Imaging Integrato Anatomico e Funzionale Imaging Integrato Anatomico e Funzionale nella Identificazione delle Placche nella Identificazione delle Placche

Aterosclerotiche VulnerabiliAterosclerotiche Vulnerabili

F. Cusanno INFN Gruppo Sanità, Sezione di Roma,

reparto di fisica e tecnologie nucleari per la salute

Incontri Scientifici di DipartimentoDipartimento Tecnologie e Salute, Istituto Superiore di Sanità

AterosclerosiAterosclerosiLe malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte nei paesi occidentali

Alterazione dell’endotelio che ha origine dal deposito di colesterolo e di sali di calcio sulla parete del vaso placca ateromasica

Origina in giovane età, progredisce in maniera imprevedibile, cambiando istologia a causa della risposta del vaso (proliferazione di macrofagi, cellule connettivali, fibroblasti)

Manifestazione sintomatica improvvisa e acuta solo in stadio avanzato placche vulnerabili

Metodi di indagine convenzionale Rivelano le lesioni, di qualunque

stadio

Sono invasivi

Goal: mettere a punto un metodo di indagine che riveli SOLO placche ad alto rischio

di rottura Sia non invasivo

Imaging Anatomico e Imaging Anatomico e FunzionaleFunzionale La correlazione o meglio co-

registrazione tra immagini anatomiche ad es. TC e immagini funzionali, ad es. SPECT ottenuta con Annessina-V, possono individuare un metodo di classificazione di pazienti a rischio, che necessitano ad es. rivascolarizzazione o terapia medica.

Multimodal Imaging Questo studio non può essere

sempre fatto su umani. Lo studio in vivo è

fondamentale La strumentazione per ottenere

immagini multimodali è in molti casi ancora in via di sviluppo

CTCT

Tissue Density, ZTissue Density, ZAA20-50 µm20-50 µm

-galactocidase-galactocidase0.1 µmole H / µmole 0.1 µmole H / µmole 3131PP

MRIMRI

AA

H ConcentrationH Concentration

MMFF

BOLD, DCEBOLD, DCE0.1 mm0.1 mm

UltrasoundUltrasound

StructureStructure

AA FF

DopplerDoppler0.1 mm0.1 mm

OpticalOptical(Bioluminescence, (Bioluminescence,

fluorescence)fluorescence)

AA

TopographyTopography

MM

~10~1033 cells cells quantitativequantitative

µm to mmµm to mm

PET/SPECTPET/SPECT

RadiotracerRadiotracer

MM

~1-2 mm~1-2 mm<10<10-12-12 mole mole

= = quantitativequantitative

FF

Molecular Imaging: the Role of Molecular Imaging: the Role of SPECTSPECT

Unique!

SPECT IMAGING OF ATHEROCLEROTIC SPECT IMAGING OF ATHEROCLEROTIC PLAQUESPLAQUES

Motivation The identification & treatment

of vulnerable atherosclerotic plaques prior to rupture has significant impact in health care

Hypothesis Increased apoptosis occurs in

vulnerable as compared to stable plaque of the same size

Goal To prove the hypothesis in a

transgenic mouse model using SPECT imaging techniques

La nostra esperienzaLa nostra esperienza

Conferenza ISSFrontiers in Imaging Science: High Performance Nuclear Medicine

Imagers for Vascular Disease Imaging (Brain and Heart) Istituto Superiore di Sanita’ – Viale Regina Elena 299 Rome 13-14 Novembre 2006 (Proceedings of Science, FISH2006)

Progetto ISS-NIH progetto n. 530/F5 “Novel high resolution SPECT instrumentation and techniques for molecular imaging of small animals”, presentato anche allla Conferenza “ISS/NIH Collaborative Programme 2006 Progress Report Meeting”, Istituto Superiore di Sanità, 4-6 Luglio 2006, Sessione “Cardiovascular”

Collaborazione INFN, esperimento MOIRA (Molecular Imaging with Radionuclides)

Approccio Metodologico: Approccio Metodologico: IpotesiIpotesi

1. ApoE -/- Mice [4]• Modello per lo studio della patogenesi

dell’aterosclerosi• Sviluppa spontaneamente lesioni

ateroscerotiche istologicamente simili a quelle umane se mantenuto a dieta ricca di lipidi

2. Correlazione presenza di macrofagi in apoptosi e grado di vulnerabilità della placca [5]

3. Tc99m-Annexin V: radiofarmaco con più alta captazione nelle cellule in apoptosi [6]

Foto e Autoradiografia di Aorta di topo dopo 37 settimane di

dieta ricca di lipidi

Apolipoprotein E Knockout Mice

Possibilità di rivelare placche aterosclerotiche vulnerabili mediante rivelatori Single Photon4. Plump A, Ann Med 29, (1997)5. Kolodgie FD et al, Am J Pathol 157, (2000)6. Mari C et al, J Nucl Med 43, (2002) P702

IMAGING CHARACTERISTICS OF IMAGING CHARACTERISTICS OF

A CURRENT COMMERCIAL SYSTEMA CURRENT COMMERCIAL SYSTEM

Gamma Medica-Idea FLEX X-SPECT Dual detectors with pixellated NaI(Tl) crystal (ours w/ 82

pixels) Single pinhole collimator on each detector Resolution: ~1.25 mm w/ 1 mm aperture at ~2.5 cm ROR ~1 cps/microCi per pinhole-detector

View from the Back (Internal)View from the Front (Internal)Door open to change collimator

Topi ApoE -/-, 5 settimane Componenti Rivelatore:Pin Hole 0.5 mmScintillatore CsI(Tl) 1.0 pitchFotorivelatori H9500

Ricostruzione tomografica con tecnica MIP (maximum-intensity-re-projections). I reni sono ben visibili.

Misure in vivo @ JHUMisure in vivo @ JHU

Testare la fattibilità di una misura in vivo

OS-EM ( 4 iteration and 3 subsets), Butterworth filter cutoff .3 cyc/pixel

Coronal Images

27 weeks 40 weeks20 weeks 37 weeks

Monitoring Atherosclerosis in ApoE-/- Mice using Monitoring Atherosclerosis in ApoE-/- Mice using 99m99mTc-HYNIC-Tc-HYNIC-Annexin-V SPECT Imaging TechniquesAnnexin-V SPECT Imaging Techniques

Walz-Flannigan et al., Johns Hopkins University, SNM ’06 paper #339

Normalized

fusedemission fusedemission fusedfused fusedemission

lesion

liver

Sagittal Images

ApoE-/- #1253 (fed high fat diet)

emission

Lesion Profiles and UptakeLesion Profiles and Uptake

ApoE-/- 1253

37 weeks

27 weeks

20 weeks

WeekPeak Value

(arb. Unit)

Relative Total Uptake

20 .10 .35

27 .20 .73

37 .11 .37

-0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

5 10 15 20 25 30

20 weeks

27 weeks

37 weeks

mm

arbi

trar

y un

its

normalized sagittal lesion profiles

NEW MODULAR DETECTOR DESIGNNEW MODULAR DETECTOR DESIGN

Proposed modular detector Being constructed & tested at

Thomas Jefferson National Accelerator Facility (TJNAF)

Detector material– Pixellated CsI(Tl) with 1 mm pitch

and ~<90 micron gap

Optical senor– Hamamatsu flat panel multianode

photomultiplier tube (MAPMT) array• 52 mm square• bialkali photocathode• 12 stage• Small dead space at edges• fast time response• H8500: 8 x 8 multianode• H9500: 16 x 16 multianode

Pixellated crystal MAPMT

2x2 array of

Hamamatsu MAPMT

prototype modular detector with a 2x2

array of Hamamatsu PAPMTs

PINHOLEPINHOLE - - Improving spatial resolutionImproving spatial resolution

- different magnification - same # of ‘resolution elements’

same ‘realizable’ resolution

- same magnification- different # of ‘resolution elements’

different ‘realizable’ resolution

o=3 cm o=3 cm o=3 cm

d d d

z L

z L z L

Simulazioni: ParametriSimulazioni: Parametri

7. Blankenberg FG et al, PNAS 95, (1998)

Collimatore: Pinhole, foro 0.3˚mm, magnificazione 3

Scintillatore: CsI(Tl) pitch 0.5/0.8˚mm, spessore 3˚mmCsI(Na) pitch 0.8˚mm, spessore 3˚mmLaBr3(Ce) continuo, spessore 3 − 5 mm

PS-PMT (offline): Flat Panel H9500, anodo 3.0˚mmBurle Planacon 85001, anodo 1.5 mm

Biodistribuzione di radiofarmaco [7]:Fegato 12%, Reni 56 %, Milza 2%, + 5 % espulso25 % della dose si distribuisce nel tessuto

H2.5 mCi di Tc99m-Annexin-V,

HDimensione topo di 8×3×2 cm3

Attività tessuto ~ 10 nCi/cm3

Attività placca ~ 10/20*10 nCi/cm3

HDimesione placca ~ 0.5 × 1 × 4 mm3

Results of SimulationResults of Simulation

T/B ratio T/B ratio

“Shallow” Plaque Mid-deep Plaque

Evaluation of S/N ratio using analytic algorithm

Array Image and Map Array Image and Map Reconstruction (1)Reconstruction (1)

The Present

Possible Future

Array Image and Map Array Image and Map Reconstruction (2)Reconstruction (2)

Possibili collaborazioniPossibili collaborazioni

Dipartimento di tecniche radiologiche Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino di Genova, UO Medicina Nucleare (progetto strategico ricerca finalizzata 2007)

Università di Napoli, Medicina Clinica e Scienze Cardiovascolari e immunologiche

Università di Pisa, Dipartimento di Patologia Sperimentale

ConclusioniConclusioni

Sicuramente la tematica riveste un interesse socio-sanitario fondamentale, anche con ricadute immediate o quasi sul SSN

Lo studio completo della problematica richiede anche lo sviluppo di tecnologie innovative

Poi il resto vorrei saperlo da voi

THANK YOU FOR YOUR ATTENTION!