Corso Formazione Aziendale ASL Salerno Antonio Clavenna Laboratorio Salute Materno Infantile...
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Corso Formazione Aziendale ASL Salerno
Antonio ClavennaLaboratorio Salute Materno InfantileDipartimento di Salute Pubblica
Farmaci in gravidanza e allattamento
Nocera Inferiore, 21 novembre 2009
Lancet 1961; II: 1358
Le “reazioni avverse” in gravidanza
• Malformazioni congenite (maggiori/minori)
• Aborto spontaneo/morte fetale
• Tossicità/danno funzionale
• Ritardo nella crescita intrauterina
• Parto pretermine/ritardato
• Effetti neonatali
• Effetti a lungo termine (sviluppo cognitivo; leucemie infantili)
Le “reazioni avverse” in gravidanza
2-3% delle gravidanze malformazioni congenite
10% delle malformazioni è associato a “fattori ambientali” (malattie
madre; agenti fisici; farmaci…)
65% - 95% delle donne in gravidanza assume farmaci
Principali farmaci:
• Integratori vitaminici; ferro
• Antinfettivi; analgesici/antinfiammatori; gastrointestinali
Il passaggio dei farmaci attraverso la placenta
Meccanismo di diffusione passiva
: concentrazione plasmatica; liposolubilità
: dimensione; ionizzazione
Flusso = k x A x (C/s)
Il passaggio dei farmaci attraverso la placenta dipende da:
• Concentrazione nel plasma materno ( dose, FK…)
• Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco: dimensioni, pK, legame proteico...
• Superficie placenta ( con l’età gestazionale)
• Flusso sanguigno utero-placentare
• Metabolismo placenta (feto-placenta)
I (possibili) effetti sull’embrione/feto dipendono da:
• Farmaco
• Periodo di assunzione
• Dose
• Durata della terapia
Come valutare il rischio teratogeno:
• Studi pre-clinici
• RCT
• Case report; case series
• Studi caso-controllo
• Studi di coorte
• Meta-analisi
…rari…
• Pregnancy registries
ma… talidomide…antistaminici
aciclovir, lamotrigina, litio
A studi controllati in donne non hanno dimostrato rischi per il feto nel primo trimestre e non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi; la possibilità di danno fetale appare remota
B - studi su riproduzione animale non hanno dimostrato un rischio fetale, ma non sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza; studi in animali hanno mostrato un effetto avverso che non è stato confermato in studi controllati in donne gravide al primo trimestre ( non vi è evidenza di rischio nei trimestri successivi).
D - studi hanno messo in evidenza il rischio fetale umano, ma i benefici derivanti dall’uso nelle donne gravide potrebbe essere accettabile nonostante il rischio.
C - studi su animali hanno rilevato effetti avversi sul feto (teratogeni, embriotossici); non ci sono studi controllati in donne gravide oppure non sono stati convalidati studi nelle donne e negli animali. I farmaci possono essere dati solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.
X - studi in animali o esseri umani dimostrato anomalie fetali o vi è l’evidenza di rischio fetale basata sull’esperienza umana e il rischio dell’uso in gravidanza ha chiaramente maggior peso di qualsiasi possibile beneficio. Il farmaco è controindicato in donne in gravidanza e in età fertile.
Classificazione FDA
Farmaci teratogeni (I trimestre)
Retinoidi Malformazioni SNC, cuore, anomalie craniofacciali
Antiepilettici Anomalie cardiovascolari, genitourinario, craniofaccialiDifetti tubo neurale (carbamazepina, valproico)
Misoprostol rischio aborto; paralisi congenita VI nervo cranico
Antitumorali Malformazioni SNC, muscolo-scheletriche, tumori
Litio Anomalia di Ebstein
Warfarin Ipoplasia nasale, condrodisplasia puntata, atrofia ottica
Talidomide Focomelia
Farmaci teratogeni (II-III trimestre)
Aminoglicosidi Ototossicità, nefrotossicità
Cloramfenicolo
Ace-inibitori Insufficienza reale, oligoidramnios
Benzodiazepine,
antidepressivi
Sindrome di astinenza neonatale
Beta-bloccanti Ritardo crescita intrauterina, effetti neonato
Corticosteroidi Ritardo di crescita intrauterina
Tetracicline Decolorazioni smalto denti; inibizione sviluppo osseo
FANSChiusura dotto arterioso di Botallo, ipertensione polmonare,
Effetti neonatali (Gray Baby syndrome)
L’allattamento al seno costituisce il miglior metodo
alimentare per garantire una sana crescita e un
sano sviluppo dei neonati. In teoria, esso dovrebbe
rappresentare il normale metodo di allattamento
per i primi 6 mesi di vita.
Benefici dell’allattamento al seno
rapporto psico-affettivo
rischio tumori (seno, ovaio) infezioni
rischio allergie
obesità (?)
QI (?)contraccezione
L’escrezione dei farmaci nel latte
Meccanismo di diffusione passiva
: concentrazione plasmatica; liposolubilità
: dimensione; ionizzazione
Flusso = k x A x (C/s)
Età, n. poppate, malattie, (FK, FD)
Età, Giorni Post-partum, Malattie, FK... Caratteristiche fisico-chimiche, FK/FD, escrezione nel latte
Dose, Frequenza, Durata
Rapporto latte/plasma: rapporto tra la concentrazione del
farmaco nel latte e quella nel plasma
% dose materna: % della dose somministrata alla madre
che il bambino assume attraverso il latte (standardizzata
per il peso)
Concentrazione latte*0,15 l/kg*60 kg
Dose materna% dose=
Farmaci che sono stati associati con effetti indesiderati clinicamente rilevanti in alcuni lattanti e/o da usare con cautela in allattamento
Acebutololo Ipotensione; bradicardia; tachipnea
5-ASA Diarrea
Atenololo Cianosi; bradicardia
Ergotamina Vomito; diarrea; convulsioni
Bromocriptina Sopprime la lattazione
Litio Ipotensione; bradicardia; tachipnea
Sulfasalazina Diarrea ematica
Fenobarbital Sedazione; astinenza; metaemoglobinemia
Primidone Sedazione; difficoltà alla suzione
Aspirina Acidosi metabolica; rischio di sindrome di Reye
Clemastina Sonnolenza; irritabilità; rigidità nucale
AAP Pediatrics 2001; 108: 776-789
Antitumorali; immunosoppressori; radioisotopi
Alcuni farmaci “di scelta” in allattamento
Analgesici Paracetamolo, ibuprofene, ketorolac, morfina
Antibiotici Penicilline, cefalosporine, macrolidi
Antidepressivi Sertralina
Beta-bloccanti Labetalolo, propranololo
Antiepilettici Carbamazepina, acido valproico
Glucocorticoidi Prednisone, prednisolone
Anticoagulanti Eparina/e, warfarin, acenocumarolo
Antiistaminici Loratadina
Ito S NEJM 2000; 343: 118-126
Foglietti/ Scheda tecnica
“Controindicazioni: Gravidanza e allattamento…” (Nureflex®, sospensione orale per bambini)
Farmaci e gravidanza/allattamento.
Quale informazione?
Aggiornamento? Accuratezza?
Siti web istituzionali; bollettini indipendenti... • Motherisk (www.motherisk.org) • American Academy of Pediatrics (www.aap.org)• OTIS www.otispregnancy.org/• SAPERIDOC www.saperidoc.it• Farmacie Comunali di Reggio Emilia (www.fcr.re.it)• www.farmacovigilanza.org• www.farmaciegravidanza.org
Controindicazioni
• Gravidanza e allattamento
Avvertenze speciali
Gravidanza e allattamento
È improbabile che soggetti di età inferiore a 12 anni vadano incontro a gravidanza o allattino al seno. Peraltro, in tali circostanze l’impiego del prodotto deve essere evitato, anche se le ricerche sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni
Nureflex ® sciroppo per bambini
Zovirax ® - Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gravidanza e allattamento
A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di ZOVIRAX, 4 volte/die, si è osservata la presenza di Aciclovir, nel latte materno, a concentrazioni pari a 0,6 – 4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici. Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di Aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die. Pertanto, va evitato l’uso di ZOVIRAX durante l’allattamento.
Talavir ® - Riassunto delle Caratteristiche del ProdottoGravidanza e allattamento
Allattamento: il principale metabolita del valaciclovir è l'aciclovir, il quale viene escreto nel latte materno. L'aciclovir è stato riscontrato nel latte materno umano a concentrazioni variabili da 0,6 a 4,1 volte le sue corrispondenti concentrazioni plasmatiche. A seguito di somministrazione di 200 mg di aciclovir 5 volte al giorno, la media delle concentrazioni plasmatiche al picco (Css max) allo stato stazionario è stata valutata in 3,1 M (0,7 g/ml). Questi livelli esporrebbero potenzialmente i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/Kg/die. L'emivita di aciclovir nel latte materno è di circa 2,8 ore, simile a quella del plasma. Si deve quindi usare cautela se TALAVIR deve essere somministrato a donne che allattano al seno, anche se l'aciclovir viene utilizzato per il trattamento dell'herpes simplex neonatale alla posologia di 30 mg/kg/die per via endovenosa
http://toxnet.nlm.nih.gov/
http://www.saperidoc.it/area_12.html
Febbre e dolore
Paracetamolo
Ibuprofene, diclofenac, flurbiprofene, ketorolac
Naproxene, piroxicam…, codeina
Aspirina, indometacina
Infezioni
Penicilline, cefalosporine
Macrolidi, aminoglicosidi
Fosfomicina
Cloramfenicolo
Aciclovir
Fluconazolo
Metronidazolo
Gastrointestinale
Domperidone
Antiacidi, omeprazolo, ranitidina
Metoclopramide
Loperamide
Mesalazina, sulfasalazina
Lassativi osmotici; senna
Ipertensione
Enalapril, captopril
Labetalolo, propranololo, metoprololo
Diuretici
Atenololo, clonidina
Nifedipina, alfa-metildopa
Asma e allergie
Antiasmatici per inalazione
Prednisone/prednisolone
Montelukast
Loratadina
Altri antistaminici
Teofillina
Cortisonici intranasali
Ormoni
Levotiroxina
Propiltiouracile, metimazolo
Metformina
Prednisone, prednisolone e metil-derivati
Altri cortisonici
Insulina
Contraccettivi orali (meglio solo progestinici)
Epilessia
Acido valproico
Carbamazepina
Gabapentin
Fenobarbital
Fenitoina
Vigabatrina
Levetiracetam
Lamotrigina
Topiramato
Depressione
Sertralina, paroxetina, fluvoxamina
Clomipramina, amitriptilina, imipramina
Nortriptilina, mianserina, trazodone
Fluoxetina, citalopram, escitalopram
Venlafaxina
Reboxetina, duloxetina
Mirtazapina
Psicosi
Clorpromazina
Aloperidolo
Risperidone
Litio, clozapina
Olanzapina
Perfenazina
Quetiapina
< 0,1 - 0,50,1 - 0,7Zuclopentixolo0,1 - 0,20,7 - 1,1Perfenazina1 - 1,12,8 - 4,3Clozapina
0,2 - 9,60,6 – 8,1Aloperidolo
0,9 - 9,4
Neurolettici
1 - 10,9
0,1 - 3,3Fluoxetina 0,8 - 16,3
0,1 - 5,2Paroxetina 0,1 - 5,5Sertalina < 0,1 - 3,6
Antidepressivi0,3< 0,1Lormetazepam1,50,1Prazepam0,20,7Flunitrazepam
0,4 - 5,30,1 - 0,3Lorazepam
3,2 - 120,1 - 7,7DiazepamBenzodiazepine
% dose materna ingeritaLatte/plasma materno
Citalopram0,1 - 6,1
1,6 - 5,2 3,5 - 9,2Venlafaxina
“Miscellanea”
Anestesia locale
Anestesia generale
Ciclosporina, azatioprina
Cabergolina
Mezzi di contrasto (TAC, RMN)
Beta-istina
Tintura per capelli
http://www.marionegri.it/mn/it/docs/servizi/24_ALLATTAMENTO_E_FARMACI.pdf