FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO SINTOMATICO DEL MORBO DI PARKINSON

Il morbo di Parkinson fu descritto per la prima volta nel 1817 da James Parkinson

- malattia neurodegenerativa cronica la cui causa è la DISTRUZIONE dei neuroni dopaminergici della SOSTANZA NERA parte compatta

insorge in genere dopo i 50 anni e ha una progressione lenta

I sintomi si manifestano quando la degenerazione dei neuroni DA striatali è > 80%

MORBO DI PARKINSONMORBO DI PARKINSON

Incidenza del morbo di ParkinsonIncidenza del morbo di Parkinson

nel mondo sono stimati 4 milioni di pazienti

nel Nord America la stima è fra 500.000 e 1 milione di pazienti; ogni

anno vengono diagnosticati 50.000 nuovi casi

nel 2040 questi numeri dovrebbero raddoppiare

50% dei pazienti vengono diagnosticati sopra i 60 anni

I trattamenti terapeutici alleviano i sintomi ma non rimuovono le cause

Quali sono i soggetti a rischio?

• 1% della popolazione sopra i 60 anni• leggera prevalenza dei maschi sulle donne• non vi sono legami con l’etnia, lo stato sociale, l’area

geografica, lo stato economico• fattori ambientali: pesticidi (agricoltori), MPTP, infezioni

(encefalite letargica), dieta (caffè: protettivo), fumo (protettivo)

Principali sintomi del morbo di Parkinson(di tipo motorio)

1. Tremori a riposo2. Rigidità delle gambe e del tronco3. Bradicinesia (lentezza nei movimenti)4. Instabilità posturale

Ulteriori possibili sintomi(di tipo non motorio)

1. Micrografia2. Ipomimia (ridotta espressione facciale)3. Disartria (voce bassa; eloquio difficoltoso e poco

comprensibile)4. Costipazione5. Ansietà6. Depressione7. Disturbi del sonno8. Riduzione delle capacità cognitive

Caratteristiche del morbo di Parkinson

Il morbo di Parkinson è caratterizzato dalla perdita selettiva e progressiva dei neuroni dopaminergici della substantia nigra

pars compacta (mesencefalo)

Segno distintivo è la formazione di depositi di proteine, conosciute come proteine amiloidi che:- adottano una conformazione beta-sheet- si aggregano spontaneamente in fibrille- possono dare luogo a canali permeabili agli ioni

PD con i corpi di Lewy, che sono aggregati di proteine (in prevalenza -sinucleina ed ubiquitina) che si sviluppano nelle cellule nervose e soppiantano altri componenti cellulari. Sono generalmente presenti nella substantia nigra e nel locus ceruleus

Substantia nigracellule che producono DA (ovali bruni)

nel cervello sanocervello sanosono assenti nel cervello di

individui affetti da PDindividui affetti da PD

Quali possono essere le cause del PD ?

Fattori ambientali

•• negli anni ’70 casi di parkinsonismo, clinicamente e

patologicamente simili alle forme idiopatiche di PD, furono riscontrati in giovani tossicodipendenti della California

• L’agente che causava l’insorgenza del PD fu individuato: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP)

• Questo composto in vivo si trasforma in MPP+ che, in analogia a Rotenone e Paraquat (insetticidi), è un inibitore del complesso mitocondriale I.

Parkinson indotto da MPTP

N

CH3

MPTP

N

CH3

MPPP

OCCH2CH2CH3

O

MPTP è un sottoprodotto della sintesi di MPPP (“eroina sintetica”)

MPTP accelera l’evoluzione della forma idiopatica della malattia dai 10-20 anni a poche settimane ⇒ ciò ha consentito la messa a punto di modelli animali per la sperimentazione (PRIMATI)

N

CH3

MPTP

N

CH3

MPDP+

N

CH3

MPP+

+ +

MAO-B

MAO-B

cellule gliali

Probabile meccanismo di neurotossicità di MPTP

• MPP+ è il metabolita di MPTP ritenuto responsabile della neurotossicità. Nei mitocondri inibisce il complesso I (inibisce le NADH-ubiquinoneossido-reduttasi) e porta alla deplezione di ATP

• ? ruolo di MPDP+

• Inibitori delle MAO-B sono in grado di prevenire il Parkinsonismo indotto da MPTP nei primati.

OO

O

O

OMe

OMe

H

H

ROTENONE

N N MeMe+ +

PARAQUAT

Terapie del PD nell’era pre-GENOMICA

L.L. BertramBertram, R. E. , R. E. TanziTanzi, , J.J. ClinClin. . InvestInvest.. 20052005, , 115115, 1449., 1449.

Panoramica dei Geni AssociatiPanoramica dei Geni Associatialle Patologie alle Patologie NeurodegenerativeNeurodegenerative

TossicitTossicitàà della della --SinucleinaSinucleina

•• le mutazioni A53T E46K e A30P causano la perdita dei motoneuroni e l’instaurarsi del PD familiare

• l’accumulo di -Sinucleina troncata causa neurodegenerazione

• l’ -Sinucleina troncata accellera l’aggregazione

dell’ -Sinucleina intera

Il morbo di Parkinson è dovuto alla DISTRUZIONE dei neuroni dopaminergicidella SOSTANZA NERA parte compatta. Le vie nigrostriatali collegano fra loro la corteccia, i nuclei della base, il talamo e la SOSTANZA NERA

NUCLEI DELLA BASE = AMIGDALA + CORPO STRIATO (CAUDATO + PUTAMEN + GLOBO PALLIDO)

Questo circuito riceve informazioni dalla corteccia e le ritorna elaborate alla corteccia stessa La distruzione delle cellule dopaminergiche nella parte compatta della sostanza nerasi traduce in una DA nelle terminazioni nervose dello STRIATO (via NIGRO-STRIATALE)

Alcune vie dopaminergiche presenti nel cervello

VIA DIRETTA

GABA-ergico GABA-ergico Glu-ergico

STRIATO TALAMO CORTECCIA

VIA INDIRETTA

GABA-ergico GABA-ergico

Glu-ergico

STRIATO

TALAMO CORTECCIA

Glu-ergico

N. SUBTALAMICO

GABA-ergico

G. PALLIDO

G. PALLIDO

SN (reticolata)

Il talamo viene liberato dall’inibizione GABAergica e, come conseguenza, l’attività motoria viene facilitata

Viene ripristinato il controllo inibitorio GABAergico sul talamo; l’attività motoria viene inibita

cAMP cAMP

Distribuzione dei recettori dopaminergici

D1 Receptor Family D2 Receptor FamilyD1 D5 D2 D3 D4

Amigdala Ipotalamo Striato S.N.c.

Striato Ippocampo S.N. c. Area limbica Area limbica

N. accumbens Talamo Ippocampo

Corteccia Rafe

Cervelletto Tegmento ventrale

Attraverso la DOPPIA STAZIONE INIBITORIA GABA-ergica questo circuito determina la disinibizione di TALAMO e corteccia cerebrale, con conseguente FACILITAZIONE MOTORIA

CORTECCIA CEREBRALE

STRIATO

SNr

GluGlu+ +

GABAGABA--

TALAMO

GABAGABA--

+ + GluGlu

Circuito di attivazione della corteccia cerebrale motoriaCircuito di attivazione della corteccia cerebrale motoria(VIA DIRETTA) (VIA DIRETTA)

Recettori D1

GABA-ergico GABA-ergico Glu-ergico

STRIATO TALAMO CORTECCIA

D1 +D1 +

DOPAMINA

Nella via DIRETTA i neuroni GABA-ergici dello striato contengono recettori D1 di tipo eccitatorio.I recettori D1 favoriscono il rilascio di GABA favoriscono il circuito fisiologicodi disinibizione del TALAMO e quindi l’eccitazione della corteccia.

GABA-ergico GABA-ergico

Glu-ergico

STRIATO

TALAMO CORTECCIA

Glu-ergico

N. SUBTALAMICO

GABA-ergico

D2 D2 --

DOPAMINA

Nella via INDIRETTA i neuroni GABA-ergici dello striato contengono recettori D2 di tipo inibitorio. I recettori D2 INIBISCONO la via INDIRETTA favorendo l’eccitazione della corteccia

G. PALLIDO

G. PALLIDO

• In condizioni fisiologiche normali la DA rilasciata nello striatodalle fibre nigro-striatali tende a la via DIRETTA (per interazione con rec. D1) e a la via INDIRETTA (per interazione con rec. D2)

l’effetto netto è l’eccitazione della CORTECCIACEREBRALE MOTORIA (in entrambi i casi)

• Nel Parkinson la ridotta disponibilità di DA nello striatotende a la via DIRETTA e a la via INDIRETTA

l’effetto netto è una ridotta eccitazione della CORTECCIA CEREBRALE MOTORIA

Trattamenti Trattamenti FarmacologiciFarmacologici per il Controllo Sintomaticoper il Controllo Sintomaticodel PD (Codificati e Disponibili su Scala Mondiale)del PD (Codificati e Disponibili su Scala Mondiale)

APPROCCI TERAPEUTICI APPROCCI TERAPEUTICI ““DOPAMINERGICIDOPAMINERGICI””

a) SINTESI DOPAMINA a livello centrale

b) RILASCIO DOPAMINA dai siti presinaptici

c) REUPTAKE DOPAMINA

d) METABOLISMO DOPAMINA

e) AGONISTI DOPAMINERGICI

Terminazione Terminazione dopaminergicadopaminergica

SINTESI e METABOLISMO della DOPAMINA

HO

NH2

COOH

HO

NH2

COOH

tirosina idrossilasi

HO

DOPA-decarbossilasi

HO

NH2HO

HO

COOHHO

HO

NH2H3CO

COMT

1) MAO2) AD

HO

COOHH3CO

COMT

L-tirosina

L-DOPA

dopamina

ac. diidrossi-fenilacetico

3-metossitiramina

ac. omovanillico

1) MAO2) AD

MelaninaCOMT

HO

NH2

COOH

H3CO

3-O-metil-L-DOPA

MAO = monoamminoossidasi ; COMT = catecolo-O-metil trasferasi; AD = aldeide deidrogenasi

a) SINTESI DOPAMINA a livello centrale

• La DA come tale non può essere somministrata in quanto, a causa della sua elevata basicità [pKa 10.6 (NH2)] non supera la BEE.

• La somministrazione di tirosina (aa presente nella dieta) è inutile (enzima tirosina idrossilasi è già saturato)

• Il precursore della DA, L-DOPA [pKa 2.32(COOH), 8.72 (NH2)] attraversa la BEE per trasporto attivo ad opera di carrier specifici per gli amminoacidi neutri e viene convertito in DA ad opera dell’enzima DOPA-decarbossilasi(decarbossilasi degli L-amminoacidi aromatici)

HO

NH2

COOH

HO

L-DOPA

Problema: decarbossilazione L-DOPA a livello periferico (>70%):- necessità di aumentare la dose fino a 3-6 g/die- effetti collaterali a livello periferico (ipotensione ortostatica, nausea, vomito)

L-DOPA viene somministrata in associazione con un INIBITORE della DOPA-decarbossilasi che agisca solo a livello periferico.Carbidopa e Benserazide non passano la BEE.

HO

(S)NH

COOHHO

HO

S-( )-CARBIDOPA BENSERAZIDE

HO NH2CH3

OH

NHNH

O

NH2

OH

Prodotti Commerciali: MADOPAR (100 mg L-DOPA + 25 mg Benserazide)SINEMET (250 mg L-DOPA + 25 mg Carbidopa)

A livello periferico i recettori:- D1 sono localizzati sulle terminazioni postsinaptiche della muscolatura liscia dei vasi e causano vasodilatazione diretta

- D2 sono presinaptici e si trovano nei gangli simpatici e nelle terminazioni nervose postgangliari dove causano inibizione del rilascio di NA e quindi indirettamente vasodilatazione

HO

NH2

COOH

HO

DL-DOPA

H3CO

ClH3CO COOEt

COOEtH3COCHN+

EtONa, EtOH

H3CO

H3CO COOEt

NHCOCH3

COOEt

HI risoluzioneL-DOPA

SINTESI DELLA L-DOPA

AcO

(Z)MeO COOH

NHCOCH3

PROCESSO INDUSTRIALE MONSANTO

H2/ [Rh(DIPAMP)COD)]+BF4-

AcO

(S)MeO COOH

NHCOCH3

H

(R,R)-DIPAMPCOD = 1,5 cicloottadiene P

CH3O

P

OCH3

HO

(S)HO COOH

NH2

H

b) RILASCIO DOPAMINA dai siti presinapticic) REUPTAKE DOPAMINA

NH2

AMANTADINA (Symmetrel)

Agente antivirale. La sue efficacia nel morbo di P. fu scoperta casualmente nel 1969.L’efficacia clinica aumenta in associazione con L-DOPA.

Possiede inoltre attività antagonista sui recettori dell’acido glutammico di tipo NMDA

- pKa 10.8 (NH2)- elevata lipofilia- escreta immodificata per via urinaria

d) METABOLISMO DOPAMINAINIBITORI DELLA MAO-B

N

CH3

R-( )-SELEGILINA (DEPRENIL)

CH3 H

Rasagilina (Azilect, TEVA)

HN

La neuroprotezione delle propargilammine nel PD non è correlata alle loro proprietàdi inibizione della MAO-B, ma piuttosto a un effetto anti-apoptotico. Dal punto di vista molecolare, è stato dimostrato che la Rasagilina produce l’effetto anti-apoptoticomediante un’interazione con la gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (GAPDH), un enzima intermedio del metabolismo glicolitico.

N

CH3

CH3

C CH

(-)-(R)-DEPRENIL: inibitore selettivo MAO-B, anti-Parkinson

(+)-(S)-DEPRENIL: debole inibitore MAO-B, inefficace come agente anti-Parkinson

NH2

CH3

(R)-AMFETAMINA

metabol

Non viene utilizzato il racemo perché l’enantiomero S, oltre a essere poco attivo, viene metabolizzato a (+)-(S)-AMFETAMINA che produce effetti collaterali di stimolazione del SNC. Anche l’enantiomero R viene convertito a ( )-(R)-AMFETAMINA, che ha il vantaggio di essere solo un debole stimolante del SNC.

INIBITORI DELLA COMT

TOLCAPONEagisce sia a livello centrale che periferico

O2N

HO

OH

O

CH3

O2N

HO

OH

ENTACAPONEagisce solo a livello periferico

CN

NEt2

O

In associazione con L-DOPA la proteggono da degradazione metabolica ad opera delle COMT( 3-MeO-DOPA)

e) AGONISTI DOPAMINERGICI

(R)-APOMORFINAAPOKYN (Bertek) - 2004

HO

OH

N

CH3

PERGOLIDE

HN

N

HS

CH2CH2CH3

H

H

HN

N

NHH

CH3H

O

NEt2

LISURIDE HN

N

H

CH3H

Br

O

NHN

O

O

N

HO

H

H

O

BROMOCRIPTINA

H

AgoD1 e D2

AgoD2

PERGOLIDE (Permax)Agonista D2Agonista parziale D1

Lanciata inizialmente comeinibitore del rilascio diprolattina; immessa incommercio per il trattamento sintomatico del morbo diParkinson.

N

NH

H

HCH2-CH2-CH3

H

S

N

NH Br

HO N

H

HCH3

NO

NO

O

HO

H

HAcido lisergico

Leucina

ProlinaBROMOCRIPTINA (Parlodel)Agonista D2Debole Agonista parziale D1

Deriva dalla Ergocristina

TERGURIDE (Dironyl)Agonista D2Agonista parziale D1

N

NH

H

HCH3

N N

H

O

C2H5

C2H5

H

E' attiva pervia parenterale

LISURIDE (Dopergina)Agonista D2Agonista parziale-Antagonista D1

N

NH

H

HCH3

N N

H

O

C2H5

C2H5

N

NH Br

HO

NCH2-CH2-CH2-NMe2

HCH3

ONHEt

CARBEGOLINA(Dostinex, Sogilen, Cabaser)Agonista D2

E' stata lanciata nel 1993 come inibitore della prolattina edimmessa in commercio nel 1996 per trattamento sintomatico del morbo di Parkinson.

ROPINIROLE (ReQuip)

NO

H

NN

SH2N

NH

C3H7

PRAMIPEXOLE (Mirapex)

Agonisti D2Meglio tollerati di Bromocriptina e Pergolide

Morfina

OHO OH

N

CH3

N

HO

OH

CH3H

(R)-Apomorfina

12

3

4

5678

910

11

H+

120°

La (R)-Apomorfina è un agonista dei recettori D1 e D2.Ha notevoli proprietà emetiche, effetti cardiaci (aritmie) e renali (aumental'azotemia).Attraversa la BEE e non viene attaccato dalle MAO.NON è attiva se somministrata per os Il derivato N-propile è 2-90 volte più attivo dell'apomorfina.Le distanze fra:

O10 N = 7.78 A° O11 N = 6.48 A°

sono identiche a quelle della conformazione -trans della Dopamina.

N

HO

CH3H

IsoapomorfinaInattiva

12

3

4

5678

9

10

11

HO N

CH3H

1,2-DiidrossiaporfinaInattiva

1

2

3

4

5678

9

10

11

OH

HO

HO

HO

NH2

HO

NH2

OH

HOOH

NH2

Trans, -rotamero Trans, -rotamero Cis, -rotamero

DOPAMINA

H

H NH2

H

HHO

HO

H

H NH2

H

H

HOOH

NH2

H HH

HHO

HO

ISOAPOMORFINAAPOMORFINA 1,2-DIIDROSSIAPORFINA

N

HO

HO

HCH3

1

23 4

566a

7

89

10

11

(6a,R)10,11-diidrossiaporfina 9,10-diidrossiaporfina

N

HO

CH3

OH

NH

CH3

HO

HO

H

NH

HHO

HO

CH3

H

NH

H

HO

CH3

OHH

NH

H

CH3

HO

HO

Anti (trans) Anti (trans) Sghemba (cis)

HO

HO

NH2

A-5,6-DTN A-6,7-DTN

HO

NH2

OH

-fen

etila

mm

ine

fless

ibili

Apo

rfin

e ri

gide

Diid

ross

itetr

alin

e se

mir

igid

e

NC3H7

C3H7

OH Agonista potente e selettivo per ilrecettore D2.E' più selettivo dellaR-apomorfina.L'attività agonista è legataall'enantiomero S; l'enantiomeroR è un debole antagonista D2.Il regioisomero 6-OH perde granparte dell'attività dopaminergica.

N

C3H7

OH

12

3

456

7

8

5-OH DPTAT

S

ROTIGOTINE (Neuropro) Approvato da FDA nel 2007

Utilizzato come cerotto transdermico nello stadio iniziale diParkinson idiopatico

Stimola i recettori D2 del caudato-putamen

NC3H7

C3H7

OH

NC3H7

C3H7

OH

12

3

456

7

8

Molto potente

NC3H7

C3H7

OH

CH3

Potente

NC3H7

C3H7

OH

CH3

Poco attivo

NC3H7

C3H7

OH

Molto potente

CH3

NC3H7

C3H7

OH

Poco attivo

CH3

5-OH DPTAT

Il trattamento con L-DOPA resta il trattamento SINTOMATICO d’eccellenza nel Parkinson

L’aumento dei livelli di DOPAMINA causa:

- nausea e vomito- ipotensione ortostatica- disturbi psichici (soprattutto in pazienti anziani)

Inoltre, con la progressione della malattia si assiste ad una riduzione dell’efficacia del trattamento con L-DOPA e comparsa di discinesie.Importante ritardare il più possibile l’utilizzo di L-DOPAutilizzando agonisti dopaminergici nei primi stadi della malattia.Gli agonisti dopaminergici sono inoltre utili negli ultimi stadi della malattia quando la degenerazione dei neuroni dopaminergici è tale da non esserci più disponibilità di enzima DOPA-decarbossilasi

IMPIEGO DI ANTAGONISTI DOPAMINERGICI per RIDURRE gli IMPIEGO DI ANTAGONISTI DOPAMINERGICI per RIDURRE gli EFFETTI COLLATERALI EFFETTI COLLATERALI

L’utilizzo di L-DOPA o apomorfina può provocare nausea e vomito sia per azione sulla mucosa gastrica che per attivazione dei recettori D1 del centro emetico (localizzato nel midollo allungato) ⇒ si somministra un antagonista D1 ad azione periferica (es. DOMPERIDONE)

L’uso prolungato di L-DOPA o agonisti dopaminergici può causare l’insorgenza di PSICOSI ⇒ si somministra CLOZAPINA (non interferisce nella regolazione motoria)

NH

N

N N

NHO

Cl

O

DOMPERIDONE

APPROCCI TERAPEUTICI APPROCCI TERAPEUTICI ““NON DOPAMINERGICINON DOPAMINERGICI””

a) ANTICOLINERGICI

b) ANTAGONISTI GLUTAMMATOc) ALTRI APPROCCI FARMACOLOGICI

(es. antagonisti recettore adenosina A2A)

d) TRAPIANTO NEURONALE

e) NEUROPROTEZIONE

L’interneurone colinergico rilascia ACh che attiva il rilascio di GABA nella via INDIRETTA con risultato finale CORTECCIA.

• In condizioni fisiologiche normali la DA attiva i rec. D2 che AChviene INIBITA la via INDIRETTA.

• Nel Parkinson, la mancanza di DA fa sì che l’interneurone colinergicoattivi la via INDIRETTA la CORTECCIA CEREBRALE risulta INIBITA

RUOLO DELL’INTERNEURONE COLINERGICO NELLA VIA INDIRETTA

neurone GABA-ergicoSTRIATO

--

SNC

DA

via indirettaD2D2 interneurone interneurone AchAch ++ GABAGABA

Disfunzioni neurologiche quali bradicinesia e tremore erano note sin dall’antichità e venivano curate con lo IOSCIAMO (il cui principio attivo, la IOSCIAMINA, è un antagonista muscarinico). L’uso della iosciamina e dell’atropa belladonna rimasero la terapia d’elezione fino alla metà del ‘900.

Antagonisti muscarinici di sintesi vengono ancora utilizzati, soprattutto nei primi stadi della malattia, qualora prevalgano sintomi quali il tremore, per controllare la scialorrea o nella sindrome parkinsoniana indotta da neurolettici.Sono farmaci meno potenti dei dopaminomimetici e il loro uso è sconsigliato nei pazienti anziani, nei quali il deficit di neuroni colinergici corticali legato all’invecchiamento può essere aggravato con manifestazioni tipo stato confusionale, sonnolenza, disturbo dei processi cognitivi e della memoria, allucinazioni.

NH3C

OCHC6H5

C6H5

C CH2

OH

RCH2 N

R -NBenztropina(Cogentin)

N

N

N

Triesifenidile(Tremin)

Prociclidina(Kemadrin)

Biperidene(Akineton)

Tutti questi composti hanno una modesta attività antiparkinsonianae presentano effetti collaterali tipici degli antimuscarinici (secchezzadelle fauci, costipazione ed inoltre frustrazioni, allucinazioni, etc ...).

ANTIMUSCARINICI DI SINTESI AD AZIONE CENTRALE

APPROCCI TERAPEUTICI APPROCCI TERAPEUTICI ““NON DOPAMINERGICINON DOPAMINERGICI””

a) ANTICOLINERGICI

b) ANTAGONISTI GLUTAMMATOc) ALTRI APPROCCI FARMACOLOGICI

(es. antagonisti recettore adenosina A2A)

d) TRAPIANTO NEURONALE

e) NEUROPROTEZIONE

RUOLO DEL NUCLEO SUBTALAMICO NELLA VIA INDIRETTA

GABA

STRIATO

GLOBO PALLIDO

--

TALAMO

--GABA

++ Glu

GABA

--

NUCLEOSUBTALAMICO

In assenza di DA la via INDIRETTA è funzionante e il N. SUBTALAMICO diventa iperattivo.

CORTECCIA

Nuovo approccio terapeutico: blocco dei recettori del Glu

Recentemente è stato dimostrato che AMANTADINA è anche un antagonista dei recettori del Glu di tipo NMDA e si ipotizza che la sua efficacia nel Parkinson sia principalmente dovuta a questa attività.

NH2

AMANTADINA

Antagonisti del rec. NMDA, in particolare ANTAGONISTI SELETTIVI per il SOTTOTIPO NR1/NR2B possono essere efficaci nel ridurre l’eccessiva attività glutammatergica del NUCLEO SUBTALAMICO divenuto iperattivo.

•Antagonista -1 adrenergico• Antagonista NMDA non competitivo(agisce sul sito delle poliammine)• SELETTIVO per i rec. NR1A/2B espressi in ovociti di Xenopus

IFENPRODIL

N

CH3

OH

OH

• attività neuroprotettiva in vitro e in animali modello di “stroke”• significativamente attività locomotoria nel ratto trattato con reserpina(modello sperimentale di Parkinson)• effetti collaterali legati all’attività antag. Adrenergica• Studi CLINICI su pazienti affetti da morbo di Parkinson non hanno fornito i risultati sperati.

N

CH3

OH

OH

CP-101,606 (Pfizer)

OH

• Potente antagonista rec. NMDA selettivo per i rec. NR1A/2B • debole attività di antagonista -1 adrenergico• neuroprotettivo in vitro• assenza di effetti collaterali psicotomimetici ( antag. NMDA non selettivi)• in scimmie trattate con MPTP, riduce di circa il 20% i sintomi motori del Parkinsonismo• in associazione con L-DOPA ne potenzia l’effetto (L-DOPA: 30% riduzione sintomi motori; L-DOPA + CP-101,606: 50% riduzione)

L’approccio della NEUROPROTEZIONE è al momento ancora del tutto sperimentale.Classi di molecole oggetto di studio come neuroprotettivi nel morbo di Parkinson sono: • antiossidanti (vitamine E e C)• FANS (inibitori COX-2)•coenzima Q• agenti anti-apoptotici (inibitori delle caspasi)• fattori neurotrofici (GDNF)

In particolare, l’impiego di AGENTI NEUROTROFICI rappresentano l’approccio più promettente in quanto, stimolando la crescita delle cellule dopaminergiche residue o di cellule fetali trapiantate, riparano il danno neurodegenerativo.Attualmente, la maggior parte di questi composti sono peptidi difficili da produrre e che presentano una farmacocinetica sfavorevole.