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Farmacologia Cardiovascolare_5 Terapia antitrombotica Terapia antitrombotica Antiaggreganti Anticoagulanti Goodman & Gilman’s

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Farmacologia Cardiovascolare_5

Terapia antitrombotica

Terapia antitrombotica

•Antiaggreganti

•Anticoagulanti

Goodman & Gilman’s

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NO

Ca2+

Aggregazione Prevenzione, Antiaggregazione

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Terapia antitrombotica

• Antiaggreganti

Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy) •ASA, Indobufene, triflunisal (Inibitori della COX-1) •Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R) •Analoghi prostaglandine, iloprost (��AC, �� cAMP, solo per infusione nelle tromboangioiti, Reynaud, angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre la trombocitopenia dopo circolazione extracorporea insieme a eparina) •Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, �� adenosina circolante = �AC, ��� cAMP) •Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, per prevenire la restenosi dopo angioplastica coronarica e/o fibrinolisi) Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy) •Ac. acetilsalicilico, Indobufene, triflunisal (inibitori COX-1) Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy) •Dal metabolismo dell’acido arachidonico, nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 + TXAsintetasi)

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Asa nella terapia antiaggregante: •Dosi: 75-325 mg /die •Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino, prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è estesamente metabolizzato. •Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 è permanente. •Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule l’enzima è risintetizzato

Roth & Calverley, Blood, 84, 885-898, 1994

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Roth & Calverley, Blood, 84, 885-898, 1994

Hayden et al., Annals Internal Medicine, 2002 136: 161-172

•Conclusion - The current totality of evidence provides strong support for the initial finding from the Physicians' Health Study that aspirin reduces the risk of a first MI. For apparently healthy individuals whose 10-year risk of a first coronary event is 10% or greater, according to the US Preventive Services Task Force and the American Heart Association, the benefits of long-term aspirin therapy are likely to outweigh any risks.

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Indicazioni per la terapia antiaggregante •Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico (ASA, clopidogrel) •Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti con angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA, clopidogrel) •Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA spesso in associazione con dipiridamolo) •Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea (Abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA Effetti collaterali •Sanguinamento •Ac. acetilsalicilico: gastralgie, gastriti, ulcere gastroduodenali •Ticlopidina: leucopenia, trombocitopenia •Clopidogrel: trombocitopenia •Dipiridamolo: flushing, cefalea

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Severe activebleeding;

pregnancy; documented

hypersensitivity

Long-termtreatment of VTE; prevention of VTE

4-5 daysOral

Inhibits propersynthesis of vitamin K-dependent coagulationfactors (II, VII, IX, X)

Warfarin

Severe activebleeding;

documentedhypersensitivity

Prevention and treatment of VTE; treatment of HIT

ImmediateIVInhibits thrombin activity

directly

Hirudin and direct

thrombininhibitors

Severe activebleeding;

documentedhypersensitivity

HIT Prevention of VTE

ImmediateSubcutaneous

With ATIII, inhibitsthrombin generation by

an effect on Xa, to a lesser extent on IIaIneffective on clot-

bound thrombin

LMW heparins and heparinoids

Severe activebleeding;

documentedhypersensitivity

HIT

Preventionand treatment of

VTE

ImmediateIV or subcutaneous

With ATIII, preventsthrombin activity (anti-

IIa) and to a lesserextent thrombin

generation (anti-Xa) Ineffective on clot-

bound thrombin

Heparin

ControindicationsApplicationOnset of Action

and Route of administration

Mechanism of ActionAgents

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Eparina •Glicosaminoglicano (mucopolissaccaride solfatato) di origine naturale •Non frazionata: 3000-30000 Da •LMWH: < 7000 Da •Forma complessi con alcuni fattori della coagulazione, attivandoli (antitrombina) o inattivandoli (trombina), ma non si complessa con la trombina presente sulla superficie del coagulo •Attiva delle lipasi con effetto “chiarificante” del sangue •Il volume di distribuzione è minimo (~0.5 l)

Goodman & Gilman’s

Indicazioni terapeutiche Eparina •Onset: immediato •Durata d’azione: 3-6h •Dosi: 35000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U (bolo iniziale), poi 1200-1600 U/hr in infusione (DVT). aPTT (activated partial thromboplastin time) = 2-2.5 volte il normale. • Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare (5000 U/2-3 die) •Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die) •Dopo un intervento di fibrinolisi •Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o venosi •L’effetto non è strettamente dose-dipendente. La biodisponibilità s.c. è 30%. LMWH (Eparina a basso peso Molecolare) •Onset: immediato •Durata d’azione: 3-6h •Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c. •Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare •Tromboprofilassi in chirugia •Dopo un intervento di fibrinolisi •Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90% s.c.

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Effetti collaterali •Sanguinamento (2 – 33%) •Trombocitopenia (eparina non frazionata) •Con le LMWH si hanno meno effetti collaterali •Le eparine non sono attive sulla generazione di trombina nel coagulo.

Warfarin(anticoagulante orale)

• Blocca la sintesi dei fattori dellacoagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X)

• Il INR (international normalized ratio, unamisura standardizzata del tempo di protrombina-TP) deve essere tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale)

• Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie. Antidoto: vit.K, ma poichéoccorrono circa 24h per la “de novo” sintesidei fattori vit.K dipendenti, trasfusioni.

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Goodman & Gilman’s

The mechanism of action of vitamin K, a cofactor in the formation of di-γ-carboxyglutamic acid residues on coagulation proteins, is depicted. Vitamin K is converted to an epoxide in liver microsomes. The epoxide is the activeform and is reduced back to vitamin K by a liver membrane reductase. Warfarin blocks the action of the reductase and competitively inhibits the effects of vitamin K.

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Warfarin

• L’effetto del warfarin si osserva normalmente dopo4-5 giorni di terapia

• La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR (international normalized ratio, una misurastandardizzata del tempo di protrombina-TP) tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale).

• Molte molecole interferiscono con il warfarin.• Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima

che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dettevarianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deveessere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta il rischio di emoraggie.

Indicazioni terapeutiche Warfarin

• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare

• Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica (femore, bacino) e nella fibrillazione atriale

• Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache

• Onset: dopo almeno 24h almeno • Durata: 3-5 die

Effetti collaterali warfarin •Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie (5%). Antidoto: vit.K, ma poiché occorrono circa 24h per la “de novo” sintesi dei fattori vit.K dipendenti, trasfusioni.

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Effetti collaterali warfarin •L’effetto è potenziato da antiaggreganti e da tutti i farmaci che spiazzano il warfarin dalle proteine plasmatiche (il warfarin si lega per il 95-98%). •Una volta spiazzato dalle proteine plasmatiche è metabolizzato più rapidamente con una perdita di efficacia •Ha un alto volume di distribuzione e non può essere somministrato nel I°trimeste di gravidanza (teratogeno)

Management milestones in venous thromboembolism (VTE). •A timeline from approximately 1960 to the present indicates the seminal clinical trials that have influenced the use of emerging drugs for VTE prevention and treatment. HFS indicates hip fracture surgery; HITTS, heparin-induced thrombocytopenia thrombosis syndrome; LMWH, low-molecular-weight heparin; OA, oral anticoagulants; PE, pulmonary embolism; THR, total hip replacement; TKR, total knee replacement; and UFH, unfractionated heparin.

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Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003

The uses of antithrombotic therapy are evolving rapidly. However, aspirin is the current mainstay for chronic therapy and should be used (100 - 325 mg die) indefinitely in any patient who has had a coronary or cerebral thrombosis. It will reduce ischemic events by 25% or more. Patients undergoing angioplasty or stent placement should receive RheoPro/Integrilin or Aggrestat acutely, followed by 3 weeks of ticlopidine or clopidogrel.

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Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003

• A schematic representation of coagulationcascade components with new anticoagulants labeled to show their site of action. APC indicates activated protein C; NAPc2, nematode anticoagulant peptidec2; TF, tissue factor; and TFPI, tissuefactor pathway inhibitor.

Targeted specificity of new anticoagulants

Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003