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FARMACODINAMICAFARMACODINAMICA

studia gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci

ScopiScopi

√ identificare i siti d’azione dei farmaci

√ delineare le interazioni fisiche o chimiche tra farmaco e cellula

√ caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto

√ definire le basi per l’uso razionale dei farmaci e per il disegno di nuovi farmaci

Come agiscono i farmaci?Come agiscono i farmaci?

Interazione con i RECETTORIRECETTORI

Macromolecole funzionali specifiche dell’organismo ingrado di interagire con un farmaco dando inizio allacatena di eventi biochimici che portano agli effettifarmacologici osservati.

Macromolecole deputate alla trasmissione di un segnale chimico cellulare (IUPHAR)

Recettore di un farmaco: qualsiasi componente macromolecolare dell’organismo, per lo più di natura proteica, lipoproteica o glicoproteica , presente sulla superficie o all’interno della cellula, dotato di propria funzione.a) dispongono di un sito di legame specifico che consente il

legame con un determinato compostob) la conformazione e la funzionalità della proteina

recettoriale mutano in seguito al legame con il composto

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L’interazione tra un farmaco e un recettore segue la legge dell’azione di massa.

Concetto di recettori di riserva (“spare receptor”)

•Maggiore è il numero di recettori presenti in un determinato sistema, maggiore è la sua capacità di rispondere a basse concentrazioni di agonista

• La riserva di recettori può agire da meccanismo di protezione di un organo, permettendo la risposta completa anche se una parte di recettori è inattivata.

•Se in un organo è presente un numero elevato di recettori di riserva, la sensibilità dell’organo è aumentata

AZIONE DEI FARMACI NON MEDIATE DA RECETTORIAZIONE DEI FARMACI NON MEDIATE DA RECETTORI

Esempi:

√√√√ Farmaci che agiscono specificamente con molecole o ionipresenti nell’organismo in condizioni normali o patologiche:

Azioni farmacologiche di tipo chimico

Farmaco Meccanismo Effetto

Cloruro di ammonio Eliminazione urinaria di HCl ↓ pH urinarioLattato e bicarbonato Na Scambio Na+-H+ ↑ pH urinario/gastricoDimercaprolo Chelazione ioni Hg2+, As2+ antidoto avvelenamentoPenicillamina Chelazione ioni Cu2+ Tx morbo di WilsonEDTA Chelazione ioni Pb2+ Tx del saturnismoDesferossiamina Chelazione ioni Fe2+ Tx della talassemia

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AZIONE DEI FARMACI NON MEDIATE DA RECETTORIAZIONE DEI FARMACI NON MEDIATE DA RECETTORI

Esempi:

√√√√ Farmaci che agiscono in virtù delle loro proprietàosmotiche:

Azioni farmacologiche di tipo fisico

Farmaco Meccanismo EffettoMannitolo osmosi DiuresiAgar osmosi LassativoDestrano 40 ↓ viscosità sangue Miglioramento microcircolazioneDestrano pesante osmosi Aumento volemiaColestiramina adsorbimento ipocolesterolemizzanteTensioattivi detergente Disinfettante, spermicida

Interazione Farmaco - Recettore

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Interazione Farmaco - Recettore• Legame F-R dà inizio alla catena di eventi biochimici che

portano agli effetti farmacologici osservati;• Potenzialmente capace di modificare la velocità con la

quale si svolge qualsiasi funzione dell’organismo;• Non creano effetti, ma si limitano a modulare funzioni

già in atto.

Generalmente, i farmaci influenzano in modo quantitativo le funzioni fisiologiche delle cellule bersaglio, ma non impartiscono nuove funzioni.

FARMACO + RECETTOREFARMACO + RECETTORE

Interazione farmaco recettore:

√√√√ stereospecifico

√√√√ mediata da legami chimici deboli

√√√√ reversibile

√√√√ saturabile

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a) Recettori classici di sostanze endogene (per i neurotrasmettitori (adrenalina)

Quali sono i bersagli dell’azione dei Farmaci?

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b) Canali ionici (calcio-antagonisti; anestetici locali)


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c) Enzimi (aspirina: ciclo-ossigenasi)


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c) Enzimi (aspirina: ciclo-ossigenasi)

d) Trasportatori (omeprazolo: pompa protonica)


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Classificazione dei recettoriClassificazione dei recettori

A seconda della loro localizzazione si distinguono due grandi famiglie di recettori:

Recettori intracellulari

1. Per ormoni steroidei2. Per i retinoidi3. Per gli ormoni tiroidei4. Altri

Recettori di membrana

1. Recettori canali2. Associati a proteine G3. Con attività tirosino-kinasica4. Associati a tirosino-kinasi5. Con attività guanilato ciclasica6. Con attività tirosino-fosfatasica7. Con attività serino/treonino kinasica8. Per le citochine9. Per le integrine10.Etc.

RECETTORI INTRACELLULARIcitosolici o nucleari

Trasducono il segnale portato da mediatori lipofilici

Interagiscono con il genoma, modificandol’espressione genica e quindi la composizioneproteica della cellula

Latenza dell’effetto

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Sito di legame Per dimerizzazione

Attivazione e struttura dei recettori intracellulariAttivazione e struttura dei recettori intracellulari

3 domini

Dominio C-terminale

Dominio intermedioDominio N-terminale

Famiglie di recettori di membranaFamiglie di recettori di membrana

� Trasducono il segnale portato da mediatori idrofilici

� Trasducono il segnale generando modificazionibiofisiche e biochimiche della cellula

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RECETTORI CANALE O IONOTROPICIRECETTORI CANALE O IONOTROPICI� Sono dei complessi macroproteici transmembranari cheformano un canale ionico (aperto dal legame con ilneurotrasmettitore o con farmaci agonisti)

� La loro attivazione determina dei rapidi cambiamentidelle concentrazioni ioniche intracellulari e del potenzialeelettrico transmembranario

� Sono recettori canale:

- RECETTORI NICOTINICI

- RECETTORI GABAA

- RECETTORI PER LA GLICINA

- RECETTORI IONOTROPI PER IL GLUTAMMATO

- RECETTORE 5-HT3 PER LA SEROTONINA

- RECETTORE P2X PER LE PURINE

acetilcolina

Na+

Na+

siti dilegame sulle subunità αααα

esterno

interno

membrana

cancelloapertochiuso

Struttura del recettore(recettore nicotinico per l’acetilcolina)

Stati funzionali del recettore

il recettore nicotinico muscolareil recettore nicotinico muscolare

Primo recettore purificato ed espresso con metodologie di biologia molecolare (Numa, 1984)

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Giunzione neuromuscolareGiunzione neuromuscolare

Caratterizzazione del recettore per il GABA (Luglio 1987)

Il recettore per il GABA di tipo AIl recettore per il GABA di tipo A

Il recettore per il GABA di tipo A:* complesso macromolecolare compostoda 5 subunità (struttura pentamerica).* bersaglio per l’azione di diverse sostanze

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Recettori per il glutammatoRecettori per il glutammato

RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE GRECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G

O RECETTORI METABOTROPICIO RECETTORI METABOTROPICI

recettore

Effettore:

enzimacanaletrasportatori

ββββ ββββ

γγγγ γγγγ

Effettore:

enzimacanale

esterno

interno

Proteina G(attivazione dalle

subunità βγ)

Proteina G (attivazione dalla

subunità α)

Secondo messaggero

Secondo messaggero

Famiglia più numerosa di recettori

Bersagli della maggior parte dei farmaci terapeutici

Tutti trasducono il segnale attivando una proteina G

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STRUTTURA DEI RECETTORI METABOTROPICISTRUTTURA DEI RECETTORI METABOTROPICI

Recettori a sette domini transmembrana

LE PROTEINE GLE PROTEINE Gfamiglia di proteine in grado di interagire con i nucleotidi guaninici

� Ogni proteina G è formata da 3 subunità (α, β, γ)

� α in grado di legare GTP e GDP, ha attività GTPasica (GTP GDP)

� β e γ associate a formare un complesso, sono idrofobiche e sonoancorate alla superficie citoplasmatica della membrana

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Adenilciclasi, Fosfolipasi A2, Fosfolipasi C, Fosfolipasi D, Canali Ca2+ o al K+, Fosfodiesterasi, Scambiatore Na+/K+, ras-MAP chinasi, etc…

GS amine β-adrenergiche, istamina, ↑ adenilatociclasi (>AMPc)5-HT,glucagone

Gi1,Gi2,Gi3 amine α-adrenergiche, Ach (muscar.), ↓ adenilatociclasi (<AMPc)5-HT, oppioidi e molti altri apertura canali K+ (↓ frequenza

cardiaca)

Gq ACh (muscarinici), 5-HT, bombesina ↑ fosfolipasi C ( ↑ IP3, DAG,e molti altri Ca++ citoplasmatico)

Go neurotrasmettitori cerebrali (non ancora non ancora chiaroidentificati in modo specifico)

Gt, Go fotoni, odoranti ↓ GMPc (fototrasduzione)

Recettori per: Effettori

LE PROTEINE GLE PROTEINE G

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Cascata amplificatrice

1°messaggero

2°messaggero

3°messaggero

neurotrasmettitori - ormoni

recettori

proteine G

adenilatociclasi guanilatociclasi fosfolipasi canali ionici

cAMP cGMP Ca 2+

IP3

proteinchinasi A proteinchinasi G proteinchinasi proteinchinasiCa-calmodulina fosfatidilserinadipendenti dipendenti

Ca 2+

substrati per le diverse proteinchinasi

effetti biologici

calmodulina fosfatidilserina

Via di trasmissione del Via di trasmissione del cc--AMPAMP

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Fosfolipasi CFosfolipasi C

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fotoni

extracellulare

extracellulare

intracellulare

intracellulareneurotrasmettitori peptidi

Ormoniglicoproteici

glutammato trombina

Classificazione dei recettori associati a proteine GClassificazione dei recettori associati a proteine G

tipologie di legame con agonisti � diverse famiglie

Esempi di recettori associati a Proteine G

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Una sostanza può attivare diversi recettori

Un neurotrasmettitore o recettore può attivare + proteine G; una proteina G può regolare + effettori

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RECETTORI CON ATTIVITA’ TIROSINRECETTORI CON ATTIVITA’ TIROSIN--CHINASICACHINASICA

� Mediano le azioni di

� fattori di crescita: EGF (fattore di crescita epidermico)PDGF (fattore derivato dalle piastrine)NGF (fattore di crescita nervoso)

� ormoni: INSULINA

� citochine

genigeni

recettore tirosinchinasico

Meccanismi di trasduzione dei recettori ad attivitàMeccanismi di trasduzione dei recettori ad attivitàtirosinotirosino--chinasica o accoppiati a chinasi intracellularichinasica o accoppiati a chinasi intracellulari

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RECETTORI CON ATTIVITA’ TIROSINRECETTORI CON ATTIVITA’ TIROSIN--CHINASICACHINASICA

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MODULAZIONE DELLA RISPOSTE MODULAZIONE DELLA RISPOSTE RECETTORIALIRECETTORIALI

� La capacità di trasdurre il segnale è controllata

� DESENSITIZZAZIONE

riduzione della capacità di unrecettore di trasdurre ilsegnale, anche se legatoall’agonista

� UP - REGULATION

� DOWN - REGULATION

IPERSENSITIVITA’ o “ up-regulation”

� aumento del numero dei recettori

� può verificarsi quando un recettore è esposto in modo persistente ad un antagonista.

In questo caso, il sistema recettoriale diventa più sensibile al ligando endogeno o ad un farmaco agonista.

� Per interrompere una terapia cronica con un farmaco antagonista è necessario ridurre gradualmente il dosaggio in quanto una brusca sospensione provocherebbe l’attivazione di tutti i recettori (effetto rebound o di rimbalzo)

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La possibilità di spegnere le vie di

trasduzione del segnale è per la cellula

una funzione tanto cruciale quanto la

capacità di accenderle

Agonista

Tempo

AgonistaAgonista Agonista P’asi

β-arr

Agonista

N

Risposta(AMPc)

OHOH

OH

OHOH

OH

β-ARK

ATP

Pi

DESENSITIZZAZIONE DEI RECETTORI DESENSITIZZAZIONE DEI RECETTORI ββββββββ--ADRENERGICIADRENERGICI

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Originariamente inteso come specifico dei neuroni, ora si sa che è generalizzabile

• Permette alla cellula di rispondere a cambiamenti nella concentrazione del ligando

• Avviene o nella diminuzione del numero di recettori, che richiede ore, o nella loro inattivazione, che richiede minuti.

• Inoltre, intervengono cambiamenti nelle proteine coinvolte nella trasduzione del segnale a valle, es proteine G

Adattamento della cellula bersaglioAdattamento della cellula bersaglioviene anche chiamato desensitizzazione

Il legame recettore-agonista spesso provoca la rapida attenuazione della responsività recettoriale

(DESENSITIZZAZIONE)

3. down-regulation dei recettori totali a seguito della ridotta sintesi di mRNA e di proteina, o della degradazione lisosomiale

2. internalizzazione del recettore

1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore

(PKA, PKC e chinasi specifiche dei recettori accoppiati alla proteina G –GRK-)

Desensitizzazionerecettoriale

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RUOLO DELLA b-ARRESTINA NELLA REGOLAZIONE DEI RECETTORI ACCOPPIATI A G-PROTEINE

legame del messaggero

fosforilazione del recettore

interazione con b-ARR

associazione con CLATRINA

Formazione della vescicola

endocitosi

1. Dopo un certo tempo che si è stabilito il legame dell’agonista al GPCR, una kinasi (GRK)fosforila alcuni residui aminoacidici intracellulari del recettore;

2. La fosforilazione porta a un disaccoppiamento del GPCR dalla G proteina(desensitizzazione) e al reclutamento della b-arrestina;

3. La b-arrestina a sua volta recluta molecole di clatrina;

4. Le molecole di clatrina favoriscono la formazione di una cavità da cui originerà lavescicola

5. La successiva endocitosi della vescicola provocherà l’internalizzazione del recettore.

Desensitizzazione dei recettori legati alle proteine GDesensitizzazione dei recettori legati alle proteine G

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Caratteristiche delle interazioni FarmaciCaratteristiche delle interazioni Farmaci--RecettoriRecettori

Due parametri importanti

AFFINITA’

ATTIVITA’ INTRINSECA

valuta la capacità di un dato farmaco a legarsi con uno specifico recettoreè misurabile con tecniche di “binding”

Simile alla potenza che è indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco

Valuta la capacità di un dato farmaco nell’indurre un effetto.

Efficacia di un farmaco = entità massima dell’effetto che esso può indurre

In base alla ATTIVITA’ INTRINSECA i farmaci sono classificati in:

AGONISTI (full) attività intrinseca = 1ANTAGONISTI attività intrinseca = 0AGONISTI PARZIALI 0 < attività intrinseca <1

Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entità massimadell’effetto che esso può indurre.

EFFICACIA

E’ indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco.

The location parameter (position) of the curve along the concentration (x) axis defines the drug potency (alternatively, the system sensitivity), and is most often denoted as the concentration of drug producing half the maximal effective response (ED 50).

POTENZA

100

50

100

50

potenza

efficacia

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EFFICACIA E POTENZA DI UN FARMACOEFFICACIA E POTENZA DI UN FARMACO

Farmaco/i con efficacia massima?

Farmaco/i con potenza massima?

Farmaco/i con efficacia minore?

Farmaco/i con potenza minore?

Si definisce EFFICACIA di un farmaco l’entità massimadell’effetto che esso può indurre.

L’altezza della curva dose-risposta rispecchia l’efficacia .

Non dipende dalla dose

EFFICACIA

E’ indice della dipendenza dell’effetto dalla dose del farmaco. E’ uguale alla affinità del farmaco per il recettore.

La posizione della curva dose-risposta sull’asse delle ascisse rispecchia la potenza del farmaco.

La potenza influenza la dose necessaria per ottenere un determinato effetto.

POTENZA

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FARMACI AGONISTIFARMACI AGONISTI

Si definisce AGONISTA un farmaco che si lega ad un recettore egenera una risposta biologica.Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni.

FARMACI AGONISTIFARMACI AGONISTI

Si definisce AGONISTA un farmaco che si lega ad un recettore egenera una risposta biologica.Generalmente un agonista riproduce gli effetti dei composti endogeni.

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ANTAGONISTIANTAGONISTI

sono farmaci che si legano con alta affinità ai rec ettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica.

L’effetto farmacologico di un antagonista è dovuto alla sua proprietà di inibirel’effetto dell’agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.

ANTAGONISTIANTAGONISTI

sono farmaci che si legano con alta affinità ai rec ettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica.

L’effetto farmacologico di un antagonista è dovuto alla sua proprietà di inibirel’effetto dell’agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore.

Gli antagonisti possono agire con due meccanismi di versi, producendo un effetto “sormontabile” o “insormontabile”

Gli antagonisti si classificano in:

ANTAGONISTI COMPETITIVI

ANTAGONISTI NON COMPETITIVI

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Antagonista Recettore

Complessoantagonista-recettore

NESSUNA RISPOSTA!

ANTAGONISTI COMPETITIVI

Gli antagonisti competitivi si legano reversibilmente allo stesso sito a cui si lega l’agonista. Le due molecole perciò competono per un sito comune .

ANTAGONISTA COMPETITIVOANTAGONISTA COMPETITIVO

• sposta la curva dose-risposta dell’agonista verso destra• riduce la potenza dell’agonistaAumentando la concentrazione di agonista si può generare lo stessoeffetto massimo ottenuto in assenza dell’antagonista

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2 THERAPEUTIC IMPLICATIONS(1) Degree of inhibition produced by the

competitive antagonist depends on the concentration of antagonist (eg, propranolol)

(2) Clinical response to a competitive antagonist depends on the concentration of agonist that is competing for binding to the receptor

ANTAGONISTA COMPETITIVOANTAGONISTA COMPETITIVO

Agonista Recettore

Antagonista

NESSUNA RISPOSTA!

Complessoantagonista-recettore

Gli antagonisti non competitivi possono agire con due meccanismi:1. interagiscono in modo irreversibile con lo stesso sito dell’agonista.2. si legano ad un sito del recettore diverso da quello occupatodall’agonista (sito allosterico cioè regolatorio) e rendono il recettore

meno accessibile all’attivazione da parte dell’agonista.

ANTAGONISTI NON COMPETITIVIANTAGONISTI NON COMPETITIVI

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Un antagonista non competitivo deprime l’effetto massimo ottenibileanche con dosi elevate dell’agonista senza modifica rne la potenza.

Concentration-effect curve moves downwardNo shift of the curve in the dose axisEmax is not reachedNo increase in median effective dose (ED50) unless there are spare receptors


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Drugs C and D act at different sites on the receptor molecule; they are allosteric activators or inhibitors. Note that allosteric inhibitors do not compete with the agonist drug for binding to the receptor, and they may bind reversibly or irreversibly.

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PHYSIOLOGIC ANTAGONISMMakes use of the regulatory pathwayEffects that are less specific and less easy to controlBinds to a different receptor producing an effect opposite to that produced by the drug it is antagonizingExamples

Glucocorticoids catabolic effects of increase in sugar is physiologically opposed by insulinHistamine causes bronchoconstriction in asthmatic patients, opposed by bronchodilators like salbutamol and epinephrine

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CHEMICAL ANTAGONISMDoes not depend on interaction with the agonist’s receptorDrug that interacts directly with the drug being antagonized to remove it or to prevent it from reaching its targetEg, protamine used to counteract the effect of heparin making it unavailable for interaction with proteins involved in the formation of blood

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REAZIONE AVVERSA DA FARMACI REAZIONE AVVERSA DA FARMACI

DEFINIZIONE DELL’OMSDEFINIZIONE DELL’OMS

(Tech Rep Serv WHO, n. 498, 1972)

Una risposta ad un farmaco che procuri danno e

che sia non intenzionale, e che si verifica alle dosi

normalmentenormalmente utilizzate nell’uomo per profilassi,

diagnosi o terapia.

L’abbreviazione di Reazione Avversa da Farmaci maggiormenteutilizzata è ADR dall’inglese Adverse Drug Reaction

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REAZIONI AVVERSE DA FARMACI REAZIONI AVVERSE DA FARMACI –– Definizioni Definizioni --

La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche

ADR SPECIFICAADR SPECIFICA

La reazione ha come unica causa un determinato

farmaco e non avviene naturalmente o per altre cause.

Esempio: sindrome oculomucocutanea da practololo..

ADR ASPECIFICAADR ASPECIFICA

La reazione oltre che provocata da un farmaco può

avvenire naturalmente o essere provocata da altre cause.

Esempio: diarrea da antibatterici.

Tutti i farmaci possono provocare delle reazioni av verse. Naturalmente esistono delle differenze tra i diversi principi attivi in termini di gravità delle reazioni, di apparati colpiti, di frequenza delle reazioni.

Frequenza delle reazioni avverse

� Circa il 10% dei pazienti trattati con farmaci ha una reazione avversaAnn Pharmacother. 2007 41(9):1411-26

� Il 3-6% dei ricoveri in ospedale è dovuto ad una reazione avversaArch Intern Med. 2008 22;168(17):1890-6

� Il 6-10% dei pazienti ricoverati in ospedale ha una reazione avversaPLoS ONE. 2009;4(2):e4439

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Reazioni avverse da farmaci (ADR):dimensione del problema: la mortalità

Lazarou e coll. (JAMA 1998) hanno stimato chenegli USA, nel 1994, si sono avuti 106.000 morti(95% CI: 76.000-137.000) provocati da ADR.Questo dato classificherebbe le ADR come laquarta causa di morte negli USA

Pirmohamed e coll. (BMJ 2004) hanno stimato in5.700 (95% CI: 3.800-7.600) le morti annuali daADR in UK a livello territoriale e in più di 10.000le morti complessive annuali da ADR (territorio +ospedale)

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