolfuro con la proteina e quindi della secrezione gastrica acida basale e stimolata; •Somministrazione come profarmaci in preparazioni farmaceutiche gastroresistenti. •Assorbimento intestinale e distribuzione nell’organismo e nelle cellule parietali. Secrezione nei canalicoli e attivazione per idrolisi acida. Formazione di legami covalenti con la pompa K+/H+-ATPasi Effetti collaterali degli IPP •Nausea, vomito, difficoltà digestive •L’omeprazolo inibisce alcuni isoenzimi CYP450 con interferenza nel metabolismo del warfarin e della fenitoina •L’uso prolungato può indurre atrofia gastrica •Aumento della gastrina sierica: nell’uomo 1,5 volte il normale, reversibile all’interruzione della terapia Ipergastrinemia da omeprazolo nel ratto associata a iperplasia e displasia di ECL e carcinoide, è fenomeno specie-specifico (Maton P.,NEJ Med.,324:965,1991).

Altre indicazioni di IPP A . IPP e FANS prevenzione di ulcere cicatrizzazione di ulcere ed erosioni trattamento di pazienti con ulcera peptica che devono continuare ad assumere FANS B. Esofagite da reflusso C. Sindrome di Zollinger Ellison D. Prevenzione di ulcere sanguinanti in pazienti nelle Unità di terapia intensiva

Localizzazione recettori istaminergici

H4H3H2H1

Midollo osseo, milza, eosinofili, neutrofili, mononucleatimast cells, e CD4+ cellule.

CNS, nervi periferici (cuore, polmoni, tratto gastrointestinale), cellule en-terocromaffini

Cellule parietali gastriche, muscolari lisce vasali, neutrofili, CNS, cuore utero (ratto)

Cellule endoteliali, muscolari lisce,corteccia surrenale, cuore, CNS

Effetti recettori istaminergiciH4H3H2H1

? Immunomo-dulazione (?) infiammazio-ne(?)

Inibizione rilascio neurotrasmettitori(centrale:istamina, ACh, serotonina, dopamina; periferica:NA e ACh, tachichinine)Aumento correnti al calcio m. liscio

Stimolazione secrezione gastrica, rilasciamento, cronotropismo e inotropismopositivo, diminuzione firingneuronale, iperpolarizzazione, inibizione funzione linfocitaria

Stimolazione formazione NO, contrazione, aumento permeabilitàvascolare, rilascio catecolamine e fosforilazioneenzimi biosintetici(tirosinidrossilasi), inotropismonegativo (atrio),depolarizza-zione per blocco correnti al potassio, firing neuronale

Proprietà farmacocinetiche dei farmaci antiH2

Cimetidina Ranitidina Famotidina Nizatidina

Biodisponibilità 80 50 40 >90

Potenza rel. 1 5-10 32 5-10

Emivita (h) 1.5-2 1.5-2.5 2-4 1-1.6

Durata effetto (h) 6 8 12 8

P450 inibiz. 1 - - -

Altre indicazioni degli antiH2 •Prevenzione delle ulcere da stress operatorio e in pazienti in Unità intensiva, traumi, ecc. (ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis, 1999)

Dosi intravenose di antiH2

1.7-2.mg /h

6.25-12.5 mg /h

37.5-100 mg /h

Infusione

20 mg ogni 12 h

50 mg ogni 6-8 h

300 mg ogni 6-8 h

A bolo FamotidinaRanitidinaCimetidine

Effetti collaterali antiH2 •Diarrea •Mal di testa •La cimetidina può indurre ginecomastia per gli effetti antiandrogeni ed inibizione di isoenzimi CYP450

WarfarinDiazepamFenitoinaChinidinaCarbamezepinaTeofillinaImipramina

La concentrazione sierica aumenta

CitocromoP450

CimetidinaMetaboliti

_ (inibizione)

Goodman & Gilman’S, 2001

•AntiH2, twice daily;•Proton pump inhibitor once daily

Helicobacter Pylori •Ulcera peptica •Gastrite e gastroduodenite cronica attiva •Adenocarcinoma gastrico •Linfoma gastrico (B-cellule) •Recidive ulcera duodenale e gastrica Helicobacter Pylori •Terapia per l’eradicazione : Tripla terapia: IPP + 2 antibatterici per 14gg (claritromicina+metronidazolo/amoxicillina) Quadrupla terapia: IPP + 2 antibatterici (metronidazolo+ bismuto subsalicilato Difficoltà per l’eradicazione : sviluppo di resistenza agli antibatterici e/o sviluppo di forma coccoide a riposo Farmaci nel trattamento delle dispepsie e ulcera peptica •Antiacidi: idrossido di alluminio + silicato (solfato) di magnesio •Citoprotettori: polimeri di zuccheri (sucralfato), analoghi delle prostaglandine (misoprostol)