Epidemiologia e Epidemiologia e Classificazione: le nuove Classificazione: le nuove

forme di diabete forme di diabete

R BonfantiR Bonfanti

Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San dell’Adolescenza, Università Vita-Salute San

Raffaele, MilanoRaffaele, Milano

DMT1 A

Diagnosi differenziale• Sino a pochi anni or sono si pensava che

tutto il diabete in età pediatrica fosse una sola malattia : DMT1a

• Dati recenti sul diabete genetico dell’infanzia, Mody, DMT2 hanno modificato questa asserzione

• La diagnosi differenziale deve essere parte del lavoro del diabetologo pediatra

• La mancanza ad oggi di aiuto dalla diagnostica per immagini e genetica complica il quadro

DMT1A

DMT1BDMT2

MODY

Diabete Monogenico dell’infanzia

Diabete Neonatale

Diabete mitocondriale

Sindromi genetiche

Diabete Secondario

DMT1,5

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Sovrappeso

anticorpi

C-peptide

C-peptide

Anticorpi

Tipo 2 Tipo 1Mody ? Tipo 2 Tipo 1

PosNeg

PosNeg

NoSi

ADA 2006

Mody ?

Domande

• Quanti pazienti diabetici in età 0-18 possiamo dire essere DMT1a?

• Quanti sono i pazienti che non hanno anticorpi?

• Questi pazienti che fanno insulina cosa hanno? Possiamo fare altre terapie?

HSR• 329 pazienti (età media 8 4,5 aa) ricoverati dal

01/2004 al 12/2006 per esordio di diabete.

• Definizione delle caratteristiche cliniche e metaboliche, secondo criteri ADA.

• Dosaggio di 4 autoanticorpi (ICA, GAD, IA2, IAA).

Tra i pazienti negativi per 4 anticorpi :

- dosaggio di un nuovo autoanticorpo (ZnT8) quale marker specifico beta cellulare

- analisi del DNA per eventuali mutazioni a carico di geni specifici quali KIR, SUR, INS.

RISULTATI

73%

69%

62% 62%

56%

58%

60%

62%

64%

66%

68%

70%

72%

74%

ICA GAD IA2 IAA

prevalenza autoanticorpi

ICA

GAD

IA2

IAA

296 pazienti (92,5 %) rientravano nella classificazione di diabete di tipo 1 A, documentata dalla evidenza di autoimmunità (ICA, GAD, IA2, IAA).

La prevalenza di ciascun autoanticorpo era in linea con i dati della letteratura.

RISULTATI

24

33

56

84

97

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 SU 4 1 SU 4 2 SU 4 3 SU 4 4 SU 4

0 SU 4

1 SU 4

2 SU 4

3 SU 4

4 SU 4

4 autoanticorpi testati:

33 (11%) 1 anticorpo positivo, 56 (19%) 2 anticorpi positivi, 84 (29%) 3 anticorpi positivi, 97 (33%) 4 anticorpi positivi; 24 (7,5%) nessuna evidenza di autoimmunità (0 anticorpi)

Gli anticorpi negativi aumentano?

0

1020

30

40

5060

70

8090

100

2003 2004 2005 2006 2007 2008

diagnosiab neg

Sicuramente abbiamo più attenzione, ruolo del diabete tipo 2

329 diagnosi

320 testati 4 abs

296 (92,5%) almeno 1 Abs

Type 1 A

24 (7,5%)

Negativi 4 abs

7 (2,2%) Sindromi

3 Wolfram

2 Mody 5

1 Post CMV

4 Tipo 2(1,2%)BMIC pep >1,5

4 ( 1,2%)Pos per 5° AbTot 300/320(93,7%)

7 pazienti X

2 mutati INS (30%- 0,6% tot)

5 NO INS, KIR,

2 no test

Gene INS

• individuate 10 mutazioni eterozigoti del gene umano dell’insulina in 16 probandi con diabete neonatale. • 3 famiglie, 13 pazienti de novo. • in regioni critiche della molecola della preproinsulina con impossibilità al normale avvolgimento della proinsulina. • 3 portatori diagnosticati tra i 6 mesi e un anno. •il padre portatore della stessa mutazione del probando era stato diagnosticato all’età di 30 anni come affetto da diabete tipo 2. Neonatal Diabetes International Collaborative

Group. PNAS 2007

C-peptide

• Andamento secrezione insulinica residua

• Controlli DMT1A• Media c peptide

basale prepuberi• 1 anno: 0,13 (0,06-

0,19)• Fonte: Bonfanti R Diabetologia 1999

0

0,20,4

0,60,8

11,2

1,41,6

1,82

0 1 2

MATL

Caratteristiche cliniche pazienti X

• Sono 5 casi di cui 1 ha storia famigliare (madre) gli altri no

• Età 4-15 anni all’esordio• 3M e 2F• Sono magrini, aspetto marfanoide• 1 opacità del cristallino• 1 pneumotorace spontaneo• Gene coinvolto nello sviluppo

collagene?

Già esclusi NGN3 ed IAAP in corso SUR1

• La maggior parte (94%) dei casi diabete dell’infanzia e dell’adolescenza ha una patogenesi di tipo autoimmune.

• E’ necessario l’utilizzo di numerosi markers anticorpali (ad oggi 5) per chiarire la patogenesi del diabete tipo 1 e la sua classificazione.

• Attenzione è richiesta al pediatra nella diagnosi differenziale dei soggetti con screening autoanticorpale negativo.

• Valutare: BMI, C-peptide e ricercare sindromi.

•In questa maniera è possibile diagnosticare il 98% pz

• La diagnosi di diabete monogenico e le mutazioni del gene dell’insulina possono rappresentare una causa rara (0,6%), in particolare in soggetti con età all’esordio < 6 anni e funzionalità residua persistente. Inoltre nella nostra casistica 5 soggetti (20% tra gli Ab neg) sono in attesa di ricevere diagnosi eziologica.

RIASSUMENDO

Alla fine cosa rimane…

Diabete mellito tipo 1 autoimmune 94%

Diabete mellito di tipo 2 2%

Diabete Monogenico dell’infanzia 4%

Diabete monogenico

• Esistono due cause di diabete genetico nell’infanzia

• 1) difetto dell’ azione dell’insulina

• 2) difetti di funzione beta cellulare

Diabete monogenico da difetti di funzione beta cellulare

• Mody • Diabete neonatale • Iperproinsulinemia familiare• Diabete mitocondriale

Mody

• Ereditarietà autosomica dominante• Sono necessarie tre generazioni affette• Insorgenza al di sotto dei 25 anni di età• Negatività per gli anticorpi del diabete• Magri• Bassa secrezione insulinica

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DIABETE MELLITO NEONATALEDIABETE MELLITO NEONATALE

Iperglicemia che richiede trattamento

insulinico, insorta entro il 6° mese di vita

Classificazione:• Diabete neonatale transitorio (TNDM)• Diabete neonatale permanente

(PNDM)• Ognuno con circa il 50% dei pazienti

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Esordio nelle prime sei settimane di vita, con remissione entro 18 mesi.

Andamento bifasico: diabete neonatale, remissione temporanea, diabete di tipo 2 nell’adolescenza.

70 % presenza di un difetto genetico a livello del cromosoma 6:

UPD6 paterna (50%)Duplicazione paterna del 6q24 (casi familiari)Difetto di metilazione (16%)

Sono coinvolti geni ZAC e HYMAI.

Diabete neonatale Diabete neonatale transitorio transitorio

J Med Genet 2002

Diabete neonatale Diabete neonatale transitoriotransitorio

Nel 25 % dei casi mutazioni del gene KCNJ11 che codifica per il canale del potassio Kir6.2 o per il gene ABCC8 per il recettore sulfoniluree

Caratteristiche fenotipiche: maggiore peso alla nascita, esordio più tardivo (5 vs 1 settimane) e tempo di insorgenza della remissione più lungo (76 vs 16 settimane)

Probabile presenza di un difetto beta cellulare meno grave in utero e nelle prime settimane di vita con meccanismi compensatori più lenti

Human Medical Genetic 2005

Diabete neonatale Diabete neonatale permanentepermanente

34-50%: Mutazione gene KCNJ11 codificante Kir6.2 (subunità del canale del potassio ATP-sensibile)

Mutazione del gene ABCC8 per recettore sulfoniluree

Mutazione gene FOXP3 (IPEX)

Delezione gene IPF1 (Agenesia pancreas)

Mutazione gene EIF2AK3 (Wolkott-Rallison)

Omozigosi mutazione Glucokinasi

Mutazione gene insulina

Altre sindromi senza definizione genetica

MUTAZIONE GENE INS e PNDM

Studio SIEDP 2008: studiati 37 soggetti con PNDM insorto nei primi 6 mesi di vita negativi per DMT1

• 51,3% (19 casi) mutazione KCNJ11; 1 soggetto mutazione GCK

• 24,3% (9 casi) di mutazione gene INS:- 7 mutazioni del gene INS - In 7 pazienti mutazione de novo.- Peso alla nascita normale.- C-peptide all’esordio ridotto o normale.- Clinicamente non distinguibili da diabete di tipo 1

Barbetti, JCI,2008

Differenze fenotipiche in pazienti italiani con PNDM/MDI

dovuti a mutazioni nei geni KCNJ11 ed INS

• KCNJ11• Insorgenza diabete: 1-220

giorni dalla nascita

• Peso alla nascita=basso (mediana: 2455+370 g)

• Più del 50% con ritardo dello sviluppo motorio e/o intellettivo

• INS• Insorgenza diabete: 37

g - 4 a dalla nascita (5 settimane > KCNJ11)

• Peso alla nascita:basso-normale (mediana: 3055+255 g; p<0.00021)

• Diabete isolato

Diabete “neonatale” ? No grazie

• Nel 30% dei soggetti italiani con mutazioni nel gene dell’insulina con effetto proteotossico il diabete insorge oltre il 1° anno di vita

• Pazienti con diabete con insorgenza ben oltre il periodo neonatale (inteso come 1° mese di vita) sono stati descritti in gran numero per i geni KCNJ11 (IT=15/19 >30 g, 5/19 >90 g), ABCC8, EIF2A3K

Proposto: : “Monogenic Diabetes of Infancy”, MDI *

*Colombo,…Iafusco, Barbetti. JCI, Maggio 2008

Cytoplasmic ICA kindly provided by the discoverer Franco Bottazzo

Epidemiologia

• Il diabete Tipo 1 cresce al ritmo del 5% anno nei bambini in età prescolare e del 3% nei bambini ed adolescenti

• Ogni anno vengono diagnosticati 70000 nuovi casi di diabete nel mondo in bambini sotto i 14 anni

• Al 2006 0-14 anni: 440000 bambini nel mondo

Incidenza diabete mellito tipo 1 in età evolutiva

Pediatric Diabetes 2007

Boys GirlsBoys GirlsR

ate

per

100

,000

Rat

e p

er 1

00,0

00

YearYear YearYear

1989 1990 1991 1992 1993 1994

20

10

9

8

7

6

5

4

1989 1990 1991 1992 1993 1994

20

10

9

8

7

6

5

4

Age 0-4Age 0-4

Age 5-9Age 5-9

Age 10-14 Age 10-14

Pooled incidence trends by age-group for EURODIAB registers during 1989-94

RegistriTassi di incidenza standardizzati per età

(IC 95%)

Maschi Femmine

2 Torino 11,1 (9.48 - 12.91) 10,0 (8.41 - 11.81)

3 Pavia 12,1 (8.49 - 16.79) 12,0 (8.28 - 16.71)

5 Liguria 13,5 (11.31 - 16.21) 10,5 (8.49 - 13.0)

NORD 12,0(10.78 -13.42) 10,4 (9.17 - 11.73)

6 Prato-Firenze 13,0 (10.59 - 15.97) 7,7 (5.83 - 10.18)

7 Umbria 12,4 (9.69 - 15.85) 11,1 (8.48 - 14.57)

8 Marche 10,1 (8.29 - 12.29) 9,6 (7.79 - 11.82)

9 Lazio 8,8 (7.93 - 9.78) 8,6 (7.68 - 9.55)

CENTRO 9,8 (9.06 - 10.61) 8,8 (8.12 - 9.64)

10 Campania 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68)

SUD 6,4 (5.77 - 7.04) 6,0 (5.42 - 6.68)

11 SARDEGNA 43,3

(40.11 -46.78) 30,1

(27.36 -33.17)

1

2 345

68

7

9

10

11

RIDI: studio di incidenza 1990 - 1999

(Carle et al, Diabetes Care 2004)

ANNO 2007

22 19,8

15 15,8

6 19,3

TASSO INCIDENZA

17,8 / 100.000

ANNO 2007

13 22,3

n° 58

2 7,0

F = 32M = 26

età = 1,1 - 13,4

età media = 8,1

Popolazione < a 15 anni residente

CALABRIA 2005 2006 2007

Cosenza11599

311345

111109

5

Catanzaro 61156 59681 58309

Crotone 32263 31654 31057

Vibo Valentia 29798 29124 28370

Reggio Calabria

98619 96940 95007

TOTALE33983

433285

632584

5

Lombardia

Dati al 2006:• Numero totale di diabetici: 1937• Femmine: 904• Maschi: 1033

• Tasso di prevalenza: 0.12%

Dati Regione Lombardia

Prevenzione DKA• Nonostante i miglioramenti nella cura del diabete

la DKA rimane la prima causa di ospedalizzazione e di morbidità o morte del bambino diabetico

• In USA ci sono ogni anno 150000 casi DKA. Il costo è di 11000 dollari/caso. Il costo totale rappresenta 25% della spesa totale per diabete

• Le complicanze della DKA (in particolare l’edema cerebrale) rappresentano 50% di tutte le morti in diabetici < 24 anni

• Fondamentale la PREVENZIONE primaria e secondaria

Prevenzione primaria• Un lavoro del gruppo di Parma ha

dimostrato come attraverso una capillare rete informativa della popolazione e dei medici è possibile prevenire la stragrande maggioranza dei casi di chetoacidosi diabetica

• I nuovi casi si riducono dal 78% al 12,5%• Importante che la campagna venga ripresa

periodicamente• OBBIETTIVO: non più gravi chetoacidosi

all’esordio

Il ruolo dei pediatri di famiglia è fondamentale

Ricordate bisogna pensarci: la diagnosi è banale ma può salvare una vita

Definizione di Diabete Definizione di Diabete Tipo 2 in età evolutivaTipo 2 in età evolutiva

ISPAD 2008ISPAD 2008

Il Diabete Mellito Tipo 2 è una malattia caratterizzata da resistenza all’azione dell’insulina e da un suo deficit relativo responsabile di iperglicemia cronica

La secrezione insulinica è variabile e dipende dalla durata della malattia

Si può associare ad Ipertensione iperlipidemia, acanthosis nigricans, policistosi ovarica ed epatopatia (NAFLD)

Crescita DMT2 Italia

• Esiste uno studio collaborativo della Siedp • Segnalazione dei casi di DMT2• I casi stanno nettamente aumentando• A oggi segnalati 94 casi di DMT2• Sino a 10/2006 erano 24• Età media 12 anni, obesità viscerale, lievemente

ipertesi, c peptide 3,6+/-2,1• Ipertrigliceridemici, Hdl basse, • 5 casi di DKA• Non complicanze, 5 casi steatosi epatica

HSR nuovi casi tipo 2

• Il diabete di tipo 2 è una patologia emergente

• I casi italiani sono pochi, ma in aumento

• Rappresentano la parte emersa dell’iceberg

0

1

2

3

4

5

2004 2006 2008

T2DM

Take Home message

• 1) non tutto il diabete mellito dell’infanzia è autoimmune

• 2) importante porre attenzione all’esordio del diabete e fare diagnosi precoce per ridurre gravi DKA

• 3) il diabete di tipo 2 in Italia al momento è raro ma potrebbe diventare a breve un grande problema

Ringraziamenti

• Tutti i ragazzi che lavorano ed hanno lavorato nel gruppo diabete

• Dr Barbetti• Dr Iafusco• Dr Cherubini• Vito Lampasona e Elena

Bazzigaluppi

riccardo.bonfanti@hsr.itdiabetologiapediatrica@hsr.it