Farmaci Off Label o Psichiatria Off Label?

Andrea AngelozziMestre, 22 0ttobre 2014

Off label?

�Difforme da quanto previsto in scheda tecnica per indicazioni, modalità di somministrazione e/o dosaggi� Nuove evidenze suggeriscono un razionale d'uso anche in

situazioni non previste nel foglio illustrativo autorizzato dal Ministero della Salute o dall’Agenzia europea per i medicinali (EMEA)

� Se queste non ci sono si tratta semplicemente di un off label non supportato e quindi inappropriato

Entità del fenomeno�Negli USA

� 1985: Strom et al. esaminano i 100 usi più comuni dei farmaci in commercio e trovano 31 indicazioni non approvate dalla FDA

� 2003: Adams & Young pubblicano un Knight-Ridder Report:� 21% di prescrizioni off label nel 2002-2003� 22% nel 1997-1998

� La frequenza variava nelle diverse classi� Antiepilettici 74%� Antipsicotici 60%� Antibiotici 41%

Modello base Radley et al. 2006

Entità del fenomeno

�Negli USA� 2006 Radley et al. esaminano la frequenza dell’off label e

la forza del supporto scientifico a tale prescrizione

� 21% di prescrizioni off-label� Di queste 73% senza valido supporto

� Secondo classe: Antiepilettici antipsicotici ed antibiotici� Altre caratteristiche: ditta ed entità di vendite non significativi

� 31% in psichiatria off label� 6% con buone evidenze� 94% scarse o mancanti

Secondo classi farmaci Radley et al. 2006

Secondo farmaco Radley et al. 2006

Fuori USA� Canada: Eguale, Buckeridge et al. 2012

Non correlazione Eguale, Buckeridge et al. 2012

� Età del farmaco

� Uso a lungo termine

� Terapie complesse

� Formulazione

� Frequenza di assunzione

� Promozione diretta al consumatore

� Ditta produttrice

Antipsicotici Montejo, Majadas et al, 2006

� USO: Atipici 67 % vs Tipici 33 %

� TIPICI: uso label 47.4 % � Disordine bipolare con o senza sintomi psicotici 20.6 %� Schizofrenia 18.3%� Disturbo delirante 11.5 %

� ATIPICI: uso label 62.5%� Schizofrenia 31.5%� Disordine bipolare con o senza sintomi psicotici 12.5%� Altri disordini psicotici 8.9%

Antipsicotici Montejo, Majadas et al, 2006

� Off label: tipici ed atipici nel 32%� depressione resistente , DOC, BPD

� Nella demenza atipici 5.1 % vs 1.5 % tipici

� Sintomi per APS tipici:� Controllo sintomi psicotici 33.6 %� Aggressività agitazione 31.3 %� Insonnia 16 %� Impulsività 6.9 %� Grave ansia 6.1 %

� Sintomi per APS atipici:� Controllo sintomi psicotici 58,8 %� Aggressività agitazione 25,5 %

Antipsicotici

� Off label 67% APS prima generazione

� Off label 60% APS seconda generazione� Risperidone, Quetiapina, olanzepina

Antipsicotici off label Alexander et al., 2011

� Cambiamenti nel tempo� Nel 1995 off label (criteri 2008): 74% - Nel 2008 60% � Atipici: 50% nel 1995 - 66% nel 2003 - 60% nel 2008� Classici: 78% nel 1995 to 67% nel 2008

� Analisi off label secondo evidenze� Nel 1995 97% non supportato� Nel 2002 81% non supportato� Nel 2008 91% non supportato

Antipsicotici off label Barbui, Ciona et al., 2004

� 15% - 19% di antipsicotici di I ° generazione

� 50% - 64% di antipsicotici di II° generazione

Antipsicotici off label Leslie et al 2009

Antipsicotici off label ed età Alexender et al. 2012

� Poca evidenza per bambini, anziani e disabilità intellettuali

� Oltre 90% dei NPI prescrive APS atipici e nel 12% al di sotto dei 9 anni [Doey et al. 2007] con scarsa conoscenza delle conseguenze metaboliche

� All’altro estremo, nell’anziano [Kamble et al. 2010] stesso uso esteso per 6 su 7 APS atipici off label

� Nel sevizi che si occupano di disabilità, in rapporto a comportamenti aggressivi, nella maggioranza venne prescritto un APS [Deb and Fraser, 1994; Marshall, 2004; Sawhney et

al. 2006], senza il supporto di adeguati RTC [Brylewski and Duggan, 2004].

Antipsicotici Maglione, Maher et al. 2011

Antipsicotici off label Sugarman, Mitchell et al 2013

� Nelle terapie di addizione a farmaci label contribuiscono poi spesso ad una dose quotidiana superiore a quella massima consentita [Milton et al. 1998], specie con olanzepina [Douglas-Hall et al. 2001; Hodgson and Belgamwar, 2006]

� Nel 20% dei pazienti psichiatrici ricoverati in UK le sdosi prescritte superavano quelle indicate nel British National Formulary (BNF)

� La politerapia è coinvolta nella maggioranza dei casi [Lelliott et

al. 2002], con un supporto a tale pratica offerto solo da case reports e trial in aperto [Stahl and Grady 2004], mentre c’è evidenza di incremento negli effetti collaterali [Taylor et al. 2002].

Antidepressivi

� 40% degli antidepressivi vengono prescritti per condizioni diverse da disturbi dell’umore (USA)

� 33% delle prescrizioni di antidepressivi in medicina generale sono off-label (Canada)

� 20% dei pazienti trattati con antidepressivi non hanno un disturbo dell’umore (Italia)

Ornstein J Fam Pract 2000 ; Eguale, Arch Int Med 2012; Trifirò, Eur J Clin Pharm 2013

Antidepressivi Sugarman, Mitchell et al 2013

� Nel 2011 in UK 46.7 milioni prescrizioni [The Health and Social Care Information Centre (HSIC), 2011]

� Spesso prescritte off-label in assenza di evidenze [Royal College of Psychiatrists, 2007]

� 40% prescritti per disordini non dell’umore [Ornstein et al. 2000]

� I più recenti visti come terapia pratica ed accettabile per patologie che vanno dai sintomi depressivi nel disordine bipolare all’ansia ai DCA [Carter et al. 2003; Appolinario and McElroy, 2004].

� Nel caso del BD nonostante le evidenze di un rischio di mania e di un peggioramento a lungo termine della prognosi [Ghaemi et al. 2003; Matza et al. 2005]

Usi di antidepressivi off-label Treasure,

2010; Mitchell et Al, 2013 ; Goedhard, 2006; Lieb, 2010; Vita et al, 2011; Rummel, 2006

� Disturbo del comportamento alimentare (modeste)

� Disturbi somatoformi (appena iniziali)

� Disturbo del controllo degli impulsi (evidenze molto deboli)

� Gioco d’azzardo (evidenze molto deboli)

� Disturbi da uso di sostanze (evidenze molto deboli)

� Sindrome premestruale (buone evidenze)

� Disturbo borderline di personalità (SSRI: effetto marginale solo su «affective dysregulation»)

� Sintomi negativi schizofrenia (add-on + antipsicotici, modesti effetti)

Antidepressivi Sugarman, Mitchell et al 2013

� INFANZIA

� (SSRIs) sono i farmaci più prescritti nei servizi per infanzia ed adolescenza [Lee et al. 2012], ma solo in 1 caso su 10 in accordo con le indicazioni ammesse

� SSRI declinarono dopo che il Committee on Safety of Medicines (CSM) riportò un legame con un aumentato rischio suicidario ma dal 2005 la prescrizione è gradualmente risalita di nuovo [Wijlaars et al. 2012].

Stabilizzatori umore Haw & Stubbs, 2005

� Su 249 pazienti studiati

� 30.1% ricevevano uno o più stabilizzatori� 94.7% off-label� Usi off label più frequenti:

� Prevenzione degli episodi timici� Aggressività � Augmentation nel trattamento della schizofrenia resistente� Post-traumatic stress disorder

� Raramente Litio

Stabilizzatori Sugarman, Mitchell et al 2013

� Più comunemente prescritti off-label:� Valproato� Carbamazepina� Lamotrigina� Topiramato

Stabilizzatori Carpiniello, Pinna 2013

� Disturbo da attacchi di panico (gabapentin)

� Fobia sociale (gabapentin, pregabalin, acido valproico)

� Disturbo post traumatico da stress (lamotrigina)

� Disturbo depressivo maggiore e depressione resistente (lamotrigina, valproato, litio)

� Psicosi acuta con prevalenza di sintomi positivi (lamotrigina)

� Dolore pelvico cronico (gabapentin)

� Sindrome delle gambe senza riposo (gabapentin, acido valproico)

Stabilizzatori Carpiniello, Pinna 2013

� Disturbo borderline di personalità (lamotrigina, acido valproico)

� Astinenza alcoolica (carbamazepina, gabapentin, oxcarbazepina, acido valproico,topiramato)

� Disturbi della condotta (litio, acido valproico)

� Disturbo autistico (acido valproico)

� Comportamento aggressivo (oxcarbazepina, valproato)

� Carbamazepina e valtroato sono gli stabilizzatori più frequentemente prescritti per indicazioni off label [Taylor et al. 2000]

� Disordini schizoaffettivi [Bradford et al. 2003; Nasrallah et al. 2010]

� Schizofrenia resistente [Haw and Stubbs, 2005]

� Aggressività in vari disordini mentali con RCT inconsistenti a supporto � Valido in alcuni studi [Hollander et al. 2003; Stanford et al. 2005]

� Ma non in altri [Hellings et al. 2005]

� In pratica fino ad un terzo dei pazienti in situazioni di psichiatria forense viene prescritto uno stabilizzatore off-label [Haw and Stubbs, 2005]

Stabilizzatori Sugarman, Mitchell et al 2013

Ansiolitici ed ipnotici Sugarman, Mitchell et al 2013

� Benzodiazepine prescritte ampiamente al di là delle indicazioni, ad esempio in� Schizofrenia [Taylor et al. 2002]� Disturbi di panico [Chouinard, 2006]� Depressione [Valenstein et al. 2004]

� In UK uso estensivo in situazioni acute o a lungo termine [Summers and Brown, 1998; Paton et al. 2000], preferiti ad altri farmaci [Davies et al. 2007]

� Diazepam e lorazepam sono le più comuni prescrizioni in reparti di lungo degenza [Haw and Stubbs, 2007b], per ansietà, aggressione ed agitazione.

Ansiolitici ed ipnotici Sugarman, Mitchell et al 2013

� Più del 90% delle prescrizioni di benzodiazepine sono off-label� Per la durata che eccede quella autorizza (oltre 80%)� Per le indicazioni (almeno 50%) o entrambi

� C’è la idea che possano essere sicure ma recentemente sono state collegate ad un incremento della mortalità negli schizofrenici, confrontate con antidepressivi e antipsicotici [Tiihonen et al. 2009, 2012]

Legge 8.4.1998 n. 94, di conversione del D.L. 17.2.1998 n. 23 (Legge Di Bella)

� art. 3 comma 1:

� “fatto salvo il disposto dei commi 2 e 3, il medico, nel prescrivere una specialità medicinale o altro medicinale prodotto industrialmente si attiene alle indicazioni terapeutiche, alle vie ed alle modalità di somministrazione previste dall’autorizzazione all’immissione in commercio rilasciata dal Ministero della Sanità”;

Legge 8.4.1998 n. 94, di conversione del D.L. 17.2.1998 n. 23 (Legge Di Bella)

� art. 3 comma 2:

� “in singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare il medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’art. 1, comma 4, del D.L. 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla Legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quell’indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”

Legge 8.4.1998 n. 94, di conversione del D.L. 17.2.1998 n. 23 (Legge Di Bella)

� art. 3 comma 4:

� “…. in nessun caso il ricorso del medico alla facoltà prevista dai commi 2 e 3 può costituire riconoscimento del diritto del paziente alla erogazione dei medicinali a carico del SSN, al di fuori dell’ipotesi disciplinata dall’art. 1, comma 4 del D.L. 21.10.1996, n. 536, convertito nella L. 23.12.1996, n. 648…”

Regione del Veneto

ALLEGATOA alla Dgr n. 449 del 27 febbraio 2007 Uso diffuso e sistematico

� Ciascun responsabile di Unità Operativa delle Aziende ULSS/Ospedaliere/IRCCS è tenuto ad identificare i protocolli di uso consolidato e a rilevarne l’aderenza alle indicazioni registrate.

� I protocolli che, pur giustificati da buona evidenza scientifica, non rispondano alle indicazioni della scheda tecnica, devono essere notificati alla Direzione Sanitaria.

� L’elenco, strutturato secondo lo schema scaricabile dal sito [..] deve contenere le seguenti informazioni: principio attivo, via di somministrazione, dosaggio, indicazione proposta e bibliografia a supporto di tale indicazione (classificata in base al tipo di evidenza).

� Di tale elenco il Responsabile di Unità Operativa deve dare massima diffusione a tutti i medici del reparto.

� La Direzione Sanitaria è responsabile dell’autorizzazione provvisoria di tali protocolli in attesa di avvalersi della valutazione da parte della Commissione Terapeutica Locale che individua quelli di uso consolidato e giustificati da adeguate evidenze scientifiche e li notifica alla Commissione per il PTORV.

ALLEGATOA alla Dgr n. 449 del 27 febbraio 2007 Uso diffuso e sistematico

� I protocolli considerati dalla Commissione Locale non giustificati da adeguate evidenze scientifiche e ancora sperimentali devono seguire l’iter autorizzativo previsto per le sperimentazioni cliniche ed essere inoltrati al Comitato Etico.

� La Commissione per il PTORV valuta la consistenza delle evidenze dei protocolli inoltrati dalle Commissioni Locali e invia all’AIFA quelli ritenuti di possibile inserimento nella Legge 648. In caso contrario dà indicazioni alle Commissioni Locali su come ricondurre a terapie registrate i protocolli in essere.

� Il Direttore dell’Unità Operativa è responsabile del danno erariale determinato dall’applicazione di protocolli non notificati alla Direzione Sanitaria. Qualora però un medico utilizzi protocolli non riportati nell’elenco notificato dal Direttore dell’Unità Operativa alla Direzione Sanitaria, senza averne informato il Direttore stesso, è direttamente responsabile del danno erariale.

Regione del Veneto

Regione del Veneto

ALLEGATOA alla Dgr n. 685 del 13 maggio 2014

� Qualora il farmaco rientri nella fattispecie prevista dalla legge 94/98, ovvero:� 1) siano disponibili dati favorevoli di studi almeno di fase II;� 2) singolarità del caso e assenza di una valida alternativa

terapeutica;� 3) disponibilità di lavori scientifici pubblicati su riviste accreditate

in campo internazionale;

ALLEGATOA alla Dgr n. 685 del 13 maggio 2014

� Il medico dovrà predisporre una richiesta di autorizzazione ad uso off-label del farmaco ed esclusivamente per singoli casi, sottoscritta anche dal Responsabile di Unità Operativa, che dovrà essere inviata alla Farmacia Ospedaliera del centro prescrittore presso cui il medico opera, la quale, verificata la completezza della stessa e la sussistenza di tutti i requisiti di legge, la inoltrerà alla Direzione Sanitaria per il conseguente provvedimento autorizzativo.

� Tale richiesta dovrà essere corredata della seguente documentazione:� a) una relazione dettagliata sul paziente che comprenda la patologia, farmaco che si

intende somministrare, razionale d’uso, benefici attesi, possibili effetti indesiderati e in cui sia esplicitata l’assenza di valida alternativa terapeutica. Dovrà inoltre essere allegata la bibliografia a supporto della stessa;

� b) dichiarazione di impossibilità di accedere al farmaco gratuitamente ai sensi del DM 8 maggio 2003, motivandone le cause;

� c) dichiarazione di acquisizione del consenso informato del paziente che dovrà essere conservato in cartella clinica;

� d) assunzione di responsabilità del medico.

ALLEGATOA alla Dgr n. 685 del 13 maggio 2014

� L’erogazione a carico del Servizio Sanitario Nazionale potrà avvenire unicamente se il paziente è seguito in regime di ricovero o con prestazione di specialistica ambulatoriale.

� I farmaci rientranti in detta fattispecie sono a carico dell’Azienda ULSS, Azienda Ospedaliera, IRCSS o Struttura privata-accreditata che genera la prescrizione; non possono, pertanto, essere oggetto di compensazione tramite File F.

� Casi singoli ed eccezionali potranno essere oggetto di valutazione congiunta e di accordi specifici tra Azienda erogante e ULSS di residenza del paziente.

� Il medico prescrittore ha la responsabilità della presa in carico del paziente e del suo monitoraggio clinico; esso, pertanto, dovrà fornire ad intervalli regolari alla Farmacia ospedaliera una relazione clinica dettagliata sugli esiti del trattamento, con una periodicità che dipenderà dal farmaco somministrato e dalla patologia, ma che non potrà in ogni caso superare i 6 mesi dall’inizio del trattamento. Tale relazione dovrà sempre e comunque coincidere con la dimissione e le visite di controllo.

ALLEGATOA alla Dgr n. 685 del 13 maggio 2014

� Ciascuna Azienda sanitaria dovrà predisporre, al termine di ogni anno solare, una relazione da trasmettere al Settore farmaceutico regionale con le seguenti informazioni: principio attivo, nome specialità medicinale, numero di pazienti trattati, indicazione per cui si effettua l’uso offlabel, numero di confezioni dispensate, spesa effettivamente sostenuta.

� Ogni Azienda sanitaria dovrà definire delle procedure operative interne che, nel rispetto della legge 94/1998, garantiscano l’erogazione di farmaci off-label in situazioni di emergenza.

� E’ responsabilità della competente Direzione aziendale effettuare un attento e costante monitoraggio dell’impiego dei medicinali off-label.

Riassumendo

� -Dovere di informazione:� occorre che il medico informi dettagliatamente e compiutamente

dei costi e dei benefici della terapia scelta il paziente e che questi fornisca il proprio consenso scritto a farla.

� -Nessuna alternativa:� non devono esistere sul mercato altri farmaci con efficacia

documentata in relazione alla patologia oggetto di cura.

� -Dovere di prassi regolamentata

� -Dovere di controllo:� il sanitario, che somministra il farmaco ha il dovere di

monitorarne gli effetti e la sicurezza per il paziente

Limiti dei lavori sull’off label� Il problema della comorbilità

� L’uso inizialmente off-label e poi label in altri campi

� Ritardo degli enti regolatori nell’aggiornamento

� Valore della significatività dei lavori: tipo di lavori e numero di casi

� Minore incentivo per le case per fare studi di inserimento indicazioni (fuori brevetto)

� Trial in contrasto fra loro e metaanalisi in contrasto

� Variazioni da un paese all’altro

� Trial su popolazioni molto selezionate che non rispettano le patologie reali

Limite indicazioni Devulapalli & Nasrallah, 2009

� 88.5% di tutti i disturbi riportati nel DSM-IV-TR mancano di una farmacoterapia approvata

� Per APS Atipici e Stabilizzatori ci sono più usi off label che usi approvati

Limiti indicazioni

Non esattamente ….

� Sintomi specifici:� Agitazione o allucinazioni in disturbi di personalità: aloperidolo� Stati di confine nevrosi e psicosi: pimozide

� Indicazioni allargate:� Quetiapina: psicosi acute e croniche� Amisulpride: disturbi psicotici acuti e cronici

NPI

� Non ci sono� Tourette� Autismo

� Esistono:� DOC (sertralina)� Tic e balbuzie (aloperidolo)� Ritardo mentale con agitazione (zuclopentixolo)� ADHD

Quale evidenza?� In UK

� Meno del 30% delle prescrizioni off-label supportate da meta-analisi o RCTs di qualità

� 30 % supportata da evidenze di minore qualità sperimentale� 40% governata da opinioni di esperti� 5% non supportata da alcuni evidenza [Haw and Stubbs, 2010]

� Nei bambini o adolescenti la maggioranza delle prescrizioni off label hanno evidenze di efficacia non conclusive o mancanti del tutto [Czaja and Valuck, 2012]

� Le leggende metropolitane

� Le illusioni statistiche

Perché si prescrive off label?

� Spesso non si conoscono effettivamente le indicazioni label: in USA solo nel 50% dei medici (Chen et al, 2009)

� Diagnosi come entità non discrete e non sono oggetti naturali (BPD)

� La creazione o l’estensione di altri campi e diagnosi

� Le indicazioni label sono diventate con il tempo più strette, coerentemente ad una psichiatria parcelllizzata

� L’obbligo di fornire terapie aggiornate ed il ritardo degli enti regolatori nell’aggiornamento

� Motivi medico legali e culturali relativi all’obbligo prescrittivo in tutte le patologie

� Uso inconsapevole di farmaci come placebo

Ed anche se funziona?

� La questione della sicurezza e degli effetti collaterali (che vengono scoperti sempre in ritardo)

� La questione dei costi ed una valutazione dei benefici

� Una immagine sempre più biologica di condizioni del mentale che non non riducibili al biologico

Grazie della attenzione