Farmaci in corso di gravidanza

A.-M. Bouldouyre-Magnier

Dal quattro al 5% dei casi di malformazioni riscontrate alla nascita sono di origine tossica o in rapportocon i farmaci. La prescrizione di farmaci durante la gravidanza deve quindi basarsi sulla valutazione casoper caso dei rischi teratogeni e fetotossici della prescrizione e dei rischi evolutivi propri della malattia chegiustifica la prescrizione. Il problema si pone in pratica in tre circostanze, molto diverse tra loro: unadonna ha assunto farmaci non sapendo di essere incinta e si preoccupa di un eventuale rischio per ilneonato; una donna è sotto terapia cronica da lungo tempo e desidera un bambino; una donna incinta siammala e ha bisogno di una terapia. In ognuna di queste circostanze il ragionamento si basa su datisperimentali concernenti la tossicità del farmaco nell’animale e sui dati di follow-up di gravidanze esposteprecedentemente a questi farmaci. I libretti riassuntivi delle caratteristiche dei prodotti, come quelliproposti dal gruppo di lavoro dell’Agenzia francese di sicurezza sanitaria dei prodotti per la salute,riportati nelle informazioni sui farmaci nel dizionario Vidal®, permettono di distinguere diversi livelli diprescrizione per i medici.© 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Farmaco; Valutazione del rischio; Gravidanza; Teratogenicità; Fetotossicità

Struttura dell’articolo

¶ Introduzione 1

¶ Consigli alla donna che ha assunto farmaci non sapendodi essere incinta e che si preoccupa di un eventuale rischioper il neonato 1

Ciò che si sa dello sviluppo embrionale e del termine dellagravidanza 2Ciò che si conosce del farmaco 2

¶ Consigli alle donne sotto trattamento cronico di lungo corsoe che desiderano un bambino 3

¶ Scelta dei farmaci in una donna incinta che si ammalae ha bisogno di un trattamento 3

In funzione dell’età della gravidanza 3In funzione di quello che si conosce del farmaco 3Valutare la necessità di trattare o meno, e i rischi corsi conl’assenza di terapia 4

¶ Conclusione 5

■ IntroduzioneIn Francia ci sono, ogni anno, circa 750 000 nascite. Si

contano quasi 75 000 neonati malati dei quali dal 2 al 3 %(15 000 circa) soffrono di malformazioni. Mentre nella maggiorparte dei casi (dal 65 al 70% dei casi) la causa rimane sconos-ciuta, dal 4 al 5% dei casi, è di origine farmacologica otossica [1].

Le donne incinte assumono farmaci e, in modo un pocosorprendente, ne assumono parecchi: in media 13,6 farmacidiversi [2] con un aumento in genere alla fine gravidanza [3].Questi valori comprendono tutti i farmaci assunti, che siano

prescritti oppure di automedicazione, a scopo curativo opreventivo (vitamine e ferro compresi), assunti per via generaleo locale (pomate).

I medici generici vedono molte di queste pazienti;nell’1992 l’inchiesta del CREDES (IRDES) si notava che su5,4 milioni di soggetti trattati per motivi ostetrici, 2,4 milionivengono trattati dal medico generico, rappresentando questil’1,1% della loro attività [4].

In ogni caso, sebbene essi non desiderano seguire la gravi-danza, i medici generici vengono chiamati sia in caso diemergenza, sia per gestire e curare tutti i «piccoli disturbi» dellagravidanza.

Occorre dire che la prescrizione di farmaci alla donna ingravidanza viene rifiutata in diverse circostanze.

■ Consigli alla donnache ha assunto farmacinon sapendo di essere incintae che si preoccupa di un eventualerischio per il neonato

È una situazione non rara; ci sono pochissimi farmaci la cuiteratogenicità nella specie umana è accertata e che il più dellevolte porta ad un’interruzione iatrogena di gravidanza. Il piùnoto tra essi è l’isotretinoina (cosi come l’acitretina). Le suecondizioni di prescrizione sono particolarmente rinforzate [5] etali problemi si dovrebbero creare solo eccezionalmente(Tabella 1).

Nella maggior parte dei casi, sarà necessario prendere contattoo con un centro di farmacovigilanza, o con un centro di ricercasugli agenti teratogeni, secondo una procedura che prende inconsiderazione la globalità del problema (Fig. 1).

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1Trattato di Medicina Akos

Ciò che si sa dello sviluppo embrionalee del termine della gravidanza

Prima dell’impianto (dal primo al 12° giorno circa dopo ilconcepimento), a causa dell’assenza della placenta gli scambicon l’organismo materno sono minimi ed è in questo periodoche è stata ipotizzata la «legge del tutto o nulla»: o massimatossicità con morte embrionale o assenza di effetti.

Ciò però è stato realmente convalidato solo in corso disperimentazione animale e con le radiazioni ionizzanti. Trattan-dosi di farmaci, conviene essere più prudenti e prendere inconsiderazione l’emivita di eliminazione del farmaco, ricordan-dosi che il 96% del prodotto è eliminato al termine di 5 emivitain cinetica lineare. Si capisce bene come per farmaci a lungaemivita ciò possa costituire problema. È la ragione per cui ilproseguimento della contraccezione è necessario per le treti-noine nel mese che segue l’interruzione del trattamento.

Il periodo embrionale è il periodo dell’organogenesi che va,nell’essere umano, dal 13° al 56° giorno dopo il concepimento.I rischi sono allora dei rischi malformativi, che colpiscono inparticolare questo o quell’organo a seconda della cronologiadell’organogenesi e del tropismo specifico dei fattori teratogeni.

In caso di esposizione a un farmaco durante questo periodo,è indispensabile raccogliere da una parte il massimo delleinformazioni sulla data precisa della gravidanza e dall’altraanche sulle date di assunzione dei farmaci e sulla loro effettivaposologia.

Ciò che si conosce del farmacoI capitoli «Gravidanza Allattamento» del Vidal® poggiano

sull’analisi dei dati disponibili, sperimentali nell’animale e diosservazione nella specie umana [6].

I dati degli studi di teratogenesi sono derivati dall’animaleobbligatoriamente su due specie (dati pubblicati o meno) efanno parte del dossier AMM. Gli studi di teratogenesi sonoobbligatori dal 1985 a seguito del dramma della talidomide.Spesso nessun dato è menzionato per i farmaci più vecchi. Per ifarmaci più recenti, attualmente, nessun farmaco che non haavuto effetto teratogeno nell’animale si è in seguito rivelatoteratogeno nella specie umana e, a condizione che gli studisiano stati ben eseguiti, si può quindi essere rassicurati. Alcontrario, se un rischio è stato messo in evidenza, sarà necessa-rio valutarne l’importanza e dedurne una condotta da seguire,che va dal controllo ecografico adattato all’eventualità diinterruzione di gravidanza.

D’altra parte, ogni volta che è possibile vengono studiate eanalizzate le gravidanze esposte ai farmaci quando i dati sonodisponibili. Gli studi di coorte, che permettono di scartare unraddoppiamento del tasso di malformazioni osservate nellapopolazione generale, sono rari: le pazienti effettive abitual-mente reclutate ammontano a circa un migliaio di pazientiesposte durante il primo trimestre. Più spesso si tratta solo didati provenienti da un ampio utilizzo, ma il numero di osser-vazioni sfruttabili di gravidanze esposte e analizzate secondouna metodologia convalidata rimane ancora limitato.

Tabella 1.Farmaco che necessita di una sorveglianza particolare durante iltrattamento; l’esempio della isotretinoina (estratto dal riassunto dellecaratteristiche del prodotto «isotretinoina»).

Per le donne in età fertile

- La prescrizione richiede innanzitutto la raccolta del consenso alle curee alla contraccezione da parte della paziente;

- la prescrizione è limitata a un mese di trattamento, per cuiil proseguimento richiede una nuova prescrizione;

- il rilascio deve essere effettuato al più tardi sette giorni dopola prescrizione;

- il rilascio non si può fare se non dopo aver verificato che tuttele limitazioni obbligatorie successive compaiano sulla ricetta.Durante la prima prescrizione:

• firma del consenso alle cure e alla contraccezione;

• messa in pratica di almeno un metodo di contraccezione efficace dopoalmeno un mese;

• valutazione del livello di comprensione della paziente;

• data del test di gravidanza (human chorionic gonadotropin [hCG]plasmatica);

Riguardo le seguenti prescrizioni:

• proseguimento di una contraccezione efficace;

• valutazione del livello di comprensione della paziente;

• data di un test di gravidanza( hCG plasmatici).

Documenti di aiuto alla prescrizione

Per aiutare chi prescrive i farmaci, i farmacisti e le pazienti a evitarel’esposizione del feto all’isotretinoina, il titolare dell’autorizzazione diimmissione sul mercato fornirà loro degli opuscoli esplicativi destinatia rinforzare l’attenzione che deve essere posta nei confronti dellateratogenicità dell’isotretinoina, nell’informare sui metodicontraccettivi e nell’insistere sulla necessità dei test di gravidanza.

Chi prescrive i farmaci devono fornire un’informazione completa a tuttii pazienti, sia uomini che donne, riguardo al rischio teratogenodell’isotretinoina e alle misure rigorose di prevenzione della gravidanza,come enunciato nel programma di prevenzione della gravidanza.

Precauzioni supplementari

I pazienti devono essere avvertiti che non dovranno mai dare questofarmaco a una persona del loro ambiente e che devono riportare tuttele capsule non utilizzate al farmacista alla fine del trattamento.

I pazienti non devono effettuare donazione di sangue duranteil trattamento con isotretinoina né durante il mese successivo allasospensione, in ragione della presenza di isotretinoina nel sangue, deglieventuali rischi di contaminazione delle donne incinte e di un rischiopotenziale per il feto.

Esposizione al rischioNatura e dosaggio del prodottoNatura e durata di esposizione

Quantità totale

Età gestazionale precisaal momento dell'esposizione al rischio (hCG)

Ecografia se necessario per precisare il termine

Inchiesta/CRAT(centro di ricerca sugli

agenti teratogeni)

Farmaco: natura, dosi

- Età di gravidanza- Età della paziente- Patologia/assunzione del farmaco- Precedenti personali e familiari

Risposta: quali rischi per quali organi?

Scelta del miglior momentoper il controllo ecograficodi possibili malformazioni

Figura 1. Algoritmo decisionale. Assunzione di farmaci all’inizio dellagravidanza.

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2 Trattato di Medicina Akos

Così, a partire dalla sintesi di questi studi, sono formulatedelle raccomandazioni.

■ Consigli alle donne sottotrattamento cronico di lungo corsoe che desiderano un bambino

Si tratta di consigli prima del concepimento: valutazione delrischio di tossicità per l’embrione o il feto del trattamento incorso, eventuali alternative terapeutiche.

È una situazione frequente. È necessario parlarne precoce-mente, quando la paziente non ha ancora posto domande,perché in alcune situazioni sarà necessario mettere in atto delleprecauzioni prima del concepimento, così come per le pazientiin trattamento con antiepilettici la prescrizione di una terapiasostitutiva con acido folico [7].

Quando si tratta di terapia anticoagulante o di antidiabetico,la sostituzione del trattamento è facile e ben codificata: si trattadi porre la giovane donna sotto eparina o sotto insulina. Questifarmac, di cui si dice che non attraversino la barriera placentare,consentono la gravidanza in condizioni di sicurezza. Si tratta inogni caso di gravidanza sottoposta a controllo particolarmenteserrato. Per quanto riguarda il diabete, il controllo delle glicemiedeve permettere di ottenere un equilibrio glicemico perfetto perevitare i rischi malformativi dovuti al diabete stesso.

Per gli altri trattamenti, come gli antiepilettici, litio, neuro-lettici, farmaci non privi di rischi, non è sempre facile sostituireun trattamento con un altro. Alcuni farmaci che possono esseretossici per questo o quell’organo saranno valutati in funzionedel calendario dell’organogenesi (Fig. 2), per quanto riguarda dauna parte i rischi di un farmaco o di un altro e dall’altra i rischiin rapporto con la patologia stessa, come per le donne sottochemioterapia o sotto antiretrovirali.

■ Scelta dei farmaci in una donnaincinta che si ammala e ha bisognodi un trattamento

La decisione deve ugualmente essere attentamente ponderata.

In funzione dell’età della gravidanzaSi distinguono l’età della gravidanza (settimane di amenorrea)

e l’età dell’embrione o del feto (conteggiato a partire dall’età diconcepimento).

All’inizio della gravidanza i rischi sono di ordine malforma-tivo. Il periodo fetale inizia alla fine del secondo mese eprosegue fino al parto. Si tratta allora di un periodo di accres-cimento e di maturazione di organi in sede (sistema nervosocentrale, organi genitali, rene...). Le conseguenze di un’esposi-zione fetale sono in grado di essere allora meno vistose, matuttavia problematiche e a volte tardive: difficoltà di sviluppopsicomotorio ed effetti carcinogeni, come è stato il caso –fortunatamente eccezionale – del dietilstilbestrolo [8].

In funzione di quello che si conoscedel farmaco

Il problema è frequentemente legato al metabolismo delfarmaco e alla sua trasformazione all’avvicinarsi del parto: comeviene eliminato al termine della gravidanza, come il neonato visi adatterà alla nascita?

Per la madre al termine della gravidanza, intervengonodiversi fattori: aumento del volume plasmatico totale e dellafrazione libera dei farmaci e aumento del flusso ematico renalee della clearance della creatina, che alterano il metabolismo deifarmaci.

Dopo la nascita il neonato è «solo» con i farmaci accumulati,quando le sue capacità metaboliche epatiche sono deboli cosìcome le sue capacità escretrici renali. Inoltre, il neonato puòavere, in alcuni casi, ancora alti tassi di farmaco per parecchigiorni, perfino diverse settimane. L’emivita plasmatica di

“ Da ricordare

Foglietto illustrativo proposto dal gruppo dilavoro «Riproduzione, gravidanza, nascita»(settembre 2002) Afssaps. Extrait Vidal® 20041. Una situazione in cui l’impiego è formalmenteproscritto durante la gravidanza. In effetti, esiste un rischiomalformativo o fetotossico provato nella specie umana.«Tenuto conto dei dati disponibili, l’uso di ... ècontroindicato (durante tutta la gravidanza) e nella donnain età fertile che non utilizza un metodo contraccettivoefficace. In effetti, in clinica...»Una contraccezione efficace è obbligatoria per poterprescrivere questo farmaco.2. Una situazione dove la prescrizione in corso digravidanza deve essere accuratamente consigliata.L’utilizzo del farmaco non è stato formalmente proscritto;non si tratta quindi di una controindicazione, ma:• esiste un sospetto o da confermare o da escludere:«Tenuto conto dei dati disponibili, l’uso di ... è sconsigliato(durante tutta la gravidanza) e nella donna in età fertileche non utilizzi misure contraccettive. In effetti, inclinica...»• l’assenza di elementi preoccupanti si basa solo su datiancora parziali:«Tenuto conto dei dati disponibili, è preferibile, percautela, evitare di utilizzare il ... (durante tutta lagravidanza). In effetti, in clinica...»3. Una situazione dove l’uso di un farmaco è possibile incorso di gravidanza.Due foglietti sono proposti in funzione della qualità deidati sull’uomo.Per quanto possibile, la scelta verte su un farmaco chebeneficia dell’ultimo foglietto (livello d’uso più sicuro).«Tenuto conto dei dati disponibili, l’uso di ... è ipotizzabile(durante tutta la gravidanza)»«Tenuto conto dei dati disponibili, l’uso di ... è possibile(durante tutta la gravidanza)»

“ Da ricordare

Pazienti sotto trattamento con antiepiletticiIn Francia 700 gravidanze all’anno circa sono colpite daun’anomalia congenita della chiusura del tubo neurale(anencefalia o spina bifida), che dà luogo ad unainterruzione iatrogena di gravidanza nella maggior partedei casi. Un supplemento giornaliero di 0,4 mg di acidofolico durante il mese che precede e i due mesi cheseguono il concepimento riduce significativamente ilrischio di tali anomalie.Questo trattamento è consigliato a tutte le donne e inparticolare:• alle donne gravide sotto trattamento antiepilettico convalproato di sodio e carbamazepina, anche se il dosaggioottimale non è ancora noto;• per le donne che hanno avuto una precedentegravidanza con anomalie della chiusura del tubo neurale,alla dose di 5 mg/die.

Farmaci in corso di gravidanza ¶ I – 3-1420

3Trattato di Medicina Akos

eliminazione dei farmaci è, nel neonato, molto più lunga (dadue a quattro volte, e ancora di più nel prematuro).

Effetti tossici possono essere così osservati nel neonatomentre le posologie materne sono rimaste nell’intervalloterapeutico.

Valutare la necessità di trattare o meno,e i rischi corsi con l’assenza di terapia

Bisogna restare vigili: non è perché niente viene menzionatoche la prescrizione è totalmente senza rischio. Il gruppo dilavoro dell’Afssaps sull’informazione delle donne gravide [9]

precisa bene che l’efficacia e la sicurezza delle terapie comple-mentari oppure alternative sono state insufficientementevalutate durante la gravidanza.

È inoltre indispensabile controllare l’automedicazione emettere in guardia le pazienti rispetto ai farmaci che possonoapparire di uso corrente e senza pericolo, e in particolarericordare la controindicazione di tutti gli antinfiammatori nonsteroidei (FANS) a partire da 24 settimane di amenorrea com-piute. I FANS, compresa l’aspirina e gli inibitori selettivi dellaciclo-ossigenasi 2 sono inibitori della sintesi delle prostaglandinee dunque possono causare, anche durante periodi brevi diassunzione (un giorno) e qualunque sia la via di somministra-zione(collirio, pomata, crema o gel per applicazione locale),effetti vasocostrittori a livello renale e cardiovascolare (inparticolare con chiusura del dotto arterioso prima della nascita,provocando la morte del feto). Il rischio legato alla assunzionedi FANS compare a partire dell’inizio del sesto mese di gravi-danza. È tuttavia sconsigliato assumere un FANS per lungotempo tra la 12a e la 24a SA.

Talvolta non è possibile evitare situazioni come i viaggi: ivaccini possono dunque essere necessari (Tabella 2).

Divisionecellulare1 2 3 4 5 6 7 8 9 16 20-36 38

Età dell'embrione (in settimane) Periodo fetale(in settimane)-// termine

Sistemanervoso centrale

Cuore

Artisuperiori

Occhi

Artiinferiori

Denti

Palato

Organi genitali esterni

Orecchie

Deficit funzionalie anomalie morfologiche minori

Periodo di minore sensibilità

Anomalie morfologiche principaliMorteprenatale

Periodo di grande sensibilità

Figura 2. Calendario dell’organogenesisemplificato.

Tabella 2.Vaccinazioni possibili o meno per la donna incinta. Secondo [9].

Vaccino Somministrazionedurante lagravidanza

Commenti

BCG No Salvo forma inattivata

Colera Non innocuità nondeterminata

Epatite A No Innocuità non determinata

Epatite B Sì Se rischio infettivo

Influenza(influenza)

Sì

Encefalitegiapponese

No

Meningococco Sì Se rischio infettivo

Morbillo No

Orecchioni No

Poliomieliteinattivata

Sì Se indicazione

Rabbia Sì Se indicazione

Rosolia No Vaccinazione dopo il parto,contraccezione consigliata

Difterite No Provoca delle reazioni febbriliimportanti. Possibilese indicazione

Tetano Sì

Tifo No Innocuità non determinata

Varicella No

Varicella No

Febbre gialla Sì Evitare salvo in caso di rischioelevato

BCG: bacillo di Calmette e Guérin.

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Al contrario, non sarebbe ragionevole interrompere unaterapia con il pretesto della gravidanza. Trattandosi di donnetossicodipendenti, poiché loro stesse lo desiderano, la sospen-sione non è raccomandata in ragione dei rischi che essa facorrere al feto: bisogna sostituire preferibilmente con metadone,poiché molte gravidanze con l’uso di quest’ultimo sono stateseguite [10] oppure con buprenorfina, poiché è meglio chequeste pazienti non ricorrano a prodotti sconosciuti.

Infine, non si può lasciare una donna malata senza tratta-mento. Numerose patologie non pongono problemi particolaridurante la gravidanza: i trattamenti per l’asma, la maggior partedegli antibiotici [11] e, in alternativa agli antinfiammatori per farfronte a problemi di dolore o di febbre, qualunque sia il terminedella gravidanza, gli analgesici di livello 1, 2 oppure 3; si puòricorrere perfino ai corticosteroidi.

■ ConclusioneLa prescrizione durante la gravidanza deve prendere in

considerazione la paziente, la malattia e il neonato, nonostanteche i dati disponibili per che prescrive i farmaci rimanganoancora di difficile accesso e degni sicuramente di maggiore e piùampia diffusione [9]. Recentemente, il centro di riferimento pergli agenti teratogeni (CRAT) è divenuto accessibile on-lineall’indirizzo www.lecrat.org, proponendo informazioni e rispostepersonalizzate alle domande dei medici.

■ Riferimenti bibliografici[1] Wilson JG. Embryotoxicity of drugs in man. In: Handbook of

teratology. 1 General principles and etiology. New York: PlenumPress; 1977. p. 309-55.

[2] Lacroix I, Damase-Michel C, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. Pres-cription of drugs during pregnancy in France. Lancet 2000;356:1735-6.

[3] Schilliger P, Bavoux F, Elefant E. Attention aux médicaments en fin degrossesse. Rev Prescrire 1991:423-9 (n°110).

[4] IRDES. Clientèle et motifs de recours en médecine libérale. 1992.[5] Autret E, Radal M, Jonville-Bera AP, Goehrs JM. Isotrétinoïne

(Roaccutane®) chez la femme en âge de procréer : insuffisance du suivides recommandations de prescription. Ann Dermatol Venereol 1997;124:518-22.

[6] Elefant E, Sainte-CroixA. Évaluation du risque médicamenteux chez lafemme enceinte : méthodologie d’évaluation et management du risque.Therapie 1997;52:307-11.

[7] Rédaction Prescrire. Prévention du spina-bifida : supplémenter en acidefolique dès avant la grossesse. Rev Prescrire 2001 (n°220).

[8] Vessey MP. Epidemiological studies of the effects of diethylstilboestrol.IARC Sci Publ 1989;96:335-48.

[9] HAS. Comment mieux informer les femmes enceintes ? Recomman-dations pour les professionnels de santé, avril 2005.

[10] Lejeune C, Simmat-Durand L. Grossesse et substitution - Enquête surles femmes enceintes substituées à la méthadone ou à la buprénorphinehaut dosage et caractéristiques de leurs nouveau-nés. Paris: OFDT;2003 (142p).

[11] Berrébi A, Damase-Michel C, Elefant E. Guide des médicaments anti-infectieux lors de la grossesse et de l’allaitement. Paris: Doin; 2003.

A.-M. Bouldouyre-Magnier, Professeur (ammagnier@nerim.fr).Faculté de médecine Pierre et Marie Curie, Département de médecine générale, site Saint-Antoine, 12 rue Chaligny, 75012 Paris, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Bouldouyre-Magnier A.-M. Farmaci in corso di gravidanza. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris),Trattato di Medicina Akos, 3-1420, 2007.

Disponibile su www.emc-consulte.com/it

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