Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali F. Maggioni.

Morbo di Parkinson e Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidalimalattie extrapiramidali

F. MaggioniF. Maggioni

La più comune malattia extrapiramidale: Morbo di Parkinson

Meno frequenti Parkinsonismi:- Malattia dei corpi del Lewy- Degenerazione cortico basale- Paralisi sopranucleare progressiva (PSP)- Atrofia multisistemica (MSA)- Malattia di Fahr- Malattia di Hallevorden-Spatz- Morbo di Wilson

Coree e sindromi coreiformi

- Corea di Huntington

- Corea minor Sydenam

- Corea gravidica

- Neuroacantocitosi

Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidaliMorbo di Parkinson e malattie extrapiramidali

Distonie generalizzate e focali- Distonia idiopatica generalizzata- Distonia che risponde alla L-DOPA- Blefarospasmo essenziale- Distonia oromandibolare- Distonia cervicale (torcicollo spasmodico)- Distonie di funzione- Distonia laringea

Ballismo

Atetosi


Morbo di ParkinsonMorbo di Parkinson

Morbo di ParkinsonMorbo di Parkinson

Definizione

Malattia neurodegenarativa del sistema motorio extrapiramidale a

carattere progressivo, ad eziologia ignota caratterizzata

clinicamente dalla triade: RIGIDITA’, TREMORE A RIPOSO,

BRADICINESIA.

Anatomo-patologicamente caratterizzata da un processo

degenarativo cellulare delle strutture pigmentate tronco encefaliche,

con elettiva localizzazione a carico dei nuclei della sostanza nera,

istologicamente contraddistinto dalla presenza dei corpi del Lewy.

Non fatale ma incurabile.

EpidemiologiaEpidemiologia

Gli studi epidemiologici sono eterogenei, le variabili fondamentali sono:Gli studi epidemiologici sono eterogenei, le variabili fondamentali sono:– Completezza dell’identificazione dei casi;Completezza dell’identificazione dei casi;– Accuratezza diagnostica;Accuratezza diagnostica;– Standardizzazione dei tassi.Standardizzazione dei tassi.

L’incidenza e prevalenza aumentano con l’età:L’incidenza e prevalenza aumentano con l’età:– Prevalenza superiore per età > 60 anni;Prevalenza superiore per età > 60 anni;– Incidenza superiore per età > 70 anni.Incidenza superiore per età > 70 anni.

3500 pazienti ogni milione di abitanti.3500 pazienti ogni milione di abitanti. Costi sociali elevati, in particolare: Costi sociali elevati, in particolare:

– Nei pazienti con fluttuazioni motorie;Nei pazienti con fluttuazioni motorie;– Sintomatologia non motoria.Sintomatologia non motoria.

0,5 0,2 0,30,9

1,81,4

4,9

2,3

3,32,6

4,3

9,5

0

2

4

6

8

10

12

M F Totale

55-65 anni 65-75 anni 75-85 anni >85 anni

IncidenzaIncidenza (Rotterdam Study)(Rotterdam Study)

De Lau et al 2004

0/00

PrevalenzaPrevalenza

PrevalenzaPrevalenza

57

347371

396

0

100

200

300

400

500

X 100.000

Cina Mississipi Sicilia USA

SopravvivenzaSopravvivenza

Nei primi anni dopo l’introduzione della levodopa gli studi Nei primi anni dopo l’introduzione della levodopa gli studi mostravano uguale sopravvivenza tra parkinsoniani e mostravano uguale sopravvivenza tra parkinsoniani e controlli.controlli.

Studi più recenti con lungo Studi più recenti con lungo follow-upfollow-up hanno indicato: hanno indicato:– Rischio di morte più elevato dei controlli;Rischio di morte più elevato dei controlli;– Sopravvivenza ridotta rispetto ai controlli;Sopravvivenza ridotta rispetto ai controlli;– Minore sopravvivenza in:Minore sopravvivenza in:

Pazienti con età avanzata alla diagnosi;Pazienti con età avanzata alla diagnosi; Elevato stadio HY;Elevato stadio HY; Mancanza di terapia con levodopa. Mancanza di terapia con levodopa.


• Fattori favorenti

Esposizione occupazionale ai pesticidi

Familiarità per MP

• Fattori protettivi

Esposizione al fumo ( riduzione del rischio di malattia del 41%)

Consumo di caffè ( riduzione del rischio di malattia del 31%)

1) Azione diretta del fumo sui meccanismi neurotrasmettitoriali

2) Protezione del fumo su possibili tossine neuronali

3) Azione del fumo contro i radicali liberi prodotti a livello della SN

Malattia neurodegenerativaMalattia neurodegenerativa

La malattia di Parkinson è caratterizzata da La malattia di Parkinson è caratterizzata da accumulo proteico intracitoplasmatico (corpi accumulo proteico intracitoplasmatico (corpi di Lewy) che determina danno cellulare.di Lewy) che determina danno cellulare.

La sede del danno cellulare è eterogenea e La sede del danno cellulare è eterogenea e la sintomatologia non è completamente la sintomatologia non è completamente prevedibile. prevedibile.

Sintomatologia motoriaSintomatologia motoria

FisiopatologiaFisiopatologia

Degenerazione dei neuroni pigmentati nella parsDegenerazione dei neuroni pigmentati nella pars compacta della sostanza neracompacta della sostanza nera

Diminuzione della trasmissione dopaminergica Diminuzione della trasmissione dopaminergica nigro-striatalenigro-striatale

FisiopatologiaFisiopatologia

Sezione di mesencefalo

I corpi di LewyI corpi di Lewy

Sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile che si trovano all’interno dei Sono inclusioni citoplasmatiche eosinofile che si trovano all’interno dei neuroni pigmentati della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici:neuroni pigmentati della sostanza nera e di altri nuclei troncoencefalici:

– Masse jaline e concentriche di proteine citoplasmatiche;Masse jaline e concentriche di proteine citoplasmatiche;– Si colorano positivamente per Si colorano positivamente per ubiquitina e alfa-sinucleina.ubiquitina e alfa-sinucleina.

Sono ritenute il prodotto di un processo degenerativo neuronale e si Sono ritenute il prodotto di un processo degenerativo neuronale e si riscontrano anche in altre patologie neurodegenerative:riscontrano anche in altre patologie neurodegenerative:

– Malattia di Alzheimer;Malattia di Alzheimer;– Malattia da corpi di Lewy diffusi;Malattia da corpi di Lewy diffusi;– Sclerosi laterale amiotrofica.Sclerosi laterale amiotrofica.

In una certa percentuale sono presenti in autopsie di persone sopra gli 80 aa senza patologia extrapiramidale

Marcatori patolologici della malattiaMarcatori patolologici della malattia

CORPI DI LEWY (LBS)

NEJM April2003; vol.348

A ubiquitina

B -sinucleina

C sovrapposiz. fluorescenze

Il sistema proteasoma-ubiquitinaIl sistema proteasoma-ubiquitina

Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione di degradare le Il sistema proteasoma-ubiquitina ha la funzione di degradare le proteine non più funzionali.proteine non più funzionali.

L’ubiquitina lega le proteine da distruggere attraverso una L’ubiquitina lega le proteine da distruggere attraverso una reazione catalizzata da tre enzimi in sequenza:reazione catalizzata da tre enzimi in sequenza:

– E1: Attivatore monomeri;E1: Attivatore monomeri;– E2: Enzima coniugante i monomeri;E2: Enzima coniugante i monomeri;– E3: Ubiquitina ligasi.E3: Ubiquitina ligasi.

Il complesso proteina-ubiquitina entra nel proteasoma:Il complesso proteina-ubiquitina entra nel proteasoma:– La proteina viene distrutta;La proteina viene distrutta;– L’ubiquitina viene liberata dall’ UCH-L1 in monomeri pronti per L’ubiquitina viene liberata dall’ UCH-L1 in monomeri pronti per

una nuova reazione.una nuova reazione.

9 esoni 212 aa Abbondante nel cervello Autosomico dominante I93M Penetranza incompleta Corpi di Lewy ?

UCH-L1 (Ubiquitin C-terminal Hydrolase)

Proteasoma inefficaceProteasoma inefficace

Diversi fattori genetici possono alterare il Diversi fattori genetici possono alterare il proteasoma:proteasoma:– Difetti dell’alfa-sinucleina possono indurre Difetti dell’alfa-sinucleina possono indurre

formazione di filamenti resistenti alla formazione di filamenti resistenti alla degradazione;degradazione;

– Difetti della parkina possono impedire Difetti della parkina possono impedire l’ubiquitinazione;l’ubiquitinazione;

– Difetti dell’UCH-L1 possono impedire il recupero Difetti dell’UCH-L1 possono impedire il recupero dell’ubiquitina. dell’ubiquitina.

Patogenesi della degenerazione neuronalePatogenesi della degenerazione neuronale

STRESS OSSIDATIVOSTRESS OSSIDATIVO

Radicali liberi prodotti dal metabolismo in particolare nei neuroni dopaminergici;Radicali liberi prodotti dal metabolismo in particolare nei neuroni dopaminergici;

Ridotti livelli di glutatione. Ridotti livelli di glutatione.

Alti livelli di Fe (decomposizione lipidi e perossidi).Alti livelli di Fe (decomposizione lipidi e perossidi).

METABOLISMO MITOCONDRIALEMETABOLISMO MITOCONDRIALE

Inibizione della produzione di energia tramite il blocco del complesso 1 NADH-CoQ1 reduttasi (es. MTPT) Inibizione della produzione di energia tramite il blocco del complesso 1 NADH-CoQ1 reduttasi (es. MTPT) → morte → morte

cellulare.cellulare.

FATTORI AMBIENTALI XENOBIOTICIFATTORI AMBIENTALI XENOBIOTICI

Deficit di enzimi atti al metabolismo delle esotossine (pesticidi).Deficit di enzimi atti al metabolismo delle esotossine (pesticidi).

APOPTOSI APOPTOSI

Declino più rapido del normale per cause sconosciute.Declino più rapido del normale per cause sconosciute.

Genetica della malattia di Parkinson: Genetica della malattia di Parkinson: conclusioniconclusioni

La genetica molecolare è utile nella comprensione dei meccanismi La genetica molecolare è utile nella comprensione dei meccanismi

della malattia:della malattia:

I meccanismi degradativi correlati al sistema ubiquitina-proteasoma I meccanismi degradativi correlati al sistema ubiquitina-proteasoma

sono fattori chiave nella patogenesi della malattia.sono fattori chiave nella patogenesi della malattia.

Le mutazioni: Le mutazioni:

– Interferiscono con la via degradativa proteosomale (parkina, Interferiscono con la via degradativa proteosomale (parkina,

DJ-1);DJ-1);

– Generano proteine resistenti al proteasoma (Generano proteine resistenti al proteasoma (alfa-sinucleina);alfa-sinucleina);

– Sono componenti della via stessa (UCH-L1).Sono componenti della via stessa (UCH-L1).

PARK1 METALLIPARK2

PARK7

DISFUNZIONIGENETICAMENTEDETERMINATE DEIMECCANISMI DIDETOSSIFICAZIONE

MUTAZIONIGENETICHEMITOCONDRIALI

TOSSINEMITOCONDRIALI

DISFUNZIONE DELSISTEMAUBIQUITINA –PROTEASOMA

ACCUMULO DI

α-SYNUCLEINA ROS

DISFUNZIONEMITOCONDRIALE

PROTOFIBRILLE

FIBRILLEMATURE

CORPI DI LEWY

RILASCIO DIDOPAMINA DALLEVESCICOLE SINAPTICHE

ALTERAZIONEMEMBRANE

MORTE CELLULARE

FATTORI GENETICI FATTORI AMBIENTALI

La diagnosi di malattia di Parkinson (MP)La diagnosi di malattia di Parkinson (MP)

La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica basata La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica basata su criteri di probabilità:su criteri di probabilità:

– Anamnesi ed esame obiettivo neurologico;Anamnesi ed esame obiettivo neurologico;– Valutazione del decorso clinico.Valutazione del decorso clinico.

La diagnosi di MP definita è istopatologica.La diagnosi di MP definita è istopatologica. Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire

dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici:dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici:– Neuroimmagini;Neuroimmagini;– Neurofisiologia;Neurofisiologia;– Biochimica e genetica.Biochimica e genetica.

AnamnesiAnamnesi

Nell’anamnesi è importante indagare con attenzione l’esordio della Nell’anamnesi è importante indagare con attenzione l’esordio della sintomatologia:sintomatologia:

– Sintomo all’esordio;Sintomo all’esordio;– Sede anatomica (se possibile);Sede anatomica (se possibile);– Età all’esordio;Età all’esordio;– L’esordio della malattia è precedente a quanto riferito dal L’esordio della malattia è precedente a quanto riferito dal

paziente;paziente;– Il paziente può omettere di descrivere sintomi molto precoci.Il paziente può omettere di descrivere sintomi molto precoci.

E’ inoltre importante indagare: E’ inoltre importante indagare: – La possibile familiarità per disturbi del movimento;La possibile familiarità per disturbi del movimento;– La possibile esposizione a tossici o farmaci prima dell’esordio La possibile esposizione a tossici o farmaci prima dell’esordio

della sintomatologia.della sintomatologia.

TREMORE ESSENZIALE TREMORE ESSENZIALE

Rappresenta la diagnosi errata di M.P. più frequenteRappresenta la diagnosi errata di M.P. più frequente

• • Non altri segni clinici (Bradicinesia in particolare)Non altri segni clinici (Bradicinesia in particolare)

• • Non risposta all’ L-Dopa E/O AmorfinaNon risposta all’ L-Dopa E/O Amorfina

• • Alta frequenza di FamiliaritàAlta frequenza di Familiarità

• • Decorso non (o poco) evolutivoDecorso non (o poco) evolutivo

• • Risposta al Pirimidone, B-Bloccanti, PBRisposta al Pirimidone, B-Bloccanti, PB

• • Positività al test con l’alcool Positività al test con l’alcool

TREMORE ESSENZIALE TREMORE ESSENZIALE

ALTRI TREMORIALTRI TREMORI

• • Sclerosi Multipla: Generalmente intenzionale si associa agli altriSclerosi Multipla: Generalmente intenzionale si associa agli altri sintomi della malattiasintomi della malattia • • Cerebellare: Cinetico, Posturale; Si associa agli altri sintomi Cerebellare: Cinetico, Posturale; Si associa agli altri sintomi cerebellaricerebellari • • Ipertiroideo: Posturale, fine e ad elevata frequenza; Segni della Ipertiroideo: Posturale, fine e ad elevata frequenza; Segni della malattiamalattia • • Alcoolismo e Cause tossiche: Irregolare e accentuato nelle Alcoolismo e Cause tossiche: Irregolare e accentuato nelle posture. Anamnesiposture. Anamnesi

• Instabilità posturaleInstabilità posturale• Distonia assiale (camptocormia)Distonia assiale (camptocormia)• Cifosi del troncoCifosi del tronco• Ipomimia facciale superiore ed inferioreIpomimia facciale superiore ed inferiore• Marcia a piccoli passiMarcia a piccoli passi• Episodi di freezingEpisodi di freezing• Seborrea del cuoio capellutoSeborrea del cuoio capelluto• DisautonomiaDisautonomia

•CostipazioneCostipazione•Ipotensione ortostaticaIpotensione ortostatica•ImpotenzaImpotenza•Urgenza urinariaUrgenza urinaria

• DisartriaDisartria• DisfagiaDisfagia• Dolore nel lato d’esordioDolore nel lato d’esordio• Disturbi cognitiviDisturbi cognitivi

CaratteristicheCaratteristiche addizionali addizionali

•Astenia, affaticabilitàAstenia, affaticabilità•DepressioneDepressione•Mialgie, artralgieMialgie, artralgie•Rigidità, tensione muscolareRigidità, tensione muscolare•Senso di tremore internoSenso di tremore interno•Parestesie, disestesieParestesie, disestesie•Difficoltà ad alzarsi da una sedia bassaDifficoltà ad alzarsi da una sedia bassa•Incespicare dopo una passeggiataIncespicare dopo una passeggiata•Allungamento del tempo per normali attività Allungamento del tempo per normali attività

(farsi la barba, mangiare)(farsi la barba, mangiare)•MicrografiaMicrografia•Disturbi del sonno Disturbi del sonno •Dermatite seborroicaDermatite seborroica•Calo della percezione degli odoriCalo della percezione degli odori•Disturbi neurovegetativiDisturbi neurovegetativi

Sintomi precoci aspecificiSintomi precoci aspecifici

Paralisi sopranucleare progressiva

Unified Parkinson’s Disease Rating Scale

Sezione I: stato mentale dei pazienti (4 item)

Sezione II: attività della vita quotidiana (ADL) (13 item)

Sezione III: valutazione motoria (14 item)

Sezione IV: complicazioni motorie della malattia (11

item)

Sezione II e III: usate per valutare l’efficacia terapeutica di un trattamento

Scala UPDRS

Fahn et al, 1987

Scala Hoehn e Yahr : 5 stadi di gravità

Hoehn e Yahr, 1967

Scala H-Y

DIAGNOSI STRUMENTALE

TAC/RMNTAC/RMNM.P. M.P. Non immagini tipiche (escludere parkinsonismi secondari)Non immagini tipiche (escludere parkinsonismi secondari)

P.S.P P.S.P atrofia mesencefalica con segni di gliosi taloraatrofia mesencefalica con segni di gliosi talora precoci precoci

M.S.A. S.N.D. M.S.A. S.N.D. Iperintensità putamen e pallido Iperintensità putamen e pallido

(raramente precoci)(raramente precoci)

D.O.P.C. D.O.P.C. atrofia cerebellare, iperintensità Tatrofia cerebellare, iperintensità T22troncotronco

C.B.D. C.B.D. Atrofia cerebrale fronto-parietale “Atrofia cerebrale fronto-parietale “ASIMMETRICAASIMMETRICA””

M.H.S. M.H.S. Deposito Fe in entrambi pallidi e pars reticolata S.Deposito Fe in entrambi pallidi e pars reticolata S. NigraNigra

PET/SPECTPET/SPECT

Traccianti specifici per i terminali dopaminergici consentono di evidenziare il Traccianti specifici per i terminali dopaminergici consentono di evidenziare il grado di funzionalità di questi e quindi discriminare un parkinsonismo anche in grado di funzionalità di questi e quindi discriminare un parkinsonismo anche in

fase precoce fase precoce

•SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato

•SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali

•SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico

•• P.E.S.P.E.S. Occasionalmente onda N 30 ridotta nel 30% sia nel M.P Occasionalmente onda N 30 ridotta nel 30% sia nel M.P che che parkinsonismi atipiciparkinsonismi atipici

•• Test autonomici: Test autonomici: alterazioni funzionalità autonomica (cardio –vascolari; alterazioni funzionalità autonomica (cardio –vascolari; genito – urinarie genito – urinarie +++ M.S.A. ( anche precoci)+++ M.S.A. ( anche precoci) + - - M.P. (tardive)+ - - M.P. (tardive) rare P.S.P e parkinsonismi secondari rare P.S.P e parkinsonismi secondari

•• Funzione olfattiva: Funzione olfattiva: compromessa: M.P.compromessa: M.P. lievemente compressa: M.S.A.lievemente compressa: M.S.A. normale: P.S.P C.B.D.normale: P.S.P C.B.D.

• • E.M.G E.M.G Possibili alternazioniPossibili alternazioni neuropaticheneuropatiche inin M.S.A. M.S.A. Denervazione MM pavimento pelvico (vedi test autonomici) Denervazione MM pavimento pelvico (vedi test autonomici)

•• P.E.M. P.E.M. M.PM.P normale (talora superconduzione)normale (talora superconduzione) M.S.A. e P.S.PM.S.A. e P.S.P alterata in alcuni casialterata in alcuni casi

TERAPIA

TERAPIA

- - LevodopaLevodopa

- Dopamino agonisti- Dopamino agonisti

- Ergolinici: Bromocriptina, Pegolide, Cabergolina- Ergolinici: Bromocriptina, Pegolide, Cabergolina

- Non-ergolinici: Ropinirolo, Pramipexolo- Non-ergolinici: Ropinirolo, Pramipexolo

- Inibitori delle MAO: selegiline, rasagilina- Inibitori delle MAO: selegiline, rasagilina

- Amantadina- Amantadina

- Anticolinergici- Anticolinergici

- COMT inibitori: EntacaponeCOMT inibitori: Entacapone

- ApomorfinaApomorfina

FARMACI DISPONIBILI

TERAPIA

• • Sviluppo terminato negli anni ’60; divenne Sviluppo terminato negli anni ’60; divenne rapidamente il farmaco più utilizzato nella terapia rapidamente il farmaco più utilizzato nella terapia della malattiadella malattia

• • E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalicaemato-encefalica

• • Rapida decarbossilazione in periferia se non si Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossillasi utilizzano inibitori delle dopa-decarbossillasi (carbidopa, benserazide)(carbidopa, benserazide)

• • Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale, Effetti collaterali: nausea, ipotensione posturale, discinesie, fluttuazioni motoriediscinesie, fluttuazioni motorie

LEVODOPA

TERAPIA

• • VantaggiVantaggi

- Efficace a tutti gli stadi della malattia- Efficace a tutti gli stadi della malattia

• • ProblemiProblemi

- Effetto ottimale dura solo pochi anni- Effetto ottimale dura solo pochi anni

- Il trattamento prolungato causa:- Il trattamento prolungato causa:

* Discinesie di picco e di fine-dose* Discinesie di picco e di fine-dose

* Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off* Fluttuazioni motorie (wearing-off) e on-off

TERAPIA

Metabolismo della L-Dopa e Dopamina

TERAPIA

Dopamino agonistiDopamino agonisti

TERAPIA

Derivati dell’ergot

bromocriptina, agonista D2, antagonista parziale D1

•lisuride, agonista D2, antagonista D1•

pergolide, agonista D1/D2

•ropinirolo, agonista D2, scarsa attività D1

•pramipexolo, agonista D2, scarsa attività D1

•Vantaggi su levodopa:

•non necessitano di attivazione metabolica, emivita più lunga (8-24h)

mancanza di stress ossidativo

Dopamino agonistiDopamino agonisti

TERAPIA

Nel 1969 Schwab osservò un paziente parkinsoniano

migliorato a seguito di prescrizione come antinfluenzale di

200 mg/die di amantadina. Questa singola osservazione è

stata in seguito confermata da molteplici studi. In seguito

a somministrazione orale, l’amantadina mostra un picco

d’assorbimento dopo 2–6 ore, l’emivita plasmatica è quasi

di 24 ore e l’eliminazione è prevalentemente renale.

Studi controllati hanno valutato l’efficacia della selegilina come

aggiunta alla terapia con L-dopa nella MP avanzata con risultati

contraddittori: in alcuni, si osservò una riduzione del wearing off,

in altri, nessun effetto significativo, se non una riduzione

del 20% circa delle dosi di L-dopa

Tra gli effetti collaterali spesso segnalati: insonnia, confusione,

allucinazioni, ipotensione ortostatica e aumento delle discinesie.

TERAPIA

Inibitori delle MAO-B

TERAPIA

Inibitori delle COMT

Entacapone

Inibitore COMT periferico, selettivo e reversibile, con breve emivita

plasmatica (1,5 ore) e breve durata del blocco enzimatico. Il farmaco

aumenta l’emivita di eliminazione plasmatica della L-dopa senza

aumentare il picco di assorbimento (Cmax) e riduce i livelli plasmatici di

3-ossi-metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il

carrier a livello della barriera emato-encefalica.

Alcuni studi in aperto hanno evidenziato che l’effetto di aumento

dell’emivita plasmatica della L-dopa si associa ad un’aumentata durata

d’azione della L-dopa stessa con riduzione del wearing off .

Nessun effetto collaterale di rilievo è stato rilevato ad eccezione talora di

un aumento delle discinesie e di una innocua colorazione arancio delle

urine.

TERAPIA

APOMORFINA

La LIMPE ha considerato efficace nella fase molto

avanzata di terapia la somministrazione in infusione continua del

farmaco, con un risparmio delle dosi di Levodopa fino al 45% o

addirittura una sua sostituzione totale. La NICE pone una

raccomandazione di classe “B” per i pazienti con gravi fluttuazioni

ed “OFF” poco responsivi al farmaco orale, le difficoltà nella

gestione del presidio fanno sì che solo selezionati Pz ne possano

usufruire.

TERAPIA

APOMORFINA

Farmaco dopaminoagonista non ergolinico,D1-D2 agonista, è il

farmaco più vicino fisiologicamente alla Levodopa, storicamente poco

utilizzato, anche se gli effetti antiparkinsoniani erano noti dall’ inizio

del secolo scorso, per la breve emivita (solo 30 minuti!) e la comparsa di

effetto emetico alla dose minima efficace per il PK, di 2 mg in bolo. Non

somministrabile oralmente per la totale degradazione al primo passaggio

epatico.

• Più recentemente, data la possibilità di utilizzare “pompe” computerizzate ad

infusione continua che ne permettono un rilascio standardizzato nel tempo,

questo farmaco ha trovato applicazione nel trattamento delle fluttuazioni

motorie. Ottima la risposta clinica. Le dosi variano da 3 mg ad 8 mg l’ora. Non

viene consigliato il superamento giornaliero di 100 mg.

• Utilizzabile anche come “ bolo” in emergenza “OFF”, occorre comunque la

co-somministrazione di DOMPERIDONE per contrastare il vomito.

(APOFIN STYLO)

TERAPIA

STRATEGIE TERAPEUTICHE

POSSIBILITA’ TERAPEUTICHE


DOPAGEL: ( DUODOPA) Dopo posizionamento di PEG si

procede ad infusione continua di un preparato gelificato di L-

Dopa sempre tramite pompa computerizzata, i livelli ematici di

farmaco consentirebbero ottimale equilibrio delle performances

motorie (solo menzionato nelle Linee guida per rarità case-

reports) Molto costoso.


ALTRE STRATEGIE

• TRATTAMENTO FISIOKINESITERAPICO

Ottiene un’ evidenza “B”: soprattutto

recentemente posta l’attenzione sulla

prevenzione delle complicanze

(disfagia,linguaggio,scialorrea,respirazione

e postura alterata) e l’utilizzo di strategie

mirate (musicoterapia, miglioramento dello

stile di vita, ottimizzazione degli ausilii)

COMPLICANZE

COMPLICANZE

Freezing

Il termine descrive l’inabilità di iniziare l’andatura e l’interruzione della d

deambulazione, quando il paziente viene distratto, attraversa passaggi

stretti o si gira. Il freezing della marcia è la forma più frequente e può

Manifestarsi all’inizio e/o durante la stessa, nel cambiamento di direzione

o allorché s’incontri un ostacolo. Il paziente riferisce di sentire i piedi

come “incollati” al terreno: il fenomeno è improvviso e sempre transitorio,

ma può giungere a determinare il blocco completo della deambulazione.

Talora, invece, una volta in marcia, il cammino diviene inarrestabile per

una liberazione paradossa degli automatismi del cammino: è il fenomeno

della ipercinesia paradossa (festinazione), che compare in genere in

Concomitanza di particolari stati affettivo-emotivi. Nelle fasi più

avanzate anche la scrittura e la voce possono essere colpite da

alterazioni tipo freezing.

COMPLICANZE

Fluttuazioni motorie

Il termine fluttuazioni motorie è stato coniato per la prima

volta nel 1974 per descrivere l’improvvisa perdita di

beneficio della L-dopa (on) e la conseguente ricomparsa

della sintomatologia parkinsoniana (off). Comprende una

serie di fenomeni associati quali il deterioramento di fine

dose o wearing-off e gli on-off improvvisi o random onoff.

Il deterioramento di fine dose è senza dubbio più

comune ed è scandito dalle variazioni dei livelli plasmatici

di L-dopa. La ricomparsa dei sintomi parkinsoniani è in

questo caso lenta e l’assunzione di una dose di L-dopa

comporta il ripristino di condizioni di buona motilità.

Più gravi sono invece i periodi di on-off improvvisi. Si

tratta di periodi di acinesia assolutamente imprevedibili,

non correlati con l’assunzione del farmaco e che possono

risolversi spontanamente in un periodo variabile di tempo

COMPLICANZE

Movimenti involontari

Il termine definisce l’insieme delle ipercinesie tipicamente

associate al trattamento a lungo-termine con L-dopa. La

maggior parte dei movimenti involontari ha il carattere di

discinesia e si presenta quando la concentrazione di

Dopamina e/o DA-agonista è tale da indurre un’eccessiva

attivazione dei recettori dopaminergici striatali.

Questo tipo di discinesia è definita “discinesia di picco” ed

ha un carattere prevalentemente coreico o coreo-atetosico.

Talvolta però la discinesia può accompagnarsi anche, nella

fase di massima stimolazione del farmaco, alla distonia di

un arto o di segmenti muscolari del capo.

COMPLICANZE

Le discinesie possono anche assumere carattere “difasico”

e comparire all’inizio e alla fine del periodo di efficacia

della L-dopa. Quelle di inizio dose hanno caratterattere

coreico, mentre quelle di fine dose sono prevalentemente

distoniche.

Altri movimenti involontari compaiono quando la

Concentrazione di dopamina è particolarmente bassa, ad

Esempioal mattino presto. In questi casi sono soprattutto le

distonie a prevalere: sono definite “distonia di fase off” e

“distonia del mattino presto” (early morning dystonia). Le

distonie di fase off sono durature contrazioni muscolari,

generalmente di una parte limitata del corpo (quella del

mattino presto interessa, ad esempio, soprattutto il piede);

sono spesso dolorose e limitano notevolmente le attività

del paziente.

FARMACI CONTROINDICATI

Terapia chirurgicaTerapia chirurgica

Grave quadro clinico di malattia.Grave quadro clinico di malattia. Forte motivazione personale.Forte motivazione personale. Assenza di malattie internistiche rilevanti, di disturbi Assenza di malattie internistiche rilevanti, di disturbi psichici e di deterioramento cognitivo.psichici e di deterioramento cognitivo.

Età non superiore ai 70 anni.Età non superiore ai 70 anni.

Terapia chirurgica del PK avanzato, inibizione tramite elettrodo

stimolatore a frequenze idonee del nucleo subtalamico o del globo

pallido interno (individuati come “TARGETS” maggiormente efficaci).

Batteria nel sottocute impiantata a livello sopraclavicolare, come un

PM. Ottiene una raccomandazione “D” per la NICE in pazienti con

gravissime fluttuazioni motorie non risolvibili col solo trattamento

farmacologico, occorre una risposta ottimale alla DOPA ( “ON”

assolutamente buono) ha dimostrato efficacia nel ridurre le fasi di

“OFF” e le discinesie, consente un netto risparmio di L- Dopa,

complicanze psichiche controverse.

Terapia chirurgicaTerapia chirurgica

DEEP BRAIN STIMULATION

DBS

I parametri di stimolazione possono essere aggiustati per ottimizzare i benefici e minimizzare gli effetti collaterali

Non preclude altre terapie che necessitano dell’integrità dei gangli della base

Non necessita di lesioni distruttive delle strutture cerebrali

VantaggiVantaggi

Possibilità di complicazioniPossibilità di complicazioniCosti elevati.Costi elevati.Durata limitata della batteriaDurata limitata della batteria.

SvantaggiSvantaggi

Morbo di Parkinson e malattie extrapiramidali F. Maggioni.

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